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CARACTERIZACIÓN DE EVENTOS ADVERSOS A MEDICAMENTOS ASOCIADOS A

TRASTORNOS HEMATOLOGICOS: ANEMIA, NEUTROPENIA Y LEUCOPENIA

REPORTADOS AL PROGRAMA DISTRITAL DE FARMACOVIGILANCIA BOGOTÁ D.C.

2012 - 2016.

ELIANA CORTES TORRES

elicortes02@udca.edu.co

YEIMMY VIVIANA MÉNDEZ BERNAL

yemendez@udca.edu.co

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES (UDCA)

FACULTAD DE CIENCIAS

QUÍMICA FARMACÉUTICA

BOGOTÁ

2018

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CARACTERIZACIÓN DE EVENTOS ADVERSOS A MEDICAMENTOS ASOCIADOS A

TRASTORNOS HEMATOLOGICOS: ANEMIA, NEUTROPENIA Y LEUCOPENIA

REPORTADOS AL PROGRAMA DISTRITAL DE FARMACOVIGILANCIA

BOGOTÁ D.C. 2012 - 2016.

ELIANA CORTES TORRES

YEIMMY VIVIANA MÉNDEZ BERNAL

TRABAJO PARA OPTAR EL TÍTULO PROFESIONAL DE:

QUÍMICA FARMACÉUTICA

DIRECTOR:

JULIÁN SÁNCHEZ CASTILLO

Médico Especialista en Epidemiologia y Maestría en Ciencias Farmacología.

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES (UDCA)

FACULTAD DE CIENCIAS

QUÍMICA FARMACÉUTICA

BOGOTÁ

2018

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DEDICATORIA

El agradecimiento de este proyecto de grado va dedicado a:

Dios por darnos la oportunidad de emprender esta carrera como vocación de hacer y servir a la vida, porque de su mano emprendimos con fe nuestras metas y seguimos su camino de vida, perseverando en pro de nuestra felicidad y nuestro servir a la comunidad.

Eliana: agradezco a:

Mis padres, por darme la vida por su apoyo incondicional, siempre estuvieron atentos a mis logros académicos y personales con sus consejos y valores inculcados.

Mi esposo Javier, mi amor, mi compañero, mi amigo, mi paño de lágrimas en los momentos de dificultad gracias por tu gran amor y apoyo para poder lograr esta meta.

Mis hijos Felipe y Luciana, hijos gracias al afecto y cariño son los detonantes de mi felicidad, de mi esfuerzo, de mis ganas de buscar lo mejor para los dos aun a sus cortas edades me han enseñado y me seguirán enseñando lo bella que es la vida al lado de ellos.

A Blanca abuela paterna de mis hijos gracias por todo su apoyo incondicional con el cuidado y el amor brindado a mis hijos en los días y noches de mi ausencia dedicadas a estudiar.

A mi abuela Luisa que está en el cielo quien siempre fue mi gran ejemplo y mi motivación para realizar mis sueños sé que desde donde este me cuida y me guía para seguir adelante.

Yeimmy: agradezco a:

Luz Ángela Bernal: Gracias a mi mama por darme tan grata compañía, por darme todo el apoyo incondicional y enseñarme a ser una mujer perseverante con valor propio antes de nada y con ganas de seguir soñando.

José Méndez: Gracias a mi papa por darme tan grande oportunidad de estudiar, de emprender mis sueños con su ejemplo de responsabilidad, por ser mi padre el hombre que me cuida y me anima a tener grandes proyectos y a no detener mis pasos.

A mis hermanos Brenda Méndez y Felipe Méndez por permitirme ser un ejemplo de vida, por dejarme ser su guía su consejera y su apoyo en todos momentos.

A mi novio Jean Carlo Gordo por ser el mejor regalo de Dios, un hombre incondicional que siempre esta hay para mí, por ser mi felicidad y parte esencial de mi ser, Gracias a ti por ser el amor de mi vida.

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A los demás miembros de nuestras familias: por acompañarnos en tan largo camino que requiere de sacrificios, de dedicación de perseverancia, gracias a todos ellos por darnos las fuerzas de continuar cada día porque los valores que infundimos en nuestros hogares nos enfocaron a dar lo mejor de nosotras como personas, como seres humanos y ahora como futuras profesionales.

Agradecemos a nuestro Tutor de tesis el profesor Julián Sánchez quien dedicó parte de su tiempo para transmitirnos su conocimiento y ser nuestro guía, siempre con la mejor actitud brindándonos ideas, calidad de tiempo en donde logramos desenvolver un proyecto acorde a nuestras expectativas, sin afán de terminar por obtener un título sino con la actitud de desarrollar un buen proyecto de grado.

Por último agradecemos a la universidad y al programa de nuestra carrera por enfocarnos a tener actitud investigativa que nos permite ser personas y profesionales críticos, proyectados y líderes de ideas acordes a las necesidades de nuestro sistema de salud.

“La ciencia es el conocimiento de los efectos y de la interacción entre un hecho y otro” Thomas Hobbes

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ABREVIATURAS:

IBP: Inhibidores de la bomba de protones. AINES: Antiinflamatorios no esteroideos. ATD: Terapia anti tiroidea.

DIHA: Anemia hemolítica inmune inducida por fármacos. FV: Farmacovigilancia.

RAM: Reacción adversa a un medicamento. GIST: Tumor estromal gastrointestinal CIHA: Cefriaxona FAERS: Notificación de eventos adversos de la FDA DE: Desviaciones estándar FDA: The Food and Drug Administration Hb: Hemoglobina Hcto: Hematocrito VCM: Volumen corpuscular medio HCM: La hemoglobina corpuscular media CHCM: Concentración de hemoglobina corpuscular media SRAM: Sospechas de reacciones adversas a medicamentos TAR: Terapia antirretroviral WHOART: World Health Organization Adverse Reaction Terminology RNM: Resultados Negativos Asociados a la Medicación PRM: Problemas Relacionados con Medicamentos PRUM: Problemas Relacionados con la Utilización de los Medicamentos ICH: Conferencia internacional de armonización

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GLOSARIO:

 Reacción adversa a un medicamento (RAM): Es el efecto negativo o inesperado que puede generar un fármaco después de la administración a dosis normales en un paciente que utiliza el medicamento como tratamiento, diagnostico, profilaxis o modificación de la función fisiológica. (Línea De Acción Medicamentos Seguros,

2013).

 Reacción adversa a medicamentos: factor que influye negativamente en la evolución del paciente y su calidad de vida y adicional genera un aumento significativo en los costos de servicio en salud. (Linea De Accion Medicamentos Seguros , 2013).

 La Farmacovigilancia (FV): Herramienta derivada de la farmacoepidemiología que permite recolectar información para analizar, tomar decisiones e informar las reacciones adversas de los medicamentos. (Linea De Accion Medicamentos Seguros , 2013).

 Farmacoepidemiología: Disciplina de la farmacología clínica y epidemiología clínica que se encarga de los estudios asociados al uso de medicamentos con el fin de prevenir y promover su empleo adecuado. (Linea De Accion Medicamentos Seguros , 2013).

 Neoadyuvante: Tratamiento que se administra en primer paso para reducir el tamaño de un tumor antes de que se emplee un tratamiento específico. (Eva Ruvalcaba Limón1, Lilian Elizabeth Barreda Zelaya, Nathaly García Orozco, 2014).

 Hematuria macroscópica: Es la Aparición de sangre en la orina, se describe como la presencia de más de tres glóbulos rojos por campo en el análisis microscópico del sedimento urinario. (Leopoldo Garcia Mendéz, 2011).

 Hematíes: Son los responsables de trasportar hemoglobina, que lleva el oxígeno desde los pulmones a los tejidos. (Fisiología En Hematíes, Fisiopatológicas En Anemia Y Policitemia).

 Hemoglobina: Es una proteína globular que se encuentra en grandes cantidades dentro de los glóbulos rojos para el aporte normal de oxígeno a los tejidos. (Oscar Andrés Peñuela, 2005).

 Dermatomiositis: Es el proceso inflamatorio de base autoinmune caracterizado por debilidad muscular proximal y simétrica y lesiones cutáneas características. (Bosch, 2011).

 Neutrófilia: Aumento del número total de neutrófilos sanguíneos, puede ser

aislada o combinarse con una mayor movilización desde el compartimento de

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almacenamiento de la medula ósea hacia el grupo circulante o grupo marginal de la sangre (Elsevier).

 WHO-ART: Se utilizada para codificar las reacciones adversas a los medicamentos. Puede ser una forma eficiente de agrupar las condiciones médicas relacionadas en la base de datos de la OMS para mejorar la detección de señales. (Jimison Iavindrasana, 2006)  ATENCIÓN FARMACÉUTICA: La Atención Farmacéutica es un concepto de práctica profesional en el que el paciente es el principal beneficiario de las acciones del farmacéutico.

 PROBLEMA RELACIONADO CON MEDICAMENTOS: problema de salud vinculado con la farmacoterapia que interfiere o puede interferir con los resultados de salud esperados en el paciente, “entendiendo por problema de salud, todo aquello que requiere, o puede requerir una acción por parte del agente de salud (incluido el paciente). (Productos, 2013)”. (M.J, 2000)  MEDICAMENTO: Toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades para: Prevenir, Diagnostica, Curar, Controlar enfermedades.

 TOXICIDAD: Los medicamentos pueden producir efectos secundarios y en algún caso toxicidad.

 FALTA DE EFECTIVIDAD, se utilizan en situaciones no indicadas, por ejemplo la toma de antibióticos para tratar procesos víricos contra los cuales estos medicamentos no son efectivos.

 INTERACCIONES :Se dice que hay una interacción cuando un medicamento no ejerce el efecto esperado ya sea debido a la administración simultánea (al mismo tiempo) o sucesiva de otro medicamento, fármaco, hierba medicinal, alimento, bebida o contaminante ambiental. (Lugo)  TERAPIA ANTIRRETROVIRAL: A los fármacos utilizados para tratar el VIH también se les conoce como antirretrovirales. Para garantizar que los antirretrovirales tengan un efecto potente y duradero contra el VIH, es necesario tomar una combinación de tres (a veces más) de estos fármacos. (Aidsmap, 2010)

FALLO TERAPÉUTICO: El fallo terapéutico se reconoce en la literatura como un problema que representa más de la mitad de las admisiones hospitalarias relacionadas con eventos adversos.

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TABLA DE CONTENIDO:

DEDICATORIA .................................................................................................................. 3 ABREVIATURAS: .............................................................................................................. 5 GLOSARIO: ....................................................................................................................... 6 TABLA DE CONTENIDO: .................................................................................................. 8

1.

INTRODUCCIÓN ...................................................................................................... 10

2.

OBJETIVOS: ............................................................................................................ 11

2.1

Objetivo general:

11

2.2

Objetivos específicos:

11

3

MARCO TEÓRICO: .................................................................................................. 12

3.1 Definiciones:

12

3.1.1 Normatividad Nacional Para El Programa De Farmacovigilancia .................... 12 3.1.2 Descriptores De Los Eventos Adversos ........................................................... 13

3.1.3.

Descriptores WHOART y SUB WHOART ................................................... 13

3.2

EVALUACIÓN

DE

SOSPECHAS

DE

REACCIONES

ADVERSAS

A

MEDICAMENTOS (RAM)

15

3.2.1 Definición ......................................................................................................... 15 3.2.2 Evaluación ....................................................................................................... 15 3.2.3 Aspectos A Evaluar .......................................................................................... 15

3.3 ANEMIA

18

3.3.1 Definición ......................................................................................................... 18 3.3.2 Clasificación Fisiopatológica Y Morfológica De Anemias ................................. 18 3.3.3 Anemia inducida por fármacos ......................................................................... 20 3.3.4 Epidemiologia de la Anemia inducida por fármacos: ........................................ 22 3.3.5 Diagnostico de la anemia inducida por fármacos: ............................................ 24 3.3.6 Mortalidad de la anemia inducida por fármacos: ............................................. 25

3.4 NEUTROPENIA

26

3.4.1 Definición ......................................................................................................... 26

3.4.2 Neutropenia inducida por fármacos: ............................................................... 26

3.4.3 Epidemiologia de la neutropenia inducida por fármacos ................................. 31 3.4.4 Diagnóstico de la neutropenia inducida por fármacos ...................................... 32 3.4.5 Mortalidad de la neutropenia inducida por fármacos: ....................................... 33

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3.5 LEUCOPENIA

34

3.5.1 Definición ......................................................................................................... 34

3.5.2 Leucopenia inducida por fármacos

34

4. MATERIALES Y MÉTODO .......................................................................................... 37

4.1 Metodología para acceder a las fuentes bibliográficas:

37

4.2 Metodología para evaluar los casos reportados en el programa distrital de

farmacovigilancia

38

5. ANÁLISIS DE RESULTADOS: ..................................................................................... 40

5.1 ANEMIA

44

5.2 NEUTROPENIA

54

5.3 LEUCOPENIA

61

6. CONCLUSIONES ........................................................................................................ 71

7. RECOMENDACIONES ............................................................................................... 72

8. BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................ 73

9. ANEXOS ...................................................................................................................... 78

9.1

Listado Clasificación Sub Whoart

78

9.2

Tabla resumen de bibliografía consultada:

88

9.3 Medicamentos Relacionados Con Anemia Como RAMs Según Fuentes

Bibliográficas.

94

9.4 Medicamentos Relacionados Con Leucopenia Como RAMs Según Fuentes

Bibliográficas

99

9.5 Lista De Tablas:

103

9.6 Lista De Graficas

104

9.7 Lista De Figuras

105

9.8 Soporte de envió Articulo a revista científica

105

9.9 Artículo

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1. INTRODUCCIÓN

En Colombia el programa nacional de farmacovigilancia bajo la dirección del INVIMA busca tener lineamientos que faciliten la seguridad de los medicamentos durante su comercialización, la red nacional de farmacovigilancia con la participación de pacientes, clínicas, hospitales, personal de salud, laboratorios farmacéuticos, médicos y otros profesionales mantienen una relación directa al registrar y dar seguimiento a los problemas de seguridad o uso correcto de medicamentos. De igual forma La entidades territoriales tienen programas de farmacovigilancia, en el caso de la ciudad de Bogotá hablamos del programa distrital de farmacovigilancia.

La falta de apropiación en la seguridad de los medicamentos, entre otros factores, impiden que se identifiquen las reacciones adversas que ocurren en un sistema u órgano del cuerpo característico y que se presenta en la población con unas condiciones genéticas, sociodemográficas y con tratamientos diversos (Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos, 2012).

La notificación espontánea de reacciones adversas a los medicamentos (RAM) sigue siendo la piedra angular de la vigilancia en la seguridad de los medicamentos posterior a la comercialización (farmacovigilancia), por esta razón la presente investigación está basada en información de reportes de farmacovigilancia a nivel distrital producto de la notificación espontánea. (Montastruc, 2016).

Los eventos adversos a medicamentos pueden alterar el sistema sanguíneo, se conoce que la mayoría de tratamientos para el cáncer como los citostáticos actúan de forma no selectiva es decir alteran células enfermas y células sanas por lo cual pueden generar reacciones adversas a nivel hematológico. El interés de esta investigación es evidenciar los medicamentos que pueden generar reacciones adversas más severas a nivel

hematológico afectando por ejemplo la medula ósea y ocasionando anemias entre otras

enfermedades sanguíneas que dificultan la calidad de vida del paciente. (Morales, 2004) Los eventos adversos asociados a trastornos hematológicos pueden derivar de:

 La propia patología  Un tratamiento  Un medicamento

Por lo anterior es indispensable identificar en bases de datos de programas de farmacovigilancia los medicamentos que están asociados a trastornos hemolíticos y relacionar esta información con la disponible en la literatura. El presente trabajo caracteriza la información y aporta datos estadísticos en relación a este tema, el cual en Colombia no está suficientemente documentado y al momento se cuenta únicamente con reportes epidemiológicos de trastornos hemolíticos relacionados principalmente con desnutrición y falencia de hierro en la dieta, por lo tanto se contribuye con información que aporta a la seguridad en el uso de los medicamentos.

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2. OBJETIVOS:

2.1 Objetivo general:

 Analizar los casos reportados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá DC durante el periodo del 2012 al 2016, identificando la anemia, neutropenia y leucopenia como reacción adversa a medicamentos.

2.2 Objetivos específicos:

 Generar un análisis descriptivo y una comparación con la bibliografía que para las reacciones adversas hematológicas: Anemia, Neutropenia , Leucopenia y los medicamentos asociados.

 Someter un artículo científico con los resultados obtenidos durante la revisión de los datos de farmacovigilancia y la consulta bibliográfica a una revista nacional o internacional.

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3 MARCO TEÓRICO:

3.1 Definiciones:

Según la OMS la farmacovigilancia comprende el concepto relacionado a las actividades específicas de detención, evaluación, compresión y prevención de los efectos adversos de cualquier problema relacionado con los medicamentos. (Organización Mundial De La Salud , 2008).

A nivel nacional la farmacovigilancia se define como una disciplina de las ciencias farmacéuticas que permite controlar el uso de medicamentos. El objetivo del programa nacional de farmacovigilancia es realizar el seguimiento adecuado de los medicamentos una vez están siendo comercializados y así determinar la seguridad de este, en el programa nacional de farmacovigilancia son participes los pacientes, familiares, el médico tratante, las clínicas y hospitales, las secretarias de salud y los laboratorios farmacéuticos de esta forma se pueden detectar entre otras; reacciones adversas, usos inapropiados, complicaciones no detectadas durante la etapa de investigación de los medicamentos. (Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos, 2012) La detección, valoración entendimiento y prevención de las reacciones adversas a medicamentos y problemas relacionados con medicamentos permitirán mejorar el perfil de seguridad de los medicamentos comercializados en Colombia y de esta forma las entidades regulatorias como el INVIMA o las secretarias de salud puedan desarrollar actividades enfocadas en un uso seguro de medicamentos en la población en general con información más completa resultado de estudios como el nuestro. (Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos, 2012)

3.1.1 Normatividad Nacional Para El Programa De Farmacovigilancia

Decreto 677 - Abril 26 de 1995:

Por el cual se reglamenta parcialmente el Régimen de Registros y Licencias, el Control de Calidad, así como el Régimen de Vigilancia Sanitaria de Medicamentos, Cosméticos, Preparaciones Farmacéuticas a base de Recursos Naturales, Productos de Aseo, Higiene y Limpieza y otros productos de uso doméstico y se dictan otras disposiciones sobre la materia. (DECRETO NÚMERO 677 de1995)

Resolución Número 1446 de 8 Mayo de 2006: Por la cual se define el sistema de información para la calidad y se adoptan los indicadores de monitoria del sistema obligatorio de garantía de calidad de la atención en salud (Resolución Número 1446 de 8 Mayo de 2006)

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Decreto 2200 - Junio 28 de 2005:

Tiene por objeto regular las actividades y/o procesos propios del servicio farmacéutico. Aplicarán a los prestadores de servicios de salud, incluyendo a los que operen en cualquiera de los regímenes de excepción contemplados en el artículo 279 de la Ley 100 de 1993, a todo establecimiento farmacéutico donde se almacenen, comercialicen, distribuyan o dispensen medicamentos o dispositivos médicos, en relación con el o los procesos para los que esté autorizado y a toda entidad o persona que realice una o más actividades y/o procesos propios del servicio farmacéutico. (Decreto 2200 del 2005)

Resolución 1403 -Mayo 14 de 2007: Por la cual se determina el modelo de gestión del servicio farmacéutico, se adopta el manual de condiciones esenciales y procedimientos y se dictan otras disposiciones. (Resolución 1403 del 2007)

3.1.2 Descriptores De Los Eventos Adversos

Actualmente se cuenta con dos grandes descriptores de eventos adversos los que buscan unificar la descripción de los eventos analizados y descrito por varios integrantes del cuerpo de salud.

El programa de farmacovigilancia debe utilizar la misma terminología para el análisis de los reportes, además debe tenerse en cuenta que un solo reporte puede presentar vario evento adversos o varios sospechosos de reacciones adversas por esto hay que manejar adecuadamente el sistema descriptor y calificación de eventos adversos.

El primer descriptor fue desarrollado por la conferencia internacional de armonización ICH, cuenta con un diccionario medico denominado MedDRA.

La organización mundial de salud proporciona el diccionario médico para describir lo evento adversos como WHOART

3.1.3. Descriptores WHOART y SUB WHOART

Los descriptores WHOART recopilan información en relación con la farmacoterapia. La terminología es lo suficientemente flexible para permitir nuevas entradas sin perder estructura general basándose en una jerarquía iniciando por la relación de sistema órgano, dicha estructura general cuenta con 32 clases “sistema órgano”.(Ver Tabla 1 Clases sistema / órgano WHOART).

Los descriptores Sub WHOART tienen una estructura similar a la general pero determinan un análisis de especificidad en cuanto a la relación sistema órgano. (Ver anexo 1).

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Tabla 1: Clase sistema / órgano WHOART No

RELACIÓN SISTEMA ÓRGANO

1

Alteraciones endocrinas

2

Alteraciones generales

3

Alteraciones psiquiátricas

4

Alteraciones del sistema gastrointestinal

5

Alteraciones fetales

6

Alteraciones del sistema nervioso central y periférico

7

Alteraciones de la visión

8

Alteraciones reproductivas de la mujer

9

Términos para eventos secundarios

10

Alteraciones de los mecanismos de resistencia

11

Alteraciones del sistema urinario

12

Alteraciones de la piel y anexos

13

Términos para envenenamiento especifico

14

Alteraciones metabólicas y nutricionales

15

Alteraciones del sistema musculo esquelético

16

Alteraciones cardiovasculares generales

17

Términos para envenenamiento especifico

18

Alteraciones del sitio de administración

19

Alteraciones auditivas y vestibulares

20

Neoplasias

21

Alteraciones de las células blancas

22

Alteraciones del sistema respiratorio

23

Alteraciones de las plaquetas, el sangrado y la coagulación

24

Alteraciones del sistema hepatobiliar

25

Alteraciones de otros sentidos especiales

26

Alteraciones neonatales y de la infancia

27

Alteraciones vasculares (extra cardiacas)

28

Alteraciones de las células rojas

29

Alteraciones mioendopericardícas y valvulares

30

Alteraciones reproductivas del hombre

31

Alteraciones del colágeno

32

Alteraciones del ritmo y la frecuencia cardiaca

Tomado de: Fundamentos de farmacovigilancia, Secretaria Distrital de Salud. 2013.

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3.2 EVALUACIÓN DE SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS (RAM)

3.2.1 Definición

Se define como aquella reacción nociva y no deseada que se presenta después de la administración de un medicamento a dosis habitualmente en especie humana ya sea para diagnosticar, prevenir o tratar una enfermedad se conoce como reacción adversa a medicamentos. Esta definición implica una relación de causalidad entre la administración del medicamento y la aparición de la reacción. (Organización Mundial De La Salud , 2008)

3.2.2 Evaluación

La forma de notificar las posibles sospechas de reacciones adversas a medicamentos (SRAM) es a partir del Formato de reporte de eventos adversos a medicamentos y problemas relacionados FOREAM – INVIMA (Ver anexo 2) donde se encuentra la información para realizar el análisis.

3.2.3 Aspectos A Evaluar

El análisis de las sospechas de reacciones adversas a medicamentos (SRAM) debe iniciar con los siguientes aspectos a evaluar.

3.2.3.1 Según Clasificación alfabética:

Según la clasificación de Park y Coleman en la que proponen 4 categorías A B C D y Edwards y Aronson incluyen la categoría E y F que define cada tipo de reacción como: RAM tipo A- (Augmented) Dosis Dependiente: son efectos farmacológicos aumentados o exagerados de un fármaco administrado a las dosis habituales. RAM tipo B- (Bizarre) Dosis Independiente: son reacciones anómalas que no son de esperar a partir de las propiedades farmacológicas de un medicamento, administrado a las dosis habituales.

RAM Tipo C- (Chronic) se refieren a situaciones en las que la utilización del medicamento, a menudo por razones desconocidas, aumenta la frecuencia de una enfermedad "espontánea". Sugerente y puede ser difícil de probar la asociación con el fármaco. (Paola Andrea Gil García, 2008) RAM tipo D- (Delayed) son poco frecuentes y aparecen un tiempo después de la administración del medicamento. Las más importantes son la carcinogénesis y la teratogénesis pudiendo aparecer por mecanismos genotóxicos e inmunotóxicos. RAM tipo E- (End of treatment) Son consecuencia de la supresión brusca de la administración prolongada de un medicamento (efecto rebote). RAM tipo F- (Foreing): Son efectos causados por agentes distintos al principio activo del medicamento (excipientes, impurezas o contaminantes).

3.2.3.2 La gravedad o seriedad de los eventos reportados:

Pueden clasificarse según las siguientes categorías:

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 Leves: Manifestaciones clínicas poco significativas o de baja intensidad que no requieren ninguna medida terapéutica importante además de no justificar la suspensión del tratamiento.

 Moderadas: Manifestaciones clínicas importantes sin amenaza inmediata para la vida del paciente, pero requiere de medidas terapéuticas o la suspensión del tratamiento.

 Graves: Producen la muerte, amenazan la vida del paciente, producen incapacidad, requieren hospitalización o prolongan el tiempo de la misma o aquellas que producen anomalías congénitas o procesos malignos.

La severidad de una reacción adversa hace referencia a la intensidad a la cual se presenta dicha reacción y se clasifican como:

 Triviales: Representan solo una molestia.

