Página 1
IDENTIFICACIÓN DE SEÑALES EN FARMACOVIGILANCIA POR ANÁLISIS
DE DESPROPORCIONALIDAD DE REPORTES EN COLOMBIA
ENTRE 2012 – 2017
MARIA PAULA PARDO RODRIGUEZ
CÓD.: 1018475493
maripardo@udca.edu.co
UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES U.D.C.A.
FACULTAD DE CIENCIAS
PROGRAMA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA
BOGOTÁ D.C.
2018
Página 2
IDENTIFICACIÓN DE SEÑALES EN FARMACOVIGILANCIA POR ANÁLISIS
DE DESPROPORCIONALIDAD DE REPORTES EN COLOMBIA
ENTRE 2012 – 2017
MARIA PAULA PARDO RODRIGUEZ
CÓD.: 1018475493
maripardo@udca.edu.co
Trabajo de Grado para optar por el título de Químico Farmacéutico
Director:
Juan Sebastián Sabogal Carmona Químico Farmacéutico Msc. Toxicología
UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES U.D.C.A.
FACULTAD DE CIENCIAS
PROGRAMA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA
BOGOTÁ D.C.
2018
Página 3
Nota de aceptación:
_____________________________
_____________________________
_____________________________
_____________________________
_____________________________ Firma del presidente del Jurado
_____________________________ Firma del Jurado
_____________________________ Firma del Jurado
Bogotá D.C., Mayo de 2018
Página 4
DEDICATORIA
A Dios por guiarme a lo largo de este camino y por darme la fuerza y la sabiduría necesaria para cumplir los objetivos propuestos y superar cada una de las dificultades presentadas.
A mi familia por brindarme la posibilidad de estudiar y formarme como profesional integral, además de su amor y apoyo incondicional en los buenos y malos momentos, y enseñarme que con esfuerzo y dedicación todo es posible.
Página 5
AGRADECIMIENTOS
A Dios por llevarme de su mano durante todos estos años de carrera tecnológica y profesional y así poder hacer realidad este sueño tan anhelado.
A la Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales U.D.C.A, a los docentes, compañeros y ahora colegas con los que tuve la oportunidad de compartir aulas de clase, por todos los conocimientos y experiencias enriquecedoras que contribuyeron a mi proceso de formación como una profesional integral.
A mi director de tesis, Juan Sebastián Sabogal Carmona, por su tiempo, guía y dedicación, quien aporto con sus conocimientos y experiencia para el desarrollo y culminación de este trabajo grado.
A mi familia que ha sido mi más grande pilar y sigue siendo mi motor para seguir luchando por mis sueños, y a mis amigos por su compañía y apoyo incondicional a lo largo de estos años de estudios universitarios.
Página 6
ABREVIATURAS
• OMS: Organización Mundial de la Salud.
• EMA: European Medicines Agency (Agencia Europea de Medicamentos).
• INVIMA: Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos.
• RAM: Reacciones Adversas a Medicamentos.
• FORAM: Formato para Reporte de Sospecha de Reacción Adversa a Medicamentos.
• FOREAM: Formato para Reporte de Sospecha de Eventos Adversos a Medicamentos.
• PRR: Proportional Reporting Ratio (Razón de Notificación Proporcional).
• ROR: Reporting Odds Ratio (Odds Ratio de Notificación/Razón de Oportunidades).
• BCPNN: Bayesian Confidence Propagation Neural Network (Red Neuronal de
Propagación de Confianza Bayesiana).
• IPS: Índice de Priorización de la Señal.
Página 7
TABLA DE CONTENIDOS
LISTA DE ILUSTRACIONES .............................................................................................. 9 LISTA DE ECUACIONES .................................................................................................. 10 LISTA DE TABLAS ............................................................................................................ 11
1.
INTRODUCCIÓN ..................................................................................................... 12
2.
OBJETIVOS .............................................................................................................. 14
2.1.
Objetivo General........................................................................................................ 14
2.2.
Objetivos Específicos. ............................................................................................... 14
3.
MARCO TEÓRICO .................................................................................................. 15
3.1.
Definiciones. .............................................................................................................. 15
3.2.
Farmacovigilancia. .................................................................................................... 16 3.2.1. Generalidades. ........................................................................................................... 16 3.2.2. Objetivos de la farmacovigilancia. ............................................................................ 17 3.2.3. Historia de la farmacovigilancia. ............................................................................... 18 3.2.4. Farmacovigilancia en Colombia. ............................................................................... 19 3.2.5. Reportes de sospechas de reacciones adversas a medicamentos en Colombia. ........ 20
3.3.
Señales en Farmacovigilancia. .................................................................................. 21 3.3.1. Generalidades. ........................................................................................................... 21 3.3.2. Generación de señales. .............................................................................................. 21 3.3.3. Criterios de selección de señales. .............................................................................. 23 3.3.4. Proceso de gestión de señales. ................................................................................... 24
3.4.
Identificación de Señales en Farmacovigilancia. ...................................................... 27 3.4.1. Generalidades. ........................................................................................................... 27 3.4.2. Minería de datos “Data Mining”. .............................................................................. 27 3.4.3. Métodos de identificación de señales. ....................................................................... 29 3.4.3.1. Métodos cualitativos. .......................................................................................................................... 29 3.4.3.2. Métodos cuantitativos.......................................................................................................................... 31 3.4.3.3. Ventajas y desventajas de los métodos cuantitativos. ......................................................................... 32
Página 8
4.
METODOLOGÍA ...................................................................................................... 33
4.1.
Diseño del Estudio. .................................................................................................... 33 4.1.1. Tipo de estudio. ......................................................................................................... 33 4.1.2. Muestra. ..................................................................................................................... 33 4.1.3. Fuentes de información. ............................................................................................ 33 4.1.4. Criterios de inclusión. ................................................................................................ 34 4.1.5. Criterios de exclusión. ............................................................................................... 34 4.1.6. Descripción de variables. ........................................................................................... 34 4.1.7. Plan de análisis de datos. ........................................................................................... 36 4.1.8. Divulgación de resultados. ........................................................................................ 40
4.2.
Materiales. ................................................................................................................. 40
5.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN ............................................................................... 41
5.1.
Proceso de depuración de reportes de eventos adversos. .......................................... 41
5.2.
Señales en farmacovigilancia identificadas. .............................................................. 44
5.3.
Priorización de señales identificadas. ........................................................................ 54
6.
CONCLUSIONES ..................................................................................................... 58
7.
RECOMENDACIONES ........................................................................................... 59
8.
IMPACTO ESPERADO ........................................................................................... 60
9.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...................................................................... 61
10.
ANEXOS ................................................................................................................... 68
Página 9
LISTA DE ILUSTRACIONES
Ilustración 1. Proceso inicial de depuración de la información obtenida de la base de datos de eventos adversos a medicamentos. (Fuente: Elaboración propia) ........................ 43
Página 10
LISTA DE ECUACIONES
Ecuación 1. Propuesta de Índice de Priorización de la Señal (IPS). (Fuente: Elaboración propia) ................................................................................................................................... 38
Página 11
LISTA DE TABLAS
Tabla 1. Ventajas y desventajas de los métodos cuantitativos de identificación de señales en farmacovigilancia. (Fuente: Hauben, Madigan, Gerrits, Walsh, & Van Pujienbroek,
2005) ..................................................................................................................................... 32
Tabla 2. Descripción de variables. (Fuente: Elaboración propia) ...................................... 35 Tabla 3. Tabla de contingencia 2x2. (Fuente: European Medicines Agency, 2006) ......... 36 Tabla 4. Ecuaciones aplicadas de métodos cuantitativos para la detección de señales en farmacovigilancia. (Fuente: Elaboración propia) ............................................................... 37 Tabla 5. Resultados obtenidos por análisis de desproporcionalidad: revisión de reportes en la literatura. (Fuente: (Hauben, Madigan, Gerrits, Walsh, & Van Pujienbroek, 2005)) 47 Tabla 6. Resultados del proceso de Minado de Datos para las primeras 15 señales identificadas según la desproporcionalidad del reporte y de la aplicación del Índice de Priorización (IPS) propuesto. (Fuente: Elaboración propia) .............................................. 57
Página 12
1. INTRODUCCIÓN
La gran oferta de medicamentos en el mercado, el hecho de que cada día sean más asequibles, su indispensable utilidad como herramienta terapéutica y la inversión de la industria farmacéutica en su publicidad, son factores que han promovido cada vez más el uso de medicamentos por parte de la población mundial (Sabogal Carmona, Díaz Rodríguez, & Espinosa Espinosa, 2013).
Sin embargo, y pese a todos los grandes beneficios que puede traer consigo el uso de medicamentos (incluso aun cuando se hace de forma adecuada y responsable), no se puede obviar el hecho de que estos también tienen la capacidad de causar efectos perjudiciales en quienes los consumen (Morales, Ruiz, Morgado, & Gonzalez, 2002).
Por esta razón, se considera esencial la realización de estudios de seguridad de medicamentos que permitan establecer una relación oportuna entre el beneficio que trae consigo la utilización de los mismos versus los riesgos que puedan generar los mismos (Armijo & Gonzalez Ruiz, 2001), además de contribuir al uso seguro y racional de los medicamentos, y mejorar la calidad de los servicios asistenciales en salud (Organización Mundial de la Salud (OMS), 2004) & (Laporte, 1993), a través de la identificación, validación y evaluación de reacciones adversas a medicamentos (RAM), que permitan constituir posibles señales en farmacovigilancia a partir de la información contenida en bases de datos de reportes de sospechas de eventos adversos y/o reacciones adversas asociadas al uso de medicamentos (Roldan, 2016).
En el presente trabajo se muestran los resultados de un estudio de carácter analítico epidemiológico, realizado con información contenida en la base de datos de eventos adversos a medicamentos reportados en Colombia entre enero del 2012 y octubre del 2017, publicada por el Invima en la plataforma de datos abiertos disponible en:
Página 13 www.datos.gov.co, actualizado el 6 de diciembre de 2017; utilizando minería de datos a través de los métodos de Razón de Notificación Proporcional (PRR) y Razón de Ventajas (ROR), con el propósito de identificar señales potenciales que posteriormente fueron revisadas en el respectivo registro sanitario Invima para determinar si son o no esperadas en Colombia. Finalmente, se propuso una aproximación matemática que permitió evaluar prioritariamente las señales identificadas, con el objetivo final de contemplar cambios en la información de seguridad de estos medicamentos.
Página 14
2. OBJETIVOS
2.1.
Objetivo General.
Identificar señales en farmacovigilancia a partir de los registros de reportes de eventos adversos asociados al uso de medicamentos en Colombia entre 2012 –
2017.
2.2.
Objetivos Específicos.
• Realizar análisis de desproporcionalidad de reportes de reacciones adversas en
Colombia entre los años 2012 - 2017.
• Proponer un artículo con los resultados de la investigación para ser sometido a
publicación.
Página 15
3. MARCO TEÓRICO
3.1.
Definiciones.
• Descriptor WHOART: Derivan su nombre de la World Health Organization-
Adverse Reaction Terminology. WHOART es una terminología para codificar información clínica en relación con la farmacoterapia, que sirve de base para la codificación racional de los términos de reacciones adversas (Sabogal Carmona, Díaz Rodríguez, & Espinosa Espinosa, 2013).
• Efecto Adverso: Es una reacción nociva o no deseada que se puede presentar
tras la administración de un fármaco, a dosis habitualmente utilizadas con el fin de diagnosticar, prevenir o tratar una enfermedad (Lorenzo Fernández,
2008).
• Evento Adverso: Es cualquier suceso medico desafortunado que puede
presentarse durante un tratamiento con un medicamento, pero que no necesariamente tiene relación causal con el mismo (Ministerio de la Protección Social, 2007).
• Farmacovigilancia: Ciencia y actividades relativas a la detección, la
evaluación, la comprensión y la prevención de los efectos adversos de los medicamentos o de cualquier otro problema relacionado con ellos (Sabogal Carmona, Díaz Rodríguez, & Espinosa Espinosa, 2013).
• Problemas Relacionados con Medicamentos (PRM): Son aquellas
situaciones que en el proceso de uso de medicamentos causan o pueden causar la aparición de un resultado negativo asociado a la medicación
(COMITÉ DE CONSENSO GIAF-UGR, GIFAF-USE, GIF-UGR, 2007).
Página 16
• Reacción Adversa a Medicamentos (RAM): Se define como una respuesta a
un fármaco que es nociva y no intencionada y que tiene lugar cuando éste se administra en dosis utilizadas normalmente en seres humanos para la profilaxis, diagnóstico o tratamiento de una enfermedad, o para la modificación de una función fisiológica (Red Panamericana de Armonización de la Reglamentación Farmacéutica, 2010).
• Reacción Adversa Inesperada: Es una reacción adversa, cuya naturaleza o
intensidad no es consistente con la información local o la autorización de comercialización, o bien no es de esperar por las características farmacológicas del medicamento (Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA, 2004).
• Señal en Farmacovigilancia: Es la información notificada sobre una posible
relación causal entre un acontecimiento adverso y un fármaco, siendo la relación indeterminada o incompletamente documentada previamente (Armijo & Gonzalez Ruiz, 2001).
3.2.
Farmacovigilancia.
3.2.1. Generalidades.
La farmacovigilancia estudia los efectos indeseados generados principal, aunque no exclusivamente, por los medicamentos, extendiendo su alcance a medicamentos complementarios, productos hemoderivados y biológicos, vacunas y dispositivos médicos (Valsecia, 2013).
Esta disciplina propia de las ciencias farmacéuticas, es una herramienta que permite monitorear y controlar el uso de los medicamentos, además de hacer las evaluaciones pertinentes para establecer los perfiles de seguridad de los medicamentos una vez comercializados (Flores, 2008).
Página 17 Hoy en día las RAM constituyen un problema de salud pública y se reconoce su causalidad de enfermedad, discapacidad o incluso la muerte del paciente, además del incremento en los costos en atención de salud para las instituciones públicas y privadas que prestan dichos servicios (Ruiz, 2011) & (Sánchez, Amador, Plaza, Correa, & Amador, 2014). Sin embargo y pese al gran problema que estas representan, cabe mencionar que gracias a la notificación de las mismas es posible generar una señal, dependiendo de la gravedad del evento y de la calidad de la información disponible al respecto. De aquí la importancia de contar con un sistema de farmacovigilancia idóneo que permita la identificación de riesgos y la generación de señales derivados de estos con base en las notificaciones espontaneas hechas al sistema (Red Panamericana de Armonización de la Reglamentación Farmacéutica, 2010).
3.2.2. Objetivos de la farmacovigilancia.
La farmacovigilancia busca cumplir con los siguientes objetivos (Organización Mundial de la Salud (OMS), 2004) & (Red Panamericana de Armonización de la Reglamentación Farmacéutica, 2010):
• Velar por el cuidado y seguridad de los pacientes con relación al uso
de los medicamentos, así como en todas las intervenciones médicas y paramédicas.
• Mejorar la salud y seguridad públicas en cuanto al uso de los
medicamentos.
• Detectar los problemas relacionados con el uso de medicamentos y
comunicar los hallazgos oportunamente.
• Contribuir con la evaluación de los beneficios, daños, efectividad y
riesgos de los medicamentos, permitiendo prevenir los daños y maximizar los beneficios.
Página 18
• Fomentar el uso de los medicamentos en forma segura, racional y
más eficaz.
• Promover la comprensión, educación y entrenamiento clínico en
materia de farmacovigilancia, y su efectiva comunicación a los profesionales de la salud y a la opinión pública.
3.2.3. Historia de la farmacovigilancia.
Los orígenes de esta ciencia se remontan al año 1848, cuando una joven inglesa falleció a causa de un episodio de fibrilación ventricular durante un proceso de anestesia general con cloroformo. Este evento marco un precedente para establecer el primer sistema de notificación espontanea de reacciones adversas a medicamentos, impulsado por una publicación de la revista médica británica The Lancet en 1893, donde un grupo de médicos de Gran Bretaña presento un informe en conjunto sobre casos de muertes relacionadas con la anestesia general (Rawlins, 1995). Desde ese episodio empezó a implementarse mayor control sobre los medicamentos, un ejemplo de esto fue la aprobación de la Ley Federal de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. en 1906.
No obstante, con el paso de los años se hizo evidente lo frágil y poco eficiente que era el sistema a la hora de ejercer control sobre los medicamentos, no solo en la fase pre sino también en la fase post comercial de los mismos; todo esto debido a partir de casos como los de la muerte de más de 100 personas por consumir un elixir de Sulfanilamida en 1937 (Geiling & Cannon, 1938) y la epidemia de focomelia en recién nacidos causada por la Talidomida en 1961 (McBride, 1961), entre otros casos, como los del Practolol en 1974, el Benoxaprofeno en 1980 y el Hidrocloruro de Fenformina en 1982, generaron la necesidad de establecer grupos de trabajo, principalmente para abordar el problema de información insuficiente
Página 19 de sospechas de RAM e instaurar estudios de vigilancia post comercial para los medicamentos (Routledge, 1998).
Estos eventos marcaron un precedente para dar lugar al programa internacional de monitorización de reacciones adversas en 1968, que diez años más adelante, se radicó en Suecia -actual Uppsala Monitoring Centre- (Organización Mundial de la Salud (OMS), 2001), además de impulsar a nivel mundial la implementación de sistemas de farmacovigilancia dependientes de organismos de regulación que posibiliten recibir notificaciones y hacer el seguimiento pertinente a los diferentes productos farmacéuticos, resaltando la labor y gran responsabilidad que tienen a su cargo los profesionales en salud.
