Leer · Caracterización de eventos adversos y problemas relacionados con Rivaroxaban reportadas al prorama Mundial de Farmacovigilacia 2006-2018

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UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES - U.D.C.A.

VICERRECTORÍA DE INVESTIGACIONES

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

TRABAJO DE GRADO

CARACTERIZACIÓN DE EVENTOS ADVERSOS Y PROBLEMAS

RELACIONADOS CON RIVAROXABAN REPORTADAS AL PROGRAMA

MUNDIAL DE FARMACOVIGILANCIA 2006-2018

Tatiana Arias Reyes Lorena Isabel Espinosa Orozco

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES - U.D.C.A

VICERRECTORÍA DE INVESTIGACIONES

PROGRAMA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA

PROYECTO DE TRABAJO DE GRADO

BOGOTÁ D.C, COLOMBIA

2019

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CARACTERIZACION DE EVENTOS ADVERSOS Y PROBLEMAS

RELACIONADOS CON RIVAROXABAN REPORTADAS AL PROGRAMA

MUNDIAL DE FARMACOVIGILANCIA 2006-2018

Tatiana Arias Reyes Lorena Isabel Espinosa Orozco

Trabajo de grado presentado como requisito para optar al título de: Químico Farmacéutico

Director trabajo de grado: Juan Sebastián Sabogal Carmona Químico Farmacéutico Magister en Toxicología

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES - U.D.C.A

VICERRECTORÍA DE INVESTIGACIONES

PROGRAMA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA

PROYECTO DE TRABAJO DE GRADO

BOGOTÁ D.C, COLOMBIA

2019

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NOTA DE ACEPTACIÓN:

FIRMA DEL PRESIDENTE DEL JURADO

FIRMA DEL JURADO

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AGRADECIMIENTOS

“Pon en manos del Señor todas tus obras y tus proyectos se cumplirán” Proverbios 16:3 En primer lugar, agradecer a Dios, por permitirme llegar hasta donde hoy estoy, estoy plenamente convencida que, de no ser por su amor infinito y misericordioso, no sería lo que soy ahora.

A mis padres que siempre han estado conmigo y me han brindado siempre su apoyo, confianza y sobre todo su compañía incondicional, constantemente me han dado ejemplo de superación y me han inculcado que día a día debo ser mejor persona, mejor profesional y que con mucha perseverancia se culminan los objetivos del día a día de mi vida, que sin su orientación y paciencia no hubiera sido posible llegar a esta etapa tan importante. A mis hermanos por su amor incondicional, por compartir alegrías y tropiezos, gracias por estar en mi camino y en mi vida Le doy gracias a la profesora Diana Neisa, por todo el apoyo brindado a lo largo de mi vida y por guiarme en mi carrera.

Finalmente, a mi tío Luis quiero dedicarle unas lindas palabras, tres años después de su muerte, a modo de homenaje, las fuerzas no me alcanzan para rememorar el dolor de su pérdida, pero muy seguramente desde donde este me sigue acompañando y está orgulloso de ver mi más grande sueño hecho realidad.

_________________________ Tatiana Arias Reyes

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A mi Mamá, por estar siempre conmigo, en cada paso, en cada acción respecto a mi formación personal y académica. A mis hermanos Nury, Iván y Nana por ser mi soporte, mi aprendizaje y el impulso para destacarme a diario. A mi Papá porque en la estrella más brillante ha de estar satisfecho de lo que los tres logramos. Y a Daniel, por su paciencia y compañía a lo largo de mi carrera. ¡Gracias Siempre!.

A mi compañera Tatiana Arias, por su colaboración inmensa a lo largo de este periodo académico. A mis compañeros: futuros y colegas con quienes compartí grandes experiencias, y un importantísimo aprendizaje resultado en la elaboración del presente trabajo. Al personal docente por su labor académica y ética en todos los ámbitos de aplicación en los que se desempeña el Químico Farmacéutico. Por último, y no menos importante, al Profesor Juan Sebastián Sabogal, nuestro director; gracias a su asistencia, colaboración y comprensión constante se traduce la realización del presente trabajo.

_____________________________ Lorena Isabel Espinosa Orozco

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ABREVIATURAS

ACO: Anticoagulantes Orales ATIII: Antitrombina III PRM: Problemas relacionados con medicamentos RAM: Reacción Adversa a Medicamentos TP, PT: Tiempo de Protrombina TPV: Trombosis Venenosa Profunda OMS: Organización Mundial de la Salud NOAC: Nuevos Anticoagulantes Orales FA: Fibrilación auricular FANV: Fibrilación Auricular no Valvular TEV: Tromboelismo Venenoso LHWHs: Heparina de bajo peso molecular INR: Tiempo de protrombina aPTT: Tiempo de Tomboplastina Parcial Activado EP: Embolismo Pulmonar AVK: Antagonistas de la vitamina FDA: Administración de Medicamentos y Alimentos DCAO: Anticoagulantes Orales Directos FT: Factor Tisular TEP: Tromboembolismo Pulmonar SAC: Síndrome Coronario Agudo AUC: Área bajo la curva GI: Gastrointestinal ACV: Accidente Cerebro Vascular

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TABLA DE CONTENIDO

ABREVIATURAS ........................................................................................................... 6 TABLA DE CONTENIDO .................................................................................................... 7 LISTA DE TABLAS ............................................................................................................ 10 LISTA DE FIGURAS .......................................................................................................... 10 LISTA DE GRÁFICAS ........................................................................................................ 10

GLOSARIO ................................................................................................................... 12

INTRODUCCIÓN ......................................................................................................... 14

OBJETIVOS .................................................................................................................. 17

4.1

Objetivo general ...................................................................................................... 17

4.2

Objetivos específicos............................................................................................... 17

MARCO TEÓRICO ...................................................................................................... 18

5.1

TROMBOSIS .......................................................................................................... 18 5.1.1 Tromboembolismo venoso ................................................................................. 18

5.2

COAGULACIÓN Y HEMOSTASIA ..................................................................... 19 5.2.1 Hemostasia primaria ........................................................................................... 19 5.2.2 Hemostasia secundaria ....................................................................................... 20

5.3

EPIDEMIOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES ....... 22

5.3.1 Mortalidad por enfermedades del sistema circulatorio en Colombia ................. 23 5.3.2 Incidencia de Tromboembolismo venoso .......................................................... 23 5.3.3 Incidencia de ACV en Pacientes con Fibrilación Auricular .............................. 25

5.4

ANTICOAGULANTES .......................................................................................... 26 5.4.1 Heparinas ............................................................................................................ 27 5.4.2 Antagonistas de la vitamina K ........................................................................... 27 5.4.3 Nuevos anticoagulantes orales ........................................................................... 28

5.5

RIVAROXABÁN ................................................................................................... 31 5.5.1 GENERALIDADES........................................................................................... 31 5.5.2 FARMACOCINÉTICA ..................................................................................... 31 5.5.3 FARMACODINAMIA ...................................................................................... 33

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5.5.4 Controles de Laboratorio .................................................................................... 41

5.6

INFORMACIÓN A PACIENTES (Tique, 2014) . ................................................. 42

5.7

FARMACOVIGILANCIA...................................................................................... 43

5.7.1 CLASIFICACION ALFABÉTICA DE REACCIONES ADVERSAS (Sabogal

et al., 2013) .................................................................................................................... 44 5.7.2 FALLO TERAPÉUTICO ................................................................................... 46

5.7.3 PROBLEMAS RELACIONADOS CON EL USO DEL MEDICAMENTO .... 46

5.7.4 PROGRAMA OMS DE VIGILANCIA FARMACÉUTICA

INTERNACIONAL DE MEDICAMENTOS ............................................................... 46

5.7.5 CATEGORÍAS DE CAUSALIDAD UPPSALA .............................................. 48

5.7.6 DESCRIPTORES DE EVENTOS ADVERSOS MedDRA .............................. 48

5.7.7 FARMACOVIGILANCIA EN AMÉRICA LATINA ....................................... 51

5.7.8 FARMACOVIGILANCIA EN COLOMBIA .................................................... 52

MATERIALES Y MÉTODOS ...................................................................................... 55

6.1

Tipo de estudio ........................................................................................................ 55

6.2

Muestra .................................................................................................................... 56

6.3

Variables.................................................................................................................. 56

6.4

Criterios de Inclusión .............................................................................................. 56

6.5

Criterios de Exclusión ............................................................................................. 56

6.6

Procesamiento de la muestra ................................................................................... 56

6.7

Análisis de la información....................................................................................... 57

RESULTADOS Y DISCUSIÓN ................................................................................... 58

7.1

Reporte anual de Reacciones adversas por Rivaroxabán ........................................ 58

7.2

Número de reportes por sexo .................................................................................. 61

7.3

Reporte de Reacciones Adversas por grupo etario.................................................. 63

7.4

Reporte de RAM por Rivaroxabán por distribución geográfica. ............................ 66

7.5

Reportes por eventos adversos ................................................................................ 68

7.6

Reporte de RAM de acuerdo con clasificación alfabética. ..................................... 75

7.7

Reporte de Eventos Adversos por Hemorragias ..................................................... 77

7.8

Problemas relacionados con los medicamentos (PRM) Rivaroxabán ..................... 81

7.9

Mortalidad ............................................................................................................... 83 7.10 Divulgación de la información ................................................................................ 85

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CONCLUSIONES ......................................................................................................... 86

RECOMENDACIONES ................................................................................................ 88

ANEXOS .................................................................................................................... 89 Anexo 1. Pieza comunicativa del uso de Rivaroxabán ......................................................... 89 Anexo 2. Registros Sanitarios de Rivaroxabán Vigentes en Colombia ............................... 91 Anexo 3. Artículo Para Someter a Publicación. ................................................................... 92

BIBLIOGRAFIA .......................................................................................................... 2

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LISTA DE TABLAS

Tabla 1. Características bioquímicas y función de los factores de la coagulación. ....... 21 Tabla 2 Recopilación de los nuevos anticoagulantes ....................................................... 30 Tabla 3 Reacciones adversas en ensayos clínicos de fase III y postcomercialización... 38 Tabla 4. Clase sistema/órgano MedDRA ............................................................................. 50 Tabla 5.Descripción de Variables ......................................................................................... 56 Tabla 6 Reporte por Clase Sistema/Órgano de eventos adversos reportados con Rivaroxabán a nivel mundial durante 2006 a 2018. ........................................................ 69 Tabla 7 Reporte de los primeros 30 eventos adversos con mayor número de reportes con Rivaroxabán, periodo 2006-2018. .............................................................................. 71 Tabla 8 Eventos Adversos de Rivaroxabán a nivel mundial durante 2006 a 2018 relacionados con hemorragias. .......................................................................................... 77 Tabla 9Reportes Presentados por PRM con Rivaroxabán a nivel mundial durante 2006 a 2018. .................................................................................................................................. 81 Tabla 10 Registros Sanitarios de Rivaroxabán en Colombia ............................................... 91

LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Modelo celular de la coagulación ......................................................................... 21 Figura 2. Evolución de los anticoagulantes .......................................................................... 29 Figura 3.Estructura química del Rivaroxabán ...................................................................... 31 Figura 4.Resumen de absorción, distribución, metabolismo y eliminación de Rivaroxabán

.............................................................................................................................................. 33

Figura 5. Mecanismo de Acción de anticoagulantes de fármacos de acuerdo con Cascada de coagulación ........................................................................................................................... 34 Figura 6.Black box Warning para Rivaroxabán. .................................................................. 60

LISTA DE GRÁFICAS

Gráfica 1.Reacciones adversas por Rivaroxabán reportadas durante 2006 a 2018 por año de reporte. .................................................................................................................................. 58

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Gráfica 2 Número de eventos adversos con Rivaroxabán a nivel mundial durante 2006 a 2018 por sexo. ............................................................................................................................... 61 Gráfica 3 Reporte de Reacciones Adversas por Rivaroxabán a nivel mundial durante 2006 a 2018 por grupo etario. .......................................................................................................... 63 Gráfica 4Reacciones adversas reportadas por Rivaroxabán a nivel mundial durante 2006 a 2018 por Distribución geográfica. ........................................................................................ 66 Gráfica 5Clasificación de los primeros 30 reportes de eventos adversos con mayor número de reportes para rivaroxabán durante los años 2006-2018. .................................................. 74 Gráfica 6 Reporte de RAM por rivaroxabán de acuerdo com Clasificación de Reacciones Adversas de la A a la F durante 2006-2018.......................................................................... 75

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GLOSARIO

Base de datos de Farmacovigilancia: Sistema informático que permite registrar notificaciones de sospechas de reacciones adversas, una vez evaluadas y codificadas, y generar alertas o señales.(ANMAT, 2012) Efecto secundario. Efecto que no surge como consecuencia de la acción farmacológica primaria de un medicamento, sino que constituye una consecuencia eventual de esta acción. (Sabogal, Díaz, & Espinosa, 2013) .

Efecto colateral: Cualquier efecto no previsto de un producto farmacéutico que se produzca con las dosis normales utilizadas en el hombre, y que está relacionado con las propiedades farmacológicas del medicamento.(Sabogal et al., 2013) .

Evento adverso: Resultado de una atención en salud que de manera no intencional produjo daño.(Sabogal et al., 2013) .

Error de Medicación (EM): Cualquier incidente prevenible que pueda causar daño al paciente o dé lugar a una utilización inapropiada de los medicamentos, cuando éstos están bajo el control de los profesionales sanitarios o del paciente o consumidor. (INVIMA, 2010) Fármaco: Cualquier sustancia administrada para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad o para modificar una o más funciones fisiológicas. (Sabogal et al., 2013). Farmacovigilancia: Ciencia y actividades relativas a la detección, la evaluación, la comprensión y la prevención de los efectos adversos de los medicamentos o de cualquier otro problema relacionado con ellos.(Sabogal et al., 2013) .

Factor tisular: Es un activador enzimático esencial que forma un complejo catalítico con FVIIa e inicia la coagulación mediante la activación de FIX y FX, lo que finalmente da como resultado la formación de trombina.(Vele et al., 2003).

INR Ratio Internacional Normalizado: Es la unidad recomendada a nivel mundial para medir el estado de anticoagulación deseada, hace que las medidas de la coagulación sean

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ampliamente comparables a pesar de la cantidad de tromboplastinas distintas que se utilizan, en la actualidad el valor que normalmente se mide es el del INR.(Mulet, Ramirez, Abreu, Pérez, & Perez, 2012) .

Medicamento: Es aquel preparado farmacéutico obtenido a partir de principios activos, con o sin sustancias auxiliares presentado bajo forma farmacéutica, que se utiliza para la prevención, alivio, diagnóstico, tratamiento, curación o rehabilitación de la enfermedad. Los envases, rótulos, etiquetas y empaques hacen parte integral del medicamento, por cuanto éstos garantizan su calidad, estabilidad y uso adecuado.(Sabogal et al., 2013) . Plaquetas: Son células enucleadas de 1–2μm de tamaño, generadas en la médula ósea por fragmentación de los bordes de los megacariocitos, que se acumulan en el lugar donde el endotelio está disfuncional o dañado dentro de la pared arterial, lo que inicia la formación del trombo.(López Farré & Macaya, 2013) .