 Leves: Generan alguna interferencia con la función del paciente.  Moderadas: Los síntomas son marcados pero el compromiso de órganos vitales es moderado.

 Severas: Son fáltales o amenazan la vida

3.2.3.3 Causalidad:

El análisis de causalidad puede emplearse por diferentes algoritmos como el algoritmo de Naranjo cuya finalidad es definir la causalidad en las siguientes categorías:

 Definida: Acontecimiento clínico, alteraciones en las pruebas de laboratorio que se manifiestan con una secuencia temporal relacionada con la administración del medicamento y que no es explicada por la enfermedad concurrente ni por otros medicamentos o sustancias  Probable: Acontecimiento clínico, alteraciones de las pruebas de laboratorio que se manifiestan con una secuencia temporal razonable respecto a la administración del medicamento.

 Posible: Acontecimiento clínico, alteraciones de las pruebas de laboratorio que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en cuanto a la administración del medicamento, pero puede ser explicado también por la enfermedad concurrente o por otros medicamentos o sustancias. La información respecto a la retirada del medicamento puede faltar o no estar clara.

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 Improbable: Acontecimiento clínico, alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiestan con una secuencia temporal improbable relacionada con la administración del medicamento, y que puede ser explicado de forma más plausible por la enfermedad concurrente o por otros medicamentos o sustancias.  Condicional no clasificada: Acontecimiento clinico, alteraciones en las pruebas de laboratorio notificado como una reaccion adversa, de la que es imprescindible obtener mas datos para poder hacer una evaluacion apropiada, o cuyos datos adicionales estan bajo examen.

 No evaluable inclasificable: Notificacion que sugiere una reaccion adversa, pero qie no puede ser juzgada porque la informacion es insuficiente o contradictoria, y que no puede ser verificada o completada en sus datos.

3.2.3.5 Algoritmos:

 Naranjo 

Tomado de: Algoritmo De Naranjo (Paola Andrea Gil García, 2008) Figura 1: Algoritmo De Naranjo

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3.3 ANEMIA

3.3.1 Definición

Disminución de los eritrocitos y de la concentración de hemoglobina Hb circulante en el organismo por lo tanto se ve comprometida la transportación de oxigeno desde los pulmones al resto del cuerpo.

3.3.2 Clasificación Fisiopatológica Y Morfológica De Anemias

3.3.2.1 La Clasificación Fisiopatológica General De La Anemia Parte De:

 Trastornos como consecuencia de la incapacidad para producir hematíes (Depresión de la medula ósea)

 Destrucción incrementada “Hemolisis” o perdida de hematíes “Hemorragias”

Adicional a lo anterior el recuento de reticulocitos refleja la actividad de la medula ósea y proporciona información para clasificar el tipo de anemia y definir si es o no regenerativa; en la anemia regenerativa hay una respuesta de los reticulocitos, esto indica que la medula ósea regula esta falencia por lo general las anemias hemolíticas y por hemorragias se describen dentro de este proceso.

Las anemias no regenerativas se determinan a partir de un nivel bajo de reticulocitos y la medula ósea se encuentra en un estado de inactividad en cuanto a sus funciones hematológicas, es en este tipo de anemias donde se definen las de tipo crónico. En esta categoría de anemias crónicas interfieren factores patológicos como muestra la siguiente figura:

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Tomado de: Creación propia de los autores.

3.3.2.2 Clasificación morfológica de la anemia:

Esta clasificación se caracteriza por los índices de eritrocitos en:  El volumen corpuscular medio (VCM),  La hemoglobina corpuscular media (HCM)  La concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM). Se reconocen tres categorías generales:

Anemia microcítica (VCM < 70 fl). En este grupo se encuentran: la anemia por deficiencia de hierro, las talasemias y las que acompañan a las infecciones crónicas. Figura 2: Clasificación Fisiopatológica De Anemias No Regenerativas

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Anemia macrocítica (VCM > 100 fl). Incluye a la anemia megaloblástica, ya sea secundaria a deficiencia de ácido fólico o vitamina B12.

Anemia normocítica. Una causa característica es la anemia secundaria a hemorragia aguda.

Figura 3: Tipos De Anemia Según Criterios Morfológicos

Tomado de: Merino, 2016

3.3.3 Anemia inducida por fármacos

Medicamentos como metildopa y los antibióticos son uno de los primeros fármacos que se conoce puede inducir anemia hemolítica autoinmune, pero recientemente se han citado también otros fármacos como el diclofenaco, cefalosporinas de la segunda y tercera generación, fludarabine en el uso de las leucemias linfocíticas crónicas; la levodopa, anti-inflamatorios no esteroideos, interferón-alfa, ciclosporina, quinidina y las antiguamente conocidas como la penicilina y la hidralazina. (Pérez, Peláez, & Basulto,

2009).

La anemia hemolítica inducida por fármacos es una condición inmune que conduce a la destrucción de glóbulos rojos. La hemólisis aguda es un efecto secundario poco frecuente de la terapia con ceftriaxona asociada con una alta mortalidad, en un estudio descriptivo

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donde un paciente tuvo una pérdida repentina de conciencia con hematuria macroscópica y su hemoglobina cayó de 10,2 a 2,2 g / dl en 4 horas, lo que indica que el paciente tenía una hemólisis potencialmente mortal después de una dosis intravascular de ceftriaxona (CIHA). (Vehapoğlu A, 2016) La administración de medicamentos en tratamientos se relaciona con la aparición de reacciones adversas por esto es importante el seguimiento a los pacientes que están en tratamientos asociados a generar reacciones adversas y así garantizar una respuesta oportuna y adecuada.

En el este de india un estudio determina que la terapia antirretroviral está asociada a una amplia posibilidad de generar reacciones adversas a medicamentos lo que dificulta la adherencia a los tratamientos, se estudiaron un total de 610 pacientes con diversos regímenes de TAR por sospecha de reacciones adversas durante 12 meses. El 32,45% de los pacientes del total de participantes en el estudio presentaron un total de 330 reacciones adversas. Los pacientes de regímenes basados en zidovudina presentaron la mayoría de las RAM, como anemia (hasta 36%), sistema nervioso central (SNC) y efectos secundarios gastrointestinales (GI). (Mukherjee S, 2017) La dapsona es uno de los tratamientos administrados para pacientes con lepra sin embargo un estudio describe que hay muchos efectos adversos relacionados a la administración de dapsona en pacientes tratados con

MDT

terapias multimedicamentosas. Las reacciones más comunes son alergias, dermatitis exfoliativa, anemia hemolítica, ictericia, metahemoglobinemia, adicional a lo anterior se diferencian las reacciones adversas clínicamente grave de la dapsona en la MDT que son: (Guragain S, 2017)  el síndrome de hipersensibilidad a la dapsona  anemia hemolítica  metahemoglobinemia  neuropatía periférica con deficiencias motoras Medicamentos como la digoxina se emplea para tratar diversas enfermedades del corazón ya que los efectos farmacológicos se basan en la inhibición de la enzima potasio adenosina trifosfatasa en el miocardio con el fin de controlar patologías como la insuficiencia cardiaca y la fibrilación auricular. Este tipo de tratamientos puede reducir significativamente el riesgo de arritmias malignas. La digoxina tiene un estrecho margen terapéutico por lo tanto es común identificar reacciones adversas en este tipo de tratamientos. De acuerdo con la etiqueta del medicamento aprobada por la FDA, se advierte a la dioxina de anorexia, náuseas, vómitos, cambios visuales, arritmias cardíacas y otros riesgos de seguridad. Sin embargo, el potencial de riesgo de anemia inducida por digoxina no se ha incluido en la etiqueta oficial del medicamento. Informes de la FAERS demostraron que los pacientes expuestos a digoxina eran significativamente más propensos a informar anemia que los controles no digoxina. Hasta donde sabemos, este

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es el primer estudio que identifica el riesgo de anemia de digoxina. El conocimiento temprano de la complicación hematológica de la digoxina facilitará el manejo clínico adecuado, como la administración de sales orales de hierro. (Yubi Lin, 2017). Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales actualmente se usan con mayor frecuencia y de manera inapropiada. El mecanismo de acción de estos medicamentos parte de la inhibición de la bomba de H+/K +ATP, aunque el uso a corto plazo está relacionado con pocos efectos adversos, los tratamientos crónicos se asocian a varias complicaciones como lo describe el caso de un hombre de 58 años con anemia severa por deficiencia de hierro debido a una mala absorción que se sospecha es causado por el uso de IBP a largo plazo. (David N, 2017). Aunque actualmente no hay recomendaciones con respecto a la detección de deficiencia de hierro y / o anemia en pacientes con tratamiento a largo plazo con IBP, los médicos deben ser conscientes de este posible efecto secundario y considerar la monitorización en pacientes de alto riesgo. (David N, 2017).

El sistema de notificación de eventos adversos de la FDA (FAERS) entre enero del 2004 y diciembre de 2015 recopilaron 3907 casos en donde se usa el carboplatino y otros 15994 casos que se recurre a otra terapia por ausencia del carboplatino específico para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. Esta recopilación de datos permitió relacionar 205 genes humanos relacionados con el desarrollo de las células sanguíneas, por esto hay que tener mayor cuidado y dar seguimiento al recetar carboplatino y aunque el carboplatino se usa ampliamente como agente quimioterapéutico para tratar varios tipos de cáncer hay que prevenir sobre la hemotoxicidad ya que la deficiencia de eritrocitos, neutrófilos y plaquetas, respectivamente significativa. (Yi-ju Cheng, 2017).

3.3.4 Epidemiologia de la Anemia inducida por fármacos:

Aunque no se puede evidenciar con exactitud los datos específicos y epidemiológicos de la anemia inducida por fármacos se puede generalizar según la OMS que aproximadamente la anemia afecta en todo el mundo a 1620 millones de personas (IC 95%: 1500 a 1740 millones), lo que corresponde al 24,8% de la población (IC95%: 22,9% a 26,7%). La máxima prevalencia se da en los niños en edad preescolar (47,4%, IC95%: 45,7% a 49,1%), y la mínima en los varones (12,7%, IC95%: 8,6% a 16,9%). No obstante, el grupo de población que cuenta con el máximo número de personas afectadas es el de las mujeres no embarazadas (468,4 millones, IC95%: 446,2 a 490,6 millones). (Organización Mundial De La Salud , 2008).

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Tabla 2: Prevalencia Mundial De Anemia 1993-2005

Tomado de: (Organización Mundial De La Salud , 2008)

En cada región mundial como se representa en la siguiente tabla se identifica por grupo de población el porcentaje representativo en América comprobando que la anemia se presentó en mayor porcentaje en niños de edad preescolar 76,7% y en menor porcentaje en la población masculina con un valor del 34,3%. Los grupos poblacionales son:

PreSAC: Niños en edad preescolar (0 a 5 años) PW: Embarazadas (No se indica el intervalo de edades) NPW: mujeres no embarazadas (15 a 50 años) SAC: niños en edad escolar (5 a 15 años) Varones: (15 a 60 años) Ancianos: Mayores a 60 años

GRUPO DE

POBLACIÓN

PREVALENCIA DE LA

ANEMIA

POBLACIÓN AFECTADA

EL POR

CIENTO

95% CI

NÚMERO

(EN

MILLONES)

95% CI Niños en edad preescolar

47.4

45.7-

49.1

293

283-303

Niños en edad escolar

25.4

19.9-

30.9

305

238-371

Embarazadas

41.8

39.9-

43.8

56

54-59

Mujeres no embarazadas

30.2

28.7-

31.6

468

446-491

Varones

12.7

8.6-16.9

260

175-345

Ancianos

23.9

18.3-

29.4

164

126-202

Población total

24.8

22.9-

26.7

1620

1500-1740

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Tabla 3: Porcentaje De Prevalencia De Anemia Por Región 1993-2005 Regiones de la OMS PreSAC PW

NPW

SAC

Varones Ancianos Todos África

74.6

65.8 61.4

13.2 21.9

0.0

40.7

Américas

76.7

53.8 56.2

47.1 34.3

47.6

58

Asia Sudoriental

85.1

85.6 85.4

13.6 4.1

5.2

14.9

Europa

26.5

8.3

28.0

9.3

14.1

8.0

22.9

Mediterráneo Oriental 67.4

58.7 73.5

15.5 27.5

3.2

84.3

Pacífico Occidental

90.4

90.2 96.9

83.1 96.2

93.3

13.8

Global

76.1

69.0 73.5 (

33.0 40.2

39.1

48.8

Tomado de: (Organización Mundial De La Salud , 2008)

3.3.5 Diagnostico de la anemia inducida por fármacos:

El diagnóstico para determinar anemia inducida por fármacos es similar al de otras anemias en una población depende de características como edad, sexo altura sobre el nivel del mar, el diagnóstico de anemia se establece tras la comprobación de la disminución de los niveles de la hemoglobina y/o el hematocrito por debajo de -2 desviaciones estándar (DE) (o el percentil 3): (Merino, 2016).  Hemoglobina (Hb). Se expresa en gramos (g) por 100 mL (dL) de sangre completa.

 Hematocrito (Hcto). Es la fracción del volumen de la masa eritrocitaria respecto del volumen sanguíneo total. Se expresa como un porcentaje. Los valores normales de la Hb y Hcto muestran amplias variaciones fisiológicas en función de la edad, sexo (Tabla 6), raza y altura sobre el nivel del mar:

 Edad: las cifras de Hb son máximas (16,5-18,5 g/dL) en el recién nacido y durante los primeros días.

Tomado de: (Merino, 2016).

Figura 4: Valores Hematológicos Normales En Niños Y Adolescentes En Sangre Periférica.

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3.3.6 Mortalidad de la anemia inducida por fármacos:

Los trastornos hemolíticos inducidos por medicamentos conllevan a consecuencias de carácter importante para el paciente, su estado de salud, sus condiciones y calidad de vida se deterioran drásticamente a tal punto de producir la muerte. La tasa de mortalidad por anemia hemolítica en tratamientos es del 51% ya que es el tipo de anemia que se presenta comúnmente como RAMs en tratamientos farmacológicos. La anemia aplásica representa un 4% de la tasa de mortalidad y se considera un tipo de anemia más grave. Los medicamentos que suprimen la actividad de la medula ósea (Quimioterapéuticos) y fármacos como la zidovudina causan una mortalidad.

Un estudio prospectivo fase IV tipo ensayo clínico abierto no controlado en pacientes mayores de 18 años VIH (+) que no habían recibido terapia antirretroviral pertenecientes a un programa de atención integral ambulatoria especializada en VIH/SIDA de la ciudad de Santiago de Cali, durante el periodo comprendido entre junio de 2009 y mayo de 2011,tenía como fundamento principal del estudio era comparar esquema de tratamiento genérico Lamivudina/Zidovudina + Efavirenz con un esquema innovador (Combivir® + Stocrim®, respectivamente), no obstante se logra identificar los eventos adversos y el porcentaje de frecuencia entre estos la anemia grave que impidió a varios de los pacientes seguir con el tratamiento por los niveles de hemoglobina tan bajos. (Francisco J. Gutiérrez, 2013)

* De ellas, cuatro causaron la descontinuación del tratamiento, debido a valores de

hemoglobina (Hb) iguales o inferiores a 7.7g/dL.

Tomado de: (Francisco J. Gutiérrez, 2013) Figura 5: Eventos Adversos Evidenciados En Los Pacientes Estudio Con VIH Sida

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Los medicamentos que suprimen la médula ósea, incluida la quimioterapia y la zidovudina (AZT), causan una morbilidad clínicamente significativa. En los pacientes que reciben quimioterapia, la anemia se asocia con una disminución de la calidad de vida, y su efecto sobre la respuesta a la quimioterapia y la supervivencia está bajo investigación. Debido a que es difícil determinar qué pacientes están en riesgo de desarrollar anemia inducida por fármacos, la prevención es difícil. (James E. Tisdale, 2005) La estrategia de prevención más clara para la anemia hemolítica es probar genéticamente a los pacientes para detectar la deficiencia de G6PD y determinar si son capaces de resistir los fármacos metabolizados por esta enzima. Los pacientes con riesgo de anemia aplásica inducida por fármacos pueden someterse a un control periódico de las concentraciones séricas de hemoglobina y el hematocrito. (James E. Tisdale, 2005)

3.4 NEUTROPENIA

3.4.1 Definición

La neutropenia se define como la disminución de PMN circulantes por debajo de 1800/mm3. Según su etiología puede ser primaria o secundaria; esta última es mucho más frecuente y se define como aquella neutropenia en la que puede reconocerse una causa subyacente. Dentro de las etiologías posibles se mencionan infecciones, drogas, enfermedades metabólicas, lupus eritematoso sistémico, carencias nutricionales, hemopatías malignas, etc. (Iastrebner, 2013)

La neutropenia asociada con fármacos puede clasificarse en:

 Transitoria y esperable (inmunosupresores, quimioterapia)  Idiosincrática o relacionada a dosis (Danantizol, Anticonvulsivantes)  Por hipersensibilidad (Dipirona, Antiinflamatorios y una lista muy extensa

Las infecciones bacterianas o virales, agudas o crónicas, se encuentran entre las más frecuentes. Acorde con el agente patógeno, la neutropenia puede resultar por:

 Daño o supresión de progenitores hemopoyéticos (virus: VIH, dengue, fiebre hemorrágica argentina)  Inhibición transitoria de la producción (sarampión, influenza, rubéola)  Marginación o migración excesiva (sepsis por gramnegativos)

3.4.2 Neutropenia inducida por fármacos:

Los neutrófilos son un tipo de granulocitos que se encuentra en sangre, la circulación aproximada para un adulto humano sano contiene 4500 a 10,000 glóbulos blancos o leucocitos en sangre / μL con aproximadamente un 60 % o más de neutrófilos (Garratty G. , 2014), los neutrófilos son un tipo de células inmunitarias que intervienen en los procesos infecciosos; la neutropenia se describe como una disminución en el número total de

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neutrófilos (500 células /mm3). Su clasificación se da de acuerdo al tipo característico de la patología ya que puede ser de carácter congénito o adquirido. (Feng JH, 2017)

Los neutrófilos juegan un papel importante en el sistema inmune ya que son indispensables para la defensa del huésped contra cualquier tipo de infección, tienen

como función la circulación en sangre hasta recibir la señal química y actuar como

fagocitos junto con los macrófagos desencadenando su acción sobre el patógeno. Por esta importante función la ausencia o disminución de neutrófilos ponen en riesgo la vida del huésped.

La neutropenia inducida por fármacos puede ocurrir secundaria a una terapia o tratamiento farmacológico, en la quimioterapia citotóxica la neutropenia está directamente relacionada con la dosis y por esto es predecible.

Respecto a otros tratamientos la neutropenia secundaria tiende a ser una reacción idiosincrásica asociada a medicamentos incluyendo clozapina, dapsona, metimazol, penicilina, rituximab y procainamida. (Moore, 2016).

Los términos "agranulocitosis" y "neutropenia" a menudo se usan indistintamente, pero algunos argumentan que el uso de El término "agranulocitosis" debe reservarse para las condiciones en que la médula ósea no puede producir suficientes granulocitos, y "neutropenia" cuando solo los neutrófilos caen por debajo de los niveles normales. (Garratty G. , 2014).

La neutropenia inmune inducida por fármacos es típicamente sospecha de una caída brusca repentina de neutrófilos (<500 / μl), ocurre poco después de la exposición repetida a un medicamento o 5 a 7 días después de la primera exposición. (Garratty G. , 2014)

Para las enfermedades oncológicas hematológicas la administración de fármacos en combinación proporciona una mejor terapia para el control de la enfermedad, por esto es importante caracterizar los medicamentos terapéuticos asociados a la inducción de neutropenia como reacción adversa al fármaco.

Un estudio observacional prospectivo diseñado para analizar el patrón de RAMs asociadas a agentes quimioterapéuticos en pacientes con cáncer de un hospital de atención terciaria registra a 119 pacientes y se analizo por metodologia naranjo en un periodo del 2014 al 2015 las reacciones adversas desecadenadas durante su tratamiento. Identificaron un total de 106 RAMs, entre estas estreñimiento, náuseas, vómitos, alopecia y cambios hematológicos.

Terapias con Cisplatino, ciclofosfamida, paclitaxel y 5-FU usados para tratamientos cancerigenos que afectan a los pulmones, esófago y linfomas reportaron reacciones adversas como hipo, anemia, neutropenia y alopesia, estas reacciones son evitables pero no preveniblesen en este tipo especifico de tratamientos.

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El régimen de fármacos que comprende doxorrubicina, vincristina y ciclofosfamida, administrado especialmente para el tratamiento de linfomas, se asoció con trastornos hematológicos (8,4%), anemia (anemia leve a anemia de grado 2), neutropenia y leucopenia. En la poblacion estudio se observaron mas RAMs en el genero masculino representando el 61,43% (n = 43) que en el género femenino que representaron el 38,57% (n = 27). (Julie Birdie Wahlang, 2016)

Tomado de: (Julie Birdie Wahlang, 2016) Los tumores gastrointestinales como el estromal, cuenta con un único tratamiento la resección quirúrgica, adicionalmente existen varios factores que afectan negativamente las condiciones del paciente como son; el tamaño del tumor, la localización y el recuento mitótico, actualmente se cuenta con tratamientos noadyudantes como el IMATINIB ya que puede reducir de manera considerable el tamaño del tumor y prevenir la ruptura del mismo durante la cirugía.

En un estudio de fase II se buscó identificar la eficacia del IMATINIB como tratamiento neadyudante durante un periodo de 6-9 meses en pacientes con GIST gástrico (≥10 cm). Se observó como describe la imagen 2 los eventos adversos durante el tratamiento neoadyuvante con IMATINIB entre estos la neutropenia en el 8% los pacientes.Los límites inferiores de grado 0 para leucopenia y neutropenia se definieron como 3.300 / mm3 y 2.000 / mm3, mientras que los de anemia fueron 13.7 g / dl (para hombres) y 11.6 g / dl (para mujeres). (Yukinori Kurokawa, Han-Kwang Yang, Haruhiko Cho, Min-Hee Ryu, Toru Masuzawa, etc , 2017 )

Figura 6: Patrón de RAMs Asociadas Al Estudio Terapéutico De Linfomas

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Tomado de: (Yukinori Kurokawa, Han-Kwang Yang, Haruhiko Cho, Min-Hee Ryu, Toru Masuzawa, etc , 2017 ).

Otras clases de fármacos comúnmente usados y que causan neutropenia incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos

(AINE),

antibióticos, anti tiroideos, antirreumáticos, anti arrítmicos y antipsicóticos.

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son medicamentos que se emplean en el tratamiento profiláctico de la ulcera péptida y el reflujo gástrico. La neutropenia y la agranulocitosis son eventos adversos asociados a dichos tratamientos con (IBP), los casos descritos han reportado el omeprazol como medicamento principalmente asociado a la neutropenia, igualmente se describe que posiblemente la leucopenia esté relacionada con los (IBP) (Aurore Gouraud, 2010 )

Para el tratamiento de hipertiroidismo se emplean diferentes terapias anti tiroideas (ATD) Al presente se busca sustituir fármacos como el propiltiuracilo por carbimazol ya que tienen un periodo biológico más largo y los efectos secundarios como hepatotoxicidad y agranulocitosis disminuyen.

Uno de los primeros casos de agranulocitosis inducida por ATD fue descrito e identificado en 250 pacientes con hipertiroidismo tratados con fármacos ATD, los pacientes recibían metimazol y previamente habían tenido agranulocitosis secundaria al tratamiento con propiltiouracilo. En 1950 se identifica a un paciente que recibía metimazol, desarrollo fiebre alta y disnea, poco tiempo después murió de neumonía bilateral. (Luís Cardoso,

2017).

Los fármacos anti tiroideos producen agranulocitosis, actualmente se pueden identificar algunas características de susceptibilidad importante que pueden conducir al diagnóstico de agranulocitosis, los pacientes pueden presentar síntomas y signos de infección y esto se identifica mediante un muestreo de sangre si el nivel de neutrófilos es <500/micro litro y adicional a esto se encuentra en sangre un fármaco anti tiroideo, se confirma el diagnóstico y el la terapia con el fármaco anti tiroideo se cancela inmediatamente para evitar mayores lesiones en las células sanguíneas. Los pacientes se remiten a recibir tratamiento que incluye terapia antimicrobiana de amplio espectro, adicionalmente se busca un factor estimulante de colinas, necesitaran tratamientos diferentes y definitivos para tratar principalmente el hipertiroidismo ya sea con yodo radioactivo o cirugía, la mejor forma de mitigar el riesgo asociado a la mortalidad por granulocitosis inducida por fármacos anti tiroideos es enseñando al paciente la importancia y la selección adecuada del tratamiento. (Luís Cardoso, 2017).