3.2.4. Farmacovigilancia en Colombia.
El principal objetivo del Programa Nacional de Farmacovigilancia es realizar vigilancia post comercialización a los medicamentos para determinar la seguridad de los mismos. Para lograrlo, es necesaria la participación de los pacientes, sus familiares, el médico tratante, las clínicas y hospitales, las secretarias de salud y los laboratorios farmacéuticos, de forma que, con la información recolectada se pueden detectar reacciones adversas, usos inapropiados y complicaciones no detectadas durante la etapa de investigación de los medicamentos.
También permite ampliar los procesos de detección, valoración, entendimiento y prevención de las reacciones adversas o cualquier otro problema asociado al uso de medicamentos, con el fin de identificar oportunamente los factores predisponentes y garantizar que las intervenciones que se lleven a cabo conduzcan al conocimiento real del perfil de seguridad de los medicamentos.
Página 20
Finalmente, la farmacovigilancia en Colombia, le permite al Invima informar a la comunidad mediante la publicación de alertas, potenciales peligros inminentes para la salud tras el uso y consumo de medicamentos (Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA,
2012).
3.2.5. Reportes de sospechas de reacciones adversas a medicamentos en Colombia. El Programa Nacional de Farmacovigilancia liderado por el Invima, funciona en red, en donde las entidades territoriales son nodos locales de farmacovigilancia. El sistema de farmacovigilancia rutinario que funciona por notificaciones espontaneas y voluntarias, estipulado por la Resolución
1403 de 2007, evidencia un creciente aumento en el número de reportes. Sin
embargo, los análisis realizados por los programas de farmacovigilancia no son únicamente el de seriedad y causalidad, puesto que el número elevado de reportes recibidos también permite la generación de señales.
El Invima a través de su portal web, brinda la opción de hacer el reporte en línea, en pro de mejorar la notificación de los incidentes y eventos adversos, y promoviendo una cultura de reporte en todos los actores involucrados en el Programa Nacional de Farmacovigilancia.
El proceso se hace por medio del formato para reporte de sospecha de eventos adversos a medicamentos (FOREAM) y el formato para reporte de sospecha de reacción adversa a medicamentos (FORAM), que constituyen el mecanismo oficial para reportar cualquier reacción o evento adverso a medicamentos en Colombia (Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA, 2014).
Página 21
3.3.
Señales en Farmacovigilancia.
3.3.1. Generalidades.
Una señal en farmacovigilancia es una alerta que sugiere que un medicamento está relacionado con un evento adverso que no se cita en la ficha técnica del producto o que puede ser más frecuente o grave que lo reportado normalmente, y obliga a la generación de una hipótesis que alude a que estas dos situaciones están causalmente relacionadas entre sí, además de proponer la realización de un procedimiento validado epidemiológica y estadísticamente que permita comprobar dicha relación causal, y de esta manera determinar el impacto que tendría este hecho en la salud del paciente y en el perfil de seguridad del medicamento (Maldonado, Berbessi, Chaves, & Buendia, 2011).
Es importante que existan datos suficientes y de buena calidad para evaluar la relación fármaco – evento adverso, así las señales más fuertes radicaran en varias notificaciones como relaciones “definitivas” o “probables” (Madurga Sanz & Jiménez, 2018).
Finalmente, el objetivo es detectar de forma rápida y oportuna los problemas de seguridad de los medicamentos, así como la determinación del tipo de intervenciones necesarias que permitan prevenir nuevos eventos y promover el uso racional de los medicamentos (Salinas Caballero, 2007).
3.3.2. Generación de señales.
Las fuentes de información utilizadas para identificar nuevas señales son diversas e incluyen toda la información científica relativa al uso de los medicamentos, tal como: datos de calidad, clínicos, no clínicos, farmacoepidemiológicos y de farmacovigilancia.
Página 22
Entre las fuentes específicas de señales se incluyen los sistemas de notificación espontánea, los sistemas de vigilancia activa, los estudios nointervencionales, los ensayos clínicos y las publicaciones científicas, entre otros (Red Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica, 2016).
Las señales a partir de notificaciones espontáneas se pueden identificar por el seguimiento de las notificaciones individuales de casos, las bases de datos de sospechas de eventos adverso a medicamentos, artículos de las publicaciones científicas o de la revisión de la información que proporcionan los laboratorios farmacéuticos titulares de los medicamentos en el entorno de los procedimientos reguladores y de otras actividades relacionadas con el seguimiento continuo del balance beneficio-riesgo asociado a la utilización de los medicamentos (Armijo & Gonzalez Ruiz, 2001).
Cuando hay un gran volumen de notificaciones de sospechas de eventos adversos, la información se maneja por medio de bases de datos que permitan la detección de señales mediante revisiones periódicas en ellas. Finalmente, se comparan los nuevos hallazgos considerados como potenciales “señales” con información contenida en publicaciones, bases de datos y fuentes informativas oficiales.
También es importante mencionar que para ser considerada como “señal” una nueva reacción adversa, los datos de la notificación deben ser de buena calidad, además deben existir datos suficientes para evaluar completamente la relación del fármaco con el evento (Red Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica, 2016).
Página 23 3.3.3. Criterios de selección de señales.
En el análisis de eventos adversos se deben tener en cuenta los siguientes criterios:
• Hay buen contenido informativo en el reporte.
• Es clínicamente relevante.
• Hay varios reportes (al menos dos) del evento que muestran una
relación “definitiva” o “probable” con el fármaco.
Para priorizar una nueva “señal” se deben tener en cuenta diversos factores para poder identificar aquellas con mayor impacto en salud pública o aquellas otras que puedan afectar de manera significativa al perfil beneficioriesgo del medicamento en los pacientes. Para este proceso se debe considerar (Red Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica, 2016):
• El impacto en la salud del paciente según su severidad, prevención
potencial y resultado clínico.
• Las consecuencias de la interrupción del tratamiento y las opciones
de otros tratamientos disponibles.
• La fuerza y la consistencia de las evidencias que apoyan una
asociación, como la medida de la desproporción en la notificación.
• Contexto clínico.
• El impacto en Salud Pública, incluyendo el volumen de utilización
del producto en la población general y especial, y los perfiles de utilización del medicamento.
• El aumento de la frecuencia o de la severidad de una RAM ya
conocida.
• La novedad de la sospecha de RAM.
• Si se encuentra todavía en evaluación una solicitud de registro de
autorización de comercialización de una nueva sustancia activa.
Página 24
3.3.4. Proceso de gestión de señales.
Las señales generadas por sistemas de notificación espontanea son identificadas por monitoreo continuo de los datos, gracias a programas de farmacovigilancia. El proceso de gestión de una señal se desarrolla de acuerdo a la siguiente secuencia (European Medicines Agency (EMA), 2012):
a. Detección de la señal (EMA, 2012):
Puede detectarse una señal por medio de la revisión de informes de seguridad de casos individuales, por análisis estadístico o por una combinación de las dos. Independiente del método que sea empleado para la detección de señales, se debe considerar lo siguiente: El método utilizado debe ser apropiado para el conjunto de datos, ya que el uso de herramientas estadísticas puede no ser apropiado para conjuntos de datos pequeños.
Deben existir sistemas para garantizar la calidad de la actividad de detección de señales.
Cualquier resultado de una revisión de datos acumulados debe ser evaluado por una persona apropiadamente calificada y de manera oportuna.
El proceso debe documentarse adecuadamente, incluidos los fundamentos del método y la periodicidad de la actividad.
b. Validación de la señal (EMA, 2012):
Se evalúan los datos que soportan la señal detectada y tiene como objetivo principal verificar que la documentación disponible contenga suficientes pruebas que demuestren la existencia de una asociación potencialmente causal o un nuevo aspecto de una asociación conocida. Se debe considerar:
Relevancia clínica: se evalúa la fuerza de la evidencia para un efecto causal, seriedad y gravedad de la reacción y sus
Página 25 resultados, la novedad de la reacción, las interacciones fármaco-fármaco y la afectación en población especial. Sensibilización previa: se evalúa el grado en que la información se incluye o no en el resumen de las características del producto o el prospecto entregado al paciente. Una nueva señal para la que no hay sensibilización previa debe ser validada.
Disponibilidad de otras fuentes de información que proporcionen un amplio conjunto de datos para la misma asociación fármaco – evento adverso, como lo son hallazgos de la literatura sobre casos similares, hallazgos experimentales o mecanismos biológicos.
c. Análisis de las señales y priorización (EMA, 2012):
Es de vital importancia identificar con prontitud las señales validadas que puedan generar un alto impacto en la salud pública o que puedan afectar significativamente el perfil beneficio-riesgo del medicamento en los pacientes tratados. Estas señales deben ser priorizadas y tratadas con atención especial. Los factores a tener en cuenta en este proceso de priorización han sido mencionados en el numeral 3.3.3. de este mismo escrito. El resultado del proceso de priorización de una señal debe ingresarse en el sistema para poder hacer el correspondiente seguimiento.
d. Evaluación de la señal (EMA, 2012):
El objetivo es evaluar más a fondo una señal validada para identificar la necesidad de recopilación adicional de datos o de cualquier acción reguladora. Consiste en una evaluación de los datos e información farmacológica, no clínica y clínica disponibles de otras fuentes.
Página 26 Es importante tener en cuenta las fortalezas y limitaciones de cada fuente, para evaluar la contribución que estas pueden proporcionar a la evaluación general de la señal. En algunos casos, puede ser necesario extender la búsqueda de información para evaluar la señal.
e. Recomendación para la acción (EMA, 2012):
Tomar medidas inmediatas, incluyendo posibilidad de suspender la autorización de comercialización del medicamento.
Recopilar información adicional, con el fin de confirmar si una conclusión es válida para todas las indicaciones y grupos de pacientes.
Realizar una revisión periódica de la señal. Realizar investigaciones adicionales o actividades de minimización de riesgos.
Actualizar la información del medicamento a través de un procedimiento reglamentario.
Realizar un estudio de seguridad posterior a la autorización.
f. Intercambio de información (EMA, 2012):
La información sobre las señales validadas, temas de seguridad emergentes y resultados de las evaluaciones de las señales deben ser intercambiadas entre las autoridades competentes y los titulares de autorizaciones de comercialización. Deben comunicarse las señales que puedan llegar a tener implicaciones para la salud pública y comunicar el perfil de riesgo-beneficio del producto. Esta información deberá comunicarse al público, incluyendo a los profesionales sanitarios, pacientes y titulares de autorizaciones de comercialización.
Página 27
3.4.
Identificación de Señales en Farmacovigilancia. 3.4.1. Generalidades.
La determinación de un par medicamento - evento adverso para identificar una señal es un proceso multifactorial y puede ser complejo. Para tal fin, deben considerarse los siguientes factores (Maldonado, Berbessi, Chaves, & Buendia, 2011):
• Si el conocimiento previo de los estudios preclínicos y clínicos
experimentales explica el motivo por el cual se produce un efecto a la salud.
• Si el medicamento pertenece a una clase terapéutica anteriormente
conocida, la cual esté relacionada con la aparición de reacciones adversas equivalentes a las descritas en el evento.
• Si el evento es comúnmente relacionado con el medicamento, es
decir, que hay eventos con características similares reportados durante la utilización del mismo y/o si hay un registro de información sobre la sintomatología asociada al tiempo de exposición, o si el evento adverso desaparece al suspender el medicamento, etc.
• Si la técnica de explotación de datos “Data Mining” permite
identificar tendencias particulares.
• Si el uso de diferentes herramientas estadísticas permite establecer
una señal a partir de la recopilación de reportes de eventos adversos.
• Si se han identificado y reportado defectos de manufactura o quejas
del producto.
3.4.2. Minería de datos “Data Mining”.
El Data Mining permite analizar los datos (sus relaciones, fluctuaciones e interdependencias) para extraer la información oculta en ellos.
Página 28 Esta técnica de explotación de datos está encaminada a obtener conocimientos procesables de grandes bases de datos. En el proceso de identificación y evaluación de riesgos, el examen sistemático de las notificaciones de eventos adversos mediante el uso de técnicas de minería de datos puede brindar información adicional en relación con un medicamento (U.S. Department of Health and Human Services / Food and Drug Administration / Center for Drug Evaluation and Research / Center for Biologics Evaluation and Research, 2005).
La explotación de datos contribuirá a aumentar las estrategias de detección de señales existentes y resultará útil también para evaluar patrones, tendencias en el tiempo y eventos asociados a interacciones farmacológicas y alimentarias, así como:
• Nuevos eventos adversos no declarados en la etiqueta del producto.
• Aumento aparente en la gravedad de un evento.
• Aumento de la frecuencia de eventos graves y raros.
• Grupos de población en riesgo no reconocidos previamente.
• Confusión relativa al nombre, etiquetado, empaque, uso o forma de
empleo de un medicamento.
• Planes de acción inadecuados para la minimización de riesgos (Red
Panamericana de Armonización de la Reglamentación Farmacéutica,
2010).
Posteriormente, es posible establecer prioridades con puntajes que permitan comparar, para un medicamento específico, la proporción de las notificaciones correspondientes a un evento particular y la proporción de notificaciones observadas con la proporción de aquellas correspondientes al mismo evento adverso para todos los medicamentos (Evans, 2000) & (Evans, Davis, & Waller, 2001).
Página 29
3.4.3. Métodos de identificación de señales.
Existen diferentes métodos tanto cualitativos como cuantitativos que permiten la identificación de posibles señales de farmacovigilancia, siendo los cuantitativos (los de interés en este caso), aquellos que buscan detectar la desproporción estadística de un tipo de evento asociado a un medicamento respecto a un conjunto de datos obtenidos de una base de datos de notificaciones de sospechas de eventos adversos (Red Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica, 2016).
3.4.3.1.
Métodos cualitativos.
Para la identificación de señales en farmacovigilancia mediante métodos cualitativos, se pueden considerar los siguientes procesos (Red Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica, 2016):
• Evaluación clínica de eventos individuales: constituye el método
más rápido para identificar señales. En este caso, la información puede proceder de notificaciones espontáneas de sospechas de eventos adversos, de estudios post autorización y de publicaciones en revistas biomédicas.
Si se identifica un nuevo evento, se debe llevar a cabo una búsqueda de registros de otros eventos similares o de términos relacionados clínicamente para poder confirmar el hallazgo. También se debe evaluar la causalidad de una posible asociación, la presencia de causas alternativas potenciales incluyendo otros tratamientos concomitantes, o la enfermedad de base y la plausibilidad de una relación farmacológica y biológica.
Página 30 Después, debe haber una revisión en fuentes de referencia apropiadas, tal como la ficha técnica autorizada o bases de datos oficiales. Si no hay referencia de la ocurrencia del evento entonces el centro de farmacovigilancia encargado debe proceder a su investigación (Red PARF, 2016).
• Revisión clínica de grupos de eventos:
Revisión regular: efectuar una revisión en la base de datos de eventos adversos a intervalos regulares, no solo para identificar una nueva señal sino también para hacer el respectivo seguimiento a otras ya identificadas. Presentación clínica: por cuestiones de organización y de facilitar la revisión, se deben clasificar los términos de los eventos por los códigos del diccionario de eventos o de reacciones adversas (WHO-ART, MedDRA).
Recopilar eventos: los eventos clínicamente relacionados aparecen agrupados cuando se clasifican por código, lo que hace más rápido el proceso de análisis y detección de señales. Es imprescindible considerar todo el grupo de eventos relacionados (Red PARF, 2016).
• Enlace de registros: este proceso implica relacionar los
identificadores de pacientes en la cohorte con los identificadores de pacientes en cualquier base de datos o registros disponibles. Entonces, se revisan los resultados del enlace y se agregan a los registros de eventos para pacientes en la cohorte. Finalmente, si se detecta una tasa alta e inesperada de un evento en particular, este puede representar una señal (Red PARF, 2016).
Página 31
3.4.3.2.
Métodos cuantitativos.
Estos métodos tienen como objetivo identificar posibles señales, en base a detectar la desproporción de un tipo de evento asociado a un medicamento respecto al conjunto de todos los datos acumulados en una base de datos de farmacovigilancia, aplicando técnicas de minería de datos “Data Mining”. A diferencia de los métodos cualitativos, con los cuantitativos, las señales se detectan como asociaciones entre medicamentos y eventos adversos, es decir en forma de binomios fármaco – evento adverso. A continuación, se hace mención de dichos métodos (Red Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica, 2016):
• Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN):
este proceso genera valores de Componentes de Información (CI) para combinaciones de fármacos-eventos, los cuales pueden ser trazados como gráficas para examinar cualquier tendencia en el tiempo (Red PARF, 2016).
• Proportional Reporting Ratio (PRR): utilizado para detectar
“señales” desproporcionadas en bases de datos de farmacovigilancia que contengan una combinación particular de fármaco-evento adverso y comparar dicha información con la de otros fármacos y otros eventos adversos dentro de la misma base de datos. Si la PRR para una de las combinaciones en particular, es relevante y no es una reacción reconocida, puede representar una señal (European Medicines Agency, 2006).
• Reporting Odds Ratio (ROR): utilizado para describir la razón
entre las probabilidades de que una notificación cualquiera contenga un evento adverso determinado y de que no lo contenga, independientemente de que se relacione o no con un
Página 32 fármaco en especial, teniendo en cuenta que cada notificación puede representar una asociación entre una o más sospechas de eventos adversos y uno o más fármacos sospechosos, junto con las características del paciente (van Puijenbroek, Diemont, & van Grootheest, 2003).