Problema relacionado con el medicamento (PRM): aquellas situaciones que en el proceso de uso de medicamentos causa o pueden causar la aparición de un resultado negativo asociado a la medicación. (Grupo de Investigación en Atención Farmacéutica (CTS131). Universidad de Granada, Grupo de Investigación en Farmacología (CTS164). Universidad de Granada, Fundación Pharmaceutical Care (España), & Sociedad Española de Farmacia Comunitaria (SEFaC), 2007).

Tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT): Es una prueba de la coagulación de primera línea, que permite explorar la cascada de la coagulación (a excepción de los factores VII y XIII) después de la activación de la fase de contacto en presencia de fosfolípidos y de iones de calcio.(Calmette et al., 2017).

Uppsala Monitoring Centre (UMC): Centro Internacional de Monitoreo de Medicamentos de Uppsala dependiente de la OMS.(ANMAT, 2012) .

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INTRODUCCIÓN

La terapia anticoagulante se refiere al uso de diferentes agentes para controlar de forma directa o indirecta los factores de coagulación, evitando de esta manera la formación de trombos. Los anticoagulantes se prescriben constantemente para el tratamiento y profilaxis en pacientes con una variedad de enfermedades cardiovasculares como: trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar, pacientes con válvulas mecánicas en el corazón, fibrilación auricular, entre otros.(Boroumand & Goodarzynejad, 2010; Trejo I, 2004). Durante más de cincuenta años, los antagonistas de la vitamina K, como la Warfarina, fueron tal vez la única alternativa para el tratamiento oral de pacientes trombóticos, a pesar de las múltiples y muy conocidas limitaciones que complicaban su uso. El grado de prolongación de INR según la dosis de Warfarina es impredecible debido a múltiples factores, entre los que se incluyen las interacciones con medicamentos, alimentos o variabilidad genética, que obligan al clínico a realizar frecuentes monitoreos del INR y ajustes de la dosis. Aún con un estricto control, en la práctica diaria es muy difícil mantener a los pacientes en INR terapéutico más del 65% del tiempo. Además, esta población tiene tasas de sangrado mayores, cercanas al 3% por año.(Buitrago, Gómez, Soto, & Díaz, 2012) . El uso de Warfarina reduce la tasa de accidente cerebrovascular tromboembólico en pacientes con fibrilación auricular, pero requiere monitoreo frecuente y ajuste de dosis ya que su respuesta se ve modificada por factores genéticos y ambientales que pueden influir en su absorción, farmacocinética y farmacodinamia siendo considerado un fármaco de estrecho margen terapéutico. De otro lado el Rivaroxabán es el primer inhibidor directo del factor Xa directo administrado por vía oral, que puede proporcionar una anticoagulación más consistente y predecible que la Warfarina, ya que bloquea selectiva y reversiblemente el sitio activo del factor Xa y no requiere un cofactor (como Anti- trombina III) para la actividad. La activación del factor X juega un papel central en la cascada de la coagulación. Como el factor Xa actúa en la unión de las vías externa e interna de la coagulación, el Rivaroxabán prolonga tanto la PT como el aPTT, que es dependiente de la dosis.(Abdalwahab, Mansour, & El-Dib,

2015).

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Las investigaciones actuales en el campo de los antitrombóticos se han centrado en buscar el anticoagulante ideal que supere algunos de los inconvenientes de los disponibles actualmente. Así se ha desarrollado una nueva generación de fármacos de administración oral a dosis fija, que no precisan controles de laboratorio y que presentan escasa interacción con otros medicamentos y con alimentos. Entre la nueva generación de fármacos contamos con el Rivaroxabán, se administra por vía oral, con un inicio rápido de acción, proporcionando un efecto anticoagulante uniforme sin necesidad de controles de laboratorio.(Arribalzaga et al., 2012) .

En la búsqueda de nuevos fármacos anticoagulantes, el factor Xa de serina proteasa activado es un objetivo particularmente prometedor y ha despertado un gran interés en los últimos años. El Rivaroxabán fue aprobado por las autoridades europeas en 2008 para la prevención del tromboembolismo venoso (TEV), que comprende trombosis venosa profunda (DVt) y embolia pulmonar) después del reemplazo electivo de cadera o rodilla.(Mueck, Schwers, & Stampfuss, 2013) .

Rivaroxabán es el segundo Anticoagulante Oral No antagonista de la Vitamina K (NOAC o DOAC) aprobado en muchos países, en 2008 por la Agencia Europea de Medicamentos y por la FDA en 2011 basado en los resultados de Rivaroxabán versus Warfarina en la fibrilación auricular no valvular. Este fármaco es un derivado de la Oxazolidinona, es un inhibidor selectivo directo de Factor Xa (FXa). El Factor Xa activado desempeña un papel importante en la cascada de la coagulación porque vincula las vías de coagulación intrínseca y extrínseca y actúa como un paso limitante de la velocidad en la formación de trombina. La inhibición de FXa y la prevención de la generación de trombina a partir de los NOAC se puede lograr directamente, pero la inhibición de FXa también se puede lograr indirectamente mediante el uso de fármacos anticoagulantes parenterales, como fondaparinux, idraparinux, heparina no fraccionada y heparinas de bajo peso molecular (LMWHs).(Mekaj, Mekaj, Duci, & Miftari, 2015).

Se estima que la fibrilación auricular (FA) afecta a 33,5 millones de pacientes en todo el mundo. Aunque a menudo es asintomática, la FA se asocia con una carga importante de

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enfermedad, que incluye apoplejía, muerte cardiovascular e insuficiencia cardíaca, así como hospitalizaciones no planificadas, que a menudo tienen causas cardiovasculares. El uso de una anticoagulación adecuada puede reducir enormemente el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico en pacientes con fibrilación auricular, con opciones que incluyen antagonistas de la vitamina K (AVK) y anticoagulantes orales directos (DCAO) (apixaban, dabigatrán, edoxabán y rivaroxabán). Sobre la base de los resultados de grandes ensayos de fase III que demostraron el perfil favorable de riesgo-beneficio de los DOAC sobre los AVK, varias directrices recomiendan DOAC como una alternativa, o con preferencia, a los AVK.(Kirchhof et al., 2018) .

Los DOAC se usan cada vez más para la prevención del accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricular. La evidencia en el mundo real complementa los resultados de los ensayos de fase III y es importante para evaluar la seguridad y eficacia de los medicamentos aprobados y para obtener información sobre los patrones de uso en la práctica clínica habitual.(Kirchhof et al., 2018) .

El análisis y la caracterización de eventos adversos y problemas relacionados con el Rivaroxaban permitirá determinar la incidencia de las reacciones adversas para favorecer así a la identificación, evaluación y prevención de estas, y así, de esta manera ampliar la información en cuanto a seguridad y el uso seguro y adecuado de estos medicamentos. De esta forma el presente trabajo pretende responder a la pregunta de investigación ¿Cuáles son los eventos adversos existentes reportados con el uso de Rivaroxabán al programa mundial de farmacovigilancia?

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OBJETIVOS

4.1

Objetivo general Caracterizar los eventos adversos con Rivaroxabán reportados al Programa Mundial de Farmacovigilancia en el periodo 2006-2018.

4.2

Objetivos específicos

● Analizar las reacciones adversas reportadas por Rivaroxabán, reportadas por el Programa

Mundial de Farmacovigilancia durante el periodo 2006-2018.

● Describir las variables de tiempo, sexo, lugar, edad para los reportes resultados con

Rivaroxabán

● Proponer información comunicativa dirigida a pacientes acerca del conocimiento,

prevención y tratamiento de los efectos adversos que se relacionan con el Rivaroxabán

● Proponer un artículo con los resultados del presente trabajo para ser sometido a

publicación.

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MARCO TEÓRICO

5.1

TROMBOSIS

La trombosis representa la formación de un trombo en el sistema circulatorio, en el interior de un vaso sanguíneo o del corazón. El trombo, del griego thrombos (grumo, coágulo) es un cuerpo sólido integrado por plaquetas y fibrina, que se forma a causa de una lesión endotelial, un retardo de la corriente sanguínea o una alteración de la composición química de la sangre. En condiciones normales, la trombosis es un proceso ligado al mantenimiento de la salud orgánica, pero en presencia de factores que lo favorecen, este proceso, y sobre todo sus consecuencias en forma de complicaciones circulatorias, se convierten, en una de las causas de mayor mortalidad en los países industrializados occidentales.(Gimenez, 2003) .

5.1.1 Tromboembolismo venoso

El tromboembolismo venoso (TEV), que incluye trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, es la tercera causa más común de muerte cardiovascular.(Prandoni et al., 2018). La trombosis venosa, es la presencia de un trombo dentro de una vena, acompañado de una variable respuesta inflamatoria de la pared vascular.(Veiga, Melero, & Vidal, 2006) .

● La trombosis venosa profunda: Se define como la formación de un coágulo de

sangre dentro del sistema venoso profundo que ocurre con mayor frecuencia en los miembros inferiores, pero también puede ocurrir en otros lugares como brazos y abdomen.(Ramirez, 2014) .

● El tromboembolismo pulmonar: Es el cuadro clínico que resulta de la obstrucción

de la circulación arterial pulmonar de un émbolo procedente del sistema venoso profundo de las extremidades inferiores y de la región pélvica.(Arenas, Alba, Paniagua, & Linares, 2012). El TEP constituye la tercera patología cardiovascular después del infarto agudo de miocardio y el accidente cerebro-vascular, representa el 15% de causa de muerte en pacientes hospitalizados en las últimas décadas.(Aizman, Mercado, & Andresen, 2012).

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5.2

COAGULACIÓN Y HEMOSTASIA

La hemostasia es un mecanismo de defensa del organismo, necesario para mantener la integridad de la pared vascular, evitar la pérdida de sangre ante una lesión vascular y restablecer el flujo sanguíneo cuando se ha reparado la lesión. Su función involucra a cuatro componentes que actúan de manera localizada, amplificada y modulada, estos son los sistemas: vascular, plaquetario, de coagulación y fibrinolítico.(Guerrero & López, 2015). En la hemostasia primaria, participan fundamentalmente las plaquetas a través de los procesos de adhesión, reclutamiento, activación y agregación para formar el tapón hemostático plaquetario inicial, y la fase de activación del sistema de coagulación con el objetivo de formar fibrina (hemostasia secundaria).(Páramo, Pegenaute, Lecumberri, & Panizo, 2009).

5.2.1 Hemostasia primaria

Hemostasia primaria vascular plaquetaria, es la fase en la que participan las plaquetas a través de distintos procesos como: la adhesión. activación y agregación de las plaquetas para así formar el tapón hemostático primario o tapón plaquetario inicial, éste se forma por los trombocitos que se adhieren al colágeno libre del vaso sanguíneo dañado, lo que origina la liberación de sustancias múltiples como: el ADP que aumenta la agregación de plaqueta.(Chuquimia & Flores, 2011).

Las fases de este periodo son(Chuquimia & Flores, 2011) .:

Adhesión de plaquetas, las que se adhieren al colágeno del subendotelio vascular mediante receptores de membrana.

Activación de plaquetas, que depende de la síntesis de tromboxano A3 y las prostaglandinas.

Agregación de plaquetas, este proceso se basa en la disminución de la densidad óptica del plasma rico en plaquetas sometiéndola a una agitación constante, la agregación puede ser incluida por el ADP extrínseco o por la liberación del ADP intraplaquetario bajo la acción del: colágeno, trombina o adrenalina.

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5.2.2 Hemostasia secundaria

Hemostasia secundaria o plasmática, comúnmente llamada coagulación ya que aquí el fibrinógeno experimenta el cambio químico que lo transforma en insoluble dándole a si la capacidad de unirse con otras moléculas iguales, para así formar macromoléculas donde se encontrarán bloqueadas las plaquetas.(Chuquimia & Flores, 2011). Los trastornos y enfermedades que se pueden producir relacionados con algunos mecanismos de la hemostasia son: la equimosis, el hematoma, la trombosis, la hemofilia y anemia, la trombopenia y trombocitosis que de alguna manera podrían llegar a alterar la función de las plaquetas, donde ocurre una disminución del factor de Von Willebrand que puede ser heredado con carácter autosómico dominante.(Chuquimia & Flores, 2011). El proceso de coagulación es el resultado de la activación de las vías intrínseca y extrínseca. La vía intrínseca es un proceso lento que comienza en la misma sangre. La vía extrínseca es un proceso más rápido que comienza con el traumatismo de un vaso sanguíneo o alrededor de tejidos vecinos.(Chuquimia & Flores, 2011).

La vía intrínseca se inicia tras un daño vascular, con la exposición de superficies cargadas negativamente que interaccionan con los factores de contacto (FXII, FXI, PK y QAPM) e inician el proceso de activación secuencial, donde el FXII funciona como verdadero iniciador, puesto que, si bien es una pro-enzima, posee una pequeña actividad catalítica que alcanza para activar a la PK, convirtiéndola en calicreína. En segunda instancia la calicreína, potenciada por los QAPM, actúa sobre el factor XII para convertirlo en XIIa, una enzima mucho más eficiente que actúa sobre el factor XI para generar FXIa, que en presencia de iones de Ca++ activa al FIX. El factor IXa generado junto al FVIIIa, iones Ca++ y fosfolípidos conforman el complejo “Tenasa”, el cual asegura la eficiencia catalítica para activar al FX a la velocidad requerida en el momento de activarse el proceso de la coagulación.(Guerrero & López, 2015).

La vía extrínseca se inicia con la formación del complejo “Tenasa Extrínseco” conformado por el factor tisular (FT), el FVIIa circulante, iones de Ca++ y fosfolípidos, el cual activa tanto al FX, como al FIX. Finalmente, en la vía común, convergen las dos vías antes mencionadas, a nivel del FXa que conforma junto con el FVa, la protrombina, iones de Ca++ y fosfolípidos,

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el complejo “Protrombinasa”, encargado de generar trombina, la cual actúa sobre el fibrinógeno transformándolo en monómeros de fibrina que se polimerizan y se estabilizan por acción del FXIIIa, formando junto con los elementos formes de la sangre, el tapón hemostático o coágulo.(Guerrero & López, 2015).

Figura 1. Modelo celular de la coagulación

Fuente:(Flores-Rivera, Ramirez-Morales, Meza-Márquez, & Nava-López, 2014).

Tabla 1. Características bioquímicas y función de los factores de la coagulación.

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Fuente: (Guerrero & López, 2015).