Tabla 4: Reacciones Adversas Durante El Tratamiento Neoadyudante Con Imatinib

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La clozapina es un antipsicótico usado como terapia farmacológica en la esquizofrenia refractaria, a pesar de que tenga un efecto para generar trastornos sanguíneos graves (neutropenia, agranulocitosis) Dado que los pacientes no responden a otro tipo d terapia farmacológica antipsicótica, los riesgos de este tratamiento dependen de la discrasia sanguínea, ya que la neutropenia puede surgir a factores relacionados o no relacionados con la terapia farmacológica, la atención y seguimiento constante del paciente es esencial porque rara vez es posible descartar completamente clozapina en sangre. (Eromona Whiskey, 2012)

La neutropenia inducida por medicamentos tiene una mayor incidencia en tratamientos antineoplásicos con regímenes y tratamientos específicos, cabe resaltar que la neutropenia en la mayoría de tratamientos para el cáncer se considera un factor limitante de la dosis, por esto la documentación es meticulosa en los ensayos de fase I, II y III en oncología. Las terapias mieloblaticas consisten en usar dosis de fármacos y horarios específicos para tratar neoplasia maligna, leucemia aguda o procedimientos como el trasplante de médula ósea; este tipo de tratamientos inducirán siempre a un valor del 100% de neutropenia. (James E. Tisdale, 2005)

Un estudio para determinar la eficacia y la seguridad de la monoterapia con doxorrubicina liposomal pegilada y en combinación con carboplatino en pacientes con cáncer de ovario recurrente, trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario concluye que en la terapia en combinación con carboplatino, las reducciones de dosis fueron más frecuentes y la incidencia de eventos adversos hematológicos como neutropenia y trombocitopenia fue mayor. (Young-Jae Lee, 2017)

En un ensayo multicentrico fase 3 aleatorio y controlado en pacientes con cáncer de mama se busca evaluar Epirrubicina acelerada versus estándar seguida de ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo o capecitabina como terapia adyuvante, recogieron datos detallados de toxicidad y calidad de vida de 2115 (48%) de los pacientes tratados. Los eventos adversos de grado 3 o superior más comunes en los ciclos 1-4 fueron neutropenia (175 [16%]) y fatiga (56 [5%]) de los 1070 pacientes tratados con Epirrubicina estándar y fatiga (63 [6%]) e infección (34 [3%]) de los 1045 pacientes tratados con Epirrubicina acelerada. En los ciclos 5-8, los eventos adversos más frecuentes de grado 3 o superior fueron neutropenia (321 [31%]) y fatiga (109 [11%]) en los pacientes tratados con CMF y síndrome mano-pie (129 [12%]) y diarrea (67 [6%]) en los 1044 pacientes tratados con capecitabina. (James P Morden, MSc, Peter Canney, MD, Galina Velikova, MD, Prof Robert Coleman, FRCP, John Bartlett, PhD, Rajiv Agrawal, FRCR, Jane Banerji, BHealthSc, Gianfilippo Bertelli, PhD, David Bloomfield, MBBS, Prof A Murray Brunt, FRCP, Prof Helena Earl, PhD, P, 2017)

Para el tratamiento de cáncer de colon se emplean tratamientos como la quimioterapia adyuvante con capecitabina se evaluó la exposición al tratamiento y los eventos adversos, se identificó que en el total de pacientes de los dos grupos respectivos al periodo del tratamiento 6 y 12 meses presento neutropenia y leucopenia, en mayor frecuencia en pacientes sometidos a tratamiento de 12 meses. (Takeshi SutoMegumi IshiguroChikuma HamadaKatsuyuki KuniedaHiroyuki MasukoKen KondoHideyuki IshidaGenichi NishimuraKazuaki SasakiTakayuki MoritaShoichi HazamaKoutarou MaedaHideyuki MishimaHideyuki IkeSotaro Sadahiro, 2017)

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Un estudio fase 1 se busca evaluar el beneficio clínico y la seguridad de la monoterapia con Nivolumab en pacientes con linfoma de Hodgkin después del fracaso del trasplanté de células madre de 80 pacientes los eventos adversos más comunes relacionados con el medicamento (los que ocurrieron en ≥ 15% de los pacientes) incluyeron fatiga (20 [25%] pacientes), reacción relacionada con la infusión (16 [20%]) y erupción (13 [16%] ) Los eventos adversos de grado 3 o 4 más comunes relacionados con el fármaco fueron neutropenia (cuatro [5%] pacientes) y concentraciones aumentadas de lipasa (cuatro [5%]). (Prof Armando Santoro, MD, Prof Margaret Shipp, MD, Prof Pier Luigi Zinzani, MD, John M Timmerman, MD, Prof Stephen Ansell, MD, Philippe Armand, MD, Michelle Fanale, MD, Voravit Ratanatharathorn, MD, John Kuruvilla, MD, Jonathon B Cohen, MD, Graham Collins, 2016) Un estudio que busco resumir y evaluar los beneficios y riesgos de Crizotinib para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico con alteración ROS1 describe que los pacientes recibieron Crizotinib 250 mg dos veces al día y tuvieron una duración media de exposición de 34,4 meses, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 25%) y las anormalidades en las pruebas de laboratorio incluyeron trastornos de la visión, elevación de alanina transaminasa y aspartato transaminasa, náuseas, hipofosfatemia, diarrea, edema, vómitos, estreñimiento, neutropenia y fatiga. (Kazandjian D, Blumenthal GM, Luo L, He K, Fran I, Lemery S, Pazdur R., 2016)

Un estudio tiene como objetivo investigar la incidencia en pacientes con lesiones cerebrales adquiridas que habían tomado valproato por convulsiones o quetiapina por delirio durante 7 días La incidencia de neutropenia fue significativamente mayor en el grupo que recibió el tratamiento de combinación que en los que recibieron la monoterapia (32,26% vs 12,90%, P ajustado = 0,036) (Park, 2016) En enfermedades crónicas como la leucemia linfocítica crónica el tratamiento a emplear es el obinutuzumab y los eventos adversos emergentes del tratamiento fueron neutropenia y trombocitopenia. (Hoy, 2015) El desarrollo de inhibidores de moléculas pequeñas de las quinasas de señalización en cascada inflamatorias ofrece un potencial enfoque para el tratamiento de la artritis reumatoide (RA).un inhibidor de la tirosina cinasa es el fostamatinib, los ensayos clínicos de fostamatinib en AR con el objetivo de delinear su eficacia clínica y la frecuencia de sus principales eventos adversos. Este medicamento fue evaluado en más de 3,200 pacientes que recibieron 100 mg dos veces al día, los eventos adversos comunes incluidos fueron diarrea, neutropenia y aumentos de los niveles de la enzima hepática, adicional a esto algunos pacientes desarrollaron infecciones y en conclusión los patrocinadores decidieron no desarrollar más fostamatinib para RA. (Scott, 2014)

3.4.3 Epidemiologia de la neutropenia inducida por fármacos

Los pacientes que reciben medicamentos no quimioterapéuticos son aproximadamente 5 casos / millón de habitantes al año Datos acumulativos de IAAAS, (International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study) muestran que la Agranulocitosis asociada a los rangos de exposición al fármaco es de aproximadamente 1.6 a 15.4 casos por millón

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de habitantes al año y de acuerdo a la frecuencia de neutropenia asociada con fármacos aumenta con la edad, siendo más alta en personas mayores de 65 años y la incidencia es mayor en las mujeres. (Garratty G. , 2014).

Epidemiológicamente se evidencia la incidencia a nivel mundial de agranulocitosis inducida por fármacos no cito tóxicos en tres estudios generales. (James E. Tisdale, 2005)

El primer estudio determina que aproximadamente 3,4% de un millón de personas por año presenta agranulocitosis inducida por tratamientos farmacológicos no descritos, estos datos se recolectaron durante un periodo de 7 años a nivel hospitalario en Europa e Israel.

En Estados Unidos se emplean las bases de datos computarizadas como Medicaind una base que permite facturar y recopilar información específica de los tratamientos farmacológicos dados a los pacientes, por esta herramienta se determinó que en tres estados entre los años 1980 y 1985 la incidencia de agranulocitosis inducida por fármacos fue del 7,2% de un millón de personas por año.

En el sistema de salud holandés a partir de un estudio de cohortes se buscó estipular el riesgo de neutropenia asociada al uso de fármacos partiendo del ingreso hospitalario y por un periodo de 4 años la revisión de los datos de hospitalización permitió identificar que el 2,0% de un millón de personas por año presentan neutropenia asociada al uso de medicamentos.

En cuanto a estudios asociados a fármacos específicos, se evidencia un estudio en donde se asocian datos de Medicaind en 6 estados y determinar la asociación de los AINEs y la neutropenia, concluyendo que ningún AINE específico se asocia con mayor riesgo a neutropenia.

Fármacos como el trimetroprim, sulfametoxazol, antibióticos betalactamicos, cefalosporinas y macrolidos demuestran asociación y aumento del riesgo de la agranulocitosis junto con otras terapias farmacológicas que incluyen fármacos como agentes antitiroideos, sulfonamidas, sulfasalazina e inhibidores de la anhidrasa carbónica.

Actualmente se conoce que la Clozapina es un fármaco antipsicótico atípico que causa agranulocitosis, los fabricantes aseguran el uso de este medicamento mediante un registro riguroso en donde se busca monitorización semanal y un recuento de eritrocitos, leucocitos, plaquetas, etc.

Lo anterior se logró distinguir a partir de estudios previos de farmacovigilancia, en estados unidos se registraron más de 11000 pacientes con una incidencia del 0,8%.y en Europa se confirmó tras describir que la incidencia acumulada de agranulocitosis inducida por clozapina era del 0,73% en 12760 pacientes.

3.4.4 Diagnóstico de la neutropenia inducida por fármacos

Para el diagnóstico de cualquier patología el examen físico y el historial clínico del paciente juegan un papel fundamental, para el diagnóstico de neutropenia es primordial

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un hemograma pero los síntomas van estrechamente relacionados a las complicaciones infecciosas como las que se describen a continuación:

Tabla 5: Diagnostico de neutropenia inducida por fármacos Bronquitis Estomatitis Fiebre Sinusitis Gingivitis Dolor de garganta Faringitis Septicemia

Los pacientes pueden presentar síntomas sutiles como infecciones oro faríngeo, periodontales aunque los signos y síntomas de las infecciones se detectan cuando hay una incapacidad de generar una respuesta inflamatoria adecuada y la fiebre es un indicador clave que alerta sobre un proceso de infección activo. En cuanto a la neutropenia relacionada con la quimioterapia se demuestra que la correlación es directa a los tratamientos quimioterapéuticos, la mielosupresión ocurre dentro de los 7-10 días del inicio del ciclo del tratamiento y para agranulocitosis es de 10-

14 días. (James E. Tisdale, 2005)

Los pacientes que no reciben quimioterapia cito tóxica requieren una revisión de los tratamientos empleados descartando primeramente infecciones virales recientes, cuando hay neutropenia es recomendable realizar estudios diagnostico para descartar leucemia o linfomas, virus de inmunodeficiencia humana o neutropenia idiopática.

Dentro de los factores de riesgo relacionados a la neutropenia inducida por quimioterapia Se encuentran:

 Edad avanzada  Enfermedad autoinmune  Sexo femenino  Predisposición genética  Mononucleosis  Insuficiencia renal  Regímenes de quimioterapia con agentes múltiples

La edad avanzada, exposición previa a quimioterapia o radioterapia, estado nutricional y disfunción de órganos son los factores más relevantes que influyen directamente en la neutropenia inducida por fármacos quimioterapéuticos.

3.4.5 Mortalidad de la neutropenia inducida por fármacos:

Con los medicamentos antibacterianos y la atención farmacéutica inmediata en este tipo de tratamientos disminuye la mortalidad y morbilidad asociada directamente a la fiebre neutropenica pero ciertos tipos de microorganismos no dejan de ser una amenaza mortal para los pacientes neutropenicos. Infección por hongos invasivos, en particular el aspergilo tiene un riesgo de mortalidad significativo en pacientes neutropénicos.

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En un análisis univariante, la presencia de insuficiencia renal, bacteriemia, choque, edad avanzada, bajo recuento de linfocitos, bajo porcentaje de precursores mieloides y alto porcentaje de células plasmáticas de médula ósea fueron indicadores significativos de mala supervivencia. La bacteriemia, insuficiencia renal y shock permanecieron significativamente correlacionados con un resultado fatal por análisis multivariante.

Las tasas de mortalidad debidas a la agranulocitosis inducida por clozapina han sido reportadas como de 0,0016-0,017% en dos estudios que incluyeron más de 24000 pacientes.

Con datos de una base de datos francesa de 102 casos de agranulocitosis inducida por fármacos durante un período de 15 años, se encontró que de 21 pacientes con agranulocitosis inducida por antibióticos murió.

El sistema sueco de monitoreo de fármacos informó de mortalidad en 5 de 19 pacientes con agranulocitosis inducida por sulfasalazina durante un período de 6 años. (James E. Tisdale, 2005)

3.5 LEUCOPENIA

3.5.1 Definición

La leucopenia se define como la disminución total del número de leucocitos circulantes hasta niveles inferiores de 3500/mm3. La leucopenia puede presentarse como un hecho esperable en respuesta a un tratamiento determinado (quimioterapia, radioterapia, etc.) o como signo semiológico que expresa un problema a resolver. (Iastrebner, 2013)

3.5.2 Leucopenia inducida por fármacos

Un estudio prospectivo para identificar las reacciones adversas de un agente anticancerígeno CISPLATINO PARA PODER PREDECIR o prevenir las reacciones adversas asociadas con posibles marcadores farmacocinéticas. Este estudio fue diseñado para investigar la relación entre las RAMs y la cinética de la excreción de cisplatino en la orina de pacientes sometidos a quimioterapia de cisplatino en dosis altas y radioterapia para cáncer de cabeza y cuello. En total se analizaron 59 pacientes con un promedio de edad de 55.6 ± 9.4 años.

En los resultados se observó que el 63% de los pacientes tenia linfopenia, el 32% neutropenia y el 29% leucopenia y se concluye que en pacientes oncológicos el cáncer puede causar neutrófilia crónica, después de un primer ciclo de tratamiento hay una reducción de neutrófilos y leucocitos esto gracias a los efectos mielo tóxicos del fármaco en la medula ósea. (Marília Berlofa Visacri, 2017).

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Figura 7: Frecuencia Y Severidad De Las RAMs Entre Los Pacientes Estudio

Tomado de: (Marília Berlofa Visacri, 2017)

La tiopurinas son un grupo de medicamentos que tienen margen terapéutico estrecho y por esto se asocia a mayor posibilidad de generar RAMs, además de generar toxicidad dependiente de la dosis.

Un estudio determinó que los pacientes con deficiencia de tiopurina metiltransferasa inducida por variaciones genéticas puede aumentar la sensibilidad a los efectos mielo tóxicos de los fármacos. Paradójicamente, la leucopenia inducida por tiopurinas es más común en los asiáticos, y bastantes pacientes con tipo salvaje TPMT son intolerantes a la dosis completa de medicamentos de tiopurina. (Dandan Yin1, 2017)

Las terapias que existen para los tratamientos en cáncer de ovario recurrente son muy demandadas, ya que se describen como terapias efectivas con un perfil de toxicidad leve. El treosulfan es un agente alquilante de administración oral e intravenosa.

Un estudio fase III permitió describir las dos formulaciones de manera tal que a 250

pacientes que habían recibido al menos dos líneas previas de quimioterapia se les fueron asignados aleatoriamente a uno de los dos tratamientos siguientes:  Treosulfan I.V. 7000 mg / m2 (128 pacientes reciben este tratamiento)  Treosulfan P.O. 600 mg / m2 (122 pacientes reciben este tratamiento) El criterio de valoración primario fue la seguridad con respecto a la toxicidad hematológica y gastrointestinal grado III / IV. En general, la terapia de treosulfan fue bien tolerada en ambos tratamiento aunque La leucopenia grado III / IV ocurrió significativamente más frecuentemente en la posología oral 14,8% con respecto a la intravenosa 3.9% (Jalid Sehouli, 2017)

Tratamientos como el Palbociclib en terapia para el cáncer de mama reporta según la base de datos de seguridad a 345 pacientes que recibieron Palbociclib en una dosis diaria oral a partir de 125 mg al día, así como otros datos de seguridad de aproximadamente

1015 pacientes que participaron en ensayos clínicos completados o en curso patrocinados

por la industria con Palbociclib. Los eventos adversos más frecuentes fueron la neutropenia (83%), la leucopenia (53%), las infecciones (47%), la fatiga (41%), las náuseas (34%), la anemia (30%) y la estomatitis (28% ). (Amanda J. Walker, 2016)

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Un estudio descriptivo demuestra que el uso de TAS-102 para el tratamiento de cáncer colorrectal metastasico en 3420 pacientes de 1134 instituciones de salud en Japón durante un periodo de 6 meses en el 2014 permitió describir en total 370 RAMs, entre ellas mielosupresión que incluía neutropenia (n = 77), leucopenia (n = 28), trombocitopenia (n = 23), anemia (n = 20) y neutropenia febril (n = 19). (Takayuki Yoshino,

2016)

Abreviaturas: ADR = reacción adversa a los medicamentos; FN = neutropenia febril; ILD = enfermedad pulmonar intersticial; RASD = reacción adversa grave a medicamentos.

Tomado de: (Takayuki Yoshino, 2016)

La olanzapina es un antipsicótico de segunda generación con estructura química similar la clozapina que tiene un riesgo de leucopenia/neutropenia de 1/10.000 pacientes tratados. El caso de un paciente de 32 años sin antecedentes somáticos ni psiquiátricos, hospitalizado por un primer episodio psicótico. En la analítica previa al ingreso no había alteraciones en el hemograma (leucocitos totales 8,92x103/ul, neutrófilos totales 6,99x103/ul). A los tres días de haber iniciado tratamiento con olanzapina 20mg/día el recuento leucocitario había disminuido a 2,46x103/ul (neutrófilos totales 0,64x103/ ul). Tras sustituir la olanzapina, inicialmente por risperidona y posteriormente por zuclopentixol intramuscular, el recuento leucocitario fue aumentando progresivamente. A los doce días de la retirada, el hemograma se había normalizado (leucocitos totales 5,73x103ul). (Jordi León Caballero, 2013).

Figura 8: Perfil de RAMs para TAS -102

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4. MATERIALES Y MÉTODO

4.1 Metodología para acceder a las fuentes bibliográficas:

Los datos se compararán con la revisión bibliográfica realizada a través de términos

DeCs: Efectos de los medicamentos, leucopenia, neutropenia, anemia y términos

MeSH: adverse drug reaction, anemia, neutropenia, leuopenia. Se utiliza como operador de búsqueda el termino AND.

La búsqueda se inicia en base de datos como PubMed y EBSCO, adicionalmente se consultan páginas de entidades regulatorias como FDA, INVIMA, que argumenten y aporten información exacta sobre los medicamentos que generan como reacción adversa trastornos hemolíticos.

Se escogen los artículos de libre consulta, en idioma inglés y español y publicado en un periodo de tiempo específico a partir del 01-01-2012 al 01-09-2017. En el siguiente diagrama se describen la consulta de 467 artículos en total de los cuales respectivamente el 41.11% a anemia, el 39.40% se referencia a neutropenia, y el 19.5 restante a leucopenia. Indistintamente se referencia que se incluyeron en el estudio aquellos que argumentaran con estudios clínicos y análisis poblacional la relación directa de un tratamiento farmacológico o terapia con la aparición de anemia, neutropenia o leucopenia como RAMs.

Figura 9: Evaluación y Revisión Bibliográfica

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Tomado de: Bases de datos EBSCO y PubMed

Una vez desarrollado el esquema general para la evaluación de información se realizara de forma estructural un cuadro descriptivo y comparativo donde se compararan los medicamentos encontrados bibliográficamente están asociados a generar trastornos hemolíticos como RAMs.

4.2 Metodología para evaluar los casos reportados en el programa distrital de

farmacovigilancia La metodología a desarrollar para evaluar cada uno de los casos reportados está comprendida por un estudio descriptivo de corte trasversal con el fin de identificar y verificar los medicamentos que generan reacciones adversas en el sistema sanguíneo. La fuente de información principal será la base de datos que reporta el programa distrital de farmacovigilancia durante un periodo del 2012 al 2016.

Las variables consideradas para el desarrollo de este trabajo son:

Tabla 6: Variables de los reportes del programa distrital de farmacovigilancia

VARIABLE

CARACTERÍSTICA

Fecha del reporte La fecha en que se reporta los eventos adversos (según diligenciamiento del formato de reporte de evento adverso a medicamentos y problemas relacionados (Anexo 1). Ciudad Bogotá.

Whoart Reacciones adversa a medicamentos (anemias, neutropenia, leucopenia).

Medicamento Todos los medicamentos usados en todos los tratamientos y que pueden generar

RAM

relacionadas con enfermedades características del sistema sanguíneo (anemias, plaquetas anormales, neutropenia, leucopenia).

Dosis Cantidad en gramos del medicamento administrado al paciente. Vía de administración Vía de administración en la que se administra el tratamiento o medicamento al paciente.

Datos del paciente Edad y género.

Tomado de: Elaboración propia de los autores

Nota: La información se filtra teniendo en cuenta las variables en forma descendente



.

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para determinar la causalidad se emplea como herramienta el Algoritmo de Naranjo ya que este contempla la secuencia temporal entre el o los fármacos sospechosos y la aparición del cuadro clínico, la relación de causalidad teniendo en cuenta la descripción previa de la reacción en la literatura médica o las propiedades farmacológicas conocidas del medicamento, el desenlace de la reacción después de la retirada del medicamento, la eventual repetición del episodio clínico descrito con la re exposición al medicamento sospechoso y la posibilidad de que la reacción sea una manifestación de la patología de base del paciente o se relacione con el motivo de la prescripción del medicamento. (Paola Andrea Gil García, 2008).

El algoritmo contiene 10 preguntas evaluativas en donde se busca identificar la causalidad interpretando la informacion suministrada por el programa nacional de farmacovigilancia basandose principalmente en lo que describe el diagnostico general y al fina según la puntuacion total determinarsi la causalidad fue:

 Probada puntaje 9 (Mayor o igual a)  Probable puntaje 5-8  Posible puntaje =1-4  Dudosa puntaje 0

 Tabla 1: Algoritmo de Naranjo (Paola Andrea Gil García, 2008) 

 Probada puntaje 9 (Mayor o igual a) Probable puntaje 5-8 Posible puntaje =1-4 Dudosa puntaje 0 Algoritmo Karch y Lasagna modificado por Naranjo y Colab. (Naranjo et al, Clin Pharmacol Ther 1981.30:239-45)

Solo se incluirán datos en un periodo de tiempo no menor al 2012 y los registros evidenciados únicamente en la ciudad de Bogotá. Para el análisis estadístico de los datos y graficas la herramienta a usar será Microsoft Office – Excel 2013®.

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5. ANÁLISIS DE RESULTADOS:

Grafica1: N De Reportes Por Año De Reacciones Adversas Asociadas A Trastornos Hemolíticos PDFV 2012-2016.

Tomado de: Programa distrital de farmacovigilancia periodo del 2012 al 2016 Según el programa nacional de farmacovigilancia durante el periodo del 2012 al 2016 se reportaron en total 225 casos de reacciones adversas a medicamentos asociadas con trastornos hemolíticos (Anemia, Neutropenia y Leucopenia) en la ciudad de Bogotá D.C. El año que mayor registro evidencia es el 2016, en la mayoría de los casos se reportan personas del género femenino, según la bibliografía consultada se puede generar por factores genéticos y características hormonales o de predisposición genética. En cuanto al aumento contemporáneo varios elementos como la calidad de vida, los factores ambientales de la ciudad, el acceso a ciertos tratamientos y medicamentos concomitantes para tratar varias patologías influyen de forma negativa en los reportes de reacciones adversas a medicamentos.

Otro aspecto a resaltar relacionado con el aumento del número de reportes es la mejora continua en el programa nacional de farmacovigilancia en cuanto a la recopilación de información y registros que fortalecen los programas institucionales. Para los datos proporcionados por la secretaria de salud encontramos un total de 225 reportes de los cuales se decide excluir un caso de los totales por presentar duplicidad en la información descrita.

Durante el periodo del 2012 al 2016 al programa distrital de farmacovigilancia se reportaron en total 224 casos de reacciones adversas a medicamentos (RAM) asociadas con trastornos hemolíticos (Anemia, Neutropenia y Leucopenia) en la ciudad de Bogotá D.C. El año con mayor número de reportes es el 2016, pero la línea de tendencia es positiva, es decir cada vez es mayor el número de reportes que se reciben al programa Distrital de Farmacovigilancia, situación que es positiva y da cuenta de un mayor conocimiento del programa de farmacovigilancia por parte de los profesionales de salud. (Farmacoterapia, 2011) La figura 2 presenta un total de 120 (53.6%) casos de reportes de anemia, de los cuales

63 (52.5%) reportes corresponden a la población masculina, esto se relaciona con el

mayor número de casos de VIH sida en la población masculina de la ciudad y los tratamientos antiretrovirales que dentro de la revisión demostraron que la anemia es una de las reacciones adversas más comunes a este tipo de tratamientos.6 Esta situación demanda servicios de salud adicionales en esta población diferentes a su patología de

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base lo cual es interesante por las implicaciones económicas a los sistemas de salud que estas situaciones generan. (López, 2010) De acuerdo a los reportes analizados con anemia como RAM se encontró que de los 120 casos, 31 (26%) casos fueron registrados por niños de edades de 0 a 5 años pero en este caso existen comorbilidades asociados como nacimiento prematuro y problemas durante el embarazo.8 La organización mundial de la salud resalta que la anemia afecta entre 1500 a 1740 millones de niños a nivel mundial y la causa principal es la dieta y la falta de nutrientes como el hierro.