3.4.3.3.
Ventajas y desventajas de los métodos cuantitativos. Inferencia Clásica Inferencia Bayesiana Método
PRR & ROR
BCPNN
Ventajas
-
Más simple.
-
Claro, fácil de usar y comprender.
-
Identifica virtualmente todas las asociaciones Medicamento-EA.
-
Métrica natural para análisis de regresión.
-
Más específico.
-
Numerosas configuraciones qué maximizan su capacidad.
-
Configurado para realizar análisis ordenados, p.e.:
interacciones medicamentosas.
Desventajas
-
Baja especificidad, ya que conduce a un abundante número de señales de desproporción.
-
Baja sensibilidad.
-
Requiere de numerosos ajustes y configuraciones.
Tabla 1. Ventajas y desventajas de los métodos cuantitativos de identificación de señales en farmacovigilancia. (Fuente: Hauben, Madigan, Gerrits, Walsh, & Van Pujienbroek, 2005)
Considerando en la hipótesis nula, que la proporción de notificaciones que contienen un evento adverso “X” es la misma independientemente de si estas mismas notificaciones contienen o no asociado el fármaco en estudio, se habla de sensibilidad cuando el método detecta los casos positivos de la variable asociada y especificidad en relación a lo bien que detecta el método de análisis los casos negativos de la variable asociada.
Página 33
4. METODOLOGÍA
4.1.
Diseño del Estudio.
4.1.1. Tipo de estudio.
El presente trabajo es un estudio de tipo descriptivo y retrospectivo, basado en la técnica de minería de datos (Data Mining).
4.1.2. Muestra.
Se tomó el total de casos reportados de eventos adversos a medicamentos en Colombia entre el 01 de enero del 2012 y el 31 de octubre del 2017, que corresponde a un total de 166.760 registros, publicada por el Invima en la plataforma de datos abiertos.
4.1.3. Fuentes de información.
Se efectuó el análisis de la información contenida en la base de datos abiertos del Ministerio de Tecnologías de la Información y las Comunicaciones (MINTIC) de Colombia, siguiendo la ruta por www.datos.gov.co > Búsquedas > Eventos Adversos de Medicamentos, disponible vía web a través del siguiente enlace:
https://www.datos.gov.co/browse?q=eventos%20adversos&sortBy=relevanc e, tomando la actualización del documento correspondiente al 6 de diciembre de 2017.
Página 34 4.1.4. Criterios de inclusión.
Se incluyeron todos los reportes de eventos adversos a medicamentos hechos en Colombia entre el 01 de enero del 2012 y el 31 de octubre del 2017.
4.1.5. Criterios de exclusión.
Los 166.760 registros de eventos adversos fueron sometidos a depuración a través de la eliminación de registros repetidos, considerando que el mismo evento adverso para el fármaco sospechoso era reportado en la misma fecha y ciudad, coincidiendo también el sexo y la edad del paciente, dejando solo uno de los dos o más reportes de eventos adversos a medicamentos repetidos para la continuación de este estudio.
4.1.6. Descripción de variables.
VARIABLE
DESCRIPCIÓN
Fecha Reporte Día, mes y año en el que se realizó el reporte del evento adverso.
Dosis Cantidad de principio activo de un medicamento (en unidades de volumen) o peso, que se ingiere en una toma.
Unidad Cantidad estandarizada de una determinada magnitud física, en este caso se relaciona a la dosis.
Descripción ATC Medicamento Nombre de la sustancia farmacológica. Código ATC Código de clasificación anatómica-terapéuticaquímica asignado a cada sustancia farmacológica. Vía Vía de administración del medicamento. Salida Desenlace del evento adverso.
Página 35 Ciudad Nombre de la ciudad en la que se realizó el reporte del evento adverso.
Departamento Nombre del departamento en el que se realizó el reporte del evento adverso.
Causalidad Resultado del análisis y evaluación individual de la relación entre la administración de un medicamento y la aparición de una reacción adversa.
Edad Edad reportada del paciente.
En Hace referencia a la unidad de medida de la edad reportada del paciente.
Sexo Condición orgánica que distingue a los individuos de acuerdo con su identidad sexual. Seriedad Permite identificar el grado de seriedad del evento adverso.
Descripción Whoart Términos médicos necesarios para el reporte de reacciones adversas.
Sistema Implicado Sistema orgánico del cuerpo que se ve afectado.
PRM
Tipo de problema relacionado con el medicamento.
Mecanismo reacción error medicación Describe la secuencia de pasos elementales que suceden para pasar de reactivos a productos. Clasificación del error de medicación Permite identificar el tipo de error de medicación. Cie10 Código de clasificación internacional de enfermedades.
Diagnostico Describe lo indicado por el Cie10 para cada reporte.
Tabla 2. Descripción de variables. (Fuente: Elaboración propia)
Página 36 Para el análisis de la información se consideraron las siguientes variables: Fecha Reporte, Descripción ATC Medicamento, Edad, Sexo, Seriedad y Descripción Whoart.
4.1.7. Plan de análisis de datos.
Haciendo uso de la técnica de Data Mining se extrae información significativa de los reportes individuales de eventos adversos a medicamentos, con el fin de encontrar en estos, patrones repetitivos o tendencias que permitan describir binomios fármaco-evento adverso para hacer la comparación con otros fármacos y otros eventos adversos por cálculos de desproporcionalidad.
El análisis estadístico se realizó con ayuda de una tabla de contingencia de 2x2, utilizada en epidemiologia tal y como se muestra a continuación (Tabla 3.):
Evento Adverso (R) Todos los otros Eventos Adversos Medicamento (P) A B A+B Todos los otros Medicamentos C D C+D A+C B+D N= A+B+C+D Tabla 3. Tabla de contingencia 2x2. (Fuente: European Medicines Agency,
2006)
En donde:
A: como el número de casos individuales con el medicamento sospechoso (P) que implica un evento adverso (R).
Página 37 B: como el número de casos individuales relacionados con el medicamento sospechoso (P), que implica cualquier otro evento adverso, excepto (R).
C: como el número de casos individuales que implican el evento (R) en relación con cualquier otro medicamento, excepto (P). D: como el número de casos individuales que implican cualquier otro evento adverso, excepto (R) y cualquier otro medicamento, excepto (P).
Pudiéndose realizar los siguientes cálculos:
(Fuente: Hauben & Zhou, 2003) (Fuente: van Puijenbroek, Diemont, & van Grootheest, 2003) Tabla 4. Ecuaciones aplicadas de métodos cuantitativos para la detección de señales en farmacovigilancia.
(Fuente: Elaboración propia)
En donde:
PRR: Proportional Reporting Ratio, o razón de notificación proporcional.
ROR: Reporting Odds Ratio, o razón de oportunidades.
En la estimación de estos parámetros estadísticos no se tuvo en consideración los intervalos de confianza, teniendo en cuenta que la decisión de seleccionar valores de PRR mayores de 4 y ROR mayores de 3, se hizo tomando el punto medio de este intervalo. Con este precedente, se identificó como señal potencial todo PRR mayor de 4 y ROR mayor de 3, además se tomó en consideración si existían dos o más reportes de la relación fármaco
– evento adverso. Posteriormente se evaluaron las potenciales señales a
Página 38 través de la verificación de la información contenida en los respectivos registros sanitarios Invima de los medicamentos en cuestión para determinar si son esperadas en nuestro país, a través del enlace http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_enc abcum.jsp, descartando aquellos eventos adversos que ya se encontraban documentados.
Se aplicó la fórmula de priorización propuesta (Ecuación 1.), la cual contempla la seriedad de los eventos adversos y la afectación sobre población vulnerable (menores de 5 años), independientemente del número de reportes para la señal identificada.
Ecuación 1. Propuesta de Índice de Priorización de la Señal (IPS). (Fuente: Elaboración propia)
En donde:
R: Número de eventos adversos.
S: Número de eventos adversos sérios.
M: Número de eventos adversos con afectación en menores de 5 años.
Por último, se presenta a continuación una muestra de los cálculos que se realizaron dentro del contexto del análisis estadístico, haciendo uso de la tabla de contingencia 2x2 referenciada previamente.
• Ejemplo (Madurga Sanz & Jiménez, 2018):
Se describe la señal de la asociación del uso de ebrotidina con daño hepático.
Se detectaron
43
notificaciones espontáneas de hepatopatías asociadas a ebrotidina de un total de 58 notificaciones con ebrotidina como fármaco sospechoso. Se identificaron en la base
Página 39 de datos consultada un total de 281 notificaciones de hepatotoxicidad en un total de 10.200 notificaciones.
Si se colocan las cifras correspondientes en la tabla de contigencia de 2x2, se tiene:
RAM
hepatotoxicas RAM no hepatotoxicas Con Ebrotidina A = 43 B = 15
58 casos
Resto de Medicamentos C = 238 D = 9.904
10.142 casos
281 casos
9.919 casos
10.200 casos
Para la determinacion de la proporción de notificaciones del fármaco (ebrotidina) que contienen una RAM de estudio (hepatotóxica) se realiza el siguiente calculo:
A/(A+B) = 43/58 = 0,7413793103
Para la determinacion de la proporción de notificaciones de cualquier otro fármaco con una RAM de hepatotoxicidad, se realiza el siguiente calculo:
C/(C+D) = 238/10.142 = 0,02346677184
Lo que permite calcular el valor del PRR, aplicando la formula indicada en la Tabla 4., obteniendo como resultado:
PRR = 43/58 // 238/10.142 = 31,59
El calculo del ROR, tambien se hace acorde a la organización de los casos en la tabla de contingencia 2x2, de la siguiente forma: ROR = (A*D)/(B*C) o ROR = (A/B) // (C/D)
Página 40
En donde A/B indica la razón entre la probabilidad de que una notificación del fármaco contenga la reacción adversa y la probabilidad de que no la contenga, y donde C/D indica la razón entre la probabilidad de que una notificación de cualquier otro fármaco contenga la reacción adversa especifica y la probabilidad de que no la contenga.
Para el caso de la ebrotidina y los casos de hepatotoxicidad, el ROR calculado es:
ROR = (43/15) // (238/9.904) = 119,29
4.1.8. Divulgación de resultados.
La presentación de los resultados se hará por medio de este documento escrito, que constituirá la entrega final del proyecto de grado; la divulgación de estos será a través de la elaboración de un artículo de investigación original.
4.2.
Materiales.
• Hardware: Computador con capacidad suficiente para procesar archivos de más
de 40 MB.
• Software: Microsoft Office Excel y Microsoft Office Word.
• Acceso a internet.
Página 41
5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
5.1.
Proceso de depuración de reportes de eventos adversos. Se efectuó el análisis de la información contenida en la base de datos abiertos del Ministerio de Tecnologías de la Información y las Comunicaciones (MINTIC) de Colombia, disponible vía web a través del siguiente enlace:
https://www.datos.gov.co/browse?q=eventos%20adversos&sortBy=relevance, tomando la actualización del documento correspondiente al 6 de diciembre de
2017. La base de datos contiene información presentada por el Invima y
corresponde a la presentación de los eventos adversos a medicamentos en Colombia entre enero del 2012 y octubre del 2017.
En el documento original se encontraron 166.760 registros de reportes de eventos adversos a medicamentos, los cuales fueron sometidos a un proceso de depuración a través de la eliminación de registros repetidos, considerando que el mismo evento adverso para el fármaco sospechoso era reportado en la misma fecha y ciudad, coincidiendo también el sexo y la edad del paciente, dejando solo uno de los dos o más reportes de eventos adversos a medicamentos repetidos; de este proceso se obtuvieron 155.749 registros de reportes de eventos adversos que constituyeron 52.535 pares fármaco – evento adverso.
Se utilizó Minería de Datos a través de los métodos de Razón de Notificación Proporcional (Proportional Reporting Ratio - PRR) y Razón de Ventajas (Reporting Odds Ratio - ROR), haciendo uso de una tabla de contingencia 2x2 utilizada en epidemiologia (Tabla 3.), la cual permitió determinar la desproporcionalidad de los 52.535 pares fármaco – evento adverso obtenidos del primer proceso de depuración de información. Posteriormente, se identificó como señal potencial todo PRR mayor de 4 y ROR mayor de 3, además se tomó en
Página 42 consideración si existían dos o más reportes de la relación fármaco – evento adverso. Esto último permitió identificar un total de 9.399 relaciones fármaco – evento adverso como señales potenciales en farmacovigilancia (Ilustración 1.).
Luego se evaluaron 4.504 de las 9.399 potenciales señales identificadas con mayor desproporcionalidad a través de la verificación de la información contenida en los respectivos registros sanitarios Invima de los medicamentos en cuestión para determinar si son o no esperados dichos eventos adversos en nuestro país, a través del siguiente enlace (correspondiente a Consulta Datos de Productos) http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum. jsp. Este proceso de revisión permitió obtener un grupo de datos más definido, descartando 2.287 de las 4.504 revisadas, facilitando la evaluación de su potencialidad como señal en farmacovigilancia, teniendo en cuenta solo aquellas relaciones fármaco - evento adverso “No esperadas”, por no encontrarse información pertinente a dichos eventos adversos dentro de las contraindicaciones y/o advertencias de cada registro sanitario Invima consultado. Haciendo acotación a lo mencionado anteriormente, se considera importante que durante el proceso de evaluación de la potencial señal identificada se revise la posibilidad de usos offlabel o fuera de etiqueta de los medicamentos en cuestión, ya que esto implica la generación de efectos específicos para la condición en salud del paciente, dentro de los cuales pueden presentarse eventos adversos no identificables al no estar la información pertinente disponible en su etiqueta.
Por último, es importante mencionar que un gran porcentaje de aquellos pares identificados como “No esperados” podrían asociarse presuntamente a fallos terapéuticos ya que el medicamento administrado no produce el efecto terapéutico deseado, lo que conlleva a que la sintomatología de la patología base se exacerbe y genere complicaciones sobre la salud del paciente tratado.
Página 43
Ilustración 1. Proceso inicial de depuración de la información obtenida de la base de datos de eventos adversos a medicamentos. (Fuente: Elaboración propia)
Página 44
5.2.
Señales en farmacovigilancia identificadas. De los resultados obtenidos luego del proceso de depuración y filtración acorde al cumplimiento de los parámetros establecidos con el PRR, el ROR y el número de reportes por caso, se tomaron las primeras 100 parejas fármaco – evento adverso destacadas (Anexo 1.), de entre las cuales se seleccionaron las 15 señales en farmacovigilancia identificadas con mayor desproporcionalidad de reporte, además de determinarse como “No esperadas” en Colombia (Anexo 2.); en efecto dichos resultados dan lugar al desarrollo y elaboración de un artículo original (Anexo 3.). Las 15 señales de las cuales se hace mención son:
• Corifolitropina Alfa y Aborto.
• Belatacept e Infarto Renal.
• Cabergolina y Craniopharyngioma.
• Agalsidasa Alfa y Colinérgico Síndrome.
• Tobramicina e Infección por Pseudomonas.
• Asunaprevir y Hepatitis Crónica Activa.
• Ruxolitinib y Mielofibrosis.
• Eculizumab y Hemolisis.
• Nivolumab y Neoplasia Maligna Agravada.
• Fingolimod y Esclerosis Múltiple Recaída.
• Treprostinilo y Vientre Dolor.
• Timolol Combinaciones y Oftalmoplejia.
• Polimixina B y Parestesia Peribucal.
• Tamoxifeno y Pólipo de Cuello Uterino.
• Diacereina y Endocarditis Infecciosa.
La minería de datos utiliza diferentes métodos estadísticos como una herramienta de generación de sospechas de eventos adversos en farmacovigilancia que se utiliza cada vez más no solo para identificar relaciones inesperadas fármaco – evento adverso, sino también para monitorear aquellos eventos clave en busca de cambios
Página 45 en la frecuencia de los informes de los mismos (Hauben & Reich, 2005). Como evidencia de lo mencionado anteriormente, se hace referencia de algunos de los hallazgos hechos por análisis de desproporcionalidad (combinando uno o más de los métodos, entre clásicos y bayesianos) reportados en la literatura (Tabla 5.):
ORGANIZACIÓN
HALLAZGO
WHO Uppsala Drug Monitoring Centre (Suecia)
• El análisis retrospectivo demostró una señal de
informe desproporcionado temprana para asociaciones conocidas de eventos adversos – fármacos, como el de tos – captopril (Lindquist, Stahl, & Bate, 2000).
• El análisis retrospectivo de los informes de lesión
hepática informada con ISRS mostró una combinación fármaco–evento adverso por lesión hepática y nefazadona específicamente (Spigset, Hagg, & Bate, 2003).
Netherlands Pharmacovigilance Centre Lareb (Paises Bajos)
• Las reacciones anafilácticas asociadas con el uso
de naproxeno, ibuprofeno y diclofenaco se informaron desproporcionadamente en comparación con otros fármacos (van Puijenbroek, Egberts, Meyboom, & Leufkens,
2002).
• La interrelación entre los informes de reacciones
adversas: urticaria, fiebre y artralgia, con la terbinafina, fue examinado y finalmente se encontró la existencia de un síndrome inmunológico (van Puijenbroek, Egberts, Meyboom, & Laufkens, 2001).
Medicines and Healthcare Products Regulatory
• El análisis retrospectivo de 15 medicamentos
recientemente comercializados en el Reino Unido
Página 46 Agency (Reino Unido) mostró que de las señales referidas en un 70% a las RAM conocidas, el 13% estaban relacionadas con la enfermedad subyacente y el 17% requerían seguimiento adicional (Evans, Davis, & Waller,
2001).