5.3

EPIDEMIOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son un grupo de desórdenes del corazón y de los vasos sanguíneos, las cuales según la Organización Mundial de la Salud (OMS) son las responsables de 17 millones de muertes en el mundo, y se estima que para el año 2020, las muertes por estas enfermedades aumentarán de 15% a 20%. En Colombia, en los últimos 30 Nombre PM Concentración Plasmática Tiempo de vida media Función (kDa) (mg/dL) (horas) Factores de contacto Factor XI

160

0,4-0,6

45-80

En su forma activada es el activador intrínseco del FIX Factor XII

1,5-4,5

50-70

Iniciador de la vía intrínseca Precalicreina

1,5-4,5

Precursor de la Calicreína Quininógenos de alto peso molecular (QAPM)

120

8 - 9

144-156

Cofactores en la activación de Precalicreína, FXI y FXII Factores dependientes de vitamina K Factor II

10-12

60-72

Precursor inactivo de la trombina Factor VII

48-50

0,05-0,06

4-6

Junto al Factor Tisular inicia la vía extrínseca Factor IX

55-57

0,4-0,5

18-25

En su forma activa es la enzima del complejo tenasa intrínseco Factor X

58-9

0,7-1,2

24-40

En su forma activa es la enzima del complejo protrombinasa Proteína C

0,39-0,59

8-14

En su forma activa inactiva al FVa y FVIIIa Proteína S

2,5

40-60

Cofactor de la PCa Proteína Z

0,22

Incrementa la inhibición del FXa por el Inhibidor de la Proteína Z Cofactores Factor V

330

0,4-1,4

12-36

Cofactor del complejo protrombinasa Factor VIII

330

0,5-1

8-12

Cofactor del complejo tenasa intrínseco Trombomodulina

Cofactor de la trombina Factor Tisular

35-46

Inicia la vía extrínseca al unirse al FVIIa Cimógenos o Sustratos Fibrinógeno

340

200-400

Precursor de la fibrina Factor XIII

320

1-2

168-288

Transaminasa que entrecruza la fibrina Inhibidores Antitrombina III

15-20

Serpina que inhibe a la trombina y a los factores VIIa, IXa, Xa, XIa, XIIa y calicreína Cofactor II de la heparina

66,5

6,1-8,2

Serpina que inhibe a trombina Inhibidor de la Proteína C

0,5

23,4

Serpina que inhibe PCa, trombina, calicreína, FXIa, FXIIa y al componente C1 Inhibidor de la proteína Z

0,1-0,16

Serpina que inhibe FXa y FXIa TFPI o Inhibidor de la vía del factor tisular

0,006

1-2

Inhibidor tipo Kunitz de los complejos TF/FVIIa/FXa y del PS/FXa

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años las enfermedades cardiovasculares (ECV) han ocupado los primeros cinco puestos en la lista de las principales causas de mortalidad de la población.(Torres et al., 2018).

5.3.1 Mortalidad por enfermedades del sistema circulatorio en Colombia

Según el boletín publicado en el año 2016 por la dirección de epidemiología y demografía del ministerio de salud y protección social, En Colombia las enfermedades del sistema circulatorio fueron la primera causa de mortalidad en hombres y en mujeres. Entre 2005 y 2014, de 78,89 a 78,24 muertes por cada 100.000 habitantes, causaron el 23,47% (139.690) de las defunciones; siendo las enfermedades isquémicas del corazón la principal causa con un índice del 49,30% (293.458) de las muertes pasando de 78,89 a 78,24 muertes por cada

100.000 habitantes; las enfermedades cerebrovasculares provocaron el 20,93% (64.196) de

las muertes, con tasas ajustadas por edad de 41,05 a 32,52 muertes por cada 100.000 habitantes.(Ministerio de la Protección Social, 2016).

5.3.2 Incidencia de Tromboembolismo venoso

La trombosis venosa que se manifiesta principalmente como trombosis venosa profunda de la pierna o embolia pulmonar, con ocurrencia en 1 cada 1000 personas por año. Ocurre debido a la interacción de factores de riesgo genéticos, ambientales y de comportamiento. Los factores de riesgo más fuertes son ciertos tipos de cirugía y tumores malignos. Durante la última década, se han identificado muchos factores de riesgo nuevos para la trombosis venosa. La trombosis venosa tiene una alta tasa de recurrencia, de alrededor del 5% por año. Mientras que clínicamente sería más importante identificar a los pacientes con riesgo de recurrencia, solo el sexo masculino y una trombosis no provocada previa son determinantes establecidos de la trombosis recurrente.

La trombosis venosa, que se manifiesta principalmente como la trombosis venosa profunda de las extremidades inferiores y la embolia pulmonar, todavía está poco investigada y subestimada. La Organización Mundial de la Salud enumera el impacto global de una gran cantidad de enfermedades en sus publicaciones de Carga Global de Enfermedades, Lesiones y Factores de Riesgo (GBD), pero no incluye la trombosis venosa. Un estudio reciente enfatizó la falta de datos para muchas regiones del mundo y proporcionó datos que muestran

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más de medio millón de muertes en Europa y más de 300 000 en los EE. UU. que se pueden atribuir a la trombosis venosa. También mostró que la trombosis venosa era la principal causa de pérdida de "años de vida ajustados en función de la discapacidad" (DALY, por sus siglas en inglés) en los países de ingresos bajos y medianos, y la segunda causa principal en los países de ingresos altos, con la muerte prematura como el principal contribuyente. La conciencia pública sobre la trombosis es baja, y menos personas tienen un conocimiento básico de sus síntomas y factores de riesgo que de otras enfermedades vasculares importantes como el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular. Para reducir la carga de la trombosis, es necesario conocer los factores que contribuyen a su aparición. Esto conducirá a la estratificación del riesgo y a la prevención y tratamiento específicos.(Rosendaal, 2016). La trombosis venosa profunda y el embolismo pulmonar ocurren en 1–2 cada 1000 individuos por año. Hay un fuerte gradiente de edad, que sigue una regla de 10: la incidencia anual es de 1: 100 000 en los niños, 1:10 000 en la edad reproductiva, 1: 1000 en la mediana edad posterior y 1: 100 en la edad muy avanzada. El estudio de Tromsø, en el que se siguió a toda la población de esta ciudad nórdica a lo largo del tiempo, informó una incidencia general de la primera trombosis venosa de 1,4 por 1000 por año, con una tasa ligeramente mayor en mujeres (1,6 / 1000 personas-año) que en los hombres (1.3 / 1000 personas/año), la incidencia es mayor en las mujeres hasta los 60 años, y luego aumenta ligeramente en los hombres que en las mujeres. La trombosis venosa es un trastorno grave con mal pronóstico, con una tasa de letalidad temprana del seis por ciento, mientras que el 20% de los pacientes mueren en un año. Esto se debe en parte a la relación entre el cáncer y la trombosis, pero incluso cuando se excluye a los pacientes con tumores malignos, más del 10% de los pacientes mueren en el transcurso del año.(Rosendaal, 2016) .

El tromboembolismo venoso es considerado una causa mayor de morbimortalidad, que afecta aproximadamente a 2 de cada mil personas-año en el mundo. Para Latinoamérica, los datos no se encuentran consolidados, sin embargo, algunos estudios en pacientes hospitalizados estiman tasas de incidencia del 0,7 por mil personas-año con tasas de mortalidad de hasta un 19% en Argentina y un 14,1% en Brasil. Su etiología es multicausal y el riesgo para trombosis

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venosa está relacionado con la susceptibilidad a la hipercoagulabilidad, genética o adquirida, que presenta cada individuo.(Baena et al., 2017).

La Enfermedad Tromboembólica Venosa TEV es la causa más común prevenible de muerte hospitalaria. En Colombia, de acuerdo con los resultados del estudio transversal multicéntrico ENDORSE, 49% de los pacientes que se hospitalizan se encuentran en riesgo de tromboembolismo venoso: 40% son pacientes con enfermedades no quirúrgicas y 72% enfermedades quirúrgicas. A pesar de esto, solo la profilaxis se realizó en el 63% de los pacientes con enfermedades médicas y en el 48% de los pacientes con enfermedades quirúrgicas.(Garay, 2012).

5.3.3 Incidencia de ACV en Pacientes con Fibrilación Auricular

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia sostenida más frecuente en la práctica clínica, la incidencia estimada es de 570 en hombres y de 360 en mujeres por cada 100.000 habitantes, estimándose en 5 millones los casos nuevos por año en el mundo.(Chugh et al., 2014). La fibrilación auricular es una de las principales causas de ataque cerebrovascular (ACV) isquémico de origen cardioembólico, encontrándose en aproximadamente el 25% de los pacientes como antecedente médico de riesgo. Sin embargo, en un porcentaje de pacientes se desconoce la existencia de esta condición y se realiza el diagnóstico cuando se presenta una complicación como un episodio embólico cerebral. Debido al aumento en la expectativa de vida y opciones terapéuticas disponibles que han mejorado la sobrevida en patologías que predisponen a FA, se ha descrito un incremento de la prevalencia de esta patología, en especial relacionado con la edad avanzada. Los pacientes con FA tienen cinco veces más riesgo de presentar ACV isquémico y un riesgo dos veces mayor de morir como consecuencia de este evento. Por lo anterior, parte del manejo de la FA incluye una estrategia antitrombótica para la prevención de ACV. A pesar de que el uso de anticoagulantes orales reduce la incidencia de ACV en un 60% en pacientes con FA, menos de la mitad de estos los reciben, por lo que la anticoagulación se considera predictor clínico dependiente de riesgo de ACV en pacientes con FA.(Garcia, Pérez, & Amaya, 2015).

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5.4

ANTICOAGULANTES

En la terapia anticoagulante se administra cada vez con mayor frecuencia dado el creciente número de cirugías de corazón que se practican y de problemas tromboembólicos que afectan a la población.(López-Lara, López-Perez, & Vidales-Lucio, 2013). Los anticoagulantes son un grupo de sustancias de distinta naturaleza química relacionados por su efecto biológico.(Trejo I, 2004). Se clasifican principalmente en:

● Anticoagulantes de acción directa: Capaces de producir la inhibición de algún

punto de la cascada de coagulación; en el inicio propagación o final de la cascada; y por tanto la inhibición de esta. (Romero Gómez, 2017) . El ejemplo del estudio, rivaroxabán.

● Anticoagulantes de acción indirecta: Interaccionan con otras proteínas o vías

metabólicas que dará lugar a un cambio en la cascada de coagulación. Por ejemplo, acenocumarol.(Romero Gómez, 2017).

Los anticoagulantes pueden administrarse por:(Romero Gómez, 2017).

● Vía parenteral si se quiere que la acción se produzca de forma rápida. Encontramos

heparinas clásicas, heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y fondaparinux.

● Vía oral donde el efecto es más lento y se usarán más en tratamientos de

mantenimiento. Encontramos los antagonistas de la vitamina K (acenocumarol y warfarina), inhibidores de del factor IIa (dabigatrán) y los inhibidores del factor Xa (rivaroxabán, apixabán y edoxabán).

Se puede considerar un anticoagulante ideal aquel que cumple estas características:(Arenas et al., 2012).

● Bajo coste y eficiencia.

● Efecto reversible inmediato, que tenga un antídoto.

● Amplia ventana terapéutica.

● Efecto rápido, escasa interacción con la comida u otros fármacos.

● No necesita una monitorización rutinaria.

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● Bajo porcentaje de eventos hemorrágicos.

● Farmacocinética y farmacodinámica predecibles.

● Administración oral, una vez al día.

● Efectividad y eficacia en la reducción de episodios trombóticos.

5.4.1 Heparinas

El primer agente anticoagulante fue la heparina, obtenida del cerdo y muy similar a la fisiológica. La heparina clásica o heparina no fraccionada (HNF) fue descubierta a partir de unos extractos de hígado de perro, en el año 1918 por Jay Mclean. Esta fue evolucionando, hasta que en los 80 se descubrieron las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) que revolucionaron la prevención y el tratamiento de numerosas enfermedades cardiovasculares por sus mejores características, como mayor biodisponibilidad, mayor vida media y menores efectos adversos. El principal problema de las heparinas, tanto de las no fraccionadas como de las fraccionadas es que sólo tienen administración parenteral o subcutánea, por lo que su aplicación es dolorosa y requiere de entrenamiento de los pacientes.(Salazar Perez, 2017).

5.4.2 Antagonistas de la vitamina K

Posterior al descubrimiento de la heparina aparecen los anticoagulantes orales. Estos tienen su origen en el año 1941 cuando Karl Paul Link aisló dicumarol desde cumarina, una molécula que deriva de la degradación de una planta llamada “trébol dulce” o “hierba del bisonte” Melilotus officinalis, la cual producía sangrado al ganado que la comía. Este compuesto nuevo, el dicumarol, que es una biscumarina pasó a nombrarse comercialmente como Warfarina, y tras unas modificaciones en su estructura, empezó a usarse al principio como raticida. Sin embargo, su uso clínico no tuvo lugar hasta 1950. En los años 80, se comienzan a realizar controles a los pacientes, ya que fue cuando se conoció su mecanismo de acción como antagonista de la vitamina K y tuvieron lugar los primeros ensayos clínicos para demostrar su eficacia y seguridad.(Aizman et al., 2012).

Los anticoagulantes orales clásicos, warfarina y acenocumarol actúan como antagonistas de la vitamina K, interfieren en la síntesis hepática de factores de coagulación II, VII, IX y X

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dependientes de la vitamina K. Impiden el paso en el hígado de la vitamina K inactiva (epóxido) a la activa (hidroquinona), cofactor necesario para el paso del ácido carboxiglutámico a ácido gammacarboxiglutámico en los residuos terminales NH2 de los factores II, VII, IX y X, produciéndose así cofactores inactivos.(Aizman et al., 2012). Los anticoagulantes orales clásicos o antagonistas de la vitamina K (AVK), warfarina y acenocumarol, son usados principalmente como anticoagulantes a largo plazo para la prevención y tratamiento de tromboembolismo venoso (TEV) y embolismo pulmonar (EP), además, para profilaxis de accidentes cerebrovasculares en personas con fibrilación auricular (FA) y/o sustitución de válvulas cardíacas. Tras un infarto de miocardio, estos reducen el riesgo de muerte por infarto de miocardio recurrente, así como por episodios tromboembólicos tales como ictus o embolización sistémica.(Salazar Perez, 2017).

5.4.3 Nuevos anticoagulantes orales

En la búsqueda de una alternativa a los anticoagulantes orales, debido a sus limitaciones, se comenzó a investigar nuevos fármacos que pudieran sustituir a los clásicos y surgieron dos grupos divididos por su diferente mecanismo de acción. El primer grupo está formado por los inhibidores directos de la trombina, entre los que encontramos: Argatroban y los derivados de la Hirudina: Bivalirudina, Desirudina y Lepirudina (hirudina recombinante), todos ellos de aplicación parenteral o subcutánea); y otros fármacos de administración oral como Dabigatran y su predecesor Ximelagatran, que fue el primer anticoagulante oral directo que tuvo que ser retirado por causar hepatotoxicidad. En el segundo grupo, se incluyen los inhibidores directos del factor Xa. El pentasacárido Fondaparinux de administración subcutánea y varios fármacos de administración oral: Rivaroxaban, Apixaban y Edoxaban.(Salazar Perez, 2017).

Desde 2008 se produjo el desarrollo de los que llamamos nuevos anticoagulantes orales (NACO) o anticoagulantes orales de acción directa (DOAC), no antagonistas de la vitamina K.(Salazar Perez, 2017).