La mayoría de las RAM asociadas a anemia, en total 64 (53%) reportes se encuentran en jóvenes entre 14 y 26 años, y adultos entre 27 y 59 años que como diagnostico principal

21 (33%) de ellos presentan VIH enfermedad con tratamientos asociados a la reacción

adversa anemia. (G., 2010) Medicamentos antirretrovirales como la Zidovudina / lamivudina pueden asociarse a reacciones adversas que reducen notablemente la calidad de vida de los pacientes e imposibilita el uso de los tratamientos definidos y no precisamente por decisión a voluntad sino por reacciones adversas como la anemia que conllevan a nuevos problemas de salud y a conseguir nuevos planes o tratamientos comprometiendo aún más las condiciones físicas y emocionales de pacientes y cuidadores quienes en algunos casos sin consulta médica evalúan factores como disminución de la dosis de los medicamentos, el retiro o sustitución del tratamiento o simplemente no tratar las RAM hasta que se evidencie comprometida la vida del paciente. Adicional a lo anterior son pacientes que por lo generar tiene más de un medicamento antirretroviral con problemas al momento de evaluar el riesgo de reacciones adversas a medicamentos. (Rosas-Montalvo M, 2016) En Colombia a través de la guía práctica clínica del ministerio de salud y protección social (2014) se definen las siguientes dos terapias como tratamientos de primera línea

1. Abacavir (ABC)/Lamivudina (3TC) + Efavirenz (EFV).

2. Abacavir (ABC)/Lamivudina (3TC) + Atazanavir (ATZ) y Ritonavir (/r)

Para el año 2015 en Colombia la cuenta de alto costo reporta que 10.998 pacientes con VIH (19.88%) usaban: Zidovudina (AZT)+ Lamivudina (3TC) + Efavirenz (EFV). La información del presente estudio muestra que las terapias con Lamivudina están

asociadas a reacciones adversas tipo anemia, y las estadísticas presentadas a través de

la guía práctica clínica del ministerio de salud muestran un gran número de pacientes bajo esta terapia. Por tal razón se puede pensar que el número de reacciones tipo anemia en Bogotá D.C son mayores a las presentadas en el estudio que en el 2015 corresponden a 10 casos; sin embargo, es posible que el número de casos sea mayor al reportado. Las mujeres en embarazo y con VIH SIDA Tienen como prioridad iniciar con los tratamientos anti retrovirales para disminuir el riesgo de transmisión en embarazo, los

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tratamientos indicados son Lamivudina y Zidovudina, y se confirma que no hay riesgo de teratogenicidad, en el presente estudio se reporta una reacción adversa tipo Anemia, por antirretrovirales Lamivudina y Zidovudina en paciente embarazada que si bien no hay riesgo de teratogenicidad, la anemia en la mujer embarazada tiene mayor riesgo de amenaza de aborto, infección urinaria, parto prematuro, ruptura prematura de membranas, estado hipertensivo del embarazo, oligohidramnios, hemorragia obstétrica, hemotransfusión, infección de herida, recién nacidos de bajo peso y menores de 37 semanas, así como mayor número de ingresos a las unidades de cuidados intensivos e intermedios. (Iglesias-Benavides J, 2009) Con la reacción adversa a medicamentos Neutropenia se presentaron 32 (32,1%) reportes principalmente asociados a productos biológicos como Tocilizumab y Adalimumab indicados en Artritis reumatoide, también medicamentos de síntesis química moduladores de la artritis reumatoide como Leflunomida y Metotrexato. Antibióticos como Piperacilina o Meropenem indicados en eventos infecciosos.

La variación genética de las personas influye en la capacidad de respuesta a efectos terapéuticos y tóxicos, la farmacogenómica es una disciplina que ayuda a predecir la respuesta de los pacientes a diferentes fármacos en tratamientos para enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide (AR), enfermedad que produce la inflamación en la membrana sinovial, el cartílago y el hueso pero que con el tiempo genera deformidad, discapacidad y deterioro de la calidad de vida. Según bibliografía el polimorfismo genético de los pacientes puede afectar la farmacocinética y farmacodinamia de medicamentos como el metotrexato exponiendo a los pacientes en relación a las RAM como se demuestra en este trabajo. Hay una relación directa de Leucopenia como reacción adversa ligada al tratamiento con metotrexato y adalimumab para la artritis reumatoide. (Jordan J, 2010) Muchos autores refieren el uso de metotrexato según las condiciones clínicas del paciente, previo al tratamiento se recomienda evaluar un hemograma que incluya recuento leucocitario, niveles de enzimas hepáticas y creatinina sérica, así como parámetros analíticos conforme a factores de riesgo específicos como la leucopenia y neutropenia. (García E., 2000) La asociación colombiana de reumatología describe dentro de las desventajas del uso de metotrexato como terapia para la artritis reumatoide la necesidad de efectuar controles periódicos que debe comprender las pruebas de función hepática, renal y la biometría hemática completa. Ya que se conoce La aparición de reacciones adversas severas a nivel hepático, pulmonar, renal y hematológico. También existen efectos a nivel gastrointestinal como estomatitis, náusea, vómito, diarrea y en algunos pacientes caída del cabello. (social, 2014) Con la reacción adversa a medicamento Leucopenia se presentaron 72 reportes (14,3%) principalmente asociados a productos biológicos como Tocilizumab y Adalimumab

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indicados en Artritis reumatoide, también medicamentos de síntesis química moduladores de la artritis reumatoide como Leflunomida y metrotexate; y por último Antibióticos como Piperacilina o Meropenem indicados en eventos infecciosos. (G., 2010) En Colombia se conoce que la prevalencia de Artritis reumatoide es de 9 casos por cada

1000 habitantes, con 267.628 casos prevalentes en el año 2005, que comparados con los

22 reportes obtenidos de las bases de datos del PDFV 2012-2016 solo 4 personas en

Bogotá reportaron al año anemia bajo la administración de medicamentos como Metotrexato y Adalimumab, situación que puede sugerir la subnotificación de eventos adversos con el uso del medicamento. ( Díaz-Rojas J, 2016) El (14.3%) de los reportes registraron neutropenia como RAM además de caracterizar la asociación de leucopenia con los agentes inmunosupresores, entre estos la azatioprina medicamento relacionado directamente en la generación de neutropenia

Grafica 2: Número De Reportes Por Sexo De Reacciones Adversas Asociadas A Trastornos Hemolíticos PDFV 2012-2016.

Tomado de: Programa distrital de farmacovigilancia periodo del 2012 al 2016.

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5.1 ANEMIA

Tabla 7: Número de reportes Por Grupos Etarios con Reacción adversa Anemia. Menores de 5 años

31

Menores de 13 años

NIÑOS

Entre 6 y 10 años

0

Entre 11 y 13 años

0

Entre 14 y 20 años

3 Entre 14 y

26 años

JOVENES

Entre 21 y 26 años

3

Entre 27 y 30 años

9

Entre 27 y

59 años

ADULTOS

Entre 31 y 35 años

9

Entre 36 y 40 años

11

Entre 41 y 45 años

10

Entre 46 y 59 años

19

Entre 60 y 90 años

21

Mayores de 59 años

PERSONAS

MAYORES

No reportados

4

TOTAL

120

Tomado de: Programa distrital de farmacovigilancia periodo del 2012 al 2016

De acuerdo a los reportes analizados con anemia como RAMs se encontró que de los 120 casos totales 31 fueron registrados por niños de edades de 0 a 5 años el principal diagnostico determinado fue el nacimiento prematuro lo cual da a interpretar que durante la gestación la madre no recibió el cuidado y la alimentación necesaria para que él bebe recibiera los nutrientes útiles en procesos de formación celular y procesos sanguíneos, la organización mundial de la salud proporcionó fuentes estadísticas y bibliográficas en donde resalta que la anemia afecta de 1500 a 1740 millones de niños a nivel mundial y la causa principal es la dieta y la falta de nutrientes como el hierro. En adultos de 46 a 59 años se reportaron 19 casos y en personas mayores entre los 60-

90 años se reportaron 21 casos, esto puede deberse a varias razones entre estas el

deterioro de las funciones principales del organismo por vejes, patologías y tratamientos concomitantes de las mismas entre otros factores que no se pueden identificar con facilidad por el estado general de la persona en este rango de edad.

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No se evidenciaron reportes en niños de 6-13 años, en jóvenes entre 14 y 26 años solo se reportaron 6 personas por lo tanto se puede interpretar que la etapa de la vida inicial y final son factores que influyen directamente en el desarrollo de trastornos hemolíticos como la anemia.

Grafica 3 Número De Reportes Por DCI con Reacción adversa Anemia

Tomado de: Programa distrital de farmacovigilancia periodo del 2012 al 2016

Tomado de: Programa distrital de farmacovigilancia periodo del 2012 al 2016

Grafica 4: No De Reportes Por Clasificación Terapéutica con Reacción adversa Anemia

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Tabla 8: Medicamentos Relacionados Con Reacción adversa Anemia y Según Fuentes Bibliográficas.

Resultados PDFV Anemia Bibliografía Consultada para Anemia DCI del Sospechoso Clasificación ATC No De casos Reportado Por La Búsqueda Bibliográfic a Artículos

LAMIVUDINA +

ZIDOVUDINA

ANTIVIRALES DE

USO SISTEMICO

33

SI Garratty, G. (2010).

Immune hemolytic anemia associated with dru g therapy. ELSERVIER,

3-8.

PALIVIZUMAB

SUEROS

INMUNES E

INMUNOGLOBULI

NAS

24

NO No se encontró bibliografía relacionada

ADALIMUMAB

AGENTES

INMUNOSUPRESO

RES

9

SI Nagashima T, Minota S.Intern Med.

2016;55(6):715. doi:

10.2169/internalmedici ne.55.5773. Epub

2016 Mar 15. No

abstract available.

Autoimmune hemolytic anemia during adalimumab treatment for plaque psoriasis

IBRUTINIB

AGENTES

ANTINEOPLASICO

S

6

NO No se encontró bibliografía relacionada

PARICALCITOL

HOMEOSTASIS

DEL CALCIO

5

NO No se encontró bibliografía relacionada

CINACALCET

HOMEOSTASIS

DEL CALCIO

3

NO No se encontró bibliografía relacionada

ENOXAPARINA

AGENTES

ANTITROMBOTIC

OS

3

NO No se encontró bibliografía relacionada

TELAPREVIR

ANTIVIRALES DE

USO SISTEMICO

3

NO No se encontró bibliografía relacionada

BORTEZOMIB

AGENTES

ANTINEOPLASICO

S

2

NO No se encontró bibliografía relacionada

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Resultados PDFV Anemia Bibliografía Consultada para Anemia DCI del Sospechoso Clasificación ATC No De casos Reportado Por La Búsqueda Bibliográfic a Artículos

EFAVIRENZ

ANTIVIRALES DE

USO SISTEMICO

2

NO No se encontró bibliografía relacionada

GOLIMUMAB

AGENTES

INMUNOSUPRESO

RES

2

NO No se encontró bibliografía relacionada

RIBAVIRINA

ANTIVIRALES DE

USO SISTEMICO

2

NO No se encontró bibliografía relacionada

SIMEPREVIR

ANTIVIRALES DE

USO SISTEMICO

2

NO No se encontró bibliografía relacionada

WARFARINA

AGENTES

ANTITROMBOTIC

OS

2

NO No se encontró bibliografía relacionada

ACIDO ACETILSALICILICO

ANALGESICOS

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

ACIDO VALPROICO

ANTIEPILEPTICOS

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

AMPICILINA

ANTIBACTERIANO

S PARA USO

SISTEMICO

1

SI Garratty, G. (2010).

Immune hemolytic anemia associated with drug therapy.

ELSERVIER, 3-8.

DAPSONA

ANTIBACTERIA

NOS

1

SI (Guragain S, 2017)

DICLOFENACO

ANTIINFLAMAT

ORIOS

1

SI (Pérez, Peláez, & Basulto, 2009).

ECULIZUMAB

AGENTES

INMUNOSUPRESO

RES

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

ETANERCEPT

AGENTES

INMUNOSUPRESO

RES

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

EVEROLIMUS

AGENTES

INMUNOSUPRESO

RES

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

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Resultados PDFV Anemia Bibliografía Consultada para Anemia DCI del Sospechoso Clasificación ATC No De casos Reportado Por La Búsqueda Bibliográfic a Artículos

GEMCITABINA

AGENTES

ANTINEOPLASICO

S

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

INFLIXIMAB

AGENTES

INMUNOSUPRESO

RES

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

INTERFERON B-1-A

AGENTES

ANTINEOPLASICO

S

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

LEFLUNOMIDA

AGENTES

INMUNOSUPRESO

RES

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

LEVOTIROXINA

TERAPIA

TIROIDEA

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

LINEZOLID

ANTIBACTERIANO

S PARA USO

SISTEMICO

1

SI Honorato J, Caballero E. Linezolid:

seguridad. Enferm Infecc Microbiol Clin

2002

NATALIZUMAB

AGENTES

INMUNOSUPRESO

RES

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

NILOTINIB

AGENTES

ANTINEOPLASICO

S

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

OMBITASVIR+PARITAPREVIR+RITONAVI

R+DASABUVIR

ANTIRRETROVI

RALES

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

PIPERACILINA

ANTIBACTERIANO

S PARA USO

SISTEMICO

1

SI Garratty, G. (2014).

IMMUNOHEMATOLO

GY. Journal of Blood Group Serology and Molecular Genetics,

57-60.

PRENISOLONA

CORTICOSTEROI

DES PARA USO

SISTEMICO

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

RISPERIDONA

PSICOLEPTICOS

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

TACROLIMUS

AGENTES

INMUNOSUPRESO

RES

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

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Resultados PDFV Anemia Bibliografía Consultada para Anemia DCI del Sospechoso Clasificación ATC No De casos Reportado Por La Búsqueda Bibliográfic a Artículos

TICAGRELOR

AGENTES

ANTITROMBOTIC

OS

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

En la tabla 8 se pueden identificar los datos estadísticos y el número de casos según clasificación terapéutica relacionados con trastornos hemolíticos como RAMs reportados en el programa distrital de farmacovigilancia del 2012 al 2016. Los tratamientos como la Zidovudina / lamivudona están indicados como medicamentos retrovirales, su mecanismo de acción se basa en la inhibición de transcriptasa inversa impidiendo la replicación por bloqueo de la copia del ARN viral en ADN. La bibliografía confirma que dentro de las reacciones adversas se reportan alteraciones sanguíneas (anemia 3-30%), finalmente esta bibliografía versus la comparación de los casos confirma que este tipo de tratamientos son asociados directamente a anemia como RAM ya que se registra una evidencia temporal plausible de la reacción y por esto es importante estipular parámetros de control y cuidado ya que la mayoría de los pacientes necesitaron procedimientos de transfusión sanguínea para estabilizar su estado de salud.

Para Medicamentos biológicos como el palivizumab se registró 24 casos respectivamente. La bibliografía consultada, la descripción del diagnóstico de los casos justifican el uso de este medicamento para la prevención de enfermedades graves del tracto respiratorio principalmente en niños menores de 2 años con problemas de displasia o cardiopatías congénitas previamente tratadas, por ende no se determina como un medicamento directamente relacionado a reacciones adversas como anemia, la aparición de esta reacción hemolítica en el análisis de la mayoría de los reportes se asoció a otros factores o comorbilidades del paciente.

El adalimumab es un medicamento recombinante que puede afectar el sistema inmune y por esto hay una mayor exposición contra infecciones y se asocian reacciones adversas como nasofaringitis e infecciones del tracto respiratorio, la bibliografía determina que en muy raras ocasiones se describen a la anemia como una reacción adversa asociada. A pesar de que la base de datos describe 9 casos, la bibliografía no respalda justificación suficiente para caracterizar el adalimumab como un medicamento directamente relacionado a la anemia como RAMs, además se logra caracterizar que en estos casos otro tipo de tratamientos usados concomitantemente igual que las patologías del paciente influyen en los resultados relacionados a trastornos hemolíticos. Aunque el ibrutinib según base de datos del programa distrital de farmacovigilancia reporte 6 casos asociados a anemia como posible RAMs , ni la documentación bibliográfica ni los datos de los reportes de farmacovigilancia brindan información

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específica y concurrente para caracterizar a este medicamento en cuanto a las RAMS asociadas a trastornos hemolíticos específicos de anemia. Los demás medicamentos descritos con el número de casos menores a 5 no permiten hacer una investigación más completa y caracterizar la información o relacionarla directamente con la anemia como RAMs.

Grafica 5: Número De Reportes Por Gravedad con Reacción Adversa Anemia.

Tomado de: Programa distrital de farmacovigilancia periodo del 2012 al 2016

Según los reportes analizados con anemia como posible RAMs para la interpretación de la gravedad de los datos de 120 casos 74 de ellos se asocian a reportes de gravedad serio – grave, estos reportes son los que posiblemente producen la muerte (5 casos), amenazan la vida de los pacientes o prolongan su tiempo de hospitalización.

41 reportes caracterizados como no serios moderados estos manifiestan condiciones

clínicas importantes como suspensión de tratamientos y medicamentos sospechosos además el inicio de una terapia para controlar la condición de vida del paciente. Los reportes no serios leves no requirieron de ninguna terapia o suspensión de tratamientos farmacológicos.

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación ante proyecto de grado Página 51

En general de acuerdo a los diagnósticos se puede identificar que la anemia es una reacción adversa a medicamentos que genera en la mayoría de los casos hospitalización y/o alarga los periodos de la misma.

Medicamento No de Muertes Causalidad

ETANERCEPT

1

POSIBLE

BORTEZOMIB

1

POSIBLE

ADALIMUMAB

1

POSIBLE

TICAGRELOR

1

POSIBLE

DAPSONA

1

POSIBLE

Tomado de: Programa distrital de farmacovigilancia periodo del 2012 al 2016 Del total de los reportes se identifican 5 personas que fallecen El etanercep es un medicamento empleado para tratamientos contra artritis reumatoide, El medicamento se une de forma específica al factor de necrosis tumoral, lo bloquea e inhibe de esta forma los mecanismos bioquímicos que provocan la respuesta inflamatoria,aunque el paciente tiene otra patologia que pudo intervenir directamente a su muerte (Neumonia) dentro del analisis se describe que este medicamento reporta reacciones adversas como Falla cardíaca congestiva (0,1% o menor) Anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia (0,1% o menor) y trombocitopenia. Ademas de reacciones respiratorias directamente relacionadas como: bronquitis (0,1%), enfermedad pulmonar intersticial (1,1%), rinitis (12%-14%), neumonía por Legionella (se han reportado 80 casos en pacientes tratados con inhibidores del factor de necrosis tumoral), infección del tracto respiratorio superior (17%-65%), Tuberculosis (0.006% a 0.02%), nasofaringitis (2,1%), neumonía por Pneumocystis (0,4%), neumonía (3,4%). Paciente diagnosticada con mieloma multiple que reporta hospitalizacion prolongada ademas de anemia cronica y requiere de transfusion sanguinea, la paciente presenta infeccion pulmonar que requiere de tratamiento con antibiotico. TABLA 9: Numero de reportes asociados a muerte asociados a anemia por medicamento

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Aunque los datos no permiten analizar completamente la informacion se caracteriza que el mieloma múltiple con mucha frecuencia causa un bajo conteo de glóbulos rojos (anemia), lo cual puede llevar a que se presente fatiga y dificultad respiratoria. El mieloma múltiple puede también ocasionar un bajo conteo de glóbulos blancos, lo cual ocasiona una mayor propensión a contraer infecciones. Por su parte, estas reacciones adversas son reportadas en la literatura para el bortezomib.

Para el caso de muerte por tratamiento con Adalimumab los datos e informacion no permiten relacionar especificamente al tratamiento, o las condiciones de la paciente con su muerte ademas no se cuenta con examenes previos diagnosticos de alguna patologia asociada.

Paciente que inicio tratamiento con MB Combi y Thalidomida 100mg/dia. Consulta

nuevamente por fiebre, malestar general y exacerbación de las lesiones en piel . Cuadro

hemático hemoglobina de 8.5G/DL. Se considera reacción Tipo I y síndrome de dapsona. ticagrelor es un medicamento que se emplea para los problemas graves de corazon pero reporta reacciones adversas como Disnea, epistaxis, hemoptisis y todas aquellas asociadas al riesgo de hemorragia que puede generar de forma secundaria anemia. Por mecanismo de accion el evento esa asociado al uso del medicamento, ademas existe temporalidad al uso del medicamento en el tratamiento del paciente fallecido. Paciente que inicio tratamiento con mb combi y thalidomida 100mg/día. Consulta

nuevamente por fiebre, malestar general y exacerbación de las lesiones en piel. Cuadro

hemático hemoglobina de 8.5g/dl. Se considera reacción tipo i y síndrome de dapsona. Remisión para manejo hospitalario y no presento mejoría ya que su diagnóstico principal es lepra bordelaine lepromatosa, sindrome de dapsona.

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación ante proyecto de grado Página 53

Grafica 6: Número De Reportes Por Causalidad Asociada A Reacción Adversa Anemia.

Tomado de: Programa distrital de farmacovigilancia periodo del 2012 al 2016 De acuerdo a la clasificación de causalidad por algoritmo de naranjo se logra identificar que la mayoría de los casos se analizan como posibles y probables esto nos permite caracterizar que los casos a pesar de no tener toda la información respectiva, caracteres importantes como el diagnóstico del paciente y el tratamiento farmacológico descritos en el reporte distrital de farmacovigilancia permitieron llevar a responder las incógnitas referidas.

El análisis de causalidad referido a posible asocia a una secuencia de temporalidad relacionada con la administración del medicamento pero también relaciona la enfermedad concurrente del paciente o incluso otros medicamentos.

En cuanto a la causalidad de probable no requiere re exposición del paciente para caracterizar que el medicamento desencadena una secuencia temporal razonable respecto a la administración del medicamente e improbable a la enfermedad concurrente y a otros tratamientos farmacológicos.

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5.2 NEUTROPENIA

Tabla 7: Número de reportes Por Grupos Etarios con Reacción adversa Neutropenia Menores de 5 años

4

Menores de 13 años NIÑOS Entre 6 y 10 años

2

Entre 11 y 13 años

0

Entre 14 y 20 años

3

Entre 14 y

26 años

JOVENES

Entre 21 y 26 años

0

Entre 27 y 30 años

1

Entre 27 y

59 años

ADULTOS

Entre 31 y 35 años

1

Entre 36 y 40 años

2

Entre 41 y 45 años

2

Entre 46 y 59 años

9

Entre 60 y 90 años

8

Mayores de 59 años

PERSONAS

MAYORES

No reportados

0

TOTAL

32

Tomado de: Programa distrital de farmacovigilancia periodo del 2012 al 2016 Para un total de 32 casos de acuerdo al programa distrital de farmacovigilancia del 2012 al 2016 se asocia la neutropenia como RAMs identificando que las personas adultas específicamente entre los 46 y los 59 años son los que mayor reportaron este trastorno hemolítico igualmente las personas mayores entre los 60 y 90 años. Aunque se puede asociar a las condiciones de vida, a otras patologías o tratamientos la literatura consultada respaldada en la información epidemiológica del presente documento que la neutropenia se asocia directamente al uso de medicamentos.

En los resultados se encontró que 5 pacientes se encuentran diagnosticados con leucemia, además se evidencian otros diagnósticos relacionados a pacientes que tienen que recibir tratamientos como la quimioterapia que requieren una revisión frecuente de los descartando primeramente infecciones virales recientes, cuando hay neutropenia es recomendable realizar estudios diagnostico para descartar leucemia o linfomas, virus de inmunodeficiencia humana o neutropenia idiopática.

Dentro de los factores de riesgo relacionados a la neutropenia inducida por quimioterapia Se encuentran:

 Edad avanzada

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 Enfermedad autoinmune  Sexo femenino  Predisposición genética

La edad avanzada, exposición previa a quimioterapia o radioterapia, estado nutricional y disfunción de órganos son los factores más relevantes que influyen directamente en la neutropenia inducida por fármacos quimioterapéuticos.

Grafica 7: Número De Reportes Por DCI con Reacción adversa Neutropenia.

Tomado de: Programa distrital de farmacovigilancia periodo del 2012 al 2016

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Grafica8: Número de Reportes por Clasificación Terapéutica con reacción adversa Neutropenia

Tomado de: Programa distrital de farmacovigilancia periodo del 2012 al 2016

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Tabla 8: Medicamentos Relacionados Con Reacción adversa Neutropenia y Según Fuentes Bibliográficas. Resultados PDFV Neutropenia Bibliografía Consultada para Neutropenia DCI del Sospechoso Clasificación ATC No De Casos Reportado Por La Búsqueda Bibliográfica Artículos

AZATIOPRINA

AGENTES

INMUNOSUPRESORES

3

NO No se encontró bibliografía relacionada

DOXORUBICINA

AGENTES ANTINEOPLASICOS

3

NO No se encontró bibliografía relacionada

VANCOMICINA

ANTIBACTERIANOS

3

NO Chambers, 2006.

AMPICILINA

ANTIBACTERIANOS

2

SI James E. Tisdale, D. A. (2005). Drug induced diseases. American Society of Health-System Pharmacists.

BORTEZOMIB

AGENTES ANTINEOPLASICOS

2

NO No se encontró bibliografía relacionada

DOCETAXEL

AGENTES ANTINEOPLASICOS

2

NO No se encontró bibliografía relacionada

RITUXIMAB

AGENTES ANTINEOPLASICOS

2

SI Moore, D. C. (2016). Drug- Induced Neutropenia. P&T, 1.