Food and Drug Administration (EE. UU)
• El análisis retrospectivo mostró una señal de
informe desproporcionado temprana para el etiquetado de 'broncoespasmo' con el bromuro de rapacuronio antes de la retirada del mercado por este mismo motivo (O`Neil & Szarfman, 2001).
• El análisis retrospectivo mostró una señal de
informe desproporcionado temprana para la rabdomiolisis marcada con la cerivastatina antes del retiro del mercado por este motivo mismo (Szarfman, Machado, & O`Neil, 2002). Therapeutic Goods Administration (Australia)
• El análisis PROFILE identificó un porcentaje de
las asociaciones como "ruido" (de acuerdo a la cantidad de informes). Adicionalmente, se describen siete términos de reacción específicos (Banks, Woo, & Burwen, 2005).
Industria Farmacéutica
• Se utilizó el análisis de desproporcionalidad para
investigar las asociaciones entre los diferentes regímenes de polifarmacia del asma y la notificación espontánea del síndrome de Churg- Strauss, y fue posible observar diferentes grados de asociación. El análisis de desproporcionalidad fue capaz de revelar la contribución diferencial de cada clase de fármaco a los informes del síndrome de Churg-Strauss (Almenoff, Dumouchel, Kindman, Yang, & Fram, 2003).
Página 47 Universidad de Tokyo (Japón)
• Cinco metodologías de minería de datos se
aplicaron a informes espontáneos japoneses. Los pares fármaco – evento adverso resaltados como posibles señales variaron entre metodologías, particularmente para aquellas relaciones con recuentos de 1 o 2 informes (Kubota, Koide, & Hirai, 2004).
Universidad de Utrecht (Países Bajos)
• Estudio del ROR utilizando un análisis de casos
no clínicos con 284,426 informes de sospechas de eventos adversos asociados al uso de fármacos con actividad anti-HERG conocida. Los casos se definieron como informes de paro cardíaco, muerte súbita, torsade des pointes, fibrilación ventricular y taquicardia ventricular (n = 5591). Los ROR se correlacionaron con varios índices relacionados con la actividad anti-HERG (de Bruin, Petterson, Meyboom, Hoes, & Leufkens,
2005).
Universidad de Ballart (Australia)
• Se aplicaron ocho métodos (incluidos los métodos
clásicos y bayesianos) al término de la reacción "hepatitis colestásica" en la base de datos de reacciones adversas de Australia. Se calcularon la sensibilidad, la especificidad y los valores predictivos, para comparar los métodos estadísticos entre sí (Harvey, Turville, & Barty,
2004).
Tabla 5. Resultados obtenidos por análisis de desproporcionalidad: revisión de reportes en la literatura. (Fuente: (Hauben, Madigan, Gerrits, Walsh, & Van Pujienbroek, 2005))
Página 48 De los valores obtenidos luego de la aplicación de los métodos de PRR y ROR, se puede decir que dado los valores numéricos resultantes para las primeras 100 parejas fármaco – evento adverso tomadas (considerando que el mayor PRR fue de 77873,5 y el mayor ROR fue de 77871), la medida de la desproporción es muy alta con respecto a las notificaciones que contienen una combinación particular fármaco
– evento adverso, en comparación con la proporción de notificaciones que asocian
el mismo evento adverso pero con el resto de fármacos, dentro de la misma base de datos.
Sin embargo, estos métodos de análisis por desproporcionalidad presentan algunas limitaciones que requieren una revisión cuidadosa en vista de las posibles implicaciones clínicas que estas podrían tener, algunas de ellas relacionadas con la fuente de datos (informes individuales con relevancia) y otras, asociadas al método cuantitativo empleado en la minería de datos (Hauben, Madigan, Gerrits, Walsh, & Van Pujienbroek, 2005) & (Stephenson & Hauben, 2007); entre ellas está el hecho de que pueden dar lugar a alertas que no están relacionadas con el medicamento del estudio y generar, por ejemplo, un falso positivo (Deshpande, Gogolak, & Weiss Smith, 2010). Esta es la razón por la cual en los procesos de identificación de señales en farmacovigilancia se sugiere el uso de estrategias combinadas, para garantizar un mejor procesamiento de datos y al final obtener información verdaderamente útil para continuar con el proceso de gestión de la señal.
En Colombia, el Invima a partir del año 2016 dispuso a conocimiento público el instructivo de gestión de señales en farmacovigilancia (Código: IVC-VIG-IN012), disponible a través de su plataforma vía web, en el siguiente enlace: https://www.invima.gov.co/procesos/archivos/IVC/VIG/IVC-VIG-IN012.pdf. Este instructivo tiene como objetivo identificar, evaluar, analizar y comunicar las sospechas de relaciones causales entre eventos adversos y medicamentos, las cuales constituyan posibles señales en farmacovigilancia a partir de la información contenida en la base de datos del Sistema de Vigilancia Sanitaria – SIVICOS del
Página 49 Grupo de Farmacovigilancia de la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos. En este documento se describen tres métodos cuantitativos para calcular la desproporcionalidad estadística (igualmente haciendo uso de la tabla de contingencia 2x2), utilizados en conjunto para la detección de señales, que incluye el método PRR, también utilizado en este estudio. Siguiendo los lineamientos de la guía de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), el Invima establece los parámetros de consideración para una potencial señal de la siguiente forma
(INVIMA, 2016):
• PRR: como mayor o igual a 2, siendo el límite inferior del PRR mayor o
igual a 1.
• Número de casos individuales del evento en particular debe ser mayor o
igual a 3.
Finalmente, el proceso de priorización de las relaciones fármaco – evento adverso encontradas se hace de acuerdo al cumplimiento de los parámetros anteriormente mencionados, clasificando las asociaciones entre fuerte, media y débil, dando prevalencia a las relaciones fuertes para su revisión en la literatura científica.
Comparando lo previamente referido con el plan de análisis de datos bajo el cual se desarrolló este trabajo de grado (numeral 4.1.7.), se encuentra que fue posible la identificación de algunas desventajas de los métodos cuantitativos utilizados (PRR y ROR) para la generación de la señal, siendo la más frecuente aquella relacionada con la aproximación matemática de estas, en la cual el denominador no puede tomar el valor de cero porque al hacerlo no se podrá identificar como señal cuando el evento adverso no se ha presentado con ningún otro fármaco; también puede haber riesgo de generar una falsa señal en los casos en los que hay poca cantidad de eventos adversos sospechosos. Esto evidencia la necesidad de usar estrategias combinadas para la detección de señales, con el fin de hacer el proceso más específico, sensible, y un análisis más profundo, pero a la vez menos dispendioso, al identificar virtualmente las asociaciones fármaco – evento adverso y hacerlo por
Página 50 medio de una configuración que permita tener un mayor orden e incurrir en otros campos como la evaluación de otro tipo de interacciones que puedan estar afectando la farmacoterapia del paciente. Finalmente, implementar una combinación de métodos cuantitativos permitiría evitar (aunque no en su totalidad) los sesgos que puedan presentarse y provocar repercusiones en la obtención de resultados idóneos que permitan detectar adecuadamente una potencial señal en farmacovigilancia.
Respecto al procesamiento de datos para la identificación de potenciales señales en farmacovigilancia se tienen otros factores a considerar, tales como:
• Calidad de los datos:
Se asocia a determinadas cualidades que resultan ser útiles para el procesamiento y análisis de la información, dentro de las cuales se encuentran las siguientes:
Respecto a la confiabilidad de los datos: se evalúa que los datos provengan de organizaciones especializadas de un país, campo o industria, además se considera si hay personal idóneo que realice auditorias regularmente y comprueben la exactitud del contenido de los datos.
Respecto a la exactitud de los datos: se evalúa si la representación de datos refleja correctamente el estado real de la información de origen y si la representación de información no causa ambigüedad. Respecto a la completitud de los datos: se evalúa si la deficiencia de un componente afectará el uso de los datos para datos con componentes múltiples y si esta mismo puede afectar la precisión e integridad de los datos.
La mala calidad de los datos puede conducir a una baja eficiencia de utilización de los mismos. En consecución de lo enunciado anteriormente, es importante mencionar que la plataforma de datos abiertos del Gobierno
Página 51 Digital de Colombia, pone a disposición de todo el público la guía de datos abiertos en Colombia a través del siguiente enlace:
http://estrategia.gobiernoenlinea.gov.co/623/articles- 8248_Guia_Apertura_Datos.pdf, y que dentro de su contenido trata sobre los principios que rigen los datos abiertos, estableciendo que estos deben: Obtenerse en la fuente de origen, con el más alto nivel de detalle posible, no en forma agregada ni modificada.
Reflejar la totalidad del tema y contener el mayor detalle posible, garantizando que la información suministrada sea suficiente y consistente y que no contenga datos nulos.
Con esto se puede abarcar el asunto correspondiente a la calidad de datos obtenidos de esta plataforma digital, ya que se establecen algunos criterios (como los mencionados anteriormente) para poder publicar datos en ella, criterios que responden a las necesidades de completitud, exactitud y confiabilidad para los datos obtenidos de esta base de datos. También es importante mencionar que, la entidad encargada de hacer la publicación de esta base de datos de eventos adversos es el Invima, en una frecuencia trimestral y que a cada actualización implementa mejoras respecto al contenido informativo de la misma, respecto a la publicación inmediatamente anterior; evidenciando en la última actualización, una mayor ausencia de datos duplicados y un mejor manejo respecto a información faltante asociada a cada reporte.
• El manejo de los datos faltantes:
La falta de datos en los registros de reportes de eventos adversos a medicamentos en los sistemas de notificación espontanea, son un problema bien reconocido y ampliamente abordado dado el sesgo que estos vacíos informativos pueden generar en el procesamiento de datos para la detección de potenciales señales en farmacovigilancia (Marston, y otros, 2010).
Página 52
Como solución a estos inconvenientes se han planteado diferentes estrategias para minimizar el impacto de estos vacíos informativos (Poluzzi, Raschi, Piccinni, & de Ponti, 2012), dentro de las cuales se encuentran: 1) La omisión de registros incompletos, 2) La imputación de valores perdidos y
3) Las modificaciones computacionales de campos faltantes. Sin embargo,
es importante mencionar que ninguna de estas estrategias garantiza un procesamiento de datos libre de inconvenientes, ya que de una u otra forma habrá modificación del conjunto de datos original y esto, posteriormente podría generar algunos sesgos en los resultados obtenidos.
También hay que resaltar que, no todo vacío informativo es susceptible de eliminación o de llenado automático, y esto va a depender del tipo de variable implicada. La eliminación de registros puede hacerse siempre y cuando los faltantes no constituyan “campos claves” del reporte, y es solo aplicable a fracciones pequeñas de datos; por otro lado, la imputación de valores en los datos faltantes solo podría ser aplicable a datos demográficos con el fin de mejorar la calidad y la integridad de la información para cada caso, lo que a su vez posteriormente permitirá la identificación y eliminación de duplicados.
• La detección y eliminación de duplicados:
Los duplicados pueden generarse, ya sea por diferentes fuentes (individuos o entidades) que proporcionan la información de casos por separado pero que a fin de cuentas están relacionados con el mismo evento adverso, o por fallas en la vinculación de informes de los seguimientos pertinentes a un primer evento (Hauben, Reich, DeMicco, & Kim, 2007). Estos, constituyen un problema a la hora de procesar los registros obtenidos de las bases de datos de reportes de eventos adversos a medicamentos, generando
Página 53 distorsión en el análisis de desproporcionalidad (Norèn, Orre, Bate, & Edwards, 2007).
Dada esta situación, se vuelve esencial mitigar este fenómeno antes de iniciar el proceso de Minería de Datos. Para ello, se realiza un procedimiento en donde inicialmente se evalúa la vinculación de número de casos e informes respectivos a los mismos. Posteriormente, se agrupan todos los registros de un número de caso dado y se asocia a este la información demográfica (fecha del evento, edad, sexo, país/ciudad), los medicamentos sospechosos y los eventos adversos informados. A partir de este conjunto de datos, se realiza un proceso de eliminación de duplicados que informan el mismo evento; basándose en el supuesto de que para dos o más eventos aparentemente idénticos es poco probable que sean eventos diferentes si se cumplen las siguientes condiciones: ocurrieron con los mismos fármacos y se informaron para los mismos pacientes procedentes del mismo lugar (Poluzzi, Raschi, Piccinni, & de Ponti, 2012).
Es importante mencionar que no se aplicó ninguna acción complementaria para dar manejo a los datos faltantes en los registros obtenidos de la base de datos consultada, realizando los análisis estadísticos única y exclusivamente considerando la información disponible. Cabe resaltar esta situación ya que los vacíos informativos pudieron haber tenido repercusión directa sobre los resultados obtenidos, más específicamente en lo que respecta al sistema de priorización propuesto, ya que se evidenciaron datos faltantes en los registros, sobre todo aquellos correspondientes a las edades de los pacientes. De aquí la importancia de promover la cultura del reporte de eventos adversos en la población y de hacerlo de la manera adecuada.
Por ultimo y con respecto a estos métodos de análisis de desproporcionalidad, se deben considerar como una herramienta complementaria (más no sustituyente) para
Página 54 fortalecer los programas integrales de farmacovigilancia, que permitan hacer la detección de señales basados en múltiples enfoques y conjuntos de datos, mejorando el rendimiento de todo el proceso.
5.3.
Priorización de señales identificadas.
Teniendo en cuenta el alto número de potenciales señales detectadas (2.217 asociaciones fármaco – evento adverso), se consideró importante abordar prioritariamente las mas significativas, para tal fin se diseñó el Índice de Priorización de la Señal (IPS), que otorga un mayor valor a las señales que contienen casos serios y con población menor a los cinco años, independientemente del número o la desproporción de los reportes.
Dentro de la propuesta del IPS se consideraron como primordiales las siguientes variables:
• Los menores de 5 años, porque esta población constituye un grupo etario de
especial interés dadas sus condiciones fisiológicas, compleja farmacocinética y diferencias en la sensibilidad a los receptores. Además, difieren de los adultos en su respuesta a la farmacoterapia y su capacidad de eliminación de los fármacos varía respecto a un cuerpo de fisiología adulta, lo que incluso puede generar acumulación de fármacos superando concentraciones tóxicas, incluso en dosis habituales (Speranza, y otros,
2008).
• Los eventos adversos serios, porque son aquellos que implican amenaza para
la vida del sujeto, fallecimiento, incapacidad significativa o permanente, hospitalización inicial/prolongada o el deterioro serio de la salud del paciente. Cualquiera de estas condiciones indeseadas representa problemas de salud y afectación en la calidad de vida de la persona, lo que conlleva a una gran inversión por parte del sistema de salud para tratar a los pacientes
Página 55 con estas graves afectaciones y apaciguar el gran impacto en la sociedad que estas condiciones generan (INVIMA, 2015).
Con el sistema de priorización propuesto se logró catalogar las potenciales señales en farmacovigilancia identificadas de acuerdo a su impacto en la salud pública, considerando la seriedad del evento adverso y la población afectada. Esto difiere de la metodología implementada por el Invima, ya que esta entidad establece un procedimiento distinto, en el cual, primero se priorizan las potenciales señales en farmacovigilancia identificadas de acuerdo al cumplimiento o no de unos criterios establecidos con base en los métodos cuantitativos empleados (PRR, ROR y BCPNN) y un mínimo número de reportes de eventos adversos. Posteriormente, catalogan las potenciales señales de acuerdo a su impacto en salud pública con el fin de priorizar su estudio, de acuerdo a los siguientes criterios: la seriedad del evento adverso, la población afectada, el evento adverso y la novedad de la reacción adversa sospechada; todo esto con el fin de garantizar que los eventos de alto riesgo sean los primeros en ser investigados.
Sin embargo, se considera que el índice de priorización propuesto es adecuado para catalogar las potenciales señales identificadas acorde al impacto que estas tienen en la salud pública y sirve de base para desarrollar un sistema mas elaborado para la priorización de las mismas, que además pueda ser aplicado en situaciones reales y cotidianas.
Finalmente, se presentan a continuación las 15 señales identificadas con mayor desproporcionalidad de reporte, las cuales pueden observarse en la Tabla 6. Estas se ordenaron de mayor a menor, de acuerdo con el IPS (Ecuación 1.) calculado para cada una de ellas.
Página 56 Núm.
Señal Identificada Número de Reportes
PRR
ROR
IPS
1
Corifolitropina Alfa y Aborto
3
10383,067
N.A.
1
2
Belatacept e Infarto Renal
3
5839,0875
6312,446
1
3
Cabergolina y Craniopharyngioma
2
5661,6
5875,2075
1
4
Agalsidasa Alfa y Colinérgico Síndrome
2
5462,8772 5661,4909
1
5
Tobramicina e Infección por Pseudomonas
3
2595,3167 2883,5741
1
6
Asunaprevir y Hepatitis Crónica Activa
6
1241,9282 1326,5369
1
7
Ruxolitinib y Mielofibrosis
9
1959,7374 1984,8137
0,888
8
Eculizumab y Hemolisis
19
2453,5428 2575,5279
0,684
9
Nivolumab y Neoplasia Maligna Agravada
14
2991,6731 3240,8958
0,643
10
Fingolimod y Esclerosis Múltiple Recaída
22
1907,107 2031,8056
0,273
11
Treprostinilo y Vientre Dolor
2
13541,391 14830,952
0
12
Timolol Combinaciones y Oftalmoplejia
2
10739,31 11534,741
Página 57
13
Polimixina B y Parestesia Peribucal
4
8414,8649 8895,6571
0
14
Tamoxifeno y Pólipo de Cuello Uterino
2
5560,4643 5766,3704
0
15
Diacereina y Endocarditis Infecciosa
2
1442,1019
N.A.