En la práctica moderna, los nuevos anticoagulantes orales (NOAC) han reemplazado parcialmente a la warfarina debido a su farmacodinámica predecible, sin monitoreo de

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laboratorio, interacciones mínimas entre medicamentos y dietas, y una amplia ventana terapéutica. El Rivaroxaban, Apixaban y dabigatran han demostrado resultados prometedores para la profilaxis del accidente cerebrovascular en comparación con la Warfarina en la fibrilación auricular no valvular junto con resultados hemorrágicos comparativamente mejorados. Sin embargo, hay una escasez de datos con respecto a su potencial como terapia antitrombótica.(Khan et al., 2018).

Figura 2. Evolución de los anticoagulantes

Fuente:(Salazar Perez, 2017). Nuevos anticoagulantes orales: Ventajas e inconvenientes.

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Tabla 2 Recopilación de los nuevos anticoagulantes

Fuente: Tomado de (Gómez-Perez, 2013) .

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5.5

RIVAROXABÁN

5.5.1 GENERALIDADES

5.5.1.1 Propiedades fisicoquímicas

Formula molecular C19H18ClN3O5S. tiene un peso molecular de 435,88 g/mol y está clasificado bajo el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica como un compuesto de baja solubilidad y alta solubilidad (Clase 2). El Rivaroxabán tiene una solubilidad independiente del pH limitada en medio acuoso (5–7 mg/L; pH 1–9), pero es, por ejemplo, ligeramente soluble en polietilenglicol 400 (2,431 mg/L). Usando un ensayo validado de células Caco-2 los valores de permeabilidad aparente de la molécula de rivaroxabán en concentraciones de 1–100 lM fueron aproximadamente 8 x 10-6 cm/s.(Mueck et al., 2013). Figura 3.Estructura química del Rivaroxabán

Fuente: Tomado de(Mueck et al., 2013).

5.5.2 FARMACOCINÉTICA

5.5.2.1 Absorción

El rivaroxabán se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas de 2 a 4 horas después de su administración oral.

La absorción de rivaroxabán es casi completa y su biodisponibilidad oral es elevada (80% al 100%). En el caso de los comprimidos de 2,5 mg y de 10 mg, su absorción es independiente de las condiciones de ayuno o alimentación. La ingesta de alimentos con rivaroxabán a estas dosis no afecta al AUC ni a la Cmáx, por lo que puede tomarse con o sin alimentos.

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Rivaroxabán presenta una farmacocinética lineal hasta una dosis aproximada de 15 mg administrados una vez al día. A dosis más altas, muestra una absorción disminuida, con una reducción de la biodisponibilidad. Este efecto es más marcado en ayunas que después de la ingesta de alimentos.

La variabilidad de la farmacocinética de rivaroxabán es moderada; con una variabilidad interindividual (CV %) entre el 30 y el 40%.(Mueck, Stampfuss, Kubitza, & Becka, 2014).

5.5.2.2 Distribución

La unión a proteínas plasmáticas humanas es alta, (aproximadamente 92 a 95% in vitro) y reversible. La albúmina sérica es el principal componente de unión al plasma. El volumen de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 50 L (0.62 L/kg), lo que indica su afinidad de baja a moderada a los tejidos periféricos.(Mueck et al., 2014).

5.5.2.3 Biotransformación y Eliminacion

La eliminación de rivaroxabán se realiza a través de una doble vía: eliminación renal de fármaco sin cambios y degradación metabólica del fármaco. Aproximadamente un tercio (36%, Fig. 4) de la dosis se elimina como fármaco activo sin cambios en la orina. Del 36% de la dosis de rivaroxabán eliminada en la orina, la secreción renal activa representa el 30% y la filtración glomerular el 6%. Los estudios de interacción farmacológica in vitro e in vivo sugieren que el transportador implicado en la secreción renal activa de rivaroxabán son Pglicoproteina y la proteína de resistencia al cáncer de mama [BCRP(ABCG2)]. Aproximadamente dos tercios de una dosis está sujeta a degradación metabólica (Fig. 4). El Rivaroxabán es metabolizado por varias enzimas del citocromo P450 (CYP3A4/5, CYP2J2) y mecanismos independientes de CYP. La contribución de estas vías de eliminación se ha cuantificado a los siguientes valores promedio: CYP3A4 representa aproximadamente el 18% y CYP2J2 aproximadamente el 14% de la eliminación total de rivaroxabán. Además de esta biotransformación oxidativa, la hidrólisis no mediada por CYP de los enlaces amida representa el 14% de la eliminación total de rivaroxabán. Los metabolitos resultantes se eliminan tanto por vía renal como por vía hepatobiliar (fig. 4).(Mueck et al., 2014).

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El rivaroxabán inalterado predomina en el plasma humano después de la administración, sin presencia de metabolitos activos importantes. En personas jóvenes, la eliminación de rivaroxabán del plasma se produce con una semivida de eliminación de 5 a 9 horas, mientras que, en personas de edad avanzada, con una semivida de eliminación de 11 a 13 horas.(Mueck et al., 2014).

Figura 4.Resumen de absorción, distribución, metabolismo y eliminación de Rivaroxabán

Fuente:(Mueck et al., 2014) . Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of rivaroxaban.

5.5.3 FARMACODINAMIA

5.5.3.1 Mecanismo de acción

Rivaroxaban, el primer inhibidor oral directo del Factor Xa, es un derivado de oxazolidinona de molécula pequeña que se une directa y reversiblemente al Factor Xa a través de las cavidades S1 y S4. Rivaroxaban inhibe competitivamente el Factor Xa y es más de 10,000 veces más selectivo para el Factor Xa que otras serinas proteasas relacionadas, y no requiere

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cofactores (como la antitrombina) para ejercer su efecto anticoagulante. A diferencia de los inhibidores indirectos del Factor Xa, rivaroxaban inhibe tanto el Factor Xa libre como el unido al coágulo, así como la actividad de la protrombinasa, prolongando así los tiempos de coagulación.(Samama-Meyer, 2010).

Figura 5. Mecanismo de Acción de anticoagulantes de fármacos de acuerdo con Cascada de coagulación

Fuente: Tomado de(Ordovás Baines, Climent Grana, Jover Botella, & Valero García, 2009) . Farmacocinética y farmacodinamia de los nuevos anticoagulantes orales.

5.5.3.2 Interacciones

Puede interaccionar con inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp. La administración concomitante de rivaroxabán con ketoconazol o ritonavir produce un aumento de 2,6 veces / 2,5 veces del AUC media de rivaroxabán, y un aumento de 1,7 veces / 1,6 veces de la Cmáx media de rivaroxabán, con aumentos significativos de los efectos farmacodinámicos, lo que puede aumentar el riesgo de hemorragia. Por lo tanto, no se recomienda el uso de rivaroxabán

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en pacientes que reciban tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos como ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol o con inhibidores de la proteasa del VIH.(Samama-Meyer, 2010).

Las sustancias activas que inhiben intensamente sólo una de las vías de eliminación de rivaroxabán, el CYP3A4 o la P-gp, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán, pero en menor grado, por lo que no se suelen considerar clínicamente relevantes. En cuanto a la administración conjunta con otros anticoagulantes, debido al aumento del riesgo de hemorragia, se debe tener precaución. (Samama-Meyer, 2010). Con AINEs e inhibidores de la agregación plaquetaria, no se ha observado una prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de la administración concomitante de rivaroxabán (15 mg) y 500 mg de naproxeno. No obstante, algunas personas pueden tener una respuesta terapéutica más pronunciada. Tampoco se ha observado ninguna interacción farmacocinética ni farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administra rivaroxabán concomitantemente con 500 mg de ácido acetilsalicílico.(Samama-Meyer,

2010).

El clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg) no muestra ninguna interacción con rivaroxabán; sin embargo, si se ha observado un aumento del tiempo de sangrado en un subgrupo de pacientes, que no se correlacionó con la agregación plaquetaria.(Samama-Meyer, 2010).

Aun así, se debe tener precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con AINEs (incluyendo ácido acetilsalicílico) e inhibidores de la agregación plaquetaria, ya que estos medicamentos aumentan, de por sí, el riesgo de hemorragia.(Samama-Meyer, 2010). En cuanto a los inductores del CYP3A, la administración concomitante de rivaroxabán con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, produce una disminución aproximada del 50% del AUC media de rivaroxabán, con disminuciones paralelas de sus efectos farmacodinámicos. El uso concomitante de rivaroxabán con otros inductores potentes del CYP3A4 por ejemplo: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan Hypericum perforatum también pueden causar una disminución de la concentración

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plasmática de rivaroxabán. Por tanto, la administración concomitante con inductores potentes del CYP3A4 deberá evitarse a menos que el paciente esté estrechamente monitorizado para detectar signos o síntomas de trombosis.(Samama-Meyer, 2010). Respecto a otros posibles tratamientos concomitantes, no se ha observado ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administra rivaroxabán concomitantemente con midazolam (sustrato del CYP3A4), digoxina (sustrato de la P-gp), atorvastatina (sustrato del CYP3A4 y de la P-gp) u omeprazol (inhibidor de la bomba de protones). Rivaroxabán no inhibe ni induce ninguna isoforma mayor del CYP, como el CYP3A4.Tampoco se han observado interacciones clínicamente relevantes con la toma de alimentos.(Samama-Meyer, 2010) .

5.5.3.3 Indicaciones

Las indicaciones terapéuticas aprobadas para el Rivaroxaban son:(INVIMA, 2019).

● Está indicado para la prevención de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico

en pacientes con fibrilación auricular no valvular.

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardíaca sostenida más común, y conduce a una morbilidad y mortalidad significativas, predominantemente de un accidente cerebrovascular isquémico. Los antagonistas de la vitamina K, principalmente warfarina, se han utilizado durante décadas para prevenir el accidente cerebrovascular isquémico en la FA, pero su uso es limitado debido a las interacciones con los alimentos y otros fármacos, así como el requisito de un control regular de la proporción normalizada internacional. Rivaroxabán, se prescribe cada vez con mayor frecuencia para la prevención del accidente cerebrovascular en la FA no valvular(Vimalesvaran, Dockrill, & Gorog, 2018).

● Está indicado para el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y

embolismo pulmonar (EP).

● Prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP)

recurrentes.

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5.5.3.4 Precauciones

Pacientes con insuficiencia renal Insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min o grave (15 a 29 ml/min). Rivaroxaban debe usarse con precaución en pacientes con aclaramiento de creatinina 15 a 29 ml/min y en pacientes con insuficiencia renal que reciben de forma concomitante otros medicamentos que aumenten las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban. No está recomendado en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min.(EMA, 2018).

Pacientes con otros factores de riesgo hemorrágico Rivaroxaban no se recomienda en pacientes con un riesgo aumentado de sangrado, como por ejemplo en caso de: (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, AEMPS.,

2013).

● Enfermedad hemorrágica congénita o adquirida.

● Hipertensión arterial grave no controlada.

● Enfermedad gastrointestinal ulcerosa activa.

● Retinopatía vascular.

● Bronquiectasia o antecedentes de hemorragia pulmonar

Pacientes con riesgo hepático Rivaroxabán está contraindicado en los pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y a riesgo clínicamente relevante de hemorragia. Puede utilizarse con precaución en los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) si no está asociada a coagulopatía. No es necesario ningún ajuste de dosis en pacientes con otras hepatopatías.(EMA, 2018).

5.5.3.5 Sobredosificación

Debido a la limitada absorción a dosis supraterapéuticas de 50 mg de rivaroxaban o superiores se espera un efecto techo sin un aumento posterior de la exposición plasmática media.

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No se dispone de un antídoto específico que antagonice el efecto farmacodinámico de rivaroxaban.

Se puede considerar el uso de carbono activado para reducir la absorción en caso de sobredosis por rivaroxaban.(EMA, 2018)

5.5.3.6 Eventos adversos

Las reacciones adversas, al menos posiblemente relacionadas con Rivaroxaban notificadas en los ensayos clínicos de fase III y los casos postcomercialización se enumeran en la Tabla 3 según la frecuencia y clasificación por órganos y sistemas. Las categorías de frecuencia se definen de la siguiente forma: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 3 Reacciones adversas en ensayos clínicos de fase III y postcomercialización

Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy raras No conocida Trastornos de la sangre y del sistema linfático Anemia (incl. respectivos parámetros de laboratorio) Trombocitosis (incl. recuento de plaquetas elevado)A, trombocitopenia

Trastornos del sistema inmunológico

Reacción alérgica, dermatitis alérgica, angioedema y edema alérgico

Reacciones anafilácticas que incluyen shock anafiláctico

Trastornos del sistema nervioso Mareos, cefalea Hemorragia cerebral e intracraneal, síncope

Trastornos oculares Hemorragia ocular (incl.

Hemorragia conjuntival)

Trastornos cardiacos

Taquicardia

Trastornos vasculares Hipotensión, hematoma

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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Epistaxis, hemoptisis

Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy raras No conocida Trastornos gastrointestinales Sangrado gingival, hemorragia del tracto gastrointestinal (incl.

Hemorragia rectal), dolor gastrointestinal y abdominal, dispepsia, náuseas, estreñimientoA, diarrea, vómitosA Sequedad de boca

Trastornos hepatobiliares Transaminasas elevadas Insuficiencia hepática, bilirrubina elevada, fosfatasa alcalina en sangre aumentadaA, GGT elevadaA Ictericia, bilirrubina conjugada elevada (con o sin elevación concomitante de ALT), colestasis, hepatitis (que incluye lesión traumática hepatocelular)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Prurito (incl. casos raros de prurito generalizado), exantema, equimosis, hemorragia cutánea y subcutánea Urticaria

Síndrome de Stevens-Johnson/ necrolisis epidérmica, síndrome DRESS

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Dolor en las extremidadesA Hemartrosis Hemorragia muscular

Síndrome compartimental secundario a una hemorragia

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Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy raras No conocida Trastornos renales y urinarios Hemorragia del tracto urogenital (incl. hematuria y menorragiaB), insuficiencia renal (incl. Creatinina elevada en sangre, urea elevada en sangre)A

Insuficiencia renal /insuficiencia renal aguda secundaria a una hemorragia suficiente para causar hipoperfusión Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración FiebreA, edema periférico, disminución general de la fuerza y la energía (incl. fatiga y astenia) Sensación de malestar (indisposición) (incl.

Malestar general) Edema localizadoA

Exploraciones complementarias

LDH elevadaA, lipasa elevadaA, amilasa elevadaA

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos Hemorragia después de una intervención (incl. anemia postoperatoria y hemorragia de la herida), contusión, secreción de la heridaA Pseudoaneurisma vascularC

A: observado en la prevención del TEV en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla B: observado en el tratamiento de la TVP, EP y prevención de sus recurrencias como muy frecuente en mujeres < 55 años C: observado como poco frecuente en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes que han sufrido un SCA (tras una intervención coronaria percutánea)

Fuente: Ficha técnica o resumen de las características del producto.(EMA, 2018) .

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5.5.4 Controles de Laboratorio

A diferencia de otros anticoagulantes recurrentemente utilizados a lo largo del tiempo, como los antagonistas de la vitamina K, los anticoagulantes orales como el rivaroxabán no requieren de monitorización. Sin embargo, en la prevención de una reacción hemorrágica o un episodio trombótico no esperado, o una cirugía, es necesario de la realización de estudios de coagulación en la sangre.