SIMEPREVIR

ANTIVIRALES DE USO

SISTEMICO

2

NO No se encontró bibliografía relacionada

TOCILIZUMAB

AGENTES

INMUNOSUPRESORES

2

NO No se encontró bibliografía relacionada

ALOPURINOL

ANTIGOTOSOS

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

ANTIBACTERIANOS PARA

USO SISTEMICO

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

SULFAMETOXAZOL

Y TRIMETOPRIM

CEFTRIAXONA

ANTIBACTERIANOS PARA

USO SISTEMICO

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

CICLOFOSFAMIDA

AGENTES ANTINEOPLASICOS

1

NO No se encontró bibliografía

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación ante proyecto de grado Página 58

Resultados PDFV Neutropenia Bibliografía Consultada para Neutropenia DCI del Sospechoso Clasificación ATC No De Casos Reportado Por La Búsqueda Bibliográfica Artículos relacionada

DEXAMETASONA

CORTICOSTEROIDES PARA

USO SISTEMICO

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

DIPIRIDAMOL

AGENTES

ANTITROMBOTICOS

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

FILGRASTIM

ANTINEOPLASICOS

INMUNOESTIMULANTES

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

KETOROLAC

ANALGESICOS

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

METOCLOPRAMIDA

AGENTES CONTRA

PADECIMIENTOS

FUNCIONALES DEL

ESTOMAGO E INTESTINO

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

NILOTINIB

AGENTES ANTINEOPLASICOS

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

PACLITAXEL

AGENTES ANTINEOPLASICOS

1

SI Julie Birdie Wahlang, P. D.

(2016). Adverse drug reactions due to cancer chemotherapy in a tertiary care teaching hospital.

Therapeutic Advances in Drug Safety, 2-6.

Tomado de: Programa distrital de farmacovigilancia periodo del 2012 al 2016

En la tabla 11 se caracterizan los medicamentos y el número de casos respectivos a los reportes del programa distrital de farmacovigilancia; la azatioprina se utiliza principalmente como un inmunosupresor para la prevención del rechazo de órganos y tejidos en trasplante, Algunos efectos adversos asociados incluyen trastornos gastrointestinales, mielo toxicidad, alopecia reversible, y síntomas que incluyen erupciones cutáneas, musculares y articulares, dolores, fiebre, neumonía, pancreatitis, sin embargo la literatura consultada y la información descrita en el número de reportes no permiten asociar directamente este medicamento con neutropenia.

La doxorrubicina es un antibiótico antineoplásico de antraciclina. Se cree que tienen múltiples modos de acción, incluyendo intercalación de ADN conduciendo a una inhibición de ADN y de ARN, inhibición de la topoisomerasa II, de la formación de radicales libres, y alteraciones en la membranas celulares. La doxorubicina y otras antraciclinas causan

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pronunciada depresión de la médula ósea, que puede ser limitante de la dosis. Recuento de leucocitos alcanza un nadir de 10 a 15 días después de una dosis y generalmente se recupera en aproximadamente 21 días (Martindale, 2009).

De otra parte, Los tratamientos farmacológicos del cáncer cursan con neutropenia en un elevado porcentaje de casos. La toxicidad en la médula ósea es el efecto secundario más importante que producen los antineoplásicos. Los agentes como la ciclofosfamida causan mieolosupresión aguda, con la consecuente neutropenia (Goodman & Gilman's, 2010). En general los antibióticos como la vancomicina son determinantes para la neutropenia ya que es el estado más común en pacientes que han recibido un total de 25 gramos o más de vancomicina por vía intravenosa (Chambers, 2006). De acuerdo a la información suministrada se observa la asociación de la neutropenia con el uso de medicamentos como la vancomicina.

Grafica 9: Número de Reportes Por Gravedad Con Reacción Adversa Neutropenia

Tomado de: Programa distrital de farmacovigilancia periodo del 2012 al 2016

Según los reportes analizados con neutropenia como posible RAMs para la interpretación de la gravedad de los datos de 32 casos 10 de ellos se asocian a reportes de gravedad serio – grave, estos reportes son los amenazan la vida de los pacientes o prolongan su tiempo de hospitalización.

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21 reportes caracterizados como no serios moderados estos manifiestan condiciones

clínicas importantes como suspensión de tratamientos y medicamentos sospechosos además el inicio de una terapia para controlar la condición de vida del paciente. Es importante identificar que de los 32 casos totales de neutropenia ninguno registro muerte del paciente por esto podemos decir que la neutropenia a pesar de condicionar el estado del paciente puede tratarse y no se relaciona directamente con una secuencia tan grave como la muerte.

Grafica 10: Número De Reportes Por Causalidad Asociada A Reacción Adversa Neutropenia.

Tomado de: Programa distrital de farmacovigilancia periodo del 2012 al 2016.

El 44% de los casos describen a la causalidad de probable, 47% posible y 9% improbable, de acuerdo a la clasificación de causalidad se logra identificar que la mayoría de los casos se analizan como posibles y probables esto nos permite caracterizar que los casos a pesar de no tener toda la información respectiva, caracteres importantes como el diagnóstico del paciente y el tratamiento farmacológico descritos en el reporte distrital de farmacovigilancia permitieron llevar a responder las incógnitas referidas en el algoritmo de naranjo.

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5.3 LEUCOPENIA

Tabla 12: Número de reportes Por Grupos Etarios con Reacción adversa Leucopenia Menores de 5 años

2

Menores de 13 años

NIÑOS

Entre 6 y 10 años

2

Entre 11 y 13 años

1

Entre 14 y 20 años

3 Entre 14 y

26 años

JOVENES

Entre 21 y 26 años

3

Entre 27 y 30 años

1

Entre 27 y

59 años

ADULTOS

Entre 31 y 35 años

3

Entre 36 y 40 años

2

Entre 41 y 45 años

11

Entre 46 y 59 años

19

Entre 60 y 90 años

21

Mayores de 59 años

PERSONAS

MAYORES

No reportados

3

TOTAL

71

Tomado de: Programa distrital de farmacovigilancia periodo del 2012 al 2016.

De acuerdo a los datos obtenidos por el programa distrital de farmacovigilancia de los reportes identificados con reacción adversa leucopenia se registran 21 personas mayores entre los 60 y los 90 años de edad , 19 adultos entre los 46 y los 59 años, 11 personas entre los 41 y los 45 años. Lo anterior refleja que la leucopenia se asocia tratamientos para las personas mayores a 40 años, igualmente sus condiciones de vida y la etapa adulta puede caracterizarse por los trastornos hemolíticos asociados a varios factores condicionales como la edad.

Entre los diagnósticos principales identificados la artritis reumatoide con un registro de 22 reportes asociados, la artritis es una enfermedad que se asocia directamente a la reacción adversa leucopenia como se describe anteriormente las personas de mayores adultas tienden a desarrollar este tipo de enfermedades, 9 personas registraron como tal

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leucopenia como diagnostico principal lo que no se asocia a otro tipo de patología y posiblemente a otro tratamiento farmacológico, esto confirma las condiciones de vida y el desarrollo deteriorado de células sanguíneas en una persona adulta mayor. La leucopenia también se asocia a golpes, fracturas y pérdida de sangre. Los reportes registraron que 3 personas diagnosticadas con traumatismo intracraneal, 3 registros por fractura, en este tipo de diagnóstico el sistema sanguíneo se ve altamente comprometido principalmente con los leucocitos lo que implica mayor atención y seguimiento por parte del personal médico.

Grafica 11: Número De Reportes Por DCI con Reacción adversa Leucopenia

Tomado de: Programa distrital de farmacovigilancia periodo del 2012 al 2016.

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Grafica 12: Número De Reportes Por Clasificación Terapéutica con Reacción adversa Leucopenia

Tomado de: Programa distrital de farmacovigilancia periodo del 2012 al 2016. Tabla13 Medicamentos Relacionados Con Reacción adversa Leucopenia y Según Fuentes Bibliográficas.

Resultados PDFV Leucopenia Bibliografía Consultada Leucopenia DCI del Sospechoso Clasificación Terapéutica No De casos Reportado Por La Búsqueda Bibliográfica Artículos

TOCILIZUMAB

AGENTES

INMUNOSUPRESORES

8

SI Ficha técnica, RoActemra.

EMA

PIPERACILINA

ANTIBACTERIANOS

6

SI James E. Tisdale, D. A. (2005). Drug induced diseases.

American Society of Health- System Pharmacists.

METROTEXATO

ANTINEOPLASICOS

6

NO No se encontró bibliografía relacionada

CARBAMAZEPINA

CARBAMAZEPINA

6

NO No se encontró bibliografía relacionada

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Resultados PDFV Leucopenia Bibliografía Consultada Leucopenia DCI del Sospechoso Clasificación Terapéutica No De casos Reportado Por La Búsqueda Bibliográfica Artículos

ADALIMUMAB

AGENTES

ANTINEOPLASICOS

5

SI James E. Tisdale, D. A. (2005). Drug induced diseases.

American Society of Health- System Pharmacists.

LEFLUNOMIDA

AGENTES

ANTINEOPLASICOS

4

SI James E. Tisdale, D. A. (2005). Drug induced diseases.

American Society of Health- System Pharmacists.

RISPERIDONA

ANTIPSICOTICOS

3

SI James E. Tisdale, D. A. (2005). Drug induced diseases.

American Society of Health- System Pharmacists.

ABATACEPT

AGENTES

ANTINEOPLASICOS

2

SI James E. Tisdale, D. A. (2005). Drug induced diseases.

American Society of Health- System Pharmacists.

INTERFERON B-1-A

AGENTES

ANTINEOPLASICOS

2

SI James E. Tisdale, D. A. (2005). Drug induced diseases.

American Society of Health- System Pharmacists.

SIMEPREVIR

ANTIVIRALES DE USO

SISTEMICO

2

SI James E. Tisdale, D. A. (2005). Drug induced diseases.

American Society of Health- System Pharmacists.

MEROPENEM

ANTIBACTERIANOS

2

SI James E. Tisdale, D. A. (2005). Drug induced diseases.

American Society of Health- System Pharmacists.

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Resultados PDFV Leucopenia Bibliografía Consultada Leucopenia DCI del Sospechoso Clasificación Terapéutica No De casos Reportado Por La Búsqueda Bibliográfica Artículos

METAMIZOL SODICO

ANALGESICOS

2

SI James E. Tisdale, D. A. (2005). Drug induced diseases. American Society of Health- System Pharmacists.

ACETAMINOFEN

ANALGESICOS

1

SI James E. Tisdale, D. A. (2005). Drug induced diseases. American Society of Health- System Pharmacists.

ACICLOVIR

ANTIVIRALES

1

SI James E. Tisdale, D. A. (2005). Drug induced diseases. American Society of Health- System Pharmacists.

AZATIOPRINA

AGENTES

INMUNOSUPRESORES

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

CARFILZOMIB

ANTINEOPLASICOS

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

CICLOFOSFAMIDA

ANTINEOPLASICOS

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

CLORFENIRAMINA

ANTIHISTAMINICOS

1

SI

James E. Tisdale, D. A. (2005). Drug induced diseases. American Society of Health- System Pharmacists.

CLOZAPINA

ANTIPSICOTICOS

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

DICLOFENACO

ANTIINFLAMATORIOS

NO ESTEROIDES

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

ENOXAPARINA

ANTITROMBOTICOS

1

SI James E. Tisdale, D. A. (2005). Drug induced diseases. American Society of Health- System Pharmacists.

ERTAPENEM

ANTIBACTERIANOS

1

SI

James E. Tisdale, D. A. (2005). Drug induced diseases. American Society of Health- System Pharmacists.

EVEROLIMUS

INMUNOSUPRESORES

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

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Resultados PDFV Leucopenia Bibliografía Consultada Leucopenia DCI del Sospechoso Clasificación Terapéutica No De casos Reportado Por La Búsqueda Bibliográfica Artículos

GANCICLOVIR

ANTIVIRALES DE USO

SISTEMICO

1

SI James E. Tisdale, D. A. (2005). Drug induced diseases. American Society of Health- System Pharmacists.

GOLIMUMAB

INMUNOSUPRESORES

1

SI James E. Tisdale, D. A. (2005). Drug induced diseases. American Society of Health- System Pharmacists.

HEPARINA

AGENTES

ANTITROMBOTICOS

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

INMUNOGLOBULINA

ANTIINFECCIOSOS SUERO

S INMUNES E

INMUNOGLOBULINAS

1

SI

James E. Tisdale, D. A. (2005). Drug induced diseases. American Society of Health- System Pharmacists.

LEVODOPA

+CARBIDOPA

ANTIPARKINSONIANO

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

MICOFENOLICO

INMUNOSUPRESORES

1

SI James E. Tisdale, D. A. (2005). Drug induced diseases. American Society of Health- System Pharmacists.

OMEPRAZOL

GENTES PARA EL

TRATAMIENTO DE

ALTERACIONES

CAUSADAS POR ACIDOS

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

PALIVIZUMAB

SUEROS INMUNES E

INMUNOGLOBULINAS

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

RITONAVIR

RITINAVIR

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

SULFASALAZINA

AGENTES

ANTIINFLAMATORIOS

INTESTINALES

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

TACROLIMUS

INMUNOSUPRESORES

1

NO No se encontró bibliografía relacionada

VANCOMICINA

ANTIBACTERIANOS

1

SI

James E. Tisdale, D. A. (2005). Drug induced diseases. American Society of Health- System Pharmacists.

Tomado de: Programa distrital de farmacovigilancia periodo del 2012 al 2016.

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Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado dirigido contra la interleucina-6 (IL-6) y producido en células de ovario de hámster chino mediante técnicas de ADN recombinante. Se utiliza para el tratamiento de la artritis reumatoide y se identifican reacciones adversas poco frecuentes como Estomatitis, ulcera gástrica RoActemra. EMA (2009). Se han reportado Infección de las vías respiratorias superiores; frecuentes como Celulitis, Neumonía, Herpes simple oral, Herpes zoster. Elevación de las transaminasas hepáticas, Aumento de peso, Elevación de la bilirrubina total. Son muy

frecuentes las Hipercolesterolemias. Trastornos de la sangre y el sistema linfático

frecuentes como Leucopenia, y Neutropenia (Ficha técnica, RoActemra. EMA). Aunque se caracterice la leucopenia como una reacción adversa poco frecuente el registro de 8 casos de un total de 72 puede significar que no es tan poco frecuente y que tiene mayor posibilidad de alterar las células sanguíneas de personas adultas que posiblemente acompañen este medicamento con otro tipo de tratamientos que posiblemente tengan potencial inmunosupresor, cuyo uso aumenta el riesgo de infección por leucopenia.

La reacción adversa que presentan los pacientes con piperacilina causa alteraciones de la sangre y del sistema linfático (alteraciones de las células blancas). La leucopenia/neutropenia según MedDRA, es una alteración plenamente identificada y soportada que se presenta cuando se administra por tiempo prolongado este

medicamentos como antibióticos, ya que presentan una prevalencia entre el 0,1%

(1/1000) y 1% (1/100) clasificando esta RAM en la categoría de infrecuentes o poco frecuentes según la Organización Internacional de Ciencias Médicas (CIOMS), sin embargo esta reacción adversa aumenta a un 28% de incidencia cuando los pacientes presentan más de 10 días de tratamiento. (Agencia española de medicamentos y productos sanitarios. Ficha técnica Piperacilina/tazobactam. 2013). De acuerdo a los 6 reportes registrados se determina que en la bibliografía consultada no hay relación directa entre el Metotrexato y la leucopenia ya que este medicamento inhibe de forma competitiva la enzima hidrofolatorreductasa, bloqueando la reducción de ácido fólico a ácido tetrahidrofólico y derivados folatos, necesarios para la síntesis de purinas y pirimidinas y la consecuente formación de ADN y ARN. La afinidad del Metotrexato por el enzima dihidrofolatorreductasa es 100.000 veces superior a la del ácido fólico (Bruton, Chabner, & Knollmann, 2011). Las reacciones adversas más relevantes son la supresión del sistema hematopoyético y los trastornos gastrointestinales como RAM Muy frecuentes (afectan a más de 1 de cada 10 personas) se describen: Inflamación de la boca, indigestión, pérdida del apetito, náuseas, vómitos, dolor abdominal, inflamación y úlceras en la boca y garganta. Aumento de las enzimas hepáticas. Se han descrito síntomas psiquiátricos como efectos adversos al metotrexato entre ellos la depreciación se considera poco frecuente y los trastornos del estado de ánimo son raros (Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG, 2011).

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La carbamazepina es un anticonvulsivante sobre el cual aún no se conoce con exactitud su mecanismo de acción, aunque se sabe que bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje, interactuando con su forma inactivada, lo que explica que actué de forma selectiva sobre aquellas neuronas que sufren descargas epilépticas, en las que se incrementa el número de estos canales inactivados (Bruton, Chabner, & Knollmann,

2011). La incidencia de reacciones adversas varía entre el 33-50%. Entre las reacciones

adversas que pueden amenazar la vida, se encuentra la anemia aplásica, sobre el Sistema hematopoyético: Pancitopenia, depresión de la médula ósea, leucocitosis, eosinofilia, porfiria intermitente aguda (aemps, Ficha técnica de Carbamazepina Mundogen, 2012).

Los 5 casos descritos con Adalimumab se justifica ya que la literatura reporta que el Adalimumab es un anticuerpo monoclonal humano recombinante expresado en células de Ovario de Hámster Chino. Los antagonistas del TNF, afectan al sistema inmune, y su uso puede afectar a la defensa del cuerpo contra infecciones y cáncer. Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente fueron infecciones (como nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior y sinusitis), reacciones en el lugar de inyección (eritema, picores, hemorragia, dolor o hinchazón), cefalea y dolor músculo esquelético, como raras se han reportado rabdomiolisis y lupus eritematoso sistémico. En raras ocasiones se han descrito casos de pancitopenia incluyendo anemia aplásica, con antagonistas del TNF. Se han descrito reacciones adversas del sistema hematológico, incluyendo citopenias significativas desde el punto de vista médico (ej. trombocitopenia, leucopenia) (Ema, ficha técnica Humira, 2010).

Los 4 casos registrados por leflunomida se justifica ya que en la literatura se describe que este medicamento inhibe a la dihidroorotate deshidrogenasa, una enzima mitocondrial clave en la síntesis de Novo de la pirimidina, con la subsecuente inhibición de ADN y ARN (Bruton, Chabner, & Knollmann, 2011). Los linfocitos T activados, los cuales predominantemente sintetizan pirimidina por la vía de Novo, son especialmente susceptibles a la Leflunomida. Entre sus efectos adversos más temidos esta la hepatotoxicidad y a nivel del sistema gastrointestinal los más frecuentes son diarrea entre 17% y 32%, náuseas entre 10% y 16,2%, anorexia 7%, dolor gastrointestinal 5% y vómitos. Trastornos del sistema nervioso, Frecuentes: parestesia, cefalea, mareo, neuropatía periférica (Chiatti, Medina, Ramirez, & Corrales, 2007).

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Grafica 13: Número de Reportes Por Gravedad Con Reacción Adversa Leucopenia.

Tomado de: Programa distrital de farmacovigilancia periodo del 2012 al 2016. Según los reportes analizados con leucopenia como posible RAMs para la interpretación de la gravedad de los datos de 71 casos 16 de ellos se asocian a reportes de gravedad serio – grave, estos reportes son los amenazan la vida de los pacientes o prolongan su tiempo de hospitalización.

52 reportes caracterizados como no serios moderados, estos manifiestan condiciones

clínicas importantes como suspensión de tratamientos y medicamentos sospechosos además el inicio de una terapia para controlar la condición de vida del paciente. Es importante identificar que de los 71 casos totales de leucopenia se identificó 1 registro de muerte Paciente de 79 años de edad con antecedente de diabetes mellitus tipo dos que ingresa con hipoglicemia sintomática secundaria a la administración de insulina, alcoholismo, enfermedad de Parkinson en tratamiento hace 4 años con carbidopa levo dopa, presenta leucopenia, trombocitopenia y anemia que requirió transfusiones múltiples. Se considera RAM tipo B, seria (prolongó la hospitalización) y no prevenible por carbidopa levo dopa.

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Grafica 14: Número De Reportes Por Causalidad Asociada A Reacción Adversa Leucopenia.

Tomado de: Programa distrital de farmacovigilancia periodo del 2012 al 2016.

De acuerdo a la clasificación de causalidad se logra identificar que la mayoría de los casos se analizan como posibles 70% y probables 23% esto nos permite caracterizar que los casos a pesar de no tener toda la información respectiva, caracteres importantes como el diagnóstico del paciente y el tratamiento farmacológico descritos en el reporte distrital de farmacovigilancia permitieron llevar a responder las incógnitas referidas.

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6. CONCLUSIONES

 Se presentan en total 225 casos estudiados de la revisión bibliográfica del programa de farmacovigilancia reportados en la ciudad de Bogotá D.C entre los años 2012 a 2016, casos asociados con trastornos hemolíticos donde 120 casos que representan el (53,6 %) son de anemia, 72 casos (32.1%) de leucopenia y 32 (14.3 %) para neutropenia, la mayoría de los eventos adversos están mencionados y reportados por la literatura, son esperados para el fármaco.  En las edades representativas entre 46 a 90 años, se presentaron el mayor número de RAM, de los reportes realizados. Para Anemia 30 casos (36%), para Neutropenia 17 casos (5.44%) y Leucopenia 40 casos (28.4%).  Se evidencio que el sexo femenino presenta mayor cantidad de reacciones

adversas reportando 122 casos (54.22%) para el sexo femenino y frente al sexo

masculino con 97 casos, (43.11%), resultados coherentes con otros estudios explicados por la literatura.

 Es importante concluir que existen varios casos que presentan efectos adversos en diferentes pacientes y aun así no fueron encontrados en la literatura consultada.

 Lamivudina, Palivizumab, Adalimumab. Son los medicamentos que muestran más casos de efectos adversos produciendo anemia reportados en el programa de farmacovigilancia en la ciudad de Bogotá D.C entre los años 2012 a 2016.  Dentro de los principales medicamentos asociados en Anemia se encuentran Lamivudina Zidovudina (33 reportes), Palivizumab (24 reportes) y Adalimumab (9 reportes). Con el evento neutropenia los principales medicamentos reportados son Azatioprina (3 reportes), Doxorubicina (3 reportes), Vancomicina (3 reportes).La leucopenia se presenta principalmente con los medicamentos Tocilizumab (8 reportes), Piperacilina (6 reportes) y Metotrexato (6 reportes). La causalidad en los tres eventos principalmente se encuentra en la categoría de posible y probable, bajo el algoritmo de naranjo. En el estudio no se encontró literatura relacionada con leucopenia y uso de Metotrexato, Neutropenia y uso de Azatioprina o Doxorubicina, ni tampoco de Anemia y Palivizumab.

 Palivisumab, ibrutinib reportados en el programa de farmacovigilancia en la

ciudad de Bogotá D.C entre los años 2012 a 2016 pero en literatura consultada no se encontró estos medicamento relacionados con anemia.

 Azatioprina, Doxorobicina y vancomicina repostados en el programa de

farmacovigilancia en la ciudad de Bogotá D.C entre los años 2012 a 2016 pero en

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literatura consultada no se encontró estos medicamentos relacionados con neutropenia.

 Metrotexato y carbamazepina repostados en el programa de farmacovigilancia

en la ciudad de Bogotá D.C entre los años 2012 a 2016 pero en literatura consultada no se encontró estos medicamentos relacionados con leucopenia.

7. RECOMENDACIONES

1-Hacer monitorización de antiretrovirales como zidovudina por su relación con la reacción adversa anemia con hemograma con el fin de evaluar la disminución de hemoglobina y hematocrito).

2-Realizar estudios con mayor evidencia científica que descarten o confirman la posibilidad del riesgo de anemia y uso de palivizumab ya que en nuestro estudio encontramos esta situación pero no hay un soporte en la literatura que respalde la asociación plaivizumab – anemia.