0
Tabla 6. Resultados del proceso de Minado de Datos para las primeras 15 señales identificadas según la desproporcionalidad del reporte y de la aplicación del Índice de Priorización (IPS) propuesto. (Fuente: Elaboración propia)
De esta forma, de las 15 señales identificadas con mayor desproporción en el reporte y posterior al cálculo del IPS, se propone que se priorice la gestión de las siguientes 10: Belatacept e Infarto Renal, Cabergolina y Craniopharyngioma, Agalsidasa Alfa y Colinérgico Síndrome, Tobramicina e Infección por Pseudomonas, Asunaprevir y Hepatitis Crónica Activa, Ruxolitinib y Mielofibrosis, Eculizumab y Hemolisis, Nivolumab y Neoplasia Maligna Agravada, Fingolimod y Esclerosis Múltiple Recaída, Treprostinilo y Vientre Dolor.
Se requiere de esta forma continuar con la evaluación de cada una de las señales identificadas con el objetivo final de contemplar cambios en la información de seguridad de estos medicamentos, incluyendo estos eventos adversos en su etiquetado (contemplado dentro de las contraindicaciones y/o advertencias de los mismos) o generando estrategias de comunicación y minimización del riesgo.
Página 58
6. CONCLUSIONES
• Se identificaron 15 potenciales señales en farmacovigilancia a partir de los registros
de reportes de eventos adversos asociados al uso de medicamentos en Colombia entre 2012 – 2017, haciendo uso de la técnica de minería de datos y aplicando los métodos de razón de notificación proporcional (Proportional Reporting Ratio, PRR) y razón de oportunidades (Reporting Odds Ratio, ROR) para la realización del análisis de desproporcionalidad de los mismos.
• Se presentó la propuesta de un sistema matemático que permite priorizar las
potenciales señales identificadas para continuar con su proceso de gestión. La propuesta del índice de priorización (IPS) constituye un elemento innovador ya que para su elaboración se consideró la población etaria de menores de 5 años y la seriedad reportada para cada caso, independientemente del número de reportes asociados a una combinación fármaco – evento adverso especifico y del valor de la desproporcionalidad de cada caso.
• Se encontró que de las potenciales señales identificadas y acorde a los resultados
obtenidos luego de la aplicación del índice de priorización propuesto, las siguientes tres relaciones fármaco – evento adverso representan una mayor prioridad en el abordaje de su posterior evaluación: Belatacept e Infarto Renal, Cabergolina y Craniopharyngioma, Agalsidasa Alfa y Colinérgico Síndrome.
• Se elaboró un artículo de investigación original como pieza informativa que permite
dar a conocer los resultados obtenidos del presente estudio, el cual será sometido a publicación en la revista de salud pública de la Universidad Nacional de Colombia.
Página 59
7. RECOMENDACIONES
• Es importante seguir en el proceso de gestión de estas señales en farmacovigilancia para
fortalecer la información relacionada con los eventos adversos presentados, sobre todo para aquellos medicamentos de alto costo y alta rotación en la población, con el fin de propender en la calidad de vida de las personas.
• Se recomienda realizar un conjunto de actividades cuyo objetivo sea promover la acción
de reportar a tiempo y masivamente cualquier sospecha de evento adverso de un medicamento. Para ello se necesita educar al paciente, a los profesionales de la salud y a las entidades y/o instituciones ligadas a la industria farmacéutica, para generar notificaciones con calidad de información que permitan posteriormente realizar análisis más completos.
• Es importante retomar cada señal identificada para su estudio individual y que se realice
el respectivo seguimiento a cada una de ellas, además de proponer una estrategia de manejo adecuada para cada caso, con el fin de fortalecer la seguridad al paciente durante terapias farmacológicas que estén ligadas al uso de los medicamentos en cuestión, principalmente los tres siguientes pares: Belatacept e Infarto Renal, Cabergolina y Craniopharyngioma, Agalsidasa Alfa y Colinérgico Síndrome, por lo cual se propone abordar su análisis y evaluación individual a través de la propuesta de otros tres trabajos de grado en un futuro a corto plazo.
• Se recomienda establecer plataformas de comunicación efectiva que permitan a los
profesionales de la salud y a los pacientes, tener acceso a la información necesaria para el conocimiento e identificación de los eventos adversos, logrando así el establecimiento de una terapia alterna, modificación o mitigación de la misma.
Página 60
8. IMPACTO ESPERADO
Las señales en farmacovigilancia por lo general indican la necesidad de emprender investigaciones que permitan concluir o descartar que el medicamento sea el causante del evento adverso. Después de que se identifica una señal, también se ha de evaluar si esta indica un riesgo potencial para la seguridad del paciente y si deben adoptarse otras acciones.
Con los resultados de este proyecto, se espera poder brindar una base informativa que permita continuar con el proceso de análisis y gestión de los medicamentos en fase de postcomercialización acorde a los reportes de eventos adversos estudiados, y dejar las puertas abiertas a la posibilidad de desarrollar una herramienta que permita disminuir la frecuencia e incidencia de los mismos en pro de garantizar un mayor nivel de seguridad (en lo que respecta a la farmacoterapia) al paciente.
Página 61
9. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
• Almenoff, J. S., Dumouchel, W., Kindman, L. A., Yang, X., & Fram, D. (2003).
Disproportionality analysis using empirical Bayes data mining: a tool for the evaluation of drug interactions in the post-marketing setting. Pharmacoepidemiol. Drug Saf, 12(6),
517-521.
• Armijo, J., & Gonzalez Ruiz, M. (2001). Estudios de seguridad de medicamentos:
Metodos para detectar las reacciones adversas y valoracion de la relacion causa-efecto. En A. Garcia, L. Gandia, & S. Equipo de Diseño La Luna de Madrid (Ed.), EL ENSAYO CLINICO EN ESPAÑA (págs. 161-164). Madrid: FARMAINDUSTRIA. Obtenido de http://www.farmaindustria.es/idc/groups/public/documents/publicaciones/farma_1031.p df
• Banks, D., Woo, E., & Burwen, D. (2005). Comparing data mining methods on the
VAERS database. Pharmacoepidemiol. Drug. Saf.
• COMITÉ DE CONSENSO GIAF-UGR, GIFAF-USE, GIF-UGR. (2007). Tercer
Consenso de Granada sobre Problemas Relacionados con Medicamentos (PRM) y Resultados Negativos asociados a la Medicación (RNM). Ars Pharmaceutica, 48(1), 5-
17. Recuperado el 2018, de http://farmacia.ugr.es/ars/pdf/374.pdf
• de Bruin, M. L., Petterson, M., Meyboom, R. H., Hoes, A. W., & Leufkens, H. G.
(2005). Anti-HERG activity and the risk of drug-induced arrhythmia and sudden death. Eur. Heart J., 26(6), 590-597.
• Deshpande, G., Gogolak, V., & Weiss Smith, S. (2010). Data Mining in Drug Safety:
Review of Published Threshold Criteria for Defining Signals of Disproportionate Reporting. Pharm Med, 24(1), 37-43.
• European Medicines Agency (EMA). (2012). Guideline on good pharmacovigilance
practices (GVP). Recuperado el 2018, de Module IX – Signal management:
Página 62 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06 /WC500129138.pdf
• European Medicines Agency. (2006). GUIDELINE ON THE USE OF STATISTICAL
SIGNAL DETECTION METHODS IN THE EUDRAVIGILANCE DATA ANALYSIS
SYSTEM. Londres: EUDRAVIGILANCE EXPERT WORKING GROUP (EV-EWG). Obtenido de http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_ guideline/2009/11/WC500011437.pdf
• Evans, S. J. (2000). Pharmacovigilance: A science or fielding emergencies? Statistics in
Medicine, 19(23), 199-209. Recuperado el 2018
• Evans, S. J., Davis, S., & Waller, P. C. (2001). Use of proportional reporting
ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 10(6), 483-486. Recuperado el 2018
• Flores, J. (2008). Farmacología humana (5ª ed.). Barcelona: Elsevier Masson.
Recuperado el 2018
• Geiling, E., & Cannon, P. (1938). PATHOLOGIC EFFECTS OF ELIXIR OF
SULFANILAMIDE (DIETHYLENE GLYCOL) POISONING. JAMA Network, 919. Recuperado el 2018
• Harvey, J. T., Turville, C., & Barty, S. M. (2004). Data mining of Australian adverse
drug reactions database: a comparison of Bayesian and other statistical indicators. Intl. Tran. Op. Research, 11, 419-433.
• Hauben, M., & Reich, L. (2005). Potential utility of data-mining algorithms for early
detection of potentially fatal/disabling adverse drug reactions: a retrospective evaluation. J Clin Pharmacol, 45, 378-384.
• Hauben, M., & Zhou, X. (2003). Quantitative Methods in Pharmacovigilance. Drug
Safety, 26(3), 159-186. doi:https://doi.org/10.2165/00002018-200326030-00003
• Hauben, M., Reich, L., DeMicco, J., & Kim, K. (2007). 'Extreme duplication' in the US
FDA Adverse Events Reporting System database. Drug Safety, 30, 551-554.
• Hauben, Madigan, Gerrits, Walsh, & Van Pujienbroek. (2005). The role of data mining
in pharmacovigilance. Drug Safety, 4(5), 929-948. Recuperado el 2018
Página 63
• Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA. (Mayo -
Junio de 2004). Boletín de Farmacovigilancia. Recuperado el 2018, de Errar es humano: https://www.invima.gov.co/images/stories/boletines/Boletin_4.pdf
• Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA. (03 de
Enero de
2012).
OBJETIVOS
DEL
PROGRAMA
NACIONAL
DE
FARMACOVIGILANCIA.
Recuperado el
2018,
de https://www.invima.gov.co/index.php?option=com_content&view=article&id=756%3 Aobjetivos-de-la-farmacovigilancia&catid=191%3Afarmacovigilancia&Itemid=323
• Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA. (2014 de
Septiembre de 2014). REPORTE DE EVENTOS ADVERSOS A MEDICAMENTOS. Recuperado el 2018, de https://www.invima.gov.co/farmacovigilancia-invima/191farmacovigilancia/farmacovigilancia/3608-reporte-de-eventos-adversos-amedicamentos.html#preguntas-frecuentes
• Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA. (2015).
Informe de análisis de eventos adversos serios nacionales en ensayos clínicos con medicamentos reportados en el año 2015. Recuperado el Abril de 2018, de https://www.invima.gov.co/images/pdf/inspecion_y_vigilancia/buenas-practicasclinicas/Informe_EASa_2015.pdf
• Kubota, K., Koide, D., & Hirai, T. (2004). Comparison of data mining methodologies
using Japanese spontaneous reports. Pharmacoepidemiol. Drug Saf., 13(6), 387-394.
• Laporte, J.-R. (1993). Farmacovigilancia en el hospital. En J.-R. Laporte, & G.
Tognoni, Principios de epidemiología del medicamento (2ª ed., págs. 219-229). Barcelona:
Masson.
Obtenido de https://www.researchgate.net/publication/265079259_Farmacovigilancia_en_el_hospita l
• Lindquist, M., Stahl, M., & Bate, A. (2000). A retrospective evaluation of a data mining
approach to aid finding new adverse drug reaction signals in the WHO international database. Drug Safety, 23(6), 533-542.
• Lorenzo Fernández, P. (2008). Farmacología básica y clínica Velasquez. . Buenos
Aires: Editorial Médica Panamericana .
Página 64
• Madurga Sanz, M., & Jiménez, G. (2018). Agencia Española de Medicamentos y
Productos: Señales en Farmacovigilancia. Red Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica.
• Maldonado, C. E., Berbessi, J. C., Chaves, M., & Buendia, J. (2011). Manual de
Farmacovigilancia.
Recuperado el
2018,
de https://www.afidro.org/wpcontent/uploads/Manual-farmacovigilancia.pdf.
• Marston, L., Carpenter, J. R., Walters, K. R., Morris, R. W., Nazareth, I., & Petersen, I.
(2010). Issues in multiple imputation of missing data for large general practice clinical databases. Pharmacoepidemiol. Drug Saf., 19, 618-626.
• McBride, W. (1961). Thalidomide and congenital abnormalities. The Lancet, 1358.
Recuperado el 2018
• Ministerio de la Protección Social. (14 de Mayo de 2007). Resolución 1403 de 2007.
Recuperado el
2018,
de
MANUAL DE CONDICIONES ESENCIALES Y PROCEDIMIENTOS DEL
SERVICIO FARMACÉUTICO:
https://www.invima.gov.co/images/pdf/tecnovigilancia/buenas_practicas/normatividad/ Resolucion1403de2007.pdf
• Morales, M., Ruiz, I., Morgado, C., & Gonzalez, X. (2002). Farmacovigilancia en Chile
y el mundo.
Revista chilena de infectología,
19,
S42-S45.
doi:http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182002019100008
• Norèn, G. N., Orre, R., Bate, A., & Edwards, I. R. (2007). Duplicate detection in
adverse drug reaction surveillance. Data Min Knowl Disc., 14, 305-328.
• O`Neil, R. T., & Szarfman, A. (2001). Some US Food and Drug Administration
perspectives on data mining for pediatric safety assessment. Curr. Ther. Res, 62(9),
650-663.
• Organización Mundial de la Salud (OMS). (2001). Vigilancia de la seguridad de los
medicamentos: Guía para la instalación y puesta en uncionamiento de un Centro de Farmacovigilancia. Uppsala: The Uppsala Monitoring Centre (the UMC), WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring.
Obtenido de
Página 65 http://www.essalud.gob.pe/ietsi/pdfs/informacion_tecnica/OMS_guia_farmacovigilanci a.pdf
• Organización Mundial de la Salud (OMS). (2003). Portal de Información -
Medicamentos Esenciales y Productos de Salud. Obtenido de Comités de farmacoterapia: Guía práctica: http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/s8121s/s8121s.pdf
• Organización Mundial de la Salud (OMS). (2004). Perspectivas políticas de la OMS
sobre medicamentos — La farmacovigilancia: garantía de seguridad en el uso de los medicamentos.
Ginebra:
WHO.
Obtenido de http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/68862/1/WHO_EDM_2004.8_spa.pdf
• Poluzzi, E., Raschi, E., Piccinni, C., & de Ponti , F. (2012). Data Mining Applications
in Engineering and Medicine. Data Mining Techniques in Pharmacovigilance: Analysis of the Publicly Accessible FDA Adverse Event Reporting System (AERS). InTech. Obtenido de http://creativecommons.org/licenses/by/3.0
• Rawlins, M. (1995). Pharmacovigilance: paradise lost, regained or postponed? The
William Withering Lecture 1994. J R Coll Physicians Lond, 29(1), 41-49. Recuperado el 2018
• Red Panamericana de Armonización de la Reglamentación Farmacéutica. (2010).
Buenas Prácticas de Farmacovigilancia para las Américas. Washington, DC: Organización Panamericana de la Salud
(OPS).
Obtenido de http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s18625es/s18625es.pdf
• Red Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica. (2016).
Señales en Farmacovigilancia.
OPS/OMS.
Obtenido de www.paho.org/hq/index.php?option=com_docman&task=doc_download...
• Roldan, J. (Septiembre de 2016). Farmacovigilancia: Datos sobre el estado actual de
esta disciplina en Chile. Revista Médica Clínica Las Condes, 27(5), 585-593. doi:10.1016/j.rmclc.2016.09.003
• Routledge, P. (1998). 150 years of pharmacolvigilance. The Lancet, 351, 1200-1202.
Recuperado el 2018
• Ruiz, I. (2011). Farmacovigilancia y su realidad en Chile. Revista de Farmacología de
Chile,
4(1),
6-10.
Obtenido de
Página 66 http://www.sofarchi.cl/medios/pub/Ruiz_I_Revista_de_Farmacologia_de_Chile_2011_ V_4_%20N1.pdf
• Sabogal Carmona, J. S., Díaz Rodríguez, E. A., & Espinosa Espinosa, I. I. (2013).
Fundamentos de farmacovigilancia: Bases para la implementación y el fortalecimiento de programas institucionales de farmacovigilancia (1ª ed.). Bogotá D.C.: Secretaría Distrital de Salud de Bogotá, D.
C.
Obtenido de http://biblioteca.saludcapital.gov.co/img_upload/57c59a889ca266ee6533c26f970cb14a/ documentos/FUNDAMENTOS_FARMACOVIG.pdf
• Salinas Caballero, M. (2007). PROPUESTA METODOLÓGICA PARA LA
GENERACIÓN
DE.
SEÑALES
DE
ALERTA
DE
SEGURIDAD
DE
LOS
MEDICAMENTOS EN EL CENTRO NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIA.
Universidad Autonoma del Estado de Hidalgo, Pachuca de Soto, Hidalgo. Recuperado el
2018,
de https://repository.uaeh.edu.mx/bitstream/bitstream/handle/123456789/11068/Propuesta %20metodol%C3%B3gica%20para%20la%20generaci%C3%B3n%20de%20se%C3% B1ales%20de%20alerta%20de%20seguridad%20de%20los%20medicamentos%20en% 20el%20centro%20nacional%20de%20farmaco
• Sánchez, I., Amador, C., Plaza, J. C., Correa, G., & Amador, R. (2014). Impacto clínico
de un sistema de farmacovigilancia activa realizado por un farmacéutico en el reporte y subnotificación de reacciones adversas a medicamentos. Revista médica de Chile, 142(8), 998-1005. doi:http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872014000800007
• Speranza, N., Lucas, L., Telechea, H., Santuario, A., Giachetto, G., & Nanni, L. (2008).