Según la literatura consultada, no hay pruebas de laboratorio que determinen el nivel de anticoagulación al que está siendo tratado el paciente. Esto es un obstáculo comparado a la Warfarina el cual se puede medir a través de INR.

No existe todavía la suficiente experiencia que permita establecer una relación entre el grado de prolongación de las pruebas de laboratorio, o incluso entre la cantidad de fármaco en plasma, y la tendencia hemorrágica de un paciente o el umbral de seguridad para abordar un procedimiento invasivo. Esta incertidumbre es especialmente relevante por el hecho de no existir un antídoto para ninguno de estos nuevos fármacos. (Arribalzaga et al., 2012) Rivaroxaban es bien absorbido cuando se administra por vía oral alcanzando el pico máximo en sangre a las 3-4 horas de la toma. De la dosis administrada se metabolizan aproximadamente 2/3, fundamentalmente por vía hepática. El 1/3 restante se excreta directamente por vía renal como principio activo. Rivaroxabán tiene una vida media de 5 a 9 h en personas jóvenes y de 11 a 13 h, en ancianos. Los niveles plasmáticos del fármaco dependen fundamentalmente de la dosis, existiendo muy poca variación entre individuos. La concentración máxima de rivaroxabán en plasma a la dosis de 20 mg/día puede alcanzar 200 µg/L. Pacientes ancianos o con insuficiencia renal moderada pueden tener incrementos de la concentración en torno a un 50%.

Aunque existen pruebas de hemostasia rutinarias, estas son poco sensibles a las concentraciones plasmáticas que pueda tener rivaroxabán a dosis habituales. Algunas de estas como:

Tiempo de Tromboplastina Parcial activado (TTPA): a una concentración plasmática de rivaroxabán por debajo de 200 µg/L, el TTPA es prácticamente insensible, por lo que se

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alargaría solamente en el período correspondiente a los niveles plasmáticos máximos (3-4h después de la toma).(Arribalzaga et al., 2012) Tiempo de Protrombina (TP): es la prueba más útil de las habituales de coagulación. La prolongación del TP se correlaciona de forma lineal con el nivel plasmático de rivaroxabán. Su principal desventaja, sin embargo, radica en que a niveles plasmáticos del fármaco menores a 200 µg/L la prolongación máxima no suele sobrepasar 1,5 veces el valor control. La linealidad se mantiene hasta niveles en plasma de 1000 µg/L prolongando el valor control de 1,6 a 3,5 veces en función del reactivo de tromboplastina empleado. Es decir, el grado de prolongación del TP de una misma muestra puede variar dependiendo del reactivo utilizado. La sensibilidad de la prueba para detectar rivaroxabán empeora intentando expresarla como INR, pero puede ser aumentada realizando una dilución de la muestra con CaCl2 25 mM hasta conseguir un TP control de aproximadamente 30 segundos. La correlación de estas pruebas con los niveles plasmáticos del fármaco es buena, pero para cuantificarla se precisa de un calibrador de rivaroxabán. Finalmente reseñar que no se ha encontrado relación entre la tendencia al sangrado postoperatorio y la prolongación del TP. Un TP normal, prácticamente excluye la presencia de rivaroxabán en plasma en niveles de anticoagulación.(Arribalzaga et al., 2012).

Ensayos cromogénicos para evaluar la actividad anti-Xa: existen pruebas ya comercializadas para evaluar específicamente la actividad anti-Xa dependiente de rivaroxabán en plasma. Esta actividad se correlaciona con los niveles plasmáticos del fármaco con una linealidad entre 0 y 500 µg/L. Su principal inconveniente es el coste por lo que no están disponibles en laboratorios modestos ni habilitadas como ensayos urgentes.(Arribalzaga et al., 2012).

Los resultados de estas pruebas de coagulación estarán aumentados. La determinación del INR no es un parámetro válido para medir la actividad anticoagulante de rivaroxabán.

5.6

INFORMACIÓN A PACIENTES (Tique, 2014) .

La educación al paciente anticoagulado y su familia es uno de los pilares en el manejo del paciente anticoagulado, para poder brindar una educación adecuada debemos tener en cuenta:

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Educar: es proporcionar conocimientos o habilidades a una persona para formarla en determinada materia.

Informar: hacer que alguien se entere de una cosa que desconoce; dar una explicación. Información eventual: es la información que suministramos de acuerdo con las necesidades de cada paciente. Sobre la patología, medicamentos utilizados, exámenes, diagnósticos, tratamientos, etc.

Aprendizaje en salud: es el proceso por el cual se obtienen conocimientos y experiencias útiles, para adquirir, adaptar o modificar comportamientos que beneficien la salud. Educación al paciente y su familia: se define como una experiencia de aprendizaje, utilizando una combinación de métodos como la enseñanza, asesoramiento, técnicas de modificación de conductas que influyan en el conocimiento de los pacientes y sus familias. Es un proceso interactivo el cual permite a los pacientes participar activamente en el cuidado de la salud.

Todo paciente en tratamiento con algún anticoagulante debe recordar cuatro aspectos importantes:

• El medicamento lo está protegiendo de formar otros trombos y embolias, pero no es total,

sí disminuye el riesgo si se controla adecuadamente.

• El objetivo del tratamiento es preventivo y no curativo.

• El beneficio del anticoagulante es a costa de un pequeño riesgo hemorrágico, por lo cual

debe ser controlado en forma periódica.

• Debe informar a todos los médicos, odontólogos y todas las personas cercanas que lo

atienden su estado de anticoagulación.

5.7

FARMACOVIGILANCIA

La organización Mundial de la Salud la define como la “ciencia y actividades relacionadas con la detección evaluación, entendimiento y prevención de los efectos adversos o cualquier otro problema relacionado con los medicamentos”. (INVIMA, 2012) . La Farmacovigilancia tiene como objetivos:(Red Panamericana de Armonización de la Reglamentación Farmacéutica, 2010)

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● Vigilar y hacer del buen uso de los medicamentos en pacientes y así mismo brindar

seguridad de estos al ser usados por profesionales de la salud en cualquier intervención médica.

● Mediante la vigilancia profesional mejorar los índices de salud y seguridad pública al

hacer buen uso de los medicamentos.

● Fomentar el conocimiento y la cultura en temas relacionados a la farmacovigilancia,

además comprometer al profesional de la salud en la formación de la materia para que así mismo este en la capacidad de comunicar de una manera clara, precisa y concisa a otros profesionales de la salud y la comunidad.

● Aportar información y estudios soportados que ayuden a mejorar la escogencia de los

tratamientos para evaluar todos los beneficios, daños, efectividad, riesgos que puedan tener los medicamentos con el fin de prevenir demasiados eventos adversos y aumentar los beneficios de este sobre el paciente.

5.7.1 CLASIFICACION ALFABÉTICA DE REACCIONES ADVERSAS (Sabogal

et al., 2013) Las RAM han sido tipificadas según la clasificación clásica de Park y Coleman, quienes proponen cuatro categorías: A, B, C, D, y modificada, a su vez, por Edwards y Aronson, quienes incluyeron las categorías E y F, de acuerdo con la inicial de la palabra inglesa que define cada tipo de reacción.

 Reacciones adversas tipo A, o augmented (aumentadas): Son reacciones dosis dependientes, y desde el punto de vista clínico, previsibles. Aparecen relativamente a menudo, y, en general, no revisten gravedad. Constituyen alrededor del 75% de todas las reacciones adversas de los fármacos y se manifiestan como un aumento del efecto farmacológico; en general, se deben a un exceso de concentración a la altura de su lugar de acción, por la alteración de procesos farmacocinéticos. Son más comunes en las personas mayores que en las jóvenes. Pueden estar ligadas al efecto principal del medicamento, o estarlo a una propiedad farmacológica del fármaco, pero

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que no es base de su aplicación terapéutica. Este tipo de reacciones se consideran de poca importancia y se relacionan con molestias gastrointestinales, cefaleas, cambios en el patrón del sueño, malestar, etc. Pero al paciente que las experimenta le preocupan, y pueden ser un problema importante para el buen cumplimiento del tratamiento.

 Reacciones adversas tipo B, o bizarre (raras, anómalas): No dependientes de la dosis, pueden producirse aun con dosis subterapéuticas y son más graves que las anteriores. Incluyen las reacciones idiosincráticas, debidas a las características específicas del paciente con un componente genético, y a las reacciones alérgicas o de hipersensibilidad con un componente inmunológico; son reacciones imprevisibles, y la farmacovigilancia es de vital importancia para su conocimiento. Son reacciones cualitativamente anormales, muy heterogéneas en sus manifestaciones y que solo aparecen en determinadas personas.

 Reacciones adversas tipo C, o chronic (crónicas): Aparecen a consecuencia de tratamientos prolongados, que pueden prolongarse por meses o, incluso, años. Aparecen a causa de la interacción permanente y mantenida de un fármaco con un órgano diana.

 Reacciones adversas tipo D, o delayed (demoradas, retrasadas): Corresponden a las reacciones adversas que aparecen tiempo después de la administración del fármaco, y se diferencian de las anteriores en que la exposición puede ser ocasional, y no continuada.

 . Reacciones adversas tipo E, o end (end of use, al final del uso): Ocurren al retirar la administración del medicamento. Su manejo consiste en reintroducir el medicamento y retirarlo lentamente.

 Reacciones adversas tipo F, o failure (fallo inesperado de la terapia): Son reacciones adversas relacionadas con la dosis, y a menudo ocasionadas por interacciones medicamentosas. Su manejo se hace incrementando la dosis o considerando efectos de otra terapia concomitante.

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5.7.2 FALLO TERAPÉUTICO

“Fallo terapéutico es considerado una reacción adversa, si se tiene en cuenta que la falta de eficacia no es deseable, y se la considera un daño, si se tiene en cuenta que no está ejerciendo la acción buscada.”.(Sabogal et al., 2013).

5.7.3 PROBLEMAS RELACIONADOS CON EL USO DEL MEDICAMENTO

Los Problemas Relacionados con Medicamentos (PRM) son aquellas situaciones que en el proceso de uso de medicamentos causa o pueden causar la aparición de un resultado negativo asociado a la medicación. El Tercer Consenso de Granada ha listado algunos de los PRM como:(Grupo de Investigación en Atención Farmacéutica (CTS131). Universidad de Granada et al., 2007).

● Administración errónea del medicamento.

● Características personales.

● Conservación inadecuada.

● Contraindicación.

● Dosis, pauta o duración inadecuadas.

● Duplicidad.

● Errores en la dispensación.

● Errores en la prescripción.

● Incumplimiento.

● Interacciones.

● Otros problemas de salud que afectan el tratamiento.

● Probabilidad de efectos adversos.

● Problema de salud insuficientemente tratado.

● Otros .

5.7.4 PROGRAMA OMS DE VIGILANCIA FARMACÉUTICA

INTERNACIONAL DE MEDICAMENTOS

En 1968 se puso en marcha el Programa OMS de Vigilancia Farmacéutica Internacional con la idea de aglutinar los datos existentes sobre las reacciones adversas a los

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medicamentos. En un principio se trataba de un proyecto piloto implantado en 10 países que disponían de un sistema de notificación de reacciones adversas. Desde entonces la red se ha ampliado considerablemente, a medida que países de todo el mundo se iban dotando de centros nacionales de farmacovigilancia para registrar las reacciones adversas a los medicamentos. Hoy son 86 los países que participan en el programa, coordinado por la OMS y su Centro Colaborador de Uppsala; encargado del mantenimiento de Vigibase, base de datos mundial sobre reacciones adversas a los medicamentos en la que constan ya más de tres millones de notificaciones; y que se utilizará como base principal para el desarrollo de este trabajo de grado. El Centro Colaborador de la OMS analiza los informes contenidos en la base de datos con objeto de:

• Reconocer con prontitud señales que indiquen reacciones adversas de gravedad

a algún medicamento

• Evaluar los peligros

• Investigar los mecanismos de acción para contribuir a la elaboración de

medicamentos más seguros y eficaces.

Por mediación de un Comité Consultivo, la OMS ejerce un importante papel de asesoramiento especializado sobre todos los temas relativos a la seguridad farmacéutica. El Comité sirve también para favorecer políticas y actuaciones coherentes entre los Estados Miembros y asesorar a los que puedan verse afectados por medidas adoptadas en otro país.

El éxito del Programa OMS de Vigilancia Farmacéutica Internacional depende por completo de la aportación de los centros nacionales de farmacovigilancia, cuyo capital común de experiencia y competencia ha sido esencial para el continuo avance del programa de la OMS y de la farmacovigilancia en su conjunto.(World Health Organization. Dept. of Essential Drugs and Medicines Policy, 2004).

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5.7.5 CATEGORÍAS DE CAUSALIDAD UPPSALA

● Definitiva: Un acontecimiento clínico, donde se incluye pruebas de laboratorio y

tiene una secuencia temporal plausible con la administración del medicamento, y no puede ser explicado por la enfermedad concurrente, ni por otros fármacos o sustancias. El acontecimiento es definitivo cuando se realiza un procedimiento de reexposición concluyente.(Sabogal et al., 2013).

● Probable: un acontecimiento clínico, donde se incluyen alteraciones en las pruebas

de laboratorio, tiene una secuencia temporal razonable con la administración del medicamento, es improbable que se atribuya a la enfermedad concurrente, ni a otros fármacos o sustancias, y que al retirar el fármaco se presenta una respuesta clínicamente razonable. No se requiere reexposición.(Sabogal et al., 2013).

● Posible: un acontecimiento clínico, donde se incluye pruebas de laboratorio y tiene

una secuencia temporal razonable en relación con la administración del medicamento, pero que puede ser explicado también por la enfermedad concurrente, o por otros fármacos o sustancias. La información respecto a la retirada del medicamento puede faltar o no estar clara.(Sabogal et al., 2013).

● Improbable (Unlikely): un acontecimiento clínico, donde se incluye pruebas de

laboratorio y tiene una secuencia temporal improbable en relación con la administración del medicamento, y que puede ser explicado por la enfermedad concurrente, o por otros fármacos o sustancias.(Sabogal et al., 2013).

● Inclasificable (Unassessable/Unclassifiable): una notificación que sugiere una

reacción adversa, pero que no puede evaluable, debido a que la información es insuficiente o contradictoria, y no se puede verificar o completarse.(Sabogal et al.,

2013).

5.7.6 DESCRIPTORES DE EVENTOS ADVERSOS MedDRA

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MedDRA deriva su nombre de Medical Dictionary for Regulatory Activities. Es la terminología médica internacional desarrollada bajo el auspicio de la ICH de requerimientos técnicos para el registro de productos farmacéuticos en seres humanos. La terminología MedDRA aplica para todas las fases del desarrollo de los medicamentos, excepto la toxicología animal. Aplica también para los efectos en la salud y el malfuncionamiento de los dispositivos médicos. Las categorías de los términos utilizados son:

• Signos.

• Síntomas.

• Enfermedades.

• Diagnósticos.

• Indicaciones terapéuticas —incluyendo signos, síntomas, enfermedades, diagnósticos o

prevención de la enfermedad y la modificación de funciones fisiológicas—.