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9. ANEXOS

9.1 Listado Clasificación Sub Whoart

WHOART SUB

WHOART SUB

Aorto-duodenal fístula Absceso renal Camptodactilia congénita Abuso de fármacos Metástasis óseas Acalasia 17-Hidroxicorticoesteroide actividad aumentada Acantosis

21 - Hidroxilasa deficiencia

Acatisia Abatimiento Acatisia agravada Abatimiento emocional Accidente nos Abdomen agudo Accidentes en el hogar Abdomen distendido Accidentes en el trabajo Abdomen inflamado Ace aumentado Abdomen, angustia Acetonemia Abdomen, distensión gaseosa Acetonico, aliento Abdomen, dolor Acidez Abdomen, dolor zona inferior Ácido láctico en sangre disminuido Abdomen, dolor zona superior Ácido úrico en sangre aumentado Abdominal adherencias Ácido úrico, retención Abdominal distensión Ácidos grasos libres aumentados Abdominal dolor agravado Acidosis Abdominal hernia estrangulada Acidosis hiperclorémica Abdominal hernia nos Acidosis láctica Abdominal rigidez Acidosis metabólica Abdominal sensibilidad Acidosis respiratoria Abdominal transposición Acidosis tubular renal Abdominal, calambre Acinesia Abdominal, cólico Acinetobacter infection Abdominal, malestar Aclaramiento creatinina disminuido Aborto Aclaramiento renal bajo Aborto diferido Aclorhidria Aborto espontaneo Acné Aborto espontaneo complicado Acné agravado Aborto inducido Acné pustular Aborto inducido incompleto Acné qistico Aborto infectado Acomodación a la oscuridad, trastorno Aborto, amenaza de Acomodación a la visión lejana, trastorno Abrasión nos Acomodación alterada Abruptio placentario Acomodación anormal Absceso Acomodación, espasmo Absceso de piel y tejido s.c Acomodación, paralisis Absceso mamario Acomodación, trastorno Absceso perianal Acrocianosis Absceso peritoneal Acrodermatitis

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Actividad motora aumentada Agranulocitosis Actividad motora retardada Agresión agravada Acufenos Agresividad Adactilia Agresividad, reacción Addison, enfermedad Aguda miocardiopatía Adenocarcinoma endometrial Agudeza auditiva disminuida Adenocarcinoma se Ahogo Adenoiditis Ahogo, sensación Adenoma Aire, avidez de Adenoma adrenal Aislamiento emocional Adenoma benigno Aislamiento social Adenoma tiroideo Alanino aminotrasferesas aumentadas Adenosis esclerosante Alarma, sensación Adh, sindrome secreción inadecuada Alat aumentada Adh, trastorno Albumina/globulina, cociente alterado Adherencias postoperatorias Albuminemia aumentada Adhesividad plaquetaria aumentada Albuminemia disminuida Adhesividad plaquetaria disminuida Albuminuria Adiadocinesia Alcalosis Adicción a cualquier fármaco Alcalosis hipoclorémica Adicción a fármacos Alcalosis metabólica Adinamia Alcalosis respiratoria Adiposis dolorosa Alcaptonuria Adormecimiento Alcohol abuso Adrenal desorden Alcohol intolerancia Aerofagia Alcohol intoxicación aguda Afagia Alcohol Mal aliento Afasia Alcohol problemas Afasia motora Alcoholemia excesiva Afasia nominal Alcoholismo Afasia sensorial Aldosterona aumentada Afectivo trastorno nos Alergia Afonía Alergia a la picadura de insecto Ag, cociente alterado Alergia a los animales Agammaglobulinaemia Alergia, empeoramiento Agenesia congénita mano Alfa-feto proteína aumentada Agenesia renal Alimentación neonatal, trastorno Agep Alimentary tract aleukia Ageusia Almendras mal aliento Agitación Almohadilla lumbar Agitación agravada Alopecia Agitación mental Alopecia areata Agitación muscular Alopecia cicatricial Agitación neonatal Alopecia total Agitación psicomotora Alopecia universal Agorafobia Alp aumentada Agotamiento Alp disminuida

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Alt aumentada Anemia agravada Alteración capacidad juicio Anemia aplasia Alteración del estado de conciencia Anemia esferocitica Alucinación auditiva Anemia ferropenica Alucinación visual Anemia hemol autoinm coombs di (- Alucinaciones Anemia hemol autoinm coombs di (+ Alucinaciones sensoriales Anemia hemol autoinm coombs ind ( Alveolitis Anemia hemolitica coombs dir (-) Alveolitis alérgica Anemia hemolitica coombs dir (+) Alveolitis fibrosante Anemia hemolitica coombs indir (+ Alveolitis nos Anemia hemolitica enzimopatica Amaurosis fugaz Anemia hemolitica g6pd Ambliopia Anemia hemolítica, angiopática Amelia Anemia hemolítica, enzima específica Amenorrea Anemia hipercromica Amigdalitis Anemia hipocromica Amilasa disminuida Anemia hipoplasica Amilasas aumentadas Anemia leucoeritroblastica Amiloidosis Anemia macrocitica Amiloidosis cardiaca Anemia megaloblastica Amiloidosis cutánea Anemia micro citica Amiloidosis secundaria Anemia neonatal Amiloidosis senil Anemia normo citica Aminoaciduria Anemia normocromica Amiotrofia Anemia perniciosa Amiotrofia diabética Anemia por déficit ácido fólico Amnesia Anemia por déficit vit b12 Amnesia agravada Anemia post - operatoria Amniocentesis anormal Anemia sideroblastica Ampollas Anemia, sensibilidad a primaquina Ampollosa, erupción Anencefalia Amputación Anergia Anemia aregenerative Anestesia bucal Anafilaxis Anestesia de la mucosa bucal Anal atresia Anestesia insuficiente Anal dolor Anestesia labial Anal espasmo Anestesia lingual Anal fisura Anestesia local Anal hemorragia Anestesia por infiltración Anal molestia Anestesia zona de aplicación Anal ulcera Anestesia zona de inyección Analgesia de la córnea Aneurisma Anasarca Aneurisma de arteria axilar Andar dormido Aneurisma de arteria coronaria Andrógenos, déficit Aneurisma de arteria pulmonar Andrógenos, hiperactividad Aneurisma micótico Anemia Aneurisma ruptura

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Angeitis granulomatosa alérgica Anticuerpos Anti neutrófilos tisulares Angina anticuerpos antitiroideos Angina agranulocitica Anticuerpos específicos fármacos Angina de esfuerzo Antígeno carcinoembrionario aumentado Angina inestable Antisocial trastorno Anginoso, sindrome antitrombina III deficiencia Angioedema Antojo de carbohidratos Angioedema agravado Anuria Angioedema hereditary Aorta aneurisma Angiofibroma Aorta aterosclerosis Angiofibromatosa hiperplasia Aorta enfermedad de la válvula Angioma Aorta estenosis supravlavular Angioplastia Aorta incompetencia Angiosarcoma metastasico Aorta incompetencia valvular Ángor Aorta ruptura de aneurisma Ángor animi Aparato respiratorio, trastorno Ángor mortis Apariencia personal descuidada Ángor, empeoramiento Apatía Anhedonia Apendicitis Anhidrosis Apetito aumentado Animo, perdida de Apetito debilitado Anión gap anormal Apetito disminuido Aniridia Apetito estimulado Anisocitosis Apetito exagerado Anisocoria Apetito excesivo Ano imperforado Apetito supresión Ano, trastorno Apetito trastorno nos Anoftalmia Apetito, ausencia Anomalía congénita se Apetito, perdida Anorexia Aplanamiento afectivo Anorexia neonatal Aplasia eritrocitica Anorexia nerviosa Apnea Anorexia y bulimia síndrome Apnea del sueno Anorgasmia Apnea neonatal Anormalidades del sueño y eventos relacionados Apraxia Anosmia Aprensión Anotia Aprosadia Anoxia Aptialismo Ansiedad Aquilia Ansiedad agravada Aracnoiditis Ansiedad anticipatoria Arañas vasculares Ansiedad, ataque Arcadas Ansiedad, estado Arco senil Ansiedad, reacción Ardor epigástrico Anthrax Argiria Anticolinérgico, sindrome Arreflexia Anticuerpos anti-DNA Arritmia

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Arritmia auricular Asfixia pálida del recién nacido Arritmia cardiaca se Asinergia Arritmia fetal Asistolia Arritmia neonatal Asistolia ventricular Arritmia nodal Asma Arritmia por retirada Asma agravada Arritmia supra ventricular Asma aguda Arritmia ventricular Asma cardiaco Arteria coronaria, obstrucción Asma extrínseca Arteria retiniana, obstrucción Aspartato aminotrasferasa aumentada Arteria, reacción inflamatoria Aspiración Arterial restenosis Aspiración, neumonitis Arterial stenosis Ast aumentado Arterias coronarias trastorno Astasia Arteriosclerosis Astenia Arteriosclerosis renal Astenia neurocirculatoria Arterio-venous malformation Astenia, Brazos Arteritis Astenia, piernas Arteritis craneal Astenopía Arteritis obliterante Asterixis Articulación tempo-mandibu, disfunción Astrocitoma Articulación, disfunción Astrocitoma maligno Artralgia Ataque cardiaco Artralgia agravada Ataxia Artritis Ataxia agravada Artritis bacteriana Ataxia cerebelosa Artritis gonocócica Ataxia vestibular Artritis gotosa Atelectasia Artritis hiperuricemia Atelectasias neonatal Artritis infecciosa Ateroma coronario Artritis reumatoide Aterosclerosis Artritis reumatoide empeorada Atetosis Artritis viral Atolondramiento Artritis, empeorada Atonía del esfínter de la vejiga Artropatía Atónicas convulsiones Artropatía agravada Atontamiento Artropatía por cristales Atresia biliar Artroplastia Atresia esofágica Artroplastia de cadera Atrial flutter Artroplastia de rodilla Atrial flutter/ fibrillation Artrosis Atrial hipertrofia Asat aumentado Atricosis Asbestosis Atriquia Ascitis Atrofia cerebral Asfixia Atrofia cutanea Asfixia lívida del recién nacido Atrofia grasa Asfixia neonatal Atrofia mamaria

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Atrofia muscular Bigeminismo Atrofia óptica Biliar fistula Aturdimiento Biliar lodo Audición anormal aguda Biliar, cólico Audición deteriorada Biliar, espasmo Audición disminuida Bilirrubina aumentada Audición reducida Bilirrubina no conjugada en sangre Audición, alteración congénita Bilirrubina no conjugada en sangre aumentada Aura Bilirrubinemia aumentada Auricular, fibrilación Bilirrubinemia del recién nacido Ausencias Bilirrubinuria Autismo Biliverdina aumentada Autismo infantil Biopsia cervical anormal Autoimmune hepatitis Biopsia de piel anormal Autoinmune trastorno nos Biopsia hepática anormal Automatismo Blastos proliferación Avitaminosis Blefaritis Axilar dolor Blefaroconjuntivitis Axilares adenopatías Blefarospasmo Azoemia Bloqueo auriculo-ventricular Azoemia de origen renal Bloqueo a-v Azoospermia Bloqueo a-v completo Azúcar en orina Bloqueo a-v completo con sincope Azúcar en sangre, aumentado Bloqueo a-v de primer grado Azúcar en sangre, aumentado en ayunas Bloqueo a-v de segundo grado Azúcar en sangre, disminuido Bloqueo cardiaco Azúcar en sangre, niveles aumentados Bloqueo cardiaco a-v Babinsky positivo Bloqueo de rama Bacteriana resistencia Bloqueo de rama derecha Bacterias identificadas en esputo nos Bloqueo de rama izquierda Bacteriuria Bloqueo intraventricular Bajo peso al nacer Bloqueo neuromuscular Balanitis Bloqueo sinoauricular Balanitis cándida Boca irritación Balanitis Xerotica obliterante Boca seca Balanopostitis Boca, cambios liquenoides Balbuceo Boca, inflamación Baritosis Boca, necrosis Basofilia Boca, ulceración Bazo aumentado de tamano Bocio Bazo, trastorno Bocio congénito Bebe de más de 28 semanas menor d Bocio exoftálmico Beriliosis Borborigmo Bezoar Bostezos Bicarbonato en sangre disminuido Bostezos excesivos Bicarbonato, reserva disminuida Botulismo Bienestar exagerado Brachial plexus lesión

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Bradiarritmia Calambres en eeii Bradicardia Calcemia disminuidad Bradicardia fetal Calcificación distrófica Bradicardia sinusal Calcificación metastasica Bradicinesia Calcifilaxis Bradifrenia Calcinosis Bradipnea Calcio ionizado disminuido Bradipsiquia Calcio sérico aumentado Broderma vegetante Calcio sérico, repleción Bromismo Calcio, deficiencia Bromoderma Calcio, depleción Bromosulftaleina, prueba anormal Calcio, depósitos Bromusulftaleina, retención Calcitonina en sangre disminuida Bronco constricción Calcitonina Plasmática Aumentada Broncoespasmo Calculo renal Broncoespasmo paradójico Cálculos biliares Broncoespasmo, empeoramiento Cálculos en vesícula biliar Broncoestenosis Calor en la zona de aplicación Bronconeumonía Calor, sensación de Broncorrea Calvicie Bronquial, secreción excesiva Cambios de actitud Bronquiectasias Cambios de humor Bronquiolitis Campo visual reducido Bronquitis Campo visual, defecto Bronquitis agravada Cáncer de la cavidad bucal Bronquitis crónica Cáncer de mama Bronquitis viral Cáncer de pulmón de células adenoescamoso Brotes mamarios bilaterales Cáncer ovárico Bruxismo Candidiasis Bruxismo agravado Candidiasis genital Bulimia Candidiasis gi Bulimia nervosa Candidiasis oral Bun aumentado Cansancio Bursitis Caquexia Cabello, caída Cara de luna llena Cabello, cambio de color Carácter, cambios Cabello, fragilidad Carbohidratos antígeno 125 aumentado Cabello, textura anormal Carboxyhaemoglobinaemia Cabeza, dolor Carcinoma Cabeza, malestar Carcinoma bronquial Cabeza, opresión Carcinoma bronquiolo alveolar Cabeza, pesadez Carcinoma colon Cabeza, presión Carcinoma cuello uterino Cacosmia Carcinoma cuello uterino in situ Caída Carcinoma cutáneo Caída brusca Carcinoma de células basales Calambres Carcinoma de colon

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Carcinoma de intestino delgado Disfunción del tronco encefálico Carcinoma esofágico Disminución de los niveles de fármacos cardioactivos Carcinoma espino celular Dolor corporal Carcinoma gástrico Dolor de espalda agravado Carcinoma oro faríngeo Dolor en la zona de aplicación Carcinoma páncreas Dolor en los huesos agravado Carcinoma pulmonar Dolor en los senos Carcinoma rectal Edema angioneurotico agravado Carcinoma renal Efecto antabus Carcinoma uterino El cáncer de mama agravado Carcinoma vejiga urinaria El cáncer de mama recurrente Carcinoma vesícula biliar El taponamiento cardíaco Carcinoma vías biliares El trasplante de médula ósea Carcinomatosas Embolismo aéreo Cardenal Encefalopatía por SIDA Cardiomegalia Enfermedad de Basedow Cardiomiopatía Enfermedad de Car Cardiomiopatía neonatal Enfermedad hepática alcohólica Cardiotoxicidad Envenenamiento por alcohol Ceguera cortical Enzima convertidora de angiotensina aumentada Ceguera transitoria Enzimas cardíacas aumentadas Ceguera unilateral Eritema en la zona de aplicación Cesárea Erosión del conducto auditivo externo Cetonas mal aliento Esclerosis lateral amiotrofia Cicatriz en la zona de aplicación Espalda rigidez Cirugía estética de mama Espalda trastorno Cloro en sangre aumentado Espolón calcáneo Cloro en sangre disminuido Espolón óseo Cociente albúmina globulina aumentado Facie inexpresiva Cociente albúmina globulina disminuido Factor antinuclear Colapso cardio-respiratoria Fibrosis de mama Cólera Fluctuación en la presión sanguínea Complicaciones relacionadas con el SIDA Fosfatasa alcalina disminuida Comportamiento autista Gasto cardíaco disminuido Concentración sérica de calcitonina disminuida Generalidades agudas, pustulas exematosas Conjuntivitis alérgica Glaucoma agudo de ángulo cerrado Conjuntivitis alérgica agravada Glucagón en sangre anormal Crecimiento bacteriano genital asintomático Glucosa en sangre anormal Daño cerebral (perinatal exc) Glucosa en sangre disminuida Debilidad del aductor de las cuerdas vocales Hemorragia anteparto Decoloración en la zona de aplicación Hemorragia de úlcera anastomótica Deficiencia de alfa -1 - anti-tripsina Hemorragia en el lugar de aplicación dermatitis en la zona de aplicación Hernia cerebral Descarga de la zona de aplicación Hialosis esteroidea Deshidrogenasa láctica en sangre disminuida Hierro en sangre disminuido Dióxido de carbono en sangre aumentado Hiperplasia de mama

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Discrasia sanguínea Hiperplasia prostática benigna Hipertrofia de adenoides Necrosis ósea Hipoxia cerebral Neoplasia cardiaca maligna Hormona antidiurética aumentada Neoplasia ósea Induración de mama Neoplasias cerebrales nos Infarto del tronco encefálico Obstrucción bronquial Infección en la zona de aplicación Obstrucción de la vía aérea Infección por Adenovirus Obstrucción del cuello vesical Infección por Borrelia Orina sangre presente Infección respiratoria alta Adenovirus óvulo marchito Inflamación en la zona de aplicación Parálisis bulbar Inmunoglobulina A en sangre aumentada Paralisis de Bell Inmunoglobulina A en sangre disminuida Parestesias en la zona de aplicación Inmunoglobulina E en sangre aumentada Paro cardiorrespiratorio Inmunoglobulina E en sangre disminuida Paro cardiorrespiratorio neonatal Inmunoglobulina G en sangre aumentada Presión sanguínea no controlada Inmunoglobulina G en sangre disminuida PH en sangre disminuido Inmunoglobulina M en sangre aumentada Pinchazo accidental Inmunoglobulina M en sangre disminuida Pliegues anormales palmar / plantar Inserción de marcapasos cardíaco Presión sistólica aumentada Insuficiencia cardiaca agravada Presión sistólica disminuida Insuficiencia cardiorrespiratoria Prurito en la zona de aplicación Inyección conjuntival Puntaje de Apgar bajo Irritación bronquial Quemadura Irritación en la zona de aplicación Quemazón en la zona de aplicación Isquemia del tronco encefálico Quiste de mama La insuficiencia cardiaca crónica Rash en la zona de aplicación La masa ósea disminuida Reacción aguda al estrés La médula ósea hipocelular Rechazo del trasplante de médula ósea La presentación podálica Respiración irregular Lesión del plexo braquial Respuesta de anticuerpos disminuida Leucemia mieloide aguda agravada Rugosidad de la mucosa bucal Líneas de Burton Ruidos intestinales anormales Mal aliento Ruidos intestinales ausentes Mal humor Ruidos respiratorios disminuidos Malestar en los senos Sangrado de las encías Malformación cerebral Sangrado de los oídos Malformación de Arnold - chiari Sangrado de venas varicosas Mancha ácida rápida positiva Sangre por el recto Metástasis cerebrales Sensación anormal en el ojo Miocardiopatía isquémica Sensación de flujo de sangre Mioglobina en sangre aumentada Sensación de quemadura en la mucosa Modedura Sensibilidad en los senos Movimientos oculares anormales Síndrome de Alport Mutismo acinético Síndrome de dificultad respiratoria del adulto Necrosis de la corteza suprarrenal Síndrome de fuga capilar Necrosis de mama Síndrome del arco aórtico

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Síndrome uretral agudo

Síntomas de abstinencia de alcohol

Sobredosis accidental

Tendinitis de Aquiles

Tendón de aquiles molestias

Tendón de Aquiles, Lesión

Tendón de Aquiles, ruptura

Tenosinovitis de Aquiles

Trastorno afectivo bipolar

Trastorno afectivo bipolar agravado

Trastorno autista

Trastorno bipolar

trastorno bipolar II

Trastorno de la motilidad intestinal

Trastorno del sueño relacionado con la respiración

Trastorno del tracto biliar

Trastorno por déficit de atención

Trastorno por estrés agudo

Trastornos cardiovasculares

Triglicéridos en sangre anormales

Tripanosomiasis africana

úlcera anastomótica

Úlcera del tobillo

Uñas quebradizas

Urea en sangre disminuida

Vejiga dilatación

Vejiga extrofia

Vejiga fibrosis

Vejiga inestabilidad

Vejiga irritabilidad

Vejiga malestar

Vejiga malformación

Vejiga prolapso

Vejiga trastorno

Vulvovaginitis atrófica

Zinc en sangre aumentado

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9.2 Tabla resumen de bibliografía consultada:

Tabla14: Resumen De Bibliografía Consultada No Año Titulo Autores Conclusión

1 2017 Advances in research on

childhood neutropenia Feng jh, qian y La neutropenia se relaciona con la característica patológicas y se describe como congénita o adquirida relacionada con una disminución en el número total de neutrófilos (500 células /mm3).

2 2016 Drug-induced neutropenia

Moore, donald c.

La neutropenia secundaria tiende a ser una reacción idiosincrásica asociada a medicamentos

3 2016

Adverse drug reactions due to cancer chemotherapy in a tertiary care teaching hospital Julie birdie wahlang, purnima devi laishram, dhriti kumar brahma, chayna sarkar, El régimen de fármacos que comprende doxorrubicina, vincristina y ciclofosfamida, administrado especialmente para el tratamiento de linfomas, se asoció con trastornos hematológicos.

4 2017

Phase ii study of neoadjuvant imatinib in large gastrointestinal stromal tumours of the stomach Yukinori kurokawa, han-kwang yang, haruhiko cho, minhee ryu, toru masuzawa, etc Se identificó que el 8% de los pacientes del estudio durante el tratamiento neadyudante con imatinib desarrollaron neutropenia como reacción adversa al tratamiento.

5 2017

Antithyroid drug-induced agranulocytosis: state of the art on diagnosis and management Luís cardoso, luísa barros, and francisco carrilho Uno de los primeros casos de agranulocitosis inducida por atd fue descrito e identificado en 250 pacientes con hipertiroidismo tratados con fármacos atd.

6 2012 Restarting clozapine after

neutropenia Eromona whiskey, david taylor La neutropenia puede surgir a factores relacionados o no relacionados con la terapia farmacológica, la atención y seguimiento constante del paciente es esencial

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porque rara vez es posible descartar completamente clozapina en sangre.

7 2017

The efficacy and safety of pegylated liposomal doxorubicin monotherapy and combination therapy with carboplatin in korean patients with recurrent ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer: a singleinstitution experience Young-jae lee, yongman kim, shin-wha lee, jeong-yeol park, dae-yeon kim, dae-shik suh,jong-hyeok kim, young-tak kim and joo-hyun nam La terapia con doxorrubicina liposomal pegilada en combinación con carboplatino en pacientes con cáncer de ovario recurrente, trompas de falopio o cáncer peritoneal primario aumenta la incidencia de eventos adversos hematológicos como neutropenia y trombocitopenia.

8 2017

Accelerated versus standard epirubicin followed by cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil or capecitabine as adjuvant therapy for breast cancer in the randomised uk tact2 trial (cruk/05/19): a multicentre, phase 3, open-label, randomised, controlled trial David cameron, james p morden, peter canney, galina velikova, robert coleman, john bartlett, rajiv agrawal, jane banerji, gianfilippo bertelli, david bloomfield, a murray brunt, helena earl, paul ellis, claire gaunt, alexa gillman, nicholas hearfield, robert laing, nicholas murray, niki couper, robert c stein, mark verrill, andrew wardley, peter barrett-lee, judith m bliss, on behalf of the tact2 investigators Se busca evaluar epirrubicina acelerada versus estándar seguida de ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo o capecitabina como terapia adyuvante, los eventos adversos más comunes en los ciclos 1-4 fueron neutropenia.

9 2017

Preplanned safety analysis of the jfmc37-0801 trial: a randomized phase iii study of six months versus twelve months of capecitabine as adjuvant chemotherapy for stage iii colon cancer Takeshi sutomegumi ishigurochikuma hamadakatsuyuki kuniedahiroyuki masukoken kondohideyuki ishidagenichi nishimurakazuaki sasakitakayuki moritashoichi hazamakoutarou maedahideyuki mishimahideyuki ikesotaro sadahiro Tratamientos adyudantes a la quimioterapia como la capenitabina en cáncer de colon generan neutropenia como reacción adversa independientemente el periodo del tratamiento

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10 2016

Nivolumab for classical Hodgkin’s lymphoma after failure of both autologous stem-cell transplantation and brentuximab vedotin: a multicentre, multicohort, single-arm phase 2 trial Prof Armando santoro, md, prof margaret shipp, md, prof pier luigi zinzani, md, john m timmerman, md, prof stephen ansell, md, philippe armand, md, michelle fanale, md, voravit ratanatharathorn, md, john kuruvilla, md, jonathon b cohen, md, graham collins, md, kerry j savage, md, prof marek trneny, md, kazunobu kato, md, benedetto farsaci, md, susan m parker, phd, scott rodig, md, margaretha g m roemer, ms, azra h ligon, phd, prof andreas engert, md En tratamientos con nivolumab en pacientes con linfoma de hodgkin se identifica la neutropenia como un evento adverso al tratamiento.

11 2016

Benefit-risk summary of crizotinib for the treatment of patients with ros1 alteration-positive, metastatic non-small cell lung cancer. Kazandjian d1, blumenthal gm2, luo l2, he k2, fran i2, lemery s2, pazdur r2.

Crizotinib para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón genera como reacción adversa neutropenia

12 2016

Incidence of neutropenia with valproate and quetiapine combination treatment in subjects with acquired brain injuries. Park, hee jung La administración de quetiapina junto con valproato en pacientes con lesión cerebral adquirida podría aumentar la incidencia de neutropenia inducida por medicamentos.

Kim, jung yoon

13 2015

Obinutuzumab: a review of its use in patients with chronic lymphocytic leukaemia Sheridan m. Hoy En enfermedades crónicas como la leucemia linfocítica crónica el tratamiento a emplear es el obinutuzumab y los eventos adversos emergentes del tratamiento fueron neutropenia y trombocitopenia

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14 2016

Ceftriaxone-induced hemolytic anemia in a child successfully managed with intravenous immunoglobulin.

Vehapoğlu a, göknar n, tuna r.

Descripcion de la anemia hemolitica inducida por ceftriaxona , evaluacion de un caso clinico donde la hemólisis aguda es un efecto secundario poco frecuente de la terapia con ceftriaxona

15 2017 Digoxin-induced anemia among

patients with atrial fibrillation Yubi lin, siqi he, ruiling feng, zhe xu, wanqun chen, zifeng huang,yang liu, qianhuan zhang, bin zhang, kejian wang and shulin wu La digoxina tiene un estrecho margen terapéutico por lo tanto es común identificar reacciones adversas en este tipo de tratamientos. De acuerdo con la etiqueta del medicamento aprobada por la fda, se advierte a la digoxina de anorexia, náuseas, vómitos, cambios visuales, arritmias cardíacas y otros riesgos de seguridad. Sin embargo, el potencial de riesgo de anemia inducida por digoxina no se ha incluido en la etiqueta oficial del medicamento.