Reacciones adversas a medicamentos en niños hospitalizados: un problema de salud pública. Rev Med Urug, 24, 161-166.
• Spigset, O., Hagg, S., & Bate, A. (2003). Hepatic injury and pancreatitis during
treatment with serotonin reuptake inhibitors: data from the WHO database of adverse drug reaction. Int. Clin. Psychopharmacol, 18(3), 157-162.
• Stephenson, W. P., & Hauben, M. (2007). Data mining for signals in spontaneous
reporting databases: proceed with caution. Pharmacoepidemiol. Drug Saf., 16, 359-365.
Página 67
• Szarfman, A., Machado, S. G., & O`Neil, R. T. (2002). Use of screening algorithms and
computer systems to efficiently signal higher-than-expected combinations of drugs and events in the US FDA’s spontaneous reports database. Drug Safety, 25(6), 381-392.
• U.S. Department of Health and Human Services / Food and Drug Administration /
Center for Drug Evaluation and Research / Center for Biologics Evaluation and Research. (2005). Guidance for industry: Good pharmacovigilance practices and pharmacoepidemiologic assessment. Rockville, MD. Recuperado el 2018
• Valsecia,
M.
(05
de Agosto de
2013).
Farmacovigilancia y mecanismos de reacciones adversas a medicamentos.
(U.
N.
Argentina, Ed.)
Recuperado el
2018,
de https://med.unne.edu.ar/sitio/multimedia/imagenes/ckfinder/files/files/13_farmacovigi.p df
• van Puijenbroek, E. P., Egberts, A. C., Meyboom, R. H., & Laufkens, H. G. (2001).
Association between terbinafine and arthralgia, fever and urticaria: symptoms or syndrome? Drug Safety, 10(2), 135-142.
• van Puijenbroek, E. P., Egberts, A. C., Meyboom, R. H., & Leufkens, H. G. (2002).
Different risks for NSAID-induced anaphylaxis. Ann. Pharmacother., 36(1), 24-29.
• van Puijenbroek, E., Diemont, W., & van Grootheest, K. (2003). Application of
Quantitative Signal Detection in the Dutch Spontaneous Reporting System for Adverse Drug Reactions. Drug Safety, 26(5), 293-301. doi:https://doi.org/10.2165/00002018-
200326050-00001
Página 68
10. ANEXOS
• Anexo 1. Primeras 100 parejas fármaco – evento adverso destacadas con mayor
desproporcionalidad de reporte.
• Anexo 2. Señales en farmacovigilancia identificadas.
• Anexo 3. Artículo de investigación original.
Página 69 Anexo 1. Primeras 100 parejas fármaco – evento adverso destacadas con mayor desproporcionalidad de reporte.
N° DescripcionWhoart Descripción ATC Medicamento
PRR
ROR
1
11-OXIESTEROIDES ACTIVIDAD AUMENT
2- 4-CLORFENOXI -ETANOL
77873,5
#¡DIV/0!
2
ANTICUERPOS DE LA HEPATITIS B POSITIVOS
HEPATITIS B ANTIGENO PURIFICADO
51914,33333
77871
3
11-OXIESTEROIDES ACTIVIDAD AUMENT
2-BENZIDRILOXIETILL DIETIL-METILAMONIO YODURO
38936,25
77871,5
4
DIU EXPULSION
LEVONORGESTREL
23964,37209
28337,6875
5
VIENTRE DOLOR
TREPROSTINILO
13541,3913
14830,95238
6
PAROTIDITIS
VACUNA VIRUS VIVOS ATENUADOS DE SARAMPION PAROTIDITIS Y RUBEOLA
12978,25
25955,5
7
VACUNACION COMPLICACION
TETANOS TOXOIDE COMBINADO CON DIFTERIA TOXOIDE
11123,92857 14157,45455
8
OFTALMOPLEJIA
TIMOLOL COMBINACIONES
10739,31034 11534,74074
9
ABORTO
CORIFOLITROPINA ALFA
10383,06667
#¡DIV/0!
10
PRUEBA DE ALERGIA POSITIVA
BENZILPENICILINA
9435,333333
10044
11
PARESTESIA PERIBUCAL
POLIMIXINA B
8414,864865 8895,657143
12
ZONA DE INFUSION QUEMADURA
CLORHEXIDINA COMBINACIONES
5989,346154
6488,375
13
INFARTO RENAL
BELATACEPT
5839,0875
6312,445946
14
CRANIOPHARYNGIOMA
CABERGOLINA
5661,6
5875,207547
15
URTICARIA AGGRAVATED
GALSULFASE
5661,6
5875,207547
16
POLIPO DE CUELLO UTERINO
TAMOXIFENO
5560,464286
5766,37037
17
COLINERGICO SINDROME
AGALSIDASA ALFA
5462,877193 5661,490909
18
LIPOATROPHY
ESTAVUDINA
5191,433333
7786,65
19
ANO TRASTORNO
TELAPREVIR
5189,633333 5368,551724
20
OPTIC ISCHAEMIC NEUROPATHY
LINEZOLID
4865,15625
5022,064516
21
HEMORRAGIA CAMARA ANTERIOR OJO
RANIBIZUMAB
4717,666667
4865,0625
22
EMBARAZO CON IMPLANTE CONTRACEPTIVO
ETONOGESTREL
4645,223881 5102,032787
23
TSH AUMENTADA
ALEMTUZUMAB
4508,065934 5654,600251
24
POLIPO NASAL
DORNASE ALFA DESOXIRIBONUCLEASA
4207,432432 4324,277778
Página 70
25
HEMOGLOBINURIA
ECULIZUMAB
3874,014963 3973,069054
26
NASAL SEQUEDAD
BRIMONIDINA
3707,809524
4098
27
CONJUNTIVITIS IRRITATIVA
CLORHEXIDINA
3579,770115 3844,864198
28
OJOS DOLOR
TIMOLOL COMBINACIONES
3579,770115 3844,864198
29
SEXUAL FUNCTION ABNORMAL
GOSERELINA
3457,088889 3535,636364
30
INFECCION POR BACTERIAS GRAM POSITIVAS
BACILLUS CLAUSII
3434,889706 4170,723214
31
ZONA DE INYECCION CELULITIS
DIFTERIA-PERTUSIS-POLIOMIELITIS-TETANOS
3244,645833
4866,46875
32
CABELLO CAIDA EMPEORAMIENTO
SORAFENIB
3242,770833 3311,744681
33
AGRANULOCITOSIS
GANCICLOVIR
3114,58
3460,533333
34
ZONA DE APLICACION DERMATITIS
HIDROQUINONA
3053,568627 3460,577778
35
NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA
NIVOLUMAB
2991,673077 3240,895833
36
CARDIOTOXICITY
TRASTUZUMAB
2964,42766
3022,281996
37
TRAQUEITIS
ALGLUCOSIDASA ALFA
2830,8
2937,584906
38
PRODUCTO SANITARIO PROBLEMA DE CALIDAD
VITAMINAS Y MINERALES
2708,278261 2966,114286
39
CONVULSION DISMINUCION UMBRAL
ERTAPENEM
2706,678261 2754,566372
40
EMBARAZO ECTOPICO
LEVONORGESTREL
2626,232558
2718,14442
41
HIPERSENSIBILIDAD IDIOSINCRACIA
CEFALOTINA
2595,783333
#¡DIV/0!
42
GASTRITIS AGUDA
METFORMINA Y SITAGLIPTINA
2595,616667
3114,54
43
PRESION INTRAOCULAR AUMENTADA
AFLIBERCEPT
2595,416667 2831,272727
44
INFECCION POR PSEUDOMONAS
TOBRAMICINA
2595,316667 2883,574074
45
HIPOPERFUSION PERIFERICA
NOREPINEFRINA
2594,816667 2684,258621
46
LUPUS ERITEMATOSO EMPEORAMIENTO
VACUNA CONTRA EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO
2510,080645 2551,213115
47
RECIEN NACIDO DE BAJO PESO PARA LA EDAD GESTACIONAL
INSULINA LISPRO
2470,206349 2510,032258
48
HEMOLISIS
ECULIZUMAB
2453,54281
2575,527923
49
COLESTASIS INTRAHEPATICA
EMULSIONES LIPIDAS
2433,328125 2994,634615
50
PRURITO VAGINAL
ESTROGENOS CONJUGADOS
2359,5
2595,35
51
POLIMENORREA
LEVONORGESTREL
2297,953488 2332,457082
Página 71
52
QUEMADURA
PODOFILOTOXINA
2257,144928 3385,217391
53
SUICIDIO CONSUMADO
PAROXETINA
2256,898551 2471,746032
54
OJO IRRITACION
TIMOLOL
2224,7
2471,777778
55
Rash
LACTATO DE RINGER
2163,152778
#¡DIV/0!
56
ESPALDA TRASTORNOS
ICATIBANTO
2117,034014
2146,22069
57
VAGINAL MALESTAR
MEDROXIPROGESTERONA
2104,216216
2224,4
58
CORTISOL AUMENTADO
PASIREOTIDA
2088,590604 2116,993197
59
MENSTRUACION FLUJO EXAGERADO
ANILLO VAGINAL CON PROGESTAGENO Y ESTROGENO
2022,532468 2359,454545
60
MIELOFIBROSIS
RUXOLITINIB
1959,73736
1984,813656
61
MONOCITOSIS
PEGINTERFERON ALFA-2B
1945,8625
1995,730769
62
LAGRIMAL SECRECION ANORMAL
TOXINA BOTULINICA
1920,82716
1944,825
63
ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA
FINGOLIMOD
1907,107018 2031,805607
64
INTERACCION FARMACODINAMICA
CASPOFUNGIN
1853,904762 2048,947368
65
BICITOPENIA
EPIRRUBICINA
1832,141176 2395,569231
66
HEPATITIS COLESTATICA
RIFAMPICINA PIRAZINAMIDA ETAMBUTOL ISONIAZIDA
1810,034884 1853,107143
67
HEMORRAGIA INTRACRANEAL
ALTEPLASE
1789,885057 1996,294872
68
REACCION VASOVAGAL
TETANO-TOSFERINA-DIFTERIA
1769,625
1946,4875
69
SODIO PLASMATICO DISMINUIDO
SODIO PICOSULFATO COMBINACIONES
1730,411111 2076,293333
70
HIPEREMIA DE OJO
LAGRIMAS ARTIFICIALES Y OTRAS PREPARACIONES INDIFERENTES
1673,72043
1710,483516
71
METRORRAGIA
CIPROTERONE Y ESTROGENO
1668,589286 2123,386364
72
LIPODISTROFIA ADQUIRIDA
LAMIVUDINA Y ZIDOVUDINA
1605,808786 1622,569191
73
LINFADENOSIS
VISMODEGIP
1597,025641 1683,297297
74
ERECCION AUMENTADA EXCL PRIAPISMO
SILDENAFIL
1587,27551
1603,628866
75
LIBIDO DISMINUIDA
MEDROXIPROGESTERONA
1578,162162 1717,323529
Página 72
76
ERUPCION TIPO VARICELA
ACICLOVIR
1572,222222 1604,618557
77
HORMONA PARATIROIDEA AUMENTADA
CINACALCET
1569,586385 1767,011912
78
SINDROME DEL CUELLO ROJO
VANCOMICINA
1540,315615 1555,812081
79
PRODUCTO SANITARIO REACCION EN EL LUGAR DE INSERCION
TREPROSTINILO
1504,599034 1647,798942
80
endocarditis infecciosa
DIACERREINA
1442,101852
#¡DIV/0!
81
EMBOLISMO PULMONAR
VORINOSTAT
1390,553571
1946,375
82
OJOS SECOS
COMBINACIONES DE CORTICOSTEROIDES
1390,553571
1946,375
83
INFECCION BACTERIAL
IDURSULFASA
1389,210569 1427,482038
84
PARTO COMPLICACION
INSULINA HUMANA
1388,616071 1401,117117
85
ENCEFALITIS
VARICELA VIVO ATENUADO
1384,213333 1504,492754
86
FRACCION DE EYECCION ANORMAL
TRASTUZUMAB
1383,399574 1448,055234
87
OJO IRRITACION
LAGRIMAS ARTIFICIALES Y OTRAS PREPARACIONES INDIFERENTES
1338,976344 1399,110112
88
TECNICA INCORRECTA EN EL PROCESO DE USO DE UN MEDICAMENTO
SODIO CLORURO
1333,705714 1418,772036
89
OBSTRUCCION BRONQUIAL
INMUNOGLOBULINAS HUMANA NORMAL
1330,188034 1353,304348
90
DISMENORREA
LEVONORGESTREL
1313,116279 1324,307036
91
HIPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA
LINAGLIPTINA
1297,241667 1330,478632
92
OTOTOXICIDAD
CISPLATINO
1296,575
1329,794872
93
PROSTATA AUMENTO TAMAÑO
ENZALUTAMIDA
1287,737569 1298,490251
94
INFARTO DEL MIOCARDIO
SUNITINIB
1281,440329 1383,875556
95
TUBERCULOSIS RENAL
DARUNAVIR
1271,020408
1325,06383
96
ANESTESIA INSUFICIENTE
BUPIVACAINA
1264,252033 1274,606557
97
LENGUA MOVIMIENTOS DETERIORADOS
BUPIVACAINA
1264,252033 1274,606557
98
FIEBRE MEDICAMENTOSA
CICLOPENTOLATO
1255,975806 1674,301075
99
ESTADO EPILEPTICO
DARBEPOETINA ALFA
1242,992
1253,008065
100
HEPATITIS CRONICA ACTIVA
ASUNAPREVIR
1241,928191 1326,536932
Página 73 Anexo 2. Señales en farmacovigilancia identificadas. DescripcionWhoart Sexo Edad en:
Edad Seriedad Descripción ATCMedicamento FechaReporte Pareja ¿Esperado?