• Nombres y resultados cualitativos de las investigaciones (por ejemplo: aumento,

disminución, normal, anormal, presente, ausente, positivo y negativo).

• Procedimientos médicos y quirúrgicos.

• Historia médica/familiar/social.

Si bien las circunstancias sociales no son usualmente términos médicos, caen dentro del objetivo médico en caso de que sean relevantes para la evaluación de los datos regulatorios. Ejemplos de ello son los viajes al extranjero, la exposición ocupacional a agentes tóxicos y el uso de tabaco. MedDRA se halla estructurado en una jerarquía de cinco niveles, en la cual se encuentran agrupaciones amplias o específicas. El término de más bajo nivel es el más específico. La terminología no es desarrollada como una clasificación formal o taxonomía: cada nivel jerárquico puede reflejar un grado de especificidad desde una clasificación de sistema/órgano a otra. Los términos de alto nivel y los términos de grupo de alto nivel facilitan la recuperación y la presentación de diferentes datos. Los términos de grupo son predefinidos. La terminología es estructurada de tal forma que la entrada de datos permite la asignación automática de los términos de grupo que se encuentran más arriba en la jerarquía.

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Los enlaces multiaxiales de términos son preasignados asegurando la recuperación de datos de forma consistente y comprensiva, independientemente de cuál clasificación sistema/órgano es seleccionada. A continuación, se muestra como está clasificado el sistema MedDRA por sistema/órgano:

Tabla 4. Clase sistema/órgano MedDRA

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático

Trastornos cardiacos

Trastornos congénitos, familiares y genéticos

Trastornos del oído interno

Trastornos del sistema endocrino

Trastornos de la visión

Trastornos gastrointestinales

Trastornos generales

Trastornos hepatobiliares

Trastornos del sistema inmunológico

Infecciones e infestaciones

Lesiones, envenenamiento y complicaciones procedimentales

Investigaciones

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Trastornos musculoesqueléticos y de los tejidos conectivos

Neoplasias malignas, benignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)

Trastornos del sistema nervioso

Problemas del embarazo, el puerperio y el periodo perinatal

Trastornos psiquiátricos

Trastornos renales y urinarios

Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Circunstancias sociales

Procedimientos quirúrgicos y médicos

Trastornos vasculares Fuente: Tomado de(Sabogal et al., 2013).

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5.7.7 FARMACOVIGILANCIA EN AMÉRICA LATINA

En 1968 fue elaborado el Proyecto Internacional Piloto para Monitorización de Medicamentos bajo la orientación de la Organización Mundial de la Salud, que desde entonces ha recomendado la creación de sistemas nacionales e internacionales de Farmacovigilancia para la identificación de los problemas relacionados con medicamentos y la manera de prevenirlos.

Según búsqueda realizada por medline y documentos OMS, en Latinoamérica la implementación de programas de Farmacovigilancia es relativamente reciente: en Argentina a mediados de 1992 se crea la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), y se implementó el Sistema Nacional de Farmacovigilancia, concretado en septiembre de 1993, por Resolución Ministerial No 706, siendo el país del área, que mayor desarrollo ha alcanzado en el programa a través del Departamento de Farmacovigilancia del ANMAT y el programa de la provincia Corrientes. En Venezuela el programa, comenzó a implementarse de una manera incipiente hace 14 años, en México, Chile y Argentina hace 12 años; en Bolivia y Brasil, por intermedio de la respectiva Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria; en Costa Rica, con la Dirección de Registros y Controles; en Panamá a través del Centro Nacional de Farmacovigilancia (CNF) y los Centros Regionales o Institucionales de Farmacovigilancia (CRFV y CIFV); y en Paraguay.

En Ecuador, Salvador y Guatemala las normas sobre Farmacovigilancia se están estableciendo. En Guatemala se menciona que esta función se encuentra a cargo del Ministerio de Salud, en Honduras está a cargo de la secretaría de Salud y del Colegio Químico Farmacéutico y en Colombia por medio de la división de Regulación y Vigilancia de Medicamentos del INVIMA.

En Perú la Farmacovigilancia se realiza con base en la información publicada por la OMS y la FDA. En Uruguay y Venezuela los Ministerios de Salud están refinando normas y programas para tal efecto. (INVIMA, 2006).

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5.7.8 FARMACOVIGILANCIA EN COLOMBIA

Según el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) la definición de farmacovigilancia se basa en la definición otorgada por la OMS; en donde se utiliza como pilar fundamental para que el país determine realmente el perfil de seguridad de los medicamentos que son comercializados, de esta forma se pueden detectar entre otras: reacciones adversas, usos inapropiados, fallos terapéuticos y complicaciones no detectadas durante la etapa de investigación de los medicamentos.

Todas estas directrices y lineamientos se establecen por medio del Programa Nacional de Farmacovigilancia en el que se busca facilitar la vigilancia de la seguridad de los medicamentos luego que estos están siendo comercializados. En dicho programa, participan pacientes, familiares, médicos tratantes, clínicas, hospitales, secretarias de salud y laboratorios farmacéuticos, entre otros. Todos ellos conforman la Red Nacional de Farmacovigilancia, que buscan mantener contacto entre sí a través de reportes de eventos adversos, comunicaciones e información en relación con problemas de seguridad o uso correcto de medicamentos. (INVIMA, 2012).

El programa colombiano de farmacovigilancia nace en el año de 1997, en cabeza del Instituto Nacional de Medicamentos y Alimentos (INVIMA), la agencia regulatoria de medicamentos, alimentos, dispositivos médicos, cosméticos y otros productos para uso humano en Colombia. Uno de los primeros logros en el año de inicio del programa, fue la creación del Formato de Reporte de Eventos Adversos a Medicamentos (FOREAM), también conocido como “tarjeta azul”, el cual estaba basado en el formato propuesto por el Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS). Este formato sería posteriormente modificado en el año 2004, siendo entonces muy parecido al empleado por la Agencia Española del Medicamento (Agemed) en ese momento. En el año 2004, el programa fue reconocido como una iniciativa de carácter nacional por el centro de farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud (OMS) llamado Uppsala Monitoring Centre, con sede en la ciudad de Uppsala en Suecia; lo que significó la obtención de la membresía para Colombia como país miembro del programa mundial de farmacovigilancia. A partir de ese

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momento, se inició el envío de reportes de casos de RAM de pacientes colombianos a este centro colaborador de la OMS, con la retroalimentación periódica por parte de los expertos, dirigida a estandarizar el programa colombiano con el de otras agencias regulatorias que ya eran parte del programa de Uppsala. Ese mismo año, el INVIMA emitió la primera resolución dirigida a reglamentar el reporte de eventos adversos por parte de la industria farmacéutica y recientemente ha sido emitida una norma orientada hacia la práctica de la farmacovigilancia en el marco de los estudios clínicos. (Calderón & Urbina, 2011) .

5.7.8.1 Red Nacional de Farmacovigilancia. (Línea de Acción Medicamentos

Seguros, 2013) Por otra parte, fue conformada una Red Nacional de farmacovigilancia que actualmente cuenta con más de 50 instituciones entre centros universitarios, seccionales de salud e instituciones de carácter asistencial. Anualmente, desde el año 2004, el INVIMA, junto con la Organización Panamericana de la Salud y la Universidad Nacional de Colombia, han organizado encuentros de farmacovigilancia que han contado con la presencia de reconocidos expertos a nivel mundial en el tema, así como ha sido un espacio propicio para compartir experiencias exitosas por parte de los diferentes miembros de la Red. A nivel nacional se desarrollan nodos, de la red nacional de farmacovigilancia, donde todas las entidades o instituciones que hayan establecido más de un contacto por vía electrónica, escrita o telefónica con el programa nacional del Invima para el envío de información científica, comunicaciones de interés o reportes de eventos adversos.

• El nodo central será el Invima.

• Según el grado de desarrollo de los programas se establecerán nodos regionales (el centro

distrital de farmacovigilancia es un nodo regional).

• Los nodos locales, individuales o institucionales serán las entidades promotoras de salud

(EPS), las instituciones prestadoras de servicios de salud (IPS), los titulares de registros sanitarios de medicamentos, las instituciones educativas, los establecimientos farmacéuticos y las agrupaciones de usuarios o de profesionales.

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• Los individuos serán parte de la red y actuarán como nodos. La notificación o el análisis

deberá darse desde los nodos notificadores a los nodos regionales y nacionales, y estos, a su vez, deben retroalimentar al reportante.

5.7.8.2 Programa Distrital de Farmacovigilancia (Línea de Acción Medicamentos

Seguros, 2013) A nivel Distrital, en Bogotá, el Programa Distrital de Farmacovigilancia (PDFV) trabaja en pro del uso seguro de los medicamentos, mancomunadamente con los programas institucionales. El PDFV tiene como objetivos principales recibir, analizar, retroalimentar a los reportantes, consolidar y transmitir la información relacionada con los EAM y los problemas relacionados con el uso de medicamentos (PRM) al Invima, a través del PNFV, y este, a su vez, trasmite la información al Centro Internacional de Monitoreo de Uppsala de la OMS; también, socializar información relevante para el uso adecuado de los medicamentos en Colombia.

El PNFV constituye el nodo central de la Red Nacional de Farmacovigilancia, la cual cuenta con dos grupos de actores:

• Personas (pacientes, cuidadores y profesionales de la salud [médicos tratantes,

odontólogos, enfermeros, químicos farmacéuticos, expendedores de drogas, etc.]).

• Instituciones (hospitales, clínicas, autoridades seccionales de salud, laboratorios

farmacéuticos, importadores y comercializadores de medicamentos, así como el Invima). El PDFV permite conocer los eventos adversos o PRM en Bogotá, para, de esta forma, conocer o ampliar la información sobre la seguridad de los medicamentos, y así promover el uso seguro y adecuado de estos.

5.7.8.3 Red Distrital de Farmacovigilancia(Línea de Acción Medicamentos Seguros,

2013)

La Red Distrital de Farmacovigilancia es una respuesta a la necesidad de intercambiar y transferir información, conocimientos y experiencias que generen capacidad, autonomía y poder social en la gestión del riesgo de aparición de eventos adversos u otros PRM.

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La participación en la red de farmacovigilancia garantiza el apoyo técnico por parte de los profesionales del PDFV y el acceso al archivo plano para el manejo de reportes, así como consultas específicas a la base de datos distrital. Además de lo anterior, participar en la red les permite a individuos e instituciones fortalecer su formación, su capacidad y su autonomía en el análisis y la resolución de casos de EAM y de PRM, con el fin de desarrollar políticas institucionales orientadas al uso adecuado de medicamentos. La estrategia de red no pretende únicamente el fortalecimiento de la notificación espontánea de eventos adversos, sino también, la implementación de iniciativas de investigación y vigilancia activa, la búsqueda y el desarrollo de conocimiento propio que permita identificar, caracterizar y solucionar problemas de seguridad y de uso inadecuado de los medicamentos, según la realidad de la ciudad.

En cuanto a la normativa de Farmacovigilancia en Colombia se conoce:

● Resolución 1403 Mayo 14 de 2007: Por la cual se determina el modelo de gestión

del servicio farmacéutico, se adopta el manual de condiciones esenciales y procedimientos y se dictan otras disposiciones.

● Decreto 780 Mayo 2016: Por medio del cual se expide el Decreto Único

Reglamentario del Sector Salud y Protección Social.

MATERIALES Y MÉTODOS

6.1

Tipo de estudio El presente trabajo fue un estudio observacional (donde no hay intervención de los investigadores, limitados a la información tal y como se encuentra en la base de datos proporcionada) descriptivo retrospectivo, ya que se basó en los reportes presentados por la base de datos VigiAccess de Uppsala y buscó establecer la prevalencia de los eventos adversos y problemas relacionados con el medicamento Rivaroxabán. Es un estudio de tipo

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retrospectivo ya que el análisis realizado fue posterior a la información obtenida, esta fue tomada de los años 2006 a 2018.

6.2

Muestra Se evaluaron 113.241 pacientes reportados por la base de datos Uppsala Monitoring Center a nivel mundial durante el periodo de 1 de Enero de 2006 a 20 de Noviembre de 2018, obtenidos del programa Vigiacces de la OMS (http://www.vigiaccess.org/).

6.3

Variables Selección de variables: Descripción de variables de acuerdo con lo determinado en la base de datos VigiAccess

Tabla 5.Descripción de Variables

ÍTEM

DESCRIPCIÓN

Tiempo Año de cada reporte Personas Edad, Sexo Lugar Continentes que reportan Variables Propias del Evento Clasificación Sistema/ órgano MedDRA

6.4

Criterios de Inclusión Se tendrán en cuenta aquellos reportes que sean identificados como efectos adversos y problemas relacionados con Rivaroxabán que de acuerdo con VigiACCESS definan correspondientemente la categoría de estos en el periodo de tiempo establecido

6.5

Criterios de Exclusión No se tendrán en cuenta aquellos reportes del programa mundial de Farmacovigilancia que correspondan a otro medicamento distinto al rivaroxabán.

6.6

Procesamiento de la muestra Se utilizó el programa de Excel® Versión 2016, en el cual se encuentran los casos reportados por sospecha de reacciones adversas a Rivaroxaban para los años del 2006 al 2018; este mismo programa se utilizó para realizar métodos estadísticos que permitieron el procesamiento de datos de tipo descriptivo donde se evidenciaron variables de tipo

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cualitativas o categóricas y variables cuantitativas que permitieron hacer una descripción apropiada de las diversas características que se presentaron en la muestra tales como el número de casos reportados con sus respectivas variables, por las alteraciones generadas por Rivaroxaban reportadas, presentadas en forma de tablas y graficas permitiendo el fácil análisis de los casos presentados.

6.7

Análisis de la información Se realizó una búsqueda extensiva de fuentes bibliográficas acerca de estudios realizados con el medicamento rivaroxabán, se utilizaron como motores de búsqueda algunos como Google Scholar, ClinicalKey, PubMed, Elsevier, los cuales arrojaban artículos provenientes de Journals relacionados con el área farmacológica correspondientes a la administración de rivaroxabán, de acuerdo con los resultados obtenidos por la base de datos de estudio, esta se comparó con la prevalencia del uso del medicamento de acuerdo con la selección de variables como Sexo, Edad, Distribución Geográfica que fuesen comparables con la información soportada por la base de datos de Uppsala VigiAccess.

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RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Para la realización de la presente investigación se recopilaron los reportes de eventos adversos del Rivaroxabán, por medio de la base de datos mundial sobre reacciones adversas a los medicamentos Vigiaccess y el Centro Colaborador de Uppsala, entre el año 2006 al 20 de noviembre de 2018 obteniéndose una muestra de 113.241 casos con un total de 224.320 descriptores de reacciones adversas asociadas con Rivaroxabán a nivel mundial, su comportamiento se describirá a continuación:

7.1

Reporte anual de Reacciones adversas por Rivaroxabán

A continuación, se datan el número de reportes de eventos adversos por Rivaroxabán entre los años 2006 al 20 de noviembre de 2018, teniendo en cuenta los reportes registrados anualmente. El porcentaje que data en cada uno de los años es calculado respecto al total evaluado de eventos adversos por rivaroxabán al programa de farmacovigilancia de Uppsala durante el periodo mencionado como se observa en la gráfica 1, su comportamiento durante los años evaluados.