16 2017

A case of severe iron deficiency anemia associated with long-term proton pump inhibitor use David n, dadodo, erin b, loesch pharm, Los tratamientos crónicos se asocian a varias complicaciones como anemia severa por deficiencia de hierro debido a una malabsorción que se sospecha es causado por el uso de ibp a largo plazo.

17 2017

Carboplatin-induced hematotoxicity among patients with nonsmall cell lung cancer: analysis on clinical adverse events and drug-gene interactions Yi-ju cheng, ran wu, ming-liang cheng, juan du, xi-wei hu Carboplatino se usa ampliamente como agente quimioterapéutico para tratar varios tipos de cáncer hay que prevenir sobre la hemotoxicidad ya que la deficiencia de eritrocitos, neutrófilos y plaquetas es respectivamente significativa.

18 2013

Efectividad y seguridad del esquema genérico lamivudina/zidovudina/efavirenz en pacientes vih + estudio fase iv y comparación con elmismo esquema de medicamentos innovadores Francisco j.

Gutiérrez, pedro amariles, jaime galindo,juan f agudelo Como fundamento principal del estudio era comparar esquema de tratamiento genérico lamivudina/zidovudina + efavirenz con un esquema innovador (combivir® + stocrim®,

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respectivamente), no obstante se logra identificar los eventos adversos y el porcentaje de frecuencia entre estos la anemia grave que impidió a varios de los pacientes seguir con el tratamiento por los niveles de hemogobina tan bajos.

19 2017

Adverse drug reaction monitoring in patients on antiretroviral therapy in a tertiary care hospital in eastern India.

Mukherjee s, era n, saha b, tripathi sk.

Terapias retrovirales como zidovudina presentan lmator asociada a RAM principalmente anemia

20 2017

Adverse drug reactions and kinetics of cisplatin excretion in urine of patients undergoing cisplatin chemotherapy and radiotherapy for head and neck cancer: a prospective study Marília berlofa visacri, eder de carvalho pincinato,graziele baldan ferrari, júlia coelho frança quintanilha Este estudio fue diseñado para investigar la relación entre las rams y la cinética de la excreción de cisplatino en la orina de pacientes sometidos a quimioterapia de cisplatino en dosis altas y radioterapia para cáncer de cabeza y cuello, en los resultados se observó que el 32% neutropenia y el 29% leucopenia

21 2017

Impact of nudt15 polymorphisms on thiopurines-induced myelotoxicity and thiopurines tolerance dose Dandan yin, xuyang xia, junlong zhang, shouyue zhang, fei liao, ge zhang La leucopenia inducida por tiopurinas es más común en los asiáticos, y bastantes pacientes con tipo salvaje tpmt son intolerantes a la dosis completa de medicamentos de tiopurina

22 2017

A phase iii, open label, randomized multicenter controlled trial of oral versus intravenous treosulfan in heavily pretreated recurrent ovarian cancer: a study of the north-eastern german society of gynecological oncology (noggo) Jalid sehouli, oliver tomè, desislava dimitrova, oumar camara,ingo bernhard runnebaumhans, werner tessen, beate rautenberg, radoslav chekerov, mustafa zelal muallem, michael patrick, luxtanja trarbach, gerald gitsch En general, la terapia de treosulfan es bien tolerada en administracion iv y oral pero se observa leucopenia grado iii / iv ocurrió significativamente más frecuentemente en la posología oral 14,8% con respecto a la intravenosa

3.9%

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23 2016

Fda approval of palbociclib in combination with fulvestrant for the treatment of hormone receptor– positive, her2-negative metastatic breast cancer Amanda j. Walker, suparna wedam, laleh amirikordestani, erik bloomquist, shengui tang, rajeshwari sridhara, wei chen, todd r. Palmby, jeanne fourie zirkelbach, wentao fu, qi liu, amy tilley, geoffrey kim, paul g.

Kluetz, amy e. Mckee and richard pazdur . Tratamientos como el palbociclib en terapia para el cáncer de mama reporta según la base de datos de seguridad a 345 pacienteslos eventos adversos más frecuentes fueron la neutropenia (83%), la leucopenia

(53%),

24 2016

Tas-102 safety in metastatic colorectal cancer:results from the first postmarketing surveillance study Takayuki yoshino, hiroyuki uetake,naohiro fujita,takaaki furuta,jun katori, naoko hara,kei muro El uso de tas-102 para el tratamiento de cáncer colorrectal metastasico describe en total 370rams entre estas , leucopenia trombocitopenia anemia y neutropenia febril ).

25 2013

Leucopenia y neutropenia de rápida evolución inducidas por olanzapina Jordi león caballero, luis gonzález contrera, maria llobet farré,sonia ramos perdigues La olanzapina es un antipsicótico de segunda generación con estructura química similar la clozapina que tiene un riesgo de leucopenia/neutropenia de 1/10.000 pacientes tratados

Tomado de: Creación propia de los autores

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9.3 Medicamentos Relacionados Con Anemia Como RAMs Según Fuentes Bibliográficas. Tabla 15: Medicamentos Relacionados Con Anemia Como RAMs Según Fuentes Bibliográficas.

MEDICAMENTO

GRUPO FARMACOLÓGICO

INCIDENCIA

ACETAZOLAMID

A

DIURÉTICO INHIBIDOR DE LAS ANHIDRAS

CARBÓNICAS.

1/18000 PACIENTES AL AÑO

AZATIOPRINA

INMUNOSUPRESOR

INFORMACIÓN NO CONOCIDA

PROVISTA PRINCIPALMENTE A

TRAVÉS DE INFORMES DE

CASOS.

CAPTOPRIL

INHIBIDORES DE LA ECA

INFORMACIÓN NO CONOCIDA

PROVISTA PRINCIPALMENTE A

TRAVÉS DE INFORMES DE

CASOS.

CARBAMAZEPI

NA

ANTI METABOLITO INMUNOSUPRESOR

3.7 DISCRASIAS SANGUÍNEAS

POR 100000 RECETAS (TODOS

LOS TIPOS)

CEFALOSPORI

NAS

ANTIBIÓTICOS BETALACTAMICOS

INFORMACIÓN NO CONOCIDA

PROVISTA PRINCIPALMENTE A

TRAVÉS DE INFORMES DE

CEFAZOLIN

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CEFOTAXIMA

CASOS.

CEFOTETÁN

CEFOXITINA

CEFTIZOXIME

CEFTRIAXONA

QUIMIOTERAPI

A DEL CÁNCER

ANTINEOPLÁSICOS Y OTROS MEDICAMENTOS

EMPLEADOS EN EL TRATAMIENTO DEL

CÁNCER

37-41% DE TODOS LOS

PACIENTES CON CÁNCER

CLORANFENIC

OL

ANTIBACTERIANOS DE USO SISTÉMICO

LA INCIDENCIA DE MUERTE ES

DE 1 POR 21000 USUARIOS A 1

POR 36000 USUARIOS.

EPOETINA

ANTI ANÉMICO

INFORMACIÓN NO CONOCIDA

PROVISTA PRINCIPALMENTE A

TRAVÉS DE INFORMES DE

CASOS.

FELBAMATO

BARBITÚRICO

127 CASOS POR MILLÓN DE

USUARIOS

FUROSEMIDA

DIURÉTICO

INFORMACIÓN NO CONOCIDA

PROVISTA PRINCIPALMENTE A

TRAVÉS DE INFORMES DE

CASOS.

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ISONIACIDA

ANTIMICOBACTERIANO

INFORMACIÓN NO CONOCIDA

PROVISTA PRINCIPALMENTE A

TRAVÉS DE INFORMES DE

CASOS.

LINEZOLID

ANTIBACTERIANOS DE USO SISTÉMICO

1/2900 PACIENTES

METFORMINA

HIPOGLUCEMIANTES

INFORMACIÓN NO CONOCIDA

PROVISTA PRINCIPALMENTE A

TRAVÉS DE INFORMES DE

CASOS.

METIMAZOL

ANTI TIROIDEOS

INFORMACIÓN NO CONOCIDA

PROVISTA PRINCIPALMENTE A

TRAVÉS DE INFORMES DE

CASOS.

METILDOPA

ANTIHIPERTENSIVOS

INFORMACIÓN NO CONOCIDA

PROVISTA PRINCIPALMENTE A

TRAVÉS DE INFORMES DE

CASOS.

DICLOFENACO

ANTIINFLAMATORIOS Y ANTIRREUMÁTICOS

INFORMACIÓN NO CONOCIDA

PROVISTA PRINCIPALMENTE A

TRAVÉS DE INFORMES DE

CASOS.

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IBUPROFENO

ANTIINFLAMATORIOS Y ANTIRREUMÁTICOS

INFORMACIÓN NO CONOCIDA

PROVISTA PRINCIPALMENTE A

TRAVÉS DE INFORMES DE

CASOS

INDOMETACINA

ANTIINFLAMATORIOS Y ANTIRREUMÁTICOS

INFORMACIÓN NO CONOCIDA

PROVISTA PRINCIPALMENTE A

TRAVÉS DE INFORMES DE

CASOS.

PENICILINA

ANTIBACTERIANOS BETALACTAMICOS

INFORMACIÓN NO CONOCIDA

PROVISTA PRINCIPALMENTE A

TRAVÉS DE INFORMES DE

CASOS.

AMOXICILINA

AMPICILINA /

SULBACTAM

FENITOINA

ANTIEPILÉPTICO

INFORMACIÓN NO CONOCIDA

PROVISTA PRINCIPALMENTE A

TRAVÉS DE INFORMES DE

CASOS.

RIFAMPICINA

ANTIMICROBACTERIANO

INFORMACIÓN NO CONOCIDA

PROVISTA PRINCIPALMENTE A

TRAVÉS DE INFORMES DE

CASOS.

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SULFONAMIDA

S

ANTIBIÓTICOS

INFORMACIÓN NO CONOCIDA

PROVISTA PRINCIPALMENTE A

TRAVÉS DE INFORMES DE

CASOS.

FLUDARABINA

AGENTE ANTINEOPLASICO

INFORMACIÓN NO CONOCIDA

PROVISTA PRINCIPALMENTE A

TRAVÉS DE INFORMES DE

CASOS.

LEVODOPA

ANTIPARKINSONIANO

INFORMACIÓN NO CONOCIDA

PROVISTA PRINCIPALMENTE A

TRAVÉS DE INFORMES DE

CASOS.

DAPSONA

INFORMACIÓN NO CONOCIDA

PROVISTA PRINCIPALMENTE A

TRAVÉS DE INFORMES DE

CASOS.

ZIDOBUDINA

ANTIRETROVIRALES

INFORMACIÓN NO CONOCIDA

PROVISTA PRINCIPALMENTE A

TRAVÉS DE INFORMES DE

CASOS.

Tomado de: Creación propia de los autores

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9.4 Medicamentos Relacionados Con Leucopenia Como RAMs Según Fuentes Bibliográficas

Tabla 16: Medicamentos Relacionados Con Leucopenia Como RAMs Según Fuentes Bibliográficas.

DCI DEL SOSPECHOSO

CLASIFICACIÓN

TERAPÉUTICA

% DE

INCIDENCIA

AGENTES INMUNOSUPRESORES

TOCILIZUMAB

1,7

AINES

TOCILIZUMAB+LEFLUNOMI

DA

6,7

ADALIMUMAB

ABATACEPT

SULFASALAZINA

ANALGESICO

ACETAMINOFEN

1,7

ANALGÉSICOS NO NARCÓTICOS

METAMIZOL SODIO

1,7

ANTIBACTERIANOS

PIPERACILINA E

INHIBIDOR ENZIMATICO

5

VANCOMICINA

ERTAPENEM

ANTIBIOTICOS

PIPERACILINA E

INHIBIDOR ENZIMATICO

5

ANTICOAGULANTE

ENOXAPARINA

1,7

ANTICONVULSIVANTES

CARBAMAZEPINA

6,7

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ANTIHISTAMINICOS (ANTI-H1)

CLORFENIRAMINA EN

ASOCIACIÓN

1,7

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES +

ANTINEOPLASICO

LEFLUNOMIDA +

METOTREXATO

5

ANTINEOPLASICOS

CARFILZOMIB

5

METOTREXATO

ANTIPSICOTICO

RISPERIDONA

1,7

ANTIVIRALES

INTERFERON B-1-A

6,7

GANCICLOVIR

SIMEPREVIR

ANTIVIRALES DE USO SISTEMICO

ACICLOVIR

1,7

DMARD

LEFLUNOMIDE

1,7

ENFERMEDAD ÁCIDO PÉPTICA

OMEPRAZOL

1,7

INMUNOSUPRESORES

ADALIMUMAB

11,7

TOCILIZUMAB

TACROLIMUS

NEUROLÉPTICOS, ANTIPSICÓTICOS O

TRANQUILIZANTES MAYORES

CLOZAPINA

3,3

RISPERIDONA

PRODUCTOS BIOLOGICOS

INMUNOGLOBULINAS

HUMANA NORMAL

8,3

INTERFERON BETA-1B

TOCILIZUMAB

ADALIMUMAB

NO REPORTADOS

CICLOFOSFAMIDA

21,7

RISPERIDONA

MICOFENOLICO

ACIDO+TRIMETOPRIM

AZATIOPRINA+PREDNISON

A

LEVODOPA E INHIBIDOR

DE DECARBOXILASA

PIPERACILINA E

INHIBIDOR ENZIMATICO

GOLIMUMAB

DICLOFENACO

COMBINACIONES

PIPERACILINA E

INHIBIDOR ENZIMATICO

CARBAMAZEPINA

PIPERACILINA E

INHIBIDOR ENZIMATICO

MEROPENEM

PIPERACILINA E

INHIBIDOR ENZIMATICO

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Tabla 17: Medicamentos Relacionados Con Leucopenia Como RAMs Según Órgano y terapia farmacológica Fuentes Bibliográficas.

ÓRGANO

TERAPIA FARMACOLÓGICA

GRADO % DE CAUSAR

NEUTROPENIA

VEJIGA

METOTREXATO VINBLATINA DOXORUBICINA

CISPLATINO

62%

CEREBRO

PROCARBAZINA LOMUSTINA VINCRISTINA

23%

MAMA

CICLOFOSFAMIDA DOXORUBICINA

7%

CICLOFOSFAMIDA METOTREXATO

FLUOROURACIL

24%

CICLOFOSFAMIDA DOXORUBICINA

FLUOROURACIL

81%

COLON

FLUOROURACIL LEUCOVORIN

21%

ENDOMETRIAL DOXORUBICINA CISPLATINO

60%

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LEUCEMIA

CICLOFOSFAMIDA DEXAMETASONA

DOXORUBICINA VINCRISTINA

100%

PULMÓN

CISPLATINO ETOPOSIDE

34%

LINFOMAS

CICLOFOSFAMIDA DOXORUBICINA

VINCRISTINA PREDNISOLONA

94%

MELANOMAS INTERFERON

60%

OVARIOS

TOPOTECAN

97%

TESTICULOS

BLEOMICINA ETOPÓSIDO CISPLATINO

73%

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9.5 Lista De Tablas:

 Tabla 1: Clase sistema / órgano WHOART Tabla 2: Prevalencia mundial de anemia 1993-2005  Tabla 3: Porcentaje De Prevalencia De Anemia Por Región 1993-2005  Tabla 4: Reacciones Adversas Durante El Tratamiento Neoadyudante Con Imatinib  Tabla 5: Diagnostico de neutropenia inducida por fármacos  Tabla 6: Variables de los reportes del programa distrital de farmacovigilancia  Tabla 7: Número de reportes Por Grupos Etarios con Reacción adversa Anemia.  Tabla 8: Medicamentos Relacionados Con Reacción adversa Anemia y Según Fuentes Bibliográficas.

 Tabla 9: Numero de reportes asociados a anemia por medicamento  Tabla 10: Número de reportes Por Grupos Etarios con Reacción adversa Neutropenia  Tabla 11: Medicamentos Relacionados Con Reacción adversa Neutropenia y Según Fuentes Bibliográficas.

 Tabla 12: Número de reportes por grupos etarios con reacción adversa Leucopenia  Tabla 13: Medicamentos Relacionados Con Reacción adversa Leucopenia y Según Fuentes Bibliográficas.

 Tabla 14: Tabla Resumen De Bibliografía Consultada.  Tabla 15: Medicamentos Relacionados Con Anemia Como RAMs Según Fuentes Bibliográficas.

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 Tabla 16: Medicamentos Relacionados Con Leucopenia Como RAMs Según Fuentes Bibliográficas.

 Tabla 17: Medicamentos Relacionados Con Leucopenia Como RAMs Según Órgano y terapia farmacológica Fuentes Bibliográficas.

9.6 Lista De Graficas

 Grafica 1: Patrón de RAMs Asociadas Al Estudio Terapéutico De Linfomas  Grafica 2: Número De Reportes Por Año De Reacciones Adversas Asociadas A Trastornos Hemolíticos PDFV 2012-2016.

 Grafica 3: Número De Reportes Por DCI con Reacción adversa Anemia  Grafica 4: No De Reportes Por Clasificación Terapéutica con Reacción adversa Anemia  Grafica 5: Número De Reportes Por Gravedad con Reacción Adversa Anemia.  Anemia  Grafica 6: Número De Reportes Por Causalidad Asociada A Reacción Adversa Anemia.

 Grafica 7: Número De Reportes Por DCI con Reacción adversa Neutropenia.  Grafica8: Número de Reportes por Clasificación Terapéutica con reacción adversa Neutropenia  Grafica9: Número de Reportes Por Gravedad Con Reacción Adversa Neutropenia  Grafica 10: Número De Reportes Por Causalidad Asociada A Reacción Adversa Neutropenia.

 Grafica 11: Número De Reportes Por DCI con Reacción adversa Leucopenia  Grafica12: Número De Reportes Por Clasificación Terapéutica con Reacción adversa Leucopenia  Grafica 13: Número de Reportes Por Gravedad Con Reacción Adversa Leucopenia.

 Grafica 14: Número De Reportes Por Causalidad Asociada A Reacción Adversa Leucopenia.

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación ante proyecto de grado Página 105

9.7 Lista De Figuras

 Figura 1: Algoritmo De Naranjo  Figura 2: Clasificación Fisiopatológica De Anemias No Regenerativas.  Figura 3: Tipos de anemia según criterios morfológicos  Figura 4: Valores Hematológicos Normales En Niños Y Adolescentes En Sangre Periférica.

 Figura 5: Eventos Adversos Evidenciados En Los Pacientes Estudio Con VIH Sida.



Figura 6: Patrón de RAMs Asociadas Al Estudio Terapéutico De Linfomas

 Figura 7: Frecuencia Y Severidad De Las RAMs Entre Los Pacientes Estudio.  Figura 8: Perfil de RAMs para TAS -102  Figura 9: Evaluación y Revisión Bibliográfica

9.8 Soporte de envió Articulo a revista científica

De: Dr. Leonardo Cuesta Mejías <leonardo.cuesta@infomed.sld.cu> Enviado: miércoles, 02 de mayo de 2018 11:19 p. m. Para: SANCHEZ CASTILLO JULIAN Asunto: [RCMGI] Acuse de recibo de envío

Julián Sánchez Castillo:

Gracias por enviar el manuscrito "CARACTERIZACIÓN EVENTOS ADVERSOS A

MEDICAMENTOS ASOCIADOS A TRASTORNOS HEMATOLOGICOS REPORTADOS AL PROGRAMA

DISTRITAL DE FARMACOVIGILANCIA" a Revista Cubana de Medicina General Integral. Con nuestro sistema de gestión de revistas en línea, podrá iniciar sesión en el sitio web de la revista y hacer un seguimiento de su progreso a través del proceso editorial.

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En caso de dudas, contacte conmigo. Gracias por elegir esta revista para

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publicar su trabajo.

Dr. Leonardo Cuesta Mejías Revista Cubana de Medicina General Integral ________________________________________________________________________ Revista Cubana de Medicna General Integral http://www.revmgi.sld.cu/index.php/mgi

--

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9.9 artículo

CARACTERIZACIÓN EVENTOS ADVERSOS A MEDICAMENTOS

ASOCIADOS A TRASTORNOS HEMATOLOGICOS REPORTADOS AL

PROGRAMA DISTRITAL DE FARMACOVIGILANCIA

CHARACTERIZATION ADVERSE EVENTS TO MEDICATIONS ASSOCIATED

WITH HEMATOLOGICAL DISORDERS REPORTED TO THE DISTRICT

PROGRAM OF FARMACOVIGILANCIA

Eliana Cortes Torres1, Yeimmy Viviana Méndez Bernal2, Julián Sánchez Castillo3

1,2 QF. Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales U.D.C.A, Facultad de Ciencias. Bogotá D.C.

3 MD, M.Sc., Docente Farmacología. Universidad de Ciencias Aplicadas

y Ambientales U.D.C.A, Facultad de Ciencias. Bogotá D.C.

Correspondencia:

Dr. Julián Sánchez Castillo Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales U.D.C.A Facultad de Ciencias Calle 222 No. 55 – 30, Campus Norte. Bogotá D.C. Tel. cel. 57-3144430120.

e-mail: juliasanchez@udca.edu.co

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Resumen Introducción. La detección, valoración, entendimiento y prevención de las reacciones adversas a medicamentos permiten mejorar el perfil de seguridad de los medicamentos comercializados en Colombia, es por ello que se realiza el presente estudio con reportes del programa distrital de farmacovigilancia. Objetivo. Analizar los casos reportados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá DC durante el periodo del 2012 al 2016, identificando la anemia, neutropenia y leucopenia como reacción adversa a medicamentos. Métodos. Se realizo un análisis de cada reporte, y un análisis descriptivo que permitió identificar la frecuencia de los medicamentos asociados a estos trastornos hemolíticos (Anemia, neutropenia y leucopenia) como también la causalidad, y la severidad de estos eventos. Esta información se correlaciono con la literatura científica obtenida a través de una revisión bibliográfica en bases de datos como PubMed y EBSCO con los términos DeCs: efectos de los medicamentos, leucopenia, neutropenia, anemia y MeSH: adverse drug reaction, anemia, neutropenia, leukopenia. Resultados. Se analizaron 225 reportes enviados al Programa Distrital de Farmacovigilancia (PDFV) en la ciudad de Bogotá D.C entre los años 2012 a 2016 todos relacionados con los desordenes hematológicos: Anemia, Neutropenia y Leucopenia. El mayor número de reportes 80 (35%) casos se presentaron en el 2016, mas en mujeres que en hombres. Los reportes relacionados con anemia se presentaron más en hombres que en mujeres, mientras que leucopenia y neutropenia más en mujeres. La mayoría de los eventos Anemia, Neutropenia y Leucopenia se presentaron en adultos entre 27 y 59 años. Dentro de los principales medicamentos asociados en Anemia se encuentran Lamivudina+Zidovudina (33 reportes), Palivizumab (24 reportes) y Adalimumab (9 reportes). Con el evento neutropenia los principales medicamentos reportados son Azatioprina (3 reportes), Doxorubicina (3 reportes), Vancomicina (3 reportes).La leucopenia se presenta principalmente con los medicamentos Tocilizumab (8 reportes), Piperacilina (6 reportes) y Metotrexato (6 reportes). La causalidad en los tres eventos principalmente se encuentra en la categoría de posible y probable, bajo el algoritmo de naranjo. En el estudio no se encontró literatura relacionada con leucopenia y uso de

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Metotrexato, Neutropenia y uso de Azatioprina o Doxorubicina, ni tampoco de Anemia y Palivizumab. Conclusiones. Este estudio se desarrolla en la etapa de poscomercialización, complementa el perfil de seguridad de los medicamentos e incluye otros medicamentos asociados a trastornos hematológicos, esta información es de utilidad para el profesional de la salud que usa estos medicamentos en la práctica habitual y puede dar recomendaciones de seguridad y seguimiento con el uso de la terapia farmacológica.

Palabras claves: Anemia, neutropenia, leucopenia, efectos adversos, medicamentos hemolíticos,

Abstract Introduction. The detection, assessment, understanding and prevention of adverse drug reactions allow improving the safety profile of drugs marketed in Colombia, which is why the present study is carried out with reports from the district pharmacovigilance program. Objective. Analyze the cases reported to the district pharmacovigilance program in Bogotá DC during the period from 2012 to 2016, identifying anemia, neutropenia and leukopenia as an adverse reaction to medications. Methods An analysis of each report was made, and a descriptive analysis that allowed to identify the frequency of drugs associated with these hemolytic disorders (Anemia, neutropenia and leukopenia) as well as the causality, and the severity of these events. This information was correlated with the scientific literature obtained through a literature review in databases such as PubMed and EBSCO with the terms DeCs: effects of drugs, leukopenia, neutropenia, anemia and MeSH: adverse drug reaction, anemia, neutropenia, leukopenia . Results We analyzed 225 reports sent to the District Pharmacovigilance Program (PDFV) in the city of Bogotá D.C between 2012 and 2016, all related to hematological disorders: Anemia, Neutropenia and Leucopenia. The largest number of reports 80 (35%) cases were presented in 2016, more in women than in men. The reports related to anemia appeared more in men than in women, while leucopenia and neutropenia more in women. Most of the events Anemia, Neutropenia and Leucopenia occurred in adults between 27 and 59 years. Among the main medications associated with Anemia are Lamivudine + Zidovudine (33 reports), Palivizumab (24 reports) and

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Adalimumab (9 reports). With the neutropenia event the main drugs reported are Azathioprine (3 reports), Doxorubicin (3 reports), Vancomycin (3 reports). Leukopenia occurs mainly with the medications Tocilizumab (8 reports), Piperacillin (6 reports) and Methotrexate (6 reports). reports). The causality in the three events is mainly in the category of possible and probable, under the orange tree algorithm. In the study there was no literature related to leukopenia and use of Methotrexate, Neutropenia and use of Azathioprine or Doxorubicin, nor of Anemia and Palivizumab. Conclusions This study is developed in the post-marketing stage, complements the safety profile of medicines and includes other medications associated with hematological disorders, this information is useful for the health professional who uses these medicines in the usual practice and can give recommendations of safety and monitoring with the use of pharmacological therapy.