R.S. Consultado
VIENTRE DOLOR
FEMENINO
AÑOS
16
NO SERIA
TREPROSTINILO
25/10/2017 VIENTRE DOLOR y TREPROSTINILO
VIENTRE DOLOR
MASCULINO
AÑOS
26
NO SERIA
TREPROSTINILO
25/10/2017 VIENTRE DOLOR y TREPROSTINILO
OFTALMOPLEJIA
MASCULINO
AÑOS
66
NO SERIA
TIMOLOL COMBINACIONES
15/06/2016 OFTALMOPLEJIA y TIMOLOL COMBINACIONES
OFTALMOPLEJIA
FEMENINO
AÑOS
48
NO SERIA
TIMOLOL COMBINACIONES
15/06/2016 OFTALMOPLEJIA y TIMOLOL COMBINACIONES
ABORTO
FEMENINO
NO REPORTA
NO REPORTA
SERIA
CORIFOLITROPINA ALFA
04/10/2016 ABORTO y CORIFOLITROPINA ALFA
ABORTO
FEMENINO
NO REPORTA
NO REPORTA
SERIA
CORIFOLITROPINA ALFA
07/10/2016 ABORTO y CORIFOLITROPINA ALFA
ABORTO
FEMENINO
NO REPORTA
NO REPORTA
SERIA
CORIFOLITROPINA ALFA
13/10/2016 ABORTO y CORIFOLITROPINA ALFA
PARESTESIA PERIBUCAL
MASCULINO
AÑOS
49
NO SERIA
POLIMIXINA B
16/08/2016 PARESTESIA PERIBUCAL y POLIMIXINA B
PARESTESIA PERIBUCAL
MASCULINO
AÑOS
85
NO SERIA
POLIMIXINA B
05/04/2017 PARESTESIA PERIBUCAL y POLIMIXINA B
PARESTESIA PERIBUCAL
MASCULINO
AÑOS
56
NO SERIA
POLIMIXINA B
04/07/2017 PARESTESIA PERIBUCAL y POLIMIXINA B
PARESTESIA PERIBUCAL
MASCULINO
AÑOS
67
NO SERIA
POLIMIXINA B
20/09/2017 PARESTESIA PERIBUCAL y POLIMIXINA B
INFARTO RENAL
MASCULINO
AÑOS
72
SERIA
BELATACEPT
08/11/2016 INFARTO RENAL y BELATACEPT
INFARTO RENAL
MASCULINO
AÑOS
72
SERIA
BELATACEPT
16/11/2016 INFARTO RENAL y BELATACEPT
INFARTO RENAL
MASCULINO
AÑOS
73
SERIA
BELATACEPT
09/10/2017 INFARTO RENAL y BELATACEPT
CRANIOPHARYNGIOMA
FEMENINO
AÑOS
40
SERIA
CABERGOLINA
09/02/2012 CRANIOPHARYNGIOMA y CABERGOLINA
CRANIOPHARYNGIOMA
FEMENINO
AÑOS
43
SERIA
CABERGOLINA
09/04/2012 CRANIOPHARYNGIOMA y CABERGOLINA
POLIPO DE CUELLO UTERINO
FEMENINO
AÑOS
60
NO SERIA
TAMOXIFENO
14/12/2016 POLIPO DE CUELLO UTERINO y TAMOXIFENO
POLIPO DE CUELLO UTERINO
FEMENINO
AÑOS
60
NO SERIA
TAMOXIFENO
13/01/2017 POLIPO DE CUELLO UTERINO y TAMOXIFENO
COLINERGICO SINDROME
MASCULINO
AÑOS
28
SERIA
AGALSIDASA ALFA
28/07/2017 COLINERGICO SINDROME y AGALSIDASA ALFA
COLINERGICO SINDROME
MASCULINO
AÑOS
28
SERIA
AGALSIDASA ALFA
25/08/2017 COLINERGICO SINDROME y AGALSIDASA ALFA No No No No No No
INVIMA 2007M-
0007351
INVIMA 2012M-
0012980
INVIMA 2014M-
0015499 e INVIMA
2017M-0017817
INVIMA 2016M-
0016788 e INVIMA
2016M-0016778
INVIMA 2009M-
0009261 e INVIMA
2017M-0017884
INVIMA 2012M-
0013254
INVIMA 2006M-
0006035
No No
INVIMA 2016M-
0011607-R1 e
INVIMA 2016M-
0011608-R1
Página 74
NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA
NO REPORTA
NO REPORTA
NO REPORTA
SERIA
NIVOLUMAB
18/02/2017 NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA y NIVOLUMAB
NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA
NO REPORTA
NO REPORTA
NO REPORTA
SERIA
NIVOLUMAB
19/02/2017 NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA y NIVOLUMAB
NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA
MASCULINO
NO REPORTA
SERIA
NIVOLUMAB
06/03/2017 NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA y NIVOLUMAB
NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA
FEMENINO
AÑOS
29
SERIA
NIVOLUMAB
20/04/2017 NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA y NIVOLUMAB
NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA
NO REPORTA
NO REPORTA
SERIA
NIVOLUMAB
24/04/2017 NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA y NIVOLUMAB
NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA
MASCULINO
NO REPORTA
63
SERIA
NIVOLUMAB
26/04/2017 NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA y NIVOLUMAB
NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA
MASCULINO
NO REPORTA
SERIA
NIVOLUMAB
27/04/2017 NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA y NIVOLUMAB
NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA
NO REPORTA
NO REPORTA
NO REPORTA
NIVOLUMAB
15/05/2017 NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA y NIVOLUMAB
NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA
FEMENINO
AÑOS
58
NO SERIA
NIVOLUMAB
02/08/2017 NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA y NIVOLUMAB
NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA
MASCULINO
AÑOS
41
NO SERIA
NIVOLUMAB
17/08/2017 NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA y NIVOLUMAB
NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA
NO REPORTA
INDETERMINADO
SERIA
NIVOLUMAB
08/09/2017 NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA y NIVOLUMAB
NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA
MASCULINO
AÑOS
77
SERIA
NIVOLUMAB
11/09/2017 NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA y NIVOLUMAB
NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA SIN INFORMACIÓN INDETERMINADONO CLASIFICADO NO SERIA
NIVOLUMAB
09/10/2017 NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA y NIVOLUMAB
NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA
FEMENINO
AÑOS
54
NO SERIA
NIVOLUMAB
10/10/2017 NEOPLASIA MALIGNA AGRAVADA y NIVOLUMAB
INFECCION POR PSEUDOMONAS
FEMENINO
INDETERMINADO
12
SERIA
TOBRAMICINA
07/07/2017 INFECCION POR PSEUDOMONAS y TOBRAMICINA
INFECCION POR PSEUDOMONAS
MASCULINO
INDETERMINADO
17
SERIA
TOBRAMICINA
17/08/2017 INFECCION POR PSEUDOMONAS y TOBRAMICINA
INFECCION POR PSEUDOMONAS
FEMENINO
INDETERMINADO
12
SERIA
TOBRAMICINA
10/10/2017 INFECCION POR PSEUDOMONAS y TOBRAMICINA No No
INVIMA 2016M-
0017173 e INVIMA
2016M-0004669-R1
INVIMA 2016M-
0017496 e INVIMA
2016M-0017495
Página 75
ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA
FEMENINO
AÑOS
24
SERIA
FINGOLIMOD
20/05/2016 ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA y FINGOLIMOD
ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA
FEMENINO
NO REPORTA
53
NO REPORTA
FINGOLIMOD
08/05/2017 ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA y FINGOLIMOD
ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA
MASCULINO
NO REPORTA
27
NO REPORTA
FINGOLIMOD
17/05/2017 ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA y FINGOLIMOD
ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA
MASCULINO
NO REPORTA
22
NO REPORTA
FINGOLIMOD
26/05/2017 ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA y FINGOLIMOD
ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA
FEMENINO
INDETERMINADO
35
NO SERIA
FINGOLIMOD
06/06/2017 ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA y FINGOLIMOD
ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA
FEMENINO
AÑOS
51
NO SERIA
FINGOLIMOD
12/06/2017 ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA y FINGOLIMOD
ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA
FEMENINO
INDETERMINADO
53
NO SERIA
FINGOLIMOD
14/06/2017 ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA y FINGOLIMOD
ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA
MASCULINO
INDETERMINADO
37
NO SERIA
FINGOLIMOD
23/06/2017 ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA y FINGOLIMOD
ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA
FEMENINO
INDETERMINADO
47
NO SERIA
FINGOLIMOD
27/06/2017 ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA y FINGOLIMOD
ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA
FEMENINO
INDETERMINADO
46
NO SERIA
FINGOLIMOD
28/06/2017 ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA y FINGOLIMOD
ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA
FEMENINO
AÑOS
33
NO SERIA
FINGOLIMOD
07/07/2017 ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA y FINGOLIMOD
ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA
FEMENINO
INDETERMINADO
53
SERIA
FINGOLIMOD
17/07/2017 ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA y FINGOLIMOD
ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA
FEMENINO
INDETERMINADO
37
NO SERIA
FINGOLIMOD
17/07/2017 ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA y FINGOLIMOD
ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA
FEMENINO
INDETERMINADO
40
SERIA
FINGOLIMOD
17/07/2017 ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA y FINGOLIMOD
ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA
FEMENINO
INDETERMINADO
43
SERIA
FINGOLIMOD
24/07/2017 ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA y FINGOLIMOD
ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA
FEMENINO
INDETERMINADO
35
NO SERIA
FINGOLIMOD
01/08/2017 ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA y FINGOLIMOD
ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA
MASCULINO
INDETERMINADO
27
NO SERIA
FINGOLIMOD
14/08/2017 ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA y FINGOLIMOD
ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA
MASCULINO
INDETERMINADO
52
SERIA
FINGOLIMOD
23/08/2017 ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA y FINGOLIMOD
ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA
FEMENINO
INDETERMINADO
35
NO SERIA
FINGOLIMOD
01/09/2017 ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA y FINGOLIMOD
ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA
FEMENINO
INDETERMINADO
37
NO SERIA
FINGOLIMOD
05/09/2017 ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA y FINGOLIMOD
ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA
FEMENINO
INDETERMINADO
30
NO SERIA
FINGOLIMOD
02/10/2017 ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA y FINGOLIMOD
ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA
FEMENINO
INDETERMINADO
52
SERIA
FINGOLIMOD
10/10/2017 ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA y FINGOLIMOD No
INVIMA 2016M-
0012592-R1
Página 76
HEMOLISIS
FEMENINO
AÑOS
27
SERIA
ECULIZUMAB
11/07/2016 HEMOLISIS y ECULIZUMAB
HEMOLISIS
FEMENINO
NO REPORTA
NO REPORTA
SERIA
ECULIZUMAB
11/07/2016 HEMOLISIS y ECULIZUMAB
HEMOLISIS
FEMENINO
AÑOS
27
NO SERIA
ECULIZUMAB
12/07/2016 HEMOLISIS y ECULIZUMAB
HEMOLISIS
MASCULINO
AÑOS
38
SERIA
ECULIZUMAB
26/07/2016 HEMOLISIS y ECULIZUMAB
HEMOLISIS
FEMENINO
AÑOS
44
SERIA
ECULIZUMAB
18/08/2016 HEMOLISIS y ECULIZUMAB
HEMOLISIS
MASCULINO
AÑOS
41
SERIA
ECULIZUMAB
26/08/2016 HEMOLISIS y ECULIZUMAB
HEMOLISIS
MASCULINO
AÑOS
38
SERIA
ECULIZUMAB
26/08/2016 HEMOLISIS y ECULIZUMAB
HEMOLISIS
MASCULINO
AÑOS
56
SERIA
ECULIZUMAB
27/09/2016 HEMOLISIS y ECULIZUMAB
HEMOLISIS
FEMENINO
AÑOS
33
SERIA
ECULIZUMAB
18/10/2016 HEMOLISIS y ECULIZUMAB
HEMOLISIS
FEMENINO
AÑOS
47
SERIA
ECULIZUMAB
26/01/2017 HEMOLISIS y ECULIZUMAB
HEMOLISIS
MASCULINO
AÑOS
22
SERIA
ECULIZUMAB
22/02/2017 HEMOLISIS y ECULIZUMAB
HEMOLISIS
FEMENINO
AÑOS
34
SERIA
ECULIZUMAB
23/03/2017 HEMOLISIS y ECULIZUMAB
HEMOLISIS
FEMENINO
NO REPORTA
NO REPORTA
ECULIZUMAB
08/05/2017 HEMOLISIS y ECULIZUMAB
HEMOLISIS
FEMENINO
AÑOS
30
NO SERIA
ECULIZUMAB
15/06/2017 HEMOLISIS y ECULIZUMAB
HEMOLISIS
FEMENINO
AÑOS
49
SERIA
ECULIZUMAB
25/08/2017 HEMOLISIS y ECULIZUMAB
HEMOLISIS
MASCULINO
AÑOS
42
NO SERIA
ECULIZUMAB
01/09/2017 HEMOLISIS y ECULIZUMAB
HEMOLISIS
FEMENINO
AÑOS
19
NO SERIA
ECULIZUMAB
31/10/2017 HEMOLISIS y ECULIZUMAB
HEMOLISIS
FEMENINO
AÑOS
53
SERIA
ECULIZUMAB
31/10/2017 HEMOLISIS y ECULIZUMAB
HEMOLISIS
MASCULINO
AÑOS
43
NO SERIA
ECULIZUMAB
31/10/2017 HEMOLISIS y ECULIZUMAB No
INVIMA 2017M-
0012634-R1
Página 77
MIELOFIBROSIS
MASCULINO
AÑOS
10
SERIA
RUXOLITINIB
25/09/2015 MIELOFIBROSIS y RUXOLITINIB
MIELOFIBROSIS
FEMENINO
AÑOS
74
SERIA
RUXOLITINIB
29/09/2015 MIELOFIBROSIS y RUXOLITINIB
MIELOFIBROSIS
MASCULINO
AÑOS
55
NO SERIA
RUXOLITINIB
13/10/2015 MIELOFIBROSIS y RUXOLITINIB
MIELOFIBROSIS
MASCULINO
AÑOS
71
SERIA
RUXOLITINIB
30/10/2015 MIELOFIBROSIS y RUXOLITINIB
MIELOFIBROSIS
FEMENINO
AÑOS
53
SERIA
RUXOLITINIB
19/11/2015 MIELOFIBROSIS y RUXOLITINIB
MIELOFIBROSIS
FEMENINO
AÑOS
70
SERIA
RUXOLITINIB
25/01/2016 MIELOFIBROSIS y RUXOLITINIB
MIELOFIBROSIS
FEMENINO
NO REPORTA
65
SERIA
RUXOLITINIB
26/10/2016 MIELOFIBROSIS y RUXOLITINIB
MIELOFIBROSIS
FEMENINO
NO REPORTA
71
SERIA
RUXOLITINIB
20/01/2017 MIELOFIBROSIS y RUXOLITINIB
MIELOFIBROSIS
FEMENINO
NO REPORTA
76
SERIA
RUXOLITINIB
26/01/2017 MIELOFIBROSIS y RUXOLITINIB endocarditis infecciosa
NO REPORTA
NO REPORTA
65
NO SERIA
DIACERREINA
30/12/2015 endocarditis infecciosa y DIACERREINA endocarditis infecciosa
NO REPORTA
NO REPORTA
58
NO SERIA
DIACERREINA
30/12/2015 endocarditis infecciosa y DIACERREINA
HEPATITIS CRONICA ACTIVA
MASCULINO
AÑOS
62
SERIA
ASUNAPREVIR
07/10/2016 HEPATITIS CRONICA ACTIVA y ASUNAPREVIR
HEPATITIS CRONICA ACTIVA
MASCULINO
AÑOS
62
SERIA
ASUNAPREVIR
17/10/2016 HEPATITIS CRONICA ACTIVA y ASUNAPREVIR
HEPATITIS CRONICA ACTIVA
FEMENINO
AÑOS
71
SERIA
ASUNAPREVIR
24/10/2016 HEPATITIS CRONICA ACTIVA y ASUNAPREVIR
HEPATITIS CRONICA ACTIVA
MASCULINO
AÑOS
57
SERIA
ASUNAPREVIR
25/01/2017 HEPATITIS CRONICA ACTIVA y ASUNAPREVIR
HEPATITIS CRONICA ACTIVA
FEMENINO
AÑOS
77
SERIA
ASUNAPREVIR
15/02/2017 HEPATITIS CRONICA ACTIVA y ASUNAPREVIR
HEPATITIS CRONICA ACTIVA
MASCULINO
AÑOS
57
SERIA
ASUNAPREVIR
22/02/2017 HEPATITIS CRONICA ACTIVA y ASUNAPREVIR No No No
INVIMA 2015M-
0016103
INVIMA 2017M-
0017955 e INVIMA
2017M-0017551
INVIMA 2016M-
0017400 e INVIMA
2018M-0014177-R1
Página 78 Anexo 3. Artículo de investigación original.
IDENTIFICACIÓN DE SEÑALES EN FARMACOVIGILANCIA
POR ANÁLISIS DE DESPROPORCIONALIDAD DE REPORTES
EN COLOMBIA ENTRE 2012 – 2017
IDENTIFICATION OF SIGNS IN PHARMACOVIGILANCE BY
ANALYSIS OF DISPROPORTIONALITY OF REPORTS IN
COLOMBIA BETWEEN THE YEARS 2012 TO 2017
María P. Pardo-Rodriguez1 y Juan S. Sabogal-Carmona2 1Estudiante de Química Farmacéutica – U.D.C.A. Contacto: maripardo@udca.edu.co 2Quimico Farmacéutico U.N. Msc. Toxicología. Contacto: jusabogal@udca.edu.co
RESUMEN
El objetivo es identificar señales en farmacovigilancia por análisis de desproporcionalidad de reportes de reacciones adversas asociadas al uso de medicamentos en Colombia entre 2012 – 2017 y proponer una aproximación matemática para priorizar las señales identificadas. Se llevó a cabo un estudio de tipo descriptivo y retrospectivo, basado en la técnica de minería de datos (Data Mining), tomando como información de referencia aquella contenida en la base de datos abiertos del Ministerio de Tecnologías de la Información y las Comunicaciones (MINTIC) de Colombia, correspondiente con la actualización del 6 de diciembre de 2017. Los registros fueron sometidos a depuración a través de la eliminación de registros que se consideraron repetidos teniendo en cuenta las variables de Fecha Reporte, Ciudad, Edad y
Página 79 Sexo. Posteriormente, se utilizó minería de datos a través de los métodos de Razón de Notificación Proporcional (PPR) y Razón de Ventajas (ROR); se identificó como señal potencial todo PRR mayor de 4 y ROR mayor de 3, además se consideraron aquellas parejas fármacoevento adverso con más de 2 reportes, aquellas que cumplieron con tales criterios fueron revisadas en el registro sanitario Invima para determinar si son esperadas en nuestro país. Se propuso una aproximación matemática que tiene en cuenta el número de reportes recibidos para la señal identificada, la seriedad de los casos y la afectación sobre población vulnerable (menores de 5 años), de tal forma que se evalúen prioritariamente las señales identificadas, dado que estas deben continuar su proceso, conforme se contempla en la guía de administración de señales. Finalmente, se obtuvieron un total de 9.399 potenciales señales, de las cuales 15 se identificaron con mayor desproporción en el reporte. Se procedió a calcular el Índice de Priorización (IPS) de las mismas y los resultados de este cálculo permitieron proponer la priorización en la gestión de las siguientes 10: Belatacept e Infarto Renal, Cabergolina y Craniopharyngioma, Agalsidasa Alfa y Colinérgico Síndrome, Tobramicina e Infección por Pseudomonas, Asunaprevir y Hepatitis Crónica Activa, Ruxolitinib y Mielofibrosis, Eculizumab y Hemolisis, Nivolumab y Neoplasia Maligna Agravada, Fingolimod y Esclerosis Múltiple Recaída, Treprostinilo y Vientre Dolor.
Palabras Clave:
Farmacovigilancia, Señales, Identificación, Priorización.
Página 80
ABSTRACT
The objective is to identify pharmacovigilance signals by analyzing the disproportionality of reports of adverse reactions associated with the use of drugs in Colombia between 2012 and 2017 and proposing a mathematical approach to prioritize the signals identified. A descriptive and retrospective study was carried out, based on the data mining technique, taking as reference information that contained in the open database of the Ministry of Information and Communication Technologies (MINTIC) of Colombia, corresponding with the update of December 6, 2017. The records were subjected to debugging through the elimination of records that were considered repeated taking into account the variables of Report Date, City, Age and Sex. Subsequently, data mining was used through the methods of Proportional Notification Reason (PPR) and Reason of Advantages (ROR); potential PRR greater than 4 and ROR greater than 3 was identified as a potential signal. In addition, adverse drug-event couples with more than 2 reports were considered; those that met these criteria were reviewed in the Invima health registry to determine if they are expected in our country. A mathematical approach was proposed that takes into account the number of reports received for the signal identified, the seriousness of the cases and the impact on the vulnerable population (under 5 years old), in such a way that the identified signals are evaluated as a priority, given that they must continue their process, as contemplated in the signal management guide. Finally, a total of 9,399 potential signals were obtained, of which 15 were identified with greater disproportion in the report. We proceeded to calculate the Priority Index (IPS) of the same and the results of this calculation allowed to propose the prioritization in the management of the following 10: Belatacept and Renal Infarction,
Página 81 Cabergoline and Craniopharyngioma, Agalsidase Alpha and Cholinergic Syndrome, Tobramycin and Infection by Pseudomonas, Asunaprevir and Active Chronic Hepatitis, Ruxolitinib and Myelofibrosis, Eculizumab and Hemolysis, Nivolumab and Aggravated Malignant Neoplasia, Fingolimod and Relapsed Multiple Sclerosis, Treprostinil and Belly Pain.