Gráfica 1.Reacciones adversas por Rivaroxabán reportadas durante 2006 a 2018 por año de reporte.

Adaptado de: (Uppsala Monitoring Centre, 2018)

241

612

673

2340

4978

12146

25577

24477 21768 20369

0,00% 0,01% 0,04% 0,21%0,54%

0,59%

2,07%

4,40%

10,73%

22,59% 21,62%

19,22%17,99%

5000

10000

15000

20000

25000

30000

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

2017

2018

NÚMERO DE REPORTES

AÑO DEL REPORTE

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Las RAM y PRM por rivaroxabán en sus diferentes concentraciones, presentan un aumento significativo entre los años 2014-2016 (gráfica 1) correspondiente al 10,73%, 22,59% y 21,62% del total de eventos adversos presentados, relacionado con la farmacovigilancia activa que se establece por las diferentes entidades de salud a nivel mundial debido a que las compañías farmacéuticas tienen el mandato de informar eventos adversos, mientras que los profesionales de la salud y los consumidores son alentados con recomendaciones solo para informar eventos adversos. Aunque el rivaroxabán fue un medicamento que se presentó en julio de 2008 para su aprobación a la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) y aprobado en el año 2011, se tienen en cuenta los eventos adversos reportados a partir del año 2006 cuando la molécula recibía el nombre de (BAY 59-7939) y se encontraba aún en ensayos clínicos tipo 3.

En el año 2014 como se puede observar la gráfica la tendencia de los eventos adversos aumenta, esto se debe a que en el año 2014 la FDA impone “black box warning”, un recuadro de advertencia para medicamentos que tengan un riesgo particular sabiendo que tienen un potencial de causar un daño significativo de modo que de modo que se identifique claramente a los profesionales antes de prescribir rivaroxabán. (Figura 6), la FDA recibió 680 informes de eventos adversos graves durante el primer trimestre de 2013 relacionados con el uso de rivaroxabán. Las demandas legales por lesiones causadas por Rivaroxaban incluyen una presentada en la Corte de Distrito de los EE. UU. Para el Distrito de Vermont el 25 de julio de 2014 por la familia de un hombre que sufrió una hemorragia cerebral no controlada, que resultó en su muerte después de usar rivaroxabán. Solo había tomado el medicamento durante 10 días cuando ocurrió el incidente del sangrado irreversible. (UsDrugAlert, 2014) . A partir de los informes y la demanda interpuesta donde se empieza a duplicar el aumento de los reportes de descriptores de eventos adversos con rivaroxabán (4978 reportes en el 2013), que empiezan a incrementar para el siguiente año 2014, (12146 reportes de eventos adversos).

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Figura 6.Black box Warning para Rivaroxabán.

Tomado de (Food and Drug Administration, 2015).

A diferencia de nuestro país, el contenido de la caja y el inserto adjunto, ninguno de estos contiene la advertencia en un cuadro negro de los eventos que puede presentar rivaroxabán. En Colombia, se toma esta información con otras estrategias pos-comercialización que sigue el plan Nacional de farmacovigilancia utilizando métodos tales como: (INVIMA, 2010).  Farmacovigilancia Activa: La Farmacovigilancia activa se compone básicamente de un esquema de monitorización intensivo, por medio del cual se establecen mecanismos y/o métodos para la detección temprana o previa de una RAM.  Farmacovigilancia Pasiva: Recolección de datos obtenidos de fuentes primarias. Es el primer paso de la farmacovigilancia.

Además de esto, la metodología que utiliza el INVIMA para proveer esta información de dominio público a pacientes/interesados/profesionales de la salud lo hace por medio de alertas sanitarias, se realiza una verificación diaria de las agencias internacionales buscando información de interés para la seguridad de la comunidad. Publicando alertas sanitarias de información publicada por agencias como: AEMPS, ANMAT, ANSM, Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria, COFEPRIS (Comision federal para la protección contra riesgos Sanitarios), EMA, FDA, MHRA, Health Canada y el Departamento de Salud del Gobierno

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Australiano, para que todos los interesados participen de igual manera en el programa Nacional de farmacovigilancia reportando eventos adversos presentados. El INVIMA publica consolidados correspondientes a las alertas sanitarias de medicamentos, con los respectivos conceptos emitidos por la sala especializada de medicamentos y productos biológicos de la Comisión Revisora, máximo órgano consultor del INVIMA.

(INVIMA, 2014) .

7.2

Número de reportes por sexo A continuación, se representan el número de reportes de reacciones adversas al rivaroxabán entre 2006 a 2018 registrando un incremento no significativo porcentualmente entre el sexo masculino (50655) y el sexo femenino (51256) resultando el 45% para cada sexo. La base de datos Uppsala reporta sexo desconocido 11330 reportantes.

Gráfica 2 Número de eventos adversos con Rivaroxabán a nivel mundial durante 2006 a 2018 por sexo.

Adaptado de: (Uppsala Monitoring Center, 2018)

Tanto hombres como mujeres tienen un porcentaje relativo de caracterización de eventos adversos causados por rivaroxabán aproximadamente (45%), aquí se afirma como con otros autores que no hay distinción alguna del rivaroxaban y su efecto en hombres y mujeres.

50655

51256

11330

45%

10%

10000

20000

30000

40000

50000

60000

Femenino Masculino N/A

NÚMERO DE REPORTES

SEXO

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En un estudio, controlado con placebo en hombres y mujeres sanos, la farmacocinética y la farmacodinámica de rivaroxaban 10 mg se mantuvieron sin cambios en el rango de peso ≤50 kg -> 120 kg (rango 45-173 kg), lo que sugiere que puede ser utilizado en una dosis fija independientemente del peso. No hubo diferencias debido al peso corporal en la incidencia o la naturaleza de los eventos adversos en los voluntarios sanos estudiados. El género no afectó el perfil farmacocinético o farmacodinámico de rivaroxaban 10 mg.(Kubitza, Becka, Roth, & Mueck, 2013), (Kreutz, 2012) . También se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción en ratas y conejos utilizando la formulación específica de rivaroxaban. La fertilidad no se vio afectada por el tratamiento de animales machos y hembras, y tampoco hubo un efecto negativo obvio en las crías cuando el producto se administró a las madres.(European medicines agency2015). No hubo diferencias de género clínicamente relevantes en la exposición a rivaroxaban después de la administración de dosis orales únicas cuando estos datos se normalizaron para las diferencias en el peso corporal. La inhibición de la actividad del factor Xa fue ligeramente mayor en las hembras en comparación con los machos. (J. Jiang et al., 2010) El ligero aumento entre el número de reportantes del sexo femenino tiene relación con el hecho de que, por ejemplo, el TEV tiene influencia con varios factores de riesgos ya reconocidos a nivel clínico, por ejemplo: el uso de anticonceptivos orales, la terapia de reemplazo hormonal, terapia moduladora del receptor de estrógenos, y el embarazo. Las terapias hormonales se asocian con un aumento de dos a tres veces mayor en la incidencia de TEV. El riesgo es mayor con algunas formulaciones que con otras, durante el uso inicial, y entre las mujeres que son obesas, fuman o tienen una de varias formas de trombofilia hereditaria. El estado de embarazo se asocia con un aumento de tres a cinco veces en el riesgo de TEV, y el tromboembolismo es una causa importante de muerte periparto. Las trombofilias hereditarias también son importantes determinantes del riesgo de TEV en el embarazo. Los mecanismos a través de los cuales el embarazo y las terapias hormonales aumentan el riesgo de TEV no se han establecido definitivamente, pero los efectos hormonales en los niveles de coagulación y los factores de anticoagulación probablemente

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juegan un papel importante. La compresión venosa y la lesión venosa también contribuyen a aumentar el riesgo durante el embarazo y el puerperio.(Moores, Bilello, & Susam, 2004).

7.3

Reporte de Reacciones Adversas por grupo etario Otro de los factores relevantes a evaluar en el presente es la edad, determinando que tipo de población puede verse más afectada y las RAM que se reporten de acuerdo con el grupo etario.

En la gráfica se puede evidenciar que el rango de edad que presenta mayor número de RAM es el de individuos mayores de 75 años con 71513 casos, posteriormente hay 65.145 casos en los cuales no se reporta la edad correspondiente y el grupo de edad de individuos del rango entre 65 a 74 años.

Gráfica 3 Reporte de Reacciones Adversas por Rivaroxabán a nivel mundial durante 2006 a 2018 por grupo etario.

Adaptado de: (Uppsala Monitoring Centre, 2018) Conforme la edad avanza, los factores asociados a esta tendencia tienden a aumentar el reporte de eventos adversos, en su mayoría, se deben a que la población anciana extrema,

0,01%

0,02%

0,01% 0,05%

3,97%

15,24%

19,78%

31,88%

29,04%

4500

17252

22393

36101

32886

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

40000

0 - 27 días 28 días a 23

meses

2 - 11 años 12 - 17 años 18 - 44 años 45 - 64 años 65 - 74 años

≥ 75 años Desconocido

NÚMERO DE REPORTES

REPORTE DE EDAD

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definida como pacientes mayores de 75 años, es el segmento de más rápido crecimiento de la población. Junto con el envejecimiento de la población, se produce un fuerte aumento concomitante de la incidencia de fibrilación auricular (FA). La terapia de anticoagulación oral a largo plazo es fundamental para el tratamiento de trastornos tromboembólicos como la FA, debido a las tasas de ictus que son particularmente elevadas en la población de mayor edad. Sin embargo, los anticoagulantes también se asocian con un mayor riesgo de sangrado, lo que puede ser una consideración al decidir la prescripción de anticoagulantes en el paciente anciano y a medida que la incidencia de FA aumenta con el envejecimiento de la población, los pacientes ancianos extremos reciben tratamiento con anticoagulantes con mayor frecuencia. (Chiong & Cheung, 2013).

Si bien, la TEV es una enfermedad que aumenta con la edad hasta 5,64% en población entre los 70-79 años, comparada con el 0,06% entre los 20-29 años. Aproximadamente 20-30% de los pacientes que presentan un nuevo evento de TEV tienen, en la historia clínica, un pariente en primer grado con un evento relacionado en el pasado, lo cual sugiere factores genéticos de riesgo entre el total de los factores de riesgo de TEV.(Segundo Consenso Colombiano de Tromboembolismo Venoso, 2005).

La edad es un factor de riesgo independiente para eventos tanto tromboembólicos como de sangrado, y el aumento de la edad se asocia con una disminución de la función renal. El aclaramiento de rivaroxabán se reduce en los sujetos ancianos, principalmente debido a la disminución de la función renal. La vida media terminal de rivaroxabán es más larga en ancianos que en individuos más jóvenes (11–13 horas vs. 5–9 horas). (Haas, Bode, Norrving, & Turpie, 2014) Por otra parte, se observa, aunque corresponde a la menor prevalencia de eventos adversos reportados por rivaroxabán, en niños de 0 a 12 años. En la actualidad, sí se han realizado estudios formalmente para evaluar los comportamientos farmacocinéticos y farmacodinámicos del rivaroxabán en poblaciones pediátricas versus pacientes adultos, así como con el motivo de informar que existe la necesidad de anticoagulación en pacientes pediátricos.

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En los neonatos, la anticoagulación a menudo es necesaria cuando el tromboembolismo es causado por un dispositivo de acceso venoso central o un catéter venoso umbilical. El uso de la anticoagulación también está justificado en los recién nacidos con trombosis venosa renal unilateral o bilateral que se extiende hacia la vena cava inferior y con evidencia de insuficiencia renal, respectivamente. Existen muchas indicaciones de trombo profilaxis en la población neonatal, que incluyen, entre otras, pacientes postoperatorias con cirugía cardíaca congénita y neonatos con catéteres arteriales periféricos o umbilicales que tienen un alto riesgo de desarrollar coágulos.(von Vajna, Alam, & So, 2016).

De acuerdo con dicha incidencia, en los últimos años los anticoagulantes directos orales (DOAC’s) como el rivaroxabán, su uso, ha tenido un interés potencial en la población pediátrica. Afortunadamente, hay muchos ensayos clínicos que actualmente reclutan pacientes pediátricos y están en marcha para evaluar sus efectos y eficacia en esta población especial.

Algunos autores y ensayos clínicos de la marca patente, coinciden en que se requieren nuevos enfoques que aprovechen la gran cantidad de evidencia obtenida en adultos para identificar regímenes de dosis de rivaroxaban eficaces y seguros para el tratamiento de la trombosis pediátrica, y su conclusión fue que los ensayos de anticoagulación pediátricos deben ser flexibles e innovadores para proporcionar datos útiles que ayuden a mejorar la terapia de anticoagulación disponible para los niños (Lensing et al., 2018). Para (Attard, Monagle, Kubitza, & Ignjatovic, 2014) el resultado de estos estudios pediátricos de la utilización de rivaroxabán según sus parámetros antropométricos demuestra que no hay diferencias significativas con los efectos del rivaroxabán en población pediátrica. (Willmann et al., 2014) realizó un estudio de simulación farmacocinética considerando factores fisiológicos y antropométricos de la población pediátrica utilizando una dosis de rivaroxabán basada en el peso. Para los autores, sería considerable utilizar concentraciones más altas que 10 o 20 mg de Rivaroxabán en el tratamiento de eventos trombóticos. De acuerdo con los estudios realizados por Bayer de farmacocinética / farmacodinámica de rivaroxabán (PK / PD) en pacientes pediátricos. (ClinicalTrials.gov, Bayer, & Janssen

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Research & Development, LLC, 2018), los eventos adversos no serios cuya prevalencia es mayor conforme a los otros trastornos representados, son los trastornos sanguíneos tales como la anemia, la neutropenia febril; los desórdenes gastrointestinales; la pirexia (altos picos febriles) entre los trastornos generales, entre las infecciones e infestaciones la que mayor porcentaje tuvo fueron las infecciones del tracto respiratorio superior y se registra un alto porcentaje de dermatitis alérgica como evento adverso predominante en el grupo de niños de 6 meses a 2 años de edad.

7.4

Reporte de RAM por Rivaroxabán por distribución geográfica.

De acuerdo con los resultados obtenidos, se mantiene una mayor tendencia de reacciones adversas por rivaroxabán en el continente americano (62%) 70358 casos, seguido de Europa (29%), Asia (6%), Oceanía (2%) y África (0,37%, 418 casos reportados), como se puede observar en la gráfica 4.

Gráfica 4Reacciones adversas reportadas por Rivaroxabán a nivel mundial durante 2006 a 2018 por Distribución geográfica.

10000

20000

30000

40000

50000

60000

70000

80000

África América Asia Europa Oceanía

418

70358

7253

33315

1897

0,37%

62,13%

6,41%

29,42%

1,68%

NÚMERO DE REPORTES

CONTINENTES REPORTANTES

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Adaptado de:(Uppsala Monitoring Centre, 2018) La tendencia de un alto porcentaje presente en el continente americano, así como en el europeo puede estar asociado a factores de riesgo, como el rápido envejecimiento de la población mundial, y la tasa de incidencia de las enfermedades cardiovasculares algunas en las que el tratamiento farmacológico es con rivaroxabán.