Key words: Anemia, neutropenia, leukopenia, adverse effects, hemolytic drugs,

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Introducción Según la OMS la farmacovigilancia comprende todas las actividades específicas de detención, evaluación, compresión y prevención de los efectos adversos de cualquier problema relacionado con los medicamentos.1 El objetivo del programa Nacional de Farmacovigilancia es realizar el seguimiento adecuado de los medicamentos una vez están siendo comercializados y así determinar la seguridad de estos en la comunidad en general. En el programa nacional de farmacovigilancia participan los pacientes, los familiares, el médico tratante, las clínicas y los hospitales, también las entidades territoriales y los laboratorios farmacéuticos de esta forma se pueden detectar reacciones adversas, usos inapropiados y otras complicaciones no detectadas durante la etapa de investigación de los medicamentos.2 La detección, valoración, entendimiento y prevención de las reacciones adversas a medicamentos (RAM) y problemas relacionados con medicamentos (PRM) permiten mejorar el perfil de seguridad de los medicamentos comercializados en Colombia y de esta forma las entidades regulatorias como el INVIMA o las entidades territoriales puedan desarrollar actividades enfocadas en un uso seguro de medicamentos en la población en general producto de la información resultado de estudios como el nuestro.2 Actualmente el Programa Nacional y Distrital de farmacovigilancia en Colombia esta basado en una normatividad vigente como el Decreto 677 del 26 de Abril de

1995 que reglamenta el Régimen de Registros y Licencias, así como el Régimen

de Vigilancia Sanitaria de Medicamentos, el Decreto 2200 del 28 de Junio de 2005 que tiene por objeto regular las actividades y/o procesos propios del servicio farmacéutico y la Resolución 1403 del 14 de Mayo del 2007 por la cual se determina el modelo de gestión del servicio farmacéutico entre otros.3 Actualmente se cuenta con dos grandes descriptores de eventos adversos el MedDRA y el WHOART, el Programa Distrital de farmacovigilancia utiliza el

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WHOART de la organización mundial de salud (OMS). Los descriptores WHOART recopilan información sobre las reacciones adversas a medicamentos, la terminología es lo suficientemente flexible para permitir nuevas entradas sin perder la estructura general basándose en una jerarquía, los descriptores Sub WHOART tienen una estructura similar a la general pero determinan un análisis de especificidad en cuanto a la relación sistema órgano. 3

Dentro de los eventos adversos a medicamentos objeto de vigilancia de los programas de farmacovigilancia se encuentran la reacción adversa a medicamento que se define como “reacción nociva y no deseada que se presenta tras la administración de un medicamento, a dosis utilizadas habitualmente en humanos, para prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad, o para modificar alguna función biológica.” 4

En el presente estudio se analizaron los eventos adversos a medicamentos

relacionados con el WHOART trastornos Hematológicos y los SUBWHOART

anemia, neutropenia y leucopenia.

Métodos

Tipo de estudio Estudio descriptivo de corte trasversal realizado con reportes de eventos adversos a medicamentos del programa Distrital de Farmacovigilancia durante el periodo 2012 al

2016. Solo se incluyeron los reportes analizados y clasificados como reacción adversa a

medicamento (RAM) y con descriptor WHOART trastornos hemolíticos y SUBWHOART tipo Anemia, Neutropenia o Leucopenia.

Análisis Se realiza análisis de causalidad a través del Algoritmo de Naranjo dando respuesta en cada reporte a las 10 preguntas evaluativas y asignando de la

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puntuacion total que determina la causalidad. 3, 5 Para el análisis estadístico de los datos y gráficas se utilizaron herramientas ofimáticas y Microsoft Office – Excel 2013®.

Revisión bibliográfica Con el objetivo de comparar los resultados del presente estudio, se realizo una revisión bibliográfica a través de términos DeCs: Efectos de los medicamentos, leucopenia,

neutropenia, anemia y términos MeSH: adverse drug reaction, anemia, neutropenia,

leucopenia con el operador de búsqueda AND; en bases de datos como PubMed y EBSCO. Se escogen los artículos de libre consulta, en idioma inglés y español y publicado en un periodo de tiempo específico a partir del 1 Enero 2012 al 1 Septiembre 2017.

En la figura 1 se describe la consulta de 467 artículos de los cuales el 14 (39.4%) hacen referencia a neutropenia, el 7 (41.1%) a anemia y el 6 (19.5%) restante a leucopenia. Se incluyeron aquellos estudios clínicos o descriptivos relacionados con reacciones adversas tipo anemia, neutropenia o leucopenia asociados al uso de cualquier tratamiento farmacológico.

Resultados Durante el periodo del 2012 al 2016 al programa distrital de farmacovigilancia se reportaron en total 224 casos de reacciones adversas a medicamentos (RAM) asociadas con trastornos hemolíticos (Anemia, Neutropenia y Leucopenia) en la ciudad de Bogotá D.C. El año con mayor número de reportes es el 2016, pero la línea de tendencia es positiva, es decir cada vez es mayor el número de reportes que se reciben al programa Distrital de Farmacovigilancia, situación que es positiva y da cuenta de un mayor conocimiento del programa de farmacovigilancia por parte de los profesionales de salud.5 La figura 2 presenta un total de 120 (53.6%) casos de reportes de anemia, de los cuales 63 (52.5%) reportes corresponden a la población masculina, esto se

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relaciona con el mayor número de casos de VIH sida en la población masculina de la ciudad y los tratamientos antiretrovirales que dentro de la revisión demostraron que la anemia es una de las reacciones adversas más comunes a este tipo de tratamientos.6 Esta situación demanda servicios de salud adicionales en esta población diferentes a su patología de base lo cual es interesante por las implicaciones económicas a los sistemas de salud que estas situaciones generan.7 De acuerdo a los reportes analizados con anemia como RAM se encontró que de los 120 casos, 31 (26%) casos fueron registrados por niños de edades de 0 a 5 años pero en este caso existen comorbilidades asociados como nacimiento prematuro y problemas durante el embarazo.8 La organización mundial de la salud resalta que la anemia afecta entre 1500 a 1740 millones de niños a nivel mundial y la causa principal es la dieta y la falta de nutrientes como el hierro.1 La mayoría de las RAM asociadas a anemia, en total 64 (53%) reportes se encuentran en jóvenes entre 14 y 26 años, y adultos entre 27 y 59 años que como diagnostico principal 21 (33%) de ellos presentan VIH enfermedad con tratamientos asociados a la reacción adversa anemia. 9 Medicamentos antirretrovirales como la Zidovudina / lamivudina pueden asociarse a reacciones adversas que reducen notablemente la calidad de vida de los pacientes e imposibilita el uso de los tratamientos definidos y no precisamente por decisión a voluntad sino por reacciones adversas como la anemia que conllevan a nuevos problemas de salud y a conseguir nuevos planes o tratamientos comprometiendo aún más las condiciones físicas y emocionales de pacientes y cuidadores quienes en algunos casos sin consulta médica evalúan factores como disminución de la dosis de los medicamentos, el retiro o sustitución del tratamiento o simplemente no tratar las RAM hasta que se evidencie comprometida la vida del paciente. Adicional a lo anterior son pacientes que por lo generar tiene más de un medicamento antirretroviral con problemas al momento de evaluar el riesgo de reacciones adversas a medicamentos.10

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En Colombia a través de la guía práctica clínica del ministerio de salud y protección social (2014) se definen las siguientes dos terapias como tratamientos de primera línea

1. Abacavir (ABC)/Lamivudina (3TC) + Efavirenz (EFV).

2. Abacavir (ABC)/Lamivudina (3TC) + Atazanavir (ATZ) y Ritonavir (/r)

Para el año 2015 en Colombia la cuenta de alto costo reporta que 10.998 pacientes con VIH (19.88%) usaban: Zidovudina (AZT)+ Lamivudina (3TC) + Efavirenz (EFV).

La información del presente estudio muestra que las terapias con Lamivudina están asociadas a reacciones adversas tipo anemia, y las estadísticas presentadas a través de la guía práctica clínica del ministerio de salud muestran un gran número de pacientes bajo esta terapia. Por tal razón se puede pensar que el número de reacciones tipo anemia en Bogotá D.C son mayores a las presentadas en el estudio que en el 2015 corresponden a 10 casos; sin embargo, es posible que el número de casos sea mayor al reportado.11 Las mujeres en embarazo y con VIH SIDA Tienen como prioridad iniciar con los tratamientos anti retrovirales para disminuir el riesgo de transmisión en embarazo, los tratamientos indicados son Lamivudina y Zidovudina, y se confirma que no hay riesgo de teratogenicidad, en el presente estudio se reporta una reacción adversa tipo Anemia, por antirretrovirales Lamivudina y Zidovudina en paciente embarazada que si bien no hay riesgo de teratogenicidad, la anemia en la mujer embarazada tiene mayor riesgo de amenaza de aborto, infección urinaria, parto prematuro, ruptura prematura de membranas, estado hipertensivo del embarazo, oligohidramnios, hemorragia obstétrica, hemotransfusión, infección de herida, recién nacidos de bajo peso y menores de 37 semanas, así como mayor número de ingresos a las unidades de cuidados intensivos e intermedios. 12

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Con la reacción adversa a medicamentos Neutropenia se presentaron 32 (32,1%) reportes principalmente asociados a productos biológicos como Tocilizumab y Adalimumab indicados en Artritis reumatoide, también medicamentos de síntesis química moduladores de la artritis reumatoide como Leflunomida y Metotrexato. Antibióticos como Piperacilina o Meropenem indicados en eventos infecciosos. La variación genética de las personas influye en la capacidad de respuesta a efectos terapéuticos y tóxicos, la farmacogenómica es una disciplina que ayuda a predecir la respuesta de los pacientes a diferentes fármacos en tratamientos para enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide (AR), enfermedad que produce la inflamación en la membrana sinovial, el cartílago y el hueso pero que con el tiempo genera deformidad, discapacidad y deterioro de la calidad de vida. Según bibliografía el polimorfismo genético de los pacientes puede afectar la farmacocinética y farmacodinamia de medicamentos como el metotrexato exponiendo a los pacientes en relación a las RAM como se demuestra en este trabajo. Hay una relación directa de Leucopenia como reacción adversa ligada al tratamiento con metotrexato y adalimumab para la artritis reumatoide.13 Muchos autores refieren el uso de metotrexato según las condiciones clínicas del paciente, previo al tratamiento se recomienda evaluar un hemograma que incluya recuento leucocitario, niveles de enzimas hepáticas y creatinina sérica, así como parámetros analíticos conforme a factores de riesgo específicos como la leucopenia y neutropenia.14 La asociación colombiana de reumatología describe dentro de las desventajas del uso de metotrexato como terapia para la artritis reumatoide la necesidad de efectuar controles periódicos que debe comprender las pruebas de función hepática, renal y la biometría hemática completa. Ya que se conoce La aparición de reacciones adversas severas a nivel hepático, pulmonar, renal y hematológico. También existen efectos a nivel gastrointestinal como estomatitis, náusea, vómito, diarrea y en algunos pacientes caída del cabello. 15

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Con la reacción adversa a medicamento Leucopenia se presentaron 72 reportes (14,3%) principalmente asociados a productos biológicos como Tocilizumab y Adalimumab indicados en Artritis reumatoide, también medicamentos de síntesis química moduladores de la artritis reumatoide como Leflunomida y metrotexate; y por último Antibióticos como Piperacilina o Meropenem indicados en eventos infecciosos. 9 En Colombia se conoce que la prevalencia de Artritis reumatoide es de 9 casos por cada 1000 habitantes, con 267.628 casos prevalentes en el año 2005, que comparados con los 22 reportes obtenidos de las bases de datos del PDFV 2012-

2016 solo 4 personas en Bogotá reportaron al año anemia bajo la administración

de medicamentos como Metotrexato y Adalimumab, situación que puede sugerir la subnotificación de eventos adversos con el uso del medicamento. 16 El (14.3%) de los reportes registraron neutropenia como RAM además de caracterizar la asociación de leucopenia con los agentes inmunosupresores, entre estos la azatioprina medicamento relacionado directamente en la generación de neutropenia.

En general los antibióticos como la vancomicina están asociados a la neutropenia ya que es el estado más común en pacientes que han recibido un total de 25 gramos o más de vancomicina por vía intravenosa. De acuerdo a la información suministrada se observa la asociación de la neutropenia con el uso de medicamentos como la vancomicina.17 La mayoría de los eventos reportados con la reacción adversa anemia, en total 74 (61,6%) se encuentran en la categoría Serio-Grave, en 5 casos se dio un desenlace fatal, en uno de ellos se reporto el uso de etanercep y la aparición de la enfermedad infecciosa neumonía que puede estar asociada al mecanismo de acción del medicamento por su efecto inmunosupresor, otro caso reportado es un antecedente de mieloma múltiple en tratamiento bortezomib, enfermedad asociada a un bajo conteo de glóbulos rojos y globulos blancos, que puede llevar a fatiga,

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dificultad respiratoria, infecciones, entre otras situaciones y considerada como una enfermedad que causa el 8,6% de las muertes relacionadas a neoplasias de origen hematológico. El medicamento bortezonib ha demostrado en estudios clinicos mejorar la sobrevida de pacientes con la enfermedad. 18 A través del algoritmo de causalidad de naranjo se determino que de los 120 casos con la reacción adversa anemia, 94 (78%) de ellos se encontraban en la categoría de Posible es decir, tienen una relación de temporalidad con el uso del medicamento pero existen otras comorbilidades relacionadas con el evento anemia, dentro de estas comorbilidades asociadas a anemia resaltamos la leucemia mieloide crónica, la leucemia linfocitico crónica, mieloma múltiple y VIH. Según los reportes analizados con neutropenia como posible RAMs para la interpretación de la gravedad de los datos de 32 casos 10 de ellos se asocian a reportes de gravedad serio – grave, estos reportes son los amenazan la vida de los pacientes o prolongan su tiempo de hospitalización. Los 21 reportes caracterizados como no serios moderados manifiestan condiciones clínicas importantes como suspensión de tratamientos y medicamentos sospechosos además el inicio de una terapia para controlar la condición de vida del paciente.

Es importante identificar que de los 32 casos totales de neutropenia ninguno registro muerte del paciente por esto podemos decir que la neutropenia a pesar de condicionar el estado del paciente puede tratarse y no se relaciona directamente con una secuencia tan grave como la muerte.

El 44% de los casos describen a la causalidad de probable, 47% posible y 9% improbable, de acuerdo a la clasificación de causalidad se logra identificar que la mayoría de los casos se analizan como posibles y probables esto nos permite caracterizar que los casos a pesar de no tener toda la información respectiva, caracteres importantes como el diagnóstico del paciente y el tratamiento

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farmacológico descritos en el reporte distrital de farmacovigilancia permitieron llevar a responder las incógnitas referidas en el algoritmo de naranjo. Según los reportes analizados con leucopenia como posible RAMs para la interpretación de la gravedad de los datos de 71 casos 16 de ellos se asocian a reportes de gravedad serio – grave, estos reportes son los amenazan la vida de los pacientes o prolongan su tiempo de hospitalización.

52 reportes caracterizados como no serios moderados, estos manifiestan

condiciones clínicas importantes como suspensión de tratamientos y medicamentos sospechosos además el inicio de una terapia para controlar la condición de vida del paciente.

Es importante identificar que de los 71 casos totales de leucopenia se identificó 1 registro de muerte Paciente de 79 años de edad con antecedente de diabetes mellitus tipo dos que ingresa con hipoglicemia sintomática secundaria a la administración de insulina, alcoholismo, enfermedad de Parkinson en tratamiento hace 4 años con carbidopa levo dopa, presenta leucopenia, trombocitopenia y anemia que requirió transfusiones múltiples. Se considera RAM tipo B, seria (prolongó la hospitalización) y no prevenible por Carbidopa-levodopa. De acuerdo a la clasificación de causalidad se logra identificar que la mayoría de los casos se analizan como posibles 70% y probables 23% esto nos permite caracterizar que los casos a pesar de no tener toda la información respectiva, caracteres importantes como el diagnóstico del paciente y el tratamiento farmacológico descritos en el reporte distrital de farmacovigilancia permitieron llevar a responder las incógnitas referidas.

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Discusión En la tabla 1 se pueden identificar los datos estadísticos y el número de casos según clasificación terapéutica relacionados con trastornos hemolíticos como RAMs reportados en el programa distrital de farmacovigilancia del 2012 al 2016. Los tratamientos como la Zidovudina / lamivudona están indicados como medicamentos retrovirales, su mecanismo de acción se basa en la inhibición de transcriptasa inversa impidiendo la replicación por bloqueo de la copia del ARN viral en ADN. La bibliografía confirma que dentro de las reacciones adversas se reportan alteraciones sanguíneas (anemia 3-30%), finalmente esta bibliografía versus la comparación de los casos confirma que este tipo de tratamientos son asociados directamente a anemia como RAM ya que se registra una evidencia temporal plausible de la reacción y por esto es importante estipular parámetros de control y cuidado ya que la mayoría de los pacientes necesitaron procedimientos de transfusión sanguínea para estabilizar su estado de salud. Para Medicamentos biológicos como el palivizumab se registró 24 casos respectivamente. La bibliografía consultada, la descripción del diagnóstico de los casos justifican el uso de este medicamento para la prevención de enfermedades graves del tracto respiratorio principalmente en niños menores de 2 años con problemas de displasia o cardiopatías congénitas previamente tratadas, por ende no se determina como un medicamento directamente relacionado a reacciones adversas como anemia, la aparición de esta reacción hemolítica en el análisis de la mayoría de los reportes se asoció a otros factores o comorbilidades del paciente.

El adalimumab es un medicamento recombinante que puede afectar el sistema inmune y por esto hay una mayor exposición contra infecciones y se asocian reacciones adversas como nasofaringitis e infecciones del tracto respiratorio, la bibliografía determina que en muy raras ocasiones se describen a la anemia como una reacción adversa asociada. A pesar de que la base de datos describe 9 casos, la bibliografía no respalda justificación suficiente para caracterizar el

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adalimumab como un medicamento directamente relacionado a la anemia como RAMs, además se logra caracterizar que en estos casos otro tipo de tratamientos usados concomitantemente igual que las patologías del paciente influyen en los resultados relacionados a trastornos hemolíticos.

Aunque el ibrutinib según base de datos del programa distrital de farmacovigilancia reporte 6 casos asociados a anemia como posible RAMs , ni la documentación bibliográfica ni los datos de los reportes de farmacovigilancia brindan información específica y concurrente para caracterizar a este medicamento en cuanto a las RAMS asociadas a trastornos hemolíticos específicos de anemia.

Los demás medicamentos descritos con el número de casos menores a 5 no permiten hacer una investigación más completa y caracterizar la información o relacionarla directamente con la anemia como RAMs.

En la tabla 2 se caracterizan los medicamentos y el número de casos respectivos a los reportes del programa distrital de farmacovigilancia; la azatioprina se utiliza principalmente como un inmunosupresor para la prevención del rechazo de órganos y tejidos en trasplante, Algunos efectos adversos asociados incluyen trastornos gastrointestinales, mielo toxicidad, alopecia reversible, y síntomas que incluyen erupciones cutáneas, musculares y articulares, dolores, fiebre, neumonía, pancreatitis, sin embargo la literatura consultada y la información descrita en el número de reportes no permiten asociar directamente este medicamento con neutropenia.

La doxorrubicina es un antibiótico antineoplásico de antraciclina. Se cree que tienen múltiples modos de acción, incluyendo intercalación de ADN conduciendo a una inhibición de ADN y de ARN, inhibición de la topoisomerasa II, de la formación de radicales libres, y alteraciones en la membranas celulares. La doxorubicina y otras antraciclinas causan pronunciada depresión de la médula ósea, que puede

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ser limitante de la dosis. Recuento de leucocitos alcanza un nadir de 10 a 15 días después de una dosis y generalmente se recupera en aproximadamente 21 días.19 De otra parte, Los tratamientos farmacológicos del cáncer cursan con neutropenia en un elevado porcentaje de casos. La toxicidad en la médula ósea es el efecto secundario más importante que producen los antineoplásicos. Los agentes como la ciclofosfamida causan mieolosupresión aguda, con la consecuente neutropenia.19 Como se evidencia en la tabla 3 para leucopenia se reportan 8 casos con Tocilizumab un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado dirigido contra la interleucina-6 (IL-6) y producido en células de ovario de hámster chino mediante técnicas de ADN recombinante. Utilizado para el tratamiento de la artritis reumatoide y con reacciones adversas poco frecuentes como Estomatitis, ulcera gástrica. También se ha descrito con le medicamento Infección de las vías respiratorias superiores; Celulitis, Neumonía, Herpes simple oral, Herpes zoster. Elevación de las transaminasas hepáticas, Aumento de peso, Elevación de la bilirrubina total. Trastornos de la sangre y el sistema linfático frecuentes como Leucopenia, y Neutropenia.20 Igual reacción adversa se presentan en pacientes con Piperacilina, sobre la cual también ha sido descrito trastornos hematologicos y del sistema linfático (alteraciones de las células blancas). 21 La leucopenia/neutropenia es una alteración plenamente identificada y soportada que se presenta cuando se administra por tiempo prolongado este medicamentos

como antibióticos, ya que presentan una prevalencia entre el 0,1% (1/1000) y 1%

(1/100) clasificando esta RAM en la categoría de infrecuentes o poco frecuentes según la Organización Internacional de Ciencias Médicas (CIOMS), sin embargo esta reacción adversa aumenta a un 28% de incidencia cuando los pacientes presentan más de 10 días de tratamiento.22

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De acuerdo a los 6 reportes registrados se determina que en la bibliografía consultada no hay relación directa entre el Metotrexato y la leucopenia ya que este medicamento inhibe de forma competitiva la enzima hidrofolatorreductasa, bloqueando la reducción de ácido fólico a ácido tetrahidrofólico y derivados folatos, necesarios para la síntesis de purinas y pirimidinas y la consecuente formación de ADN y ARN. La afinidad del Metotrexato por el enzima dihidrofolatorreductasa es

100.000 veces superior a la del ácido fólico. Las reacciones adversas más

relevantes son la supresión del sistema hematopoyético y los trastornos gastrointestinales como RAM Muy frecuentes (afectan a más de 1 de cada 10 personas) se describen: Inflamación de la boca, indigestión, pérdida del apetito, náuseas, vómitos, dolor abdominal, inflamación y úlceras en la boca y garganta. Aumento de las enzimas hepáticas. Se han descrito síntomas psiquiátricos como efectos adversos al metotrexato entre ellos la depreciación se considera poco frecuente y los trastornos del estado de ánimo son raros.22 La carbamazepina es un anticonvulsivante sobre el cual aún no se conoce con exactitud su mecanismo de acción, aunque se sabe que bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje, interactuando con su forma inactivada, lo que explica que actué de forma selectiva sobre aquellas neuronas que sufren descargas epilépticas, en las que se incrementa el número de estos canales inactivados.La incidencia de reacciones adversas varía entre el 33-50%. Entre las reacciones adversas que pueden amenazar la vida, se encuentra la anemia aplásica, sobre el Sistema hematopoyético: Pancitopenia, depresión de la médula ósea, leucocitosis, eosinofilia, porfiria intermitente aguda. Los 5 casos descritos con Adalimumab se justifica ya que la literatura reporta que el Adalimumab es un anticuerpo monoclonal humano recombinante expresado en células de Ovario de Hámster Chino. Los antagonistas del TNF, afectan al sistema inmune, y su uso puede afectar a la defensa del cuerpo contra infecciones y cáncer. Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente fueron infecciones (como nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior y

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sinusitis), reacciones en el lugar de inyección (eritema, picores, hemorragia, dolor o hinchazón), cefalea y dolor músculo esquelético, como raras se han reportado rabdomiolisis y lupus eritematoso sistémico. En raras ocasiones se han descrito casos de pancitopenia incluyendo anemia aplásica, con antagonistas del TNF. Se han descrito reacciones adversas del sistema hematológico, incluyendo citopenias significativas desde el punto de vista médico (ej. trombocitopenia, leucopenia). Los 4 casos registrados por leflunomida se justifica ya que en la literatura se describe que este medicamento inhibe a la dihidroorotate deshidrogenasa, una enzima mitocondrial clave en la síntesis de Novo de la pirimidina, con la subsecuente inhibición de ADN y ARN Los linfocitos T activados, los cuales predominantemente sintetizan pirimidina por la vía de Novo, son especialmente susceptibles a la Leflunomida. Entre sus efectos adversos más temidos esta la hepatotoxicidad y a nivel del sistema gastrointestinal los más frecuentes son diarrea entre 17% y 32%, náuseas entre 10% y 16,2%, anorexia 7%, dolor gastrointestinal 5% y vómitos. Trastornos del sistema nervioso, Frecuentes: parestesia, cefalea, mareo, neuropatía periférica.22

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