Key Words: Pharmacovigilance, Signals, Identification, Prioritization.
INTRODUCCIÓN
La gran oferta de medicamentos en el mercado, el hecho de que cada día sean más asequibles, su indispensable utilidad como herramienta terapéutica y la inversión de la industria farmacéutica en su publicidad, son factores que han promovido cada vez más el uso de medicamentos por parte de la población mundial (1).
Sin embargo, y pese a todos los grandes beneficios que puede traer consigo el uso de medicamentos (incluso aun cuando se hace de forma adecuada y responsable), no se puede obviar el hecho de que estos también tienen la capacidad de causar efectos perjudiciales en quienes los consumen (2). Por esta razón, se considera esencial la realización de estudios de seguridad de medicamentos que permitan establecer una relación oportuna entre el beneficio que trae consigo la utilización de los mismos versus los riesgos que puedan generar los mismos (3), además de contribuir al uso seguro y racional de los medicamentos, y mejorar la calidad de los servicios asistenciales en salud (4,5), a través de la identificación,
Página 82 validación y evaluación de reacciones adversas a medicamentos
(RAM),
que permitan constituir posibles señales en farmacovigilancia a partir de la información contenida en bases de datos de reportes de sospechas de eventos adversos y/o reacciones adversas asociadas al uso de medicamentos (6).
En el presente trabajo se muestran los resultados de un estudio de tipo descriptivo y retrospectivo basado en la técnica de minería de datos, realizado con información contenida en la base de datos de eventos adversos a medicamentos reportados en Colombia entre enero del 2012 y octubre del 2017, publicada por el Invima en la plataforma de datos abiertos disponible en: www.datos.gov.co, actualizado el
6
de diciembre de 2017; utilizando minado de datos a través de los métodos de Razón de Notificación Proporcional
(PRR)
y Razón de Ventajas
(ROR),
con el propósito de identificar señales potenciales que posteriormente fueron revisadas en el respectivo registro sanitario Invima para determinar si son o no esperadas en Colombia.
Finalmente, se propuso una aproximación matemática que permitió evaluar prioritariamente las señales identificadas, con el objetivo final de contemplar cambios en la información de seguridad de estos medicamentos.
MÉTODOS
Se efectuó el análisis de la información contenida en la base de datos de eventos adversos a medicamentos reportados en Colombia entre enero/2012 y octubre/2017, publicada por el Invima en la plataforma de datos abiertos disponible en:
www.datos.gov.co, actualizado el
Página 83
6 de diciembre de 2017. Los
166.760 registros de eventos
adversos fueron sometidos a depuración a través de la eliminación de registros repetidos, considerando que el mismo evento adverso para el fármaco sospechoso era reportado en la misma fecha, sexo, edad y ciudad, quedando
52.535 pares fármaco - evento
adverso. Se utilizó minería de datos a través de los métodos de Razón de Notificación Proporcional (Proportional Reporting Ratio - PRR) (7-10) y Razón de Ventajas (Reporting Odds Ratio -ROR) (11), haciendo uso de una tabla de contingencia 2x2, la cual se muestra a continuación:
Tabla 1. Tabla de contingencia 2x2 utilizada para la identificación de potenciales señales en farmacovigilancia.
Tabla 2. Ecuaciones aplicadas de métodos cuantitativos para la detección de señales en farmacovigilancia.
Se identificó como señal potencial todo PRR mayor de 4, ROR mayor de 3 y aquellos casos en los que se pudo verificar la existencia de al menos dos reportes de la relación fármaco – evento adverso. Las relaciones fármaco
-
evento adverso identificadas como señales potenciales fueron revisadas en el registro sanitario Invima para determinar si son esperadas en nuestro país. Se aplicó la fórmula de priorización propuesta, la cual contempla la seriedad de los
Página 84 eventos adversos y la afectación sobre población vulnerable (menores de
5
años), independientemente del número de reportes para la señal identificada.
Ecuación 1. Propuesta de Índice de Priorización de la Señal (IPS).
En donde, R: Número de eventos adversos. S: Número de eventos adversos sérios. M: Número de eventos adversos con menores de 5 años.
RESULTADOS
Se identificaron un total de 9.399 relaciones fármaco – evento adverso como señales potenciales que cumplían los criterios contemplados en la metodología establecida.
Fue posible evidenciar algunas desventajas de las aproximaciones cuantitativas utilizadas para la generación de la señal, siendo la más frecuente, aquella relacionada con la aproximación matemática de estas, en la cual el denominador no puede tomar el valor de cero, lo cual traduce en que no se podrá identificar como señal cuando el evento adverso no se ha presentado con ningún otro fármaco, esto evidencia la necesidad de usar estrategias combinadas para la detección de señales.
Teniendo en cuenta el alto número de potenciales señales detectadas se considera importante que se aborden prioritariamente las mas significativas, para lo cual se diseñó el Índice de Priorización de la Señal (IPS), que otorga un mayor valor a las señales que contienen casos serios y con población menor a los cinco años, independientemente del número o la desproporción de los reportes.
Las señales
Página 85 identificadas con mayor desproporcionalidad de reporte pueden observarse en la Tabla 3., manteniendo un orden en la información obtenida de acuerdo con el IPS calculado.
De esta forma, de las 15 señales identificadas con mayor desproporción en el reporte y posterior al cálculo del IPS, se propone que se priorice la gestión de las siguientes 10: Belatacept e Infarto Renal, Cabergolina y Craniopharyngioma, Agalsidasa Alfa y Colinérgico Síndrome, Tobramicina e Infección por Pseudomonas, Asunaprevir y Hepatitis Crónica Activa, Ruxolitinib y Mielofibrosis, Eculizumab y Hemolisis, Nivolumab y Neoplasia Maligna Agravada, Fingolimod y Esclerosis Múltiple Recaída, Treprostinilo y Vientre Dolor.
Tabla 3. Resultados del proceso de Minado de Datos para las primeras 15 señales identificadas según la desproporcionalidad del reporte y de la aplicación del IPS propuesto. Núm.
Señal Identificada Número de Reportes
PRR
ROR
IPS
1
Corifolitropina Alfa y Aborto
3
10383,067
N.A.
1
2
Belatacept e Infarto Renal
3
5839,0875
6312,446
1
3
Cabergolina y Craniopharyngioma
2
5661,6
5875,2075
1
4
Agalsidasa Alfa y Colinérgico Síndrome
2
5462,8772 5661,4909
1
5
Tobramicina e Infección por Pseudomonas
3
2595,3167 2883,5741
1
6
Asunaprevir y Hepatitis Crónica Activa
6
1241,9282 1326,5369
1
7
Ruxolitinib y Mielofibrosis
9
1959,7374 1984,8137 0,89
8
Eculizumab y Hemolisis
19
2453,5428 2575,5279 0,68
9
Nivolumab y Neoplasia Maligna Agravada
14
2991,6731 3240,8958 0,64
10
Fingolimod y Esclerosis Múltiple Recaída
22
1907,107
2031,8056 0,27
11
Treprostinilo y Vientre Dolor
2
13541,391 14830,952
0
12
Timolol Combinaciones y Oftalmoplejia
2
10739,31
11534,741
0
13
Polimixina B y Parestesia Peribucal
4
8414,8649 8895,6571
0
14
Tamoxifeno y Pólipo de Cuello Uterino
2
5560,4643 5766,3704
0
15
Diacereina y Endocarditis Infecciosa
2
1442,1019
N.A.
0
Se requiere de esta forma continuar la evaluación con cada una de las señales identificadas
Página 86 con el objetivo final de contemplar cambios en la información de seguridad de estos medicamentos, incluyendo estas reacciones adversas en su etiquetado o generando estrategias de comunicación y minimización del riesgo.
El presente trabajo demuestra la factibilidad de realizar minería de datos para la identificación de las señales, aplicable a los servicios farmacéuticos, generando una propuesta viable para priorizar el abordaje de acuerdo con el proceso de administración de la señal (12).
DISCUSIÓN
Fue posible la identificación de algunas desventajas de los métodos cuantitativos utilizados (PRR y ROR) para la generación de la señal, siendo la más frecuente aquella relacionada con la aproximación matemática de estas, en la cual el denominador no puede tomar el valor de cero porque al hacerlo no se podrá identificar como señal cuando el evento adverso no se ha presentado con ningún otro fármaco; también puede haber riesgo de generar una falsa señal en los casos en los que hay poca cantidad de eventos adversos sospechosos. Esto evidencia la necesidad de usar estrategias combinadas para la detección de señales, con el fin de hacer el proceso más específico y sensible, y de hacer un análisis más profundo, pero a la vez menos dispendioso, al identificar virtualmente las asociaciones fármaco – evento adverso y hacerlo por medio de una configuración que permita tener un mayor orden e incurrir en otros campos como la evaluación de otro tipo de interacciones que puedan estar afectando la farmacoterapia del paciente.
Página 87 Finalmente, implementar una combinación de métodos cuantitativos permite evitar (aunque no en su totalidad) los sesgos que puedan presentarse y que puedan tener repercusiones en la obtención de resultados idóneos que permitan detectar adecuadamente una potencial señal en farmacovigilancia.
Es importante mencionar que no se aplicó ninguna acción complementaria para dar manejo a los datos faltantes en los registros obtenidos de la base de datos consultada, realizando los análisis estadísticos única y exclusivamente considerando la información disponible.
Cabe resaltar esta situación ya que los vacíos informativos pudieron haber tenido repercusión directa sobre los resultados obtenidos, más específicamente en lo que respecta al sistema de priorización propuesto, ya que se evidenciaron datos faltantes en los registros, sobre todo aquellos correspondientes a las edades de los pacientes.
De aquí la importancia de promover la cultura del reporte de eventos adversos en la población y de hacerlo de la manera adecuada.
Respecto a estos métodos de análisis de desproporcionalidad, se deben considerar como una herramienta complementaria (más no sustituyente) para fortalecer los programas integrales de farmacovigilancia, que permitan hacer la detección de señales basados en múltiples enfoques y conjuntos de datos, mejorando el rendimiento de todo el proceso.
Con el sistema de priorización propuesto se logró catalogar las potenciales señales en farmacovigilancia identificadas de acuerdo a su impacto en la salud pública, considerando la seriedad del evento adverso y la
Página 88 población afectada. Esto difiere de la metodología implementada por el Invima, ya que esta entidad establece un procedimiento distinto, en el cual, primero se priorizan las potenciales señales en farmacovigilancia identificadas de acuerdo al cumplimiento o no de unos criterios establecidos con base en los métodos cuantitativos empleados (PRR, ROR y BCPNN) y un mínimo número de reportes de eventos adversos.
Posteriormente, catalogan las potenciales señales de acuerdo a su impacto en salud pública con el fin de priorizar su estudio, de acuerdo a los siguientes criterios:
la seriedad del evento adverso, la población afectada, el evento adverso y la novedad de la reacción adversa sospechada; todo esto con el fin de garantizar que los eventos de alto riesgo sean los primeros en ser investigados.
Sin embargo, se considera que el índice de priorización propuesto es adecuado para catalogar las potenciales señales identificadas acorde al impacto que estas tienen en la salud pública y sirve de base para desarrollar un sistema más elaborado para la priorización de las mismas, que además pueda ser aplicado en situaciones reales y cotidianas.
Por último, es importante mencionar que aunque se demostró la utilidad del método de minado de datos para la identificación de señales en farmacovigilancia, con los registros obtenidos de los eventos adversos reportados al Invima en la plataforma de datos abiertos del Gobierno de Colombia, se encontraron limitaciones a los métodos de desproporcionalidad de reportes utilizados, lo cual permite establecer que se requiere
Página 89 combinar con otras estrategias para la identificación de señales en farmacovigilancia.
El presente trabajo demuestra la factibilidad de realizar el minado de datos para la identificación de las señales, aplicable a los servicios farmacéuticos, generando una propuesta viable para priorizar el abordaje de acuerdo con el proceso de administración de la señal.
Adicionalmente, se evidencio la necesidad de continuar con el proceso de análisis y evaluación de cada una de las señales en farmacovigilancia identificadas, con el fin de poder proponer una estrategia efectiva para dar el manejo adecuado a cada uno de los casos respectivamente.
Conflicto de intereses:
Los autores declaran que no cuentan con ningún conflicto de interés para la presente investigación.
Agradecimientos: A la Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales U.D.C.A. por brindar los espacios para el desarrollo de este tipo de investigaciones, y por proporcionar aulas prácticas y apoyo de docentes idóneos, que permitan adquirir los conocimientos necesarios para la consecución de estos estudios.
REFERENCIAS
BIBLIOGRÁFICAS
1. Sabogal Carmona, J. S., Díaz
Rodríguez, E. A., & Espinosa Espinosa, I.
I.
(2013).
Fundamentos de farmacovigilancia: Bases para la implementación y el fortalecimiento de programas institucionales de farmacovigilancia (1ª ed.).
Bogotá D.C.: Secretaría Distrital de Salud de Bogotá, D. C. Obtenido de http://biblioteca.saludcapital.gov .co/img_upload/57c59a889ca26 6ee6533c26f970cb14a/documen tos/FUNDAMENTOS_FARMACOVI G.pdf
Página 90
2. K Morales, M., Ruiz, I., Morgado,
C., & González, X.
(2002).
Farmacovigilancia en Chile y el mundo.
Revista chilena de infectología, 19, S42-S45. doi: http://dx.doi.org/10.4067/S0716
-10182002019100008
3. K Armijo, J., & González Ruiz, M.
(2001). Estudios de seguridad de medicamentos:
Métodos para detectar las reacciones adversas y valoración de la relación causa-efecto. En A. García, L. Gandía, & S. Equipo de Diseño La Luna de Madrid (Ed.), EL
ENSAYO CLINICO EN ESPAÑA
(págs.
161-164).
Madrid:
FARMAINDUSTRIA. Obtenido de http://www.farmaindustria.es/id c/groups/public/documents/publi caciones/farma_1031.pdf
4. Organización Mundial de la Salud
(OMS).
(2004).
Perspectivas políticas de la
OMS
sobre medicamentos — La farmacovigilancia: garantía de seguridad en el uso de los medicamentos. Ginebra: WHO. Obtenido de http://apps.who.int/iris/bitstrea m/10665/68862/1/WHO_EDM_2 004.8_spa.pdf
5. Laporte,
J.-R.
(1993).
Farmacovigilancia en el hospital. En J.-R. Laporte, & G. Tognoni, Principios de epidemiología del medicamento (2ª ed., págs.
219-229). Barcelona: Masson. Obtenido de https://www.researchgate.net/p ublication/265079259_Farmacovi gilancia_en_el_hospital
6. K Roldan, J. (Septiembre de
2016). Farmacovigilancia: Datos sobre el estado actual de esta disciplina en Chile.
Revista Médica Clínica Las Condes,
27(5),
585-593.
doi:10.1016/j.rmclc.2016.09.003
7. Giezen
Aukje K.
Mantel- Teeuwisse, Ronald H.B.
Meyboom, Sabine M.J.M. Straus, Hubert G.M. Leufkens & Toine C. G. Mapping the Safety Profile of Biologicals A Disproportionality Analysis Using the WHO Adverse Drug Reaction Database, VigiBase. Drug Saf 2010, 33 (10): 865-878
Página 91
8. Antoine
Pariente, Amelie Daveluy, Anne Laribière- Bernard, Ghada Miremont Salame, Bernard Begaud & Nicholas Moore. Effect of Date of Drug Marketing on Disproportionality Measures in Pharmacovigilance: The Example of Suicide with SSRIs Using Data from the UKMHRA. Drug Safety 2009, 32 (5): 441-447
9. Hélène Théophile, Joan-Ramon
Laporte, Nicholas Moore, Karin- Latry & Bernard Begaud. The Case-Population Study Design An Analysis of its Application in Pharmacovigilance.
Drug Saf 2011, 34 (10): 861-868 10.Puijenbroek E., Grootheest K., Diemont W., Leufkens H. & Egberts A.
Determinants of signal selection in a spontaneous reporting system for adverse drug reactions.
Br J Clin Pharmacol 2001, 52 (5): 579-
586
11.Puijenbroek E., Diemont W. & Grootheest K.
Application of Quantitative Signal Detection in the Dutch Spontaneous Reporting System for Adverse. DrugSafety2003, 26 (5): 293-
301
12.European Medicines Agency.
Guideline on good pharmacovigilance practices
(GVP)
Module IX – Signal management (Rev 1). Octubre
2017.
Disponible en:
http://www.ema.europa.eu/docs /en GB/document library/Scientific guideline/2017/10/WC50023640 8.pdf
Cita: Pardo Rodríguez, María Paula (2018), Identificación de señales en farmacovigilancia por análisis de desproporcionalidad de reportes en Colombia entre 2012-2017, Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales, p. N. https://repository.udca.edu.co/handle/11158/1004