Existen autores describen que respecto a las enfermedades que padecen, la Fibrilacion Auricular, es un claro indicio que es la causa más común de embolismo cerebral y es la responsable del 15% de todos los accidentes cerebrovasculares trombóticos; en otras palabras, uno de cada seis accidentes cerebrovasculares trombóticos ocurre en pacientes que la padecen.(Aristizábal et al., 2012) Tal afirmación recae en las tasas de incidencia de enfermedades cardiovasculares, a nivel mundial, la fibrilación auricular es la arritmia que más se asocia con un pronóstico adverso en la práctica clínica. Se ha estimado que 2,2 millones de americanos y 4,5 millones de europeos tienen fibrilación atrial paroxística o sostenida con una prevalencia total de 0,4% en la población general, que aumenta a 2%-5% en mayores de 60 años y a 10% en mayores de 80. Varios estudios estiman que la prevalencia de fibrilación auricular en Estados Unidos aumentará más de 2,5 veces y pasará de afectar a 2,2 millones a más de 10 millones de personas.(Aristizábal et al., 2012) El rápido envejecimiento también es un factor de riesgo, que coincide al mismo tiempo, con el argumento anterior, en el mundo la incidencia de las enfermedades cardiovasculares aumenta con la edad, con una prevalencia de alrededor del 0,1% en personas menores de 55 años y del 9% en mayores de 80 años. Para el año 2050, habrá un estimado de 5.6 millones de personas en los Estados Unidos con FA. De estos, el 50% tendrá más de 80 años. En la región de Asia y el Pacífico, la prevalencia de FA varía de 770 por 100000 personas en China a 1634 por 100000 personas en Japón. En Corea del Sur, la prevalencia de FA en una Se informó que la cohorte basada en la comunidad era del 1,9% en pacientes de 75 a 79 años y del 4% en pacientes mayores de 80 años. (Chiong & Cheung, 2013).

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De igual forma, el sistema de farmacovigilancia es un factor preponderante ya que los sistemas de farmacovigilancia establecido son aquellos quienes soportan los datos de las reacciones adversas que ocurren a nivel mundial. En América la FDA, en Europa la EMA y la Organización Mundial de la salud sostienen estrategias en la notificación de reacciones adversas por medicamentos en la difusión en implementación de información pertinente acerca de lo que los medicamentos producen en una población. Colombia, por ejemplo, es miembro colaborador de Uppsala con la participación del Instituto Colombiano de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) a partir del año 2004.

Aún hace falta incluir más países, continentes en vía de desarrollo, es por esto que, a nivel internacional, a través del Centro Colaborador de la OMS para la Vigilancia Farmacéutica Internacional de Uppsala (Suecia) la OMS ha creado una red global para compartir datos e información sobre los beneficios y riesgos de los productos medicamentosos. Esta red incluye una base de datos común, a la que cada miembro participante puede contribuir con datos sobre la seguridad de los medicamentos, como los eventos adversos. La membresía de la red ha aumentado hasta incluir casi a 100 países, incluidos muchos países en vías de desarrollo.(USAID & Strengthening Pharmaceutical Systems, 2009).

7.5

Reportes por eventos adversos En el presente se evaluaron los eventos adversos por rivaroxabán. Existen dos aproximaciones diferentes para los descriptores de los eventos adversos, los cuales algunas veces son intercambiables, siempre y cuando se tenga la información de los dos listados. Uno de ellos es el desarrollado por la Conferencia Internacional de armonización (ICH, por sus siglas en inglés), y el cual cuenta con el diccionario médico de reacciones adversas MedDRA. Por otro lado, está la terminología de reacciones adversas de la Organización Mundial de la Salud (OMS) WHOART. MedDRA deriva su nombre de Medical Dictionary for Regulatory Activities. Es la terminología médica internacional desarrollada bajo el auspicio de la ICH de requerimientos técnicos para el registro de productos farmacéuticos en seres humanos. Antes del desarrollo de MedDRA no existía una terminología médica internacionalmente aceptada para los procesos regulatorios de productos farmacéuticos.(Sabogal et al., 2013).

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En la siguiente tabla se muestran los reportes por descriptor MedDRA de eventos adversos por rivaroxabán durante el periodo 2006-2018, con un total de 224.320 eventos adversos especificado por clasificación del sistema/órgano que interfieren con la administración de Rivaroxabán.

Tabla 6 Reporte por Clase Sistema/Órgano de eventos adversos reportados con Rivaroxabán a nivel mundial durante 2006 a 2018.

CLASIFICACIÓN/ SISTEMA

Número de Reacciones Adversas Porcentaje

(%)

Trastornos gastrointestinales

47178

21,03

Trastornos del sistema nervioso

27221

12,13

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procesales

22180

9,89

Trastornos vasculares

18863

8,41

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

17324

7,72

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

16105

7,18

Investigaciones

12189

5,43

Trastornos renales y urinarios

9878

4,40

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

9598

4,28

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático

7683

3,43

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

7228

3,22

Trastornos cardíacos

5431

2,42

Sistema reproductivo y trastornos mamarios

4155

1,85

Infecciones e infestaciones

3615

1,61

Trastornos psiquiátricos

2903

1,29

Trastornos oculares

2865

1,28

Procedimientos quirúrgicos y médicos

2216

0,99

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

1709

0,76

Trastornos hepatobiliares

1569

0,70

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas

1367

0,61

Trastornos del oído y del laberinto

727

0,32

p. 70

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Trastornos congénitos, familiares y genéticos

680

0,30

Problemas con el producto

611

0,27

Trastornos del sistema inmunitario

479

0,21

Circunstancias sociales

246

0,11

Trastornos endocrinos

227

0,10

Embarazo, puerperio y afecciones perinatales

0,03

Total

224320

100

Adaptado: (Uppsala Monitoring Centre, 2018) En la tabla anterior muestra en orden decreciente los sistemas/órgano afectados de acuerdo con los reportes de eventos adversos reportados al programa mundial de farmacovigilancia Uppsala, donde se refleja que el mayor reporte lo representan los trastornos gastrointestinales (n=47.178). Este tipo de eventos relacionados con los trastornos gastrointestinales, el sangrado gastrointestinal agudo representa el evento adverso más común asociado con el uso de la terapia anticoagulante oral.

Debido a la creciente prescripción de anticoagulantes en todo el mundo, los gastroenterólogos son cada vez más llamados a tratar con pacientes que toman estos medicamentos. Su manejo es desafiante porque se deben tener en cuenta varios aspectos, como la gravedad del sangrado, la intensidad de la anticoagulación, el riesgo trombótico del paciente y los hallazgos de la endoscopia que se pudiese realizar.(Radaelli et al., 2015).

El riesgo de sangrado GI relacionado con el inhibidor del factor Xa se entiende menos claramente. La bomba de expulsión de la glicoproteína p modula las concentraciones GI intraluminales de las DOAC y puede desempeñar un papel en el aumento de la exposición al anticoagulante de estos fármacos. Estos mecanismos anticoagulantes locales y sistémicos probablemente potencian el sangrado gastrointestinal en sitios de lesiones previas.(Vaduganathan & Bhaat, 2017).

En la Tabla 8, se recopilan los 30 eventos adversos con mayor cantidad de reportes para rivaroxabán, la gráfica 5 muestra la clasificación de estos de acuerdo si son reacciones adversas al medicamento (RAM), problemas relacionados con rivaroxabán (PRM), y si existen fallos terapéuticos.

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Tabla 7 Reporte de los primeros 30 eventos adversos con mayor número de reportes con Rivaroxabán, periodo 2006-2018.

Reaccion Adversa Número Hemorragia gastrointestinal

17015

Problemas relacionados con el Medicamento

6369

Epistaxis

5756

Hemorragia

4906

Hematuria

4214

Hemorragia cerebral

3724

Anemia

3253

Droga Ineficaz

1837

Fatiga

1418

Prurito

1376

Hemorragia vaginal

1354

Dolor en las extremidades

1080

Malestar

887

Problemas de la Calidad del Producto

611

Neumonía

557

Hemorragia ocular

450

Urticaria

432

Infección del tracto urinario

406

Incumplimiento del tratamiento

398

Disminución del apetito

378

Insomnio

346

Vértigo

261

Hipersensibilidad

227

Depresión

218

Taquicardia

206

Ictericia

176

Pérdida de Peso

154

Hemorragia del oído

137

Hemorragia suprarrenal

Inflamación

Total

57896

Fuente: Adaptado de (Uppsala Monitoring Centre, 2018)

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Como se puede evidenciar en la Tabla 8 el mayor número de reportes de trastornos gastrointestinales con rivaroxabán es la hemorragia gastrointestinal. Un estudio sugiere que la administración concomitante de rivaroxabán con inhibidores fuertes tanto de CYP3A4 como de P-gp / BCRP (por ejemplo, ketoconazol y ritonavir) aumentó significativamente la exposición a rivaroxabán. Cuando se administraron conjuntamente una dosis única de rivaroxabán (10 mg) y ketoconazol en estado estacionario 200 mg una vez al día, el AUC y la Cmax de rivaroxabán aumentaron en 1,8 y 1,5 veces, respectivamente. Usando dosis múltiples de rivaroxabán (10 mg una vez al día) y una dosis más alta de ketoconazol (400 mg una vez al día), la administración concomitante condujo a un aumento de 2.6 veces en el AUC y un aumento de 1.7 veces en la Cmax de rivaroxabán. De manera similar, ritonavir en estado estable (600 mg dos veces al día) también aumentó significativamente la exposición a rivaroxabán después de una dosis única de 10 mg; el AUC y la Cmax de rivaroxabán aumentaron en 2.5 y 1.6 veces, respectivamente, en un estudio de fase I en sujetos sanos. Estos datos respaldan la recomendación de que se debe evitar la administración conjunta de rivaroxabán con inhibidores fuertes tanto de CYP3A4 como de P-gp debido al aumento de la exposición a rivaroxabán y, en consecuencia, al aumento del riesgo de complicaciones hemorrágicas. Sin embargo, los inhibidores fuertes de CYP3A4 o P-gp, o los inhibidores moderados de ambas vías, produjeron efectos menos marcados.

Los siguientes fármacos afectaron moderadamente la exposición a rivaroxabán, pero no en una medida clínicamente relevante: eritromicina (inhibidor moderado de CYP3A4 / P-gp; aumento del 34%), claritromicina (inhibidor fuerte de CYP3A4 / P-gp moderada; aumento del 54%) y fluconazol (CYP3A4 moderado / posible inhibidor de BCRP; aumento del 42%). En contraste, la administración conjunta de rivaroxabán y eritromicina (y, por extensión, otros inhibidores moderados de CYP3A4 y P-gp) en pacientes con insuficiencia renal puede aumentar la exposición a rivaroxabán. La administración concomitante de rivaroxabán y los inductores fuertes de CYP3A4 y P-gp, como el antibiótico rifampicina, condujo a una disminución de la exposición a rivaroxabán; por lo tanto, tal combinación debe usarse con precaución.(Mueck et al., 2013).

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De acuerdo con el estudio ROCKET AF (inhibición oral del factor Xa directo de Rivaroxabán una vez al día en comparación con el antagonismo de la vitamina K para la prevención de derrame cerebral y embolia): (Sherwood et al., 2015).

 Los factores clínicos independientes más fuertemente asociados con la hemorragia GI fueron anemia basal, antecedentes de sangrado GI y uso de aspirina a largo plazo.  El ensayo en Fibrilación Atrial fue un ensayo controlado aleatorio de rivaroxabán versus Warfarina para la prevención del ictus y el embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FA) que tenían un riesgo moderado a alto de ictus. ROCKET-AF demostró que rivaroxabán no era inferior a la warfarina para la prevención del ictus y la embolia sistémica, y las tasas de hemorragia clínicamente relevante mayor y no importante fueron similares entre los grupos de tratamiento en el estudio. Los pacientes asignados al azar a rivaroxabán tuvieron menos hemorragias intracraneales en comparación con la Warfarina, pero tuvieron significativamente más sangrado gastrointestinal. Los objetivos de este análisis retrospectivo fueron investigar la incidencia y la gravedad del sangrado GI, los factores asociados con sangrado GI y tratamiento antitrombótico del sangrado GI en el ensayo ROCKET AF.

 Otros factores clínicos significativos asociados con el sangrado incluyen el aumento de la edad, el tabaquismo, la presión arterial diastólica, el historial de apnea obstructiva del sueño y la disminución del aclaramiento de creatinina. Entre otros, hay autores y trabajos de estudio que sugieren que los efectos de hemorragias gastrointestinales ocurrieron dentro de los 30-40 días posteriores a la iniciación con rivaroxabán. Esto resalta la importancia de considerar el riesgo de sangrado al momento del inicio del tratamiento.(Chen et al., 2016).

Para los factores de riesgo para el desarrollo de sangrado GI en pacientes tratados con rivaroxabán fueron los primeros 40 días de uso de medicamentos, el uso concomitante de agentes antiplaquetarios duales y un historial de sangrado GI previo.(Sherid et al., 2016) .

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Lo ideal al uso de los anticoagulantes y la disminución de los eventos adversos se debe a la labor de la farmacovigilancia y los farmacéuticos que se encuentren en instituciones clínicas que atañen a la educación del paciente en conjunto con el personal médico que sea de ayuda para el paciente anticoagulado.

La enfermera, el farmacéutico y el médico desempeñan un papel importante cuando se trata de la anticoagulación. Una concentración inferior a la terapéutica puede significar un accidente cerebrovascular o una embolia, pero una dosis alta puede llevar a complicaciones hemorrágicas. Para evitar estos problemas, todos los trabajadores de la salud que prescriben anticoagulantes deben educar al paciente y a la familia.(Amaraneni & Rettew, 2018) . De acuerdo con la clasificación del reporte se pueden evidenciar los resultados de los 30 reportes que más prevalecen con el uso de rivaroxabán en la gráfica a continuación: Gráfica 5Clasificación de los primeros 30 reportes de eventos adversos con mayor número de reportes para rivaroxabán durante los años 2006-2018.

Fuente: Adaptado de (Uppsala Monitoring Centre, 2018) De acuerdo con la gráfica 5 se puede evidenciar que en su mayoría los eventos reportados corresponden a Reacciones adversas relacionadas con Rivaroxabán (RAM) equivalentes al

90%

RAM

PRM

FALLO TERAPEUTICO

Cantidad Clasificación de reporte

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90% del total de las más representativas, las más frecuentes del tracto gastro intestinal como fue explicado anteriormente. Por otra parte, se evidencia un total de 6980 reportes por problemas relacionados con el medicamento, algunos de estos como se evidenciará en otro de los apartes del presente, corresponden a incumplimiento del tratamiento, contraindicaciones del medicamento, administración, pauta y/o dosis errónea entre las más frecuentes, del total de los 30 eventos más representativos ocupa el 7% de su totalidad. Finalmente, se encuentran 1837 reportes por fallo terapéutico, el cual, se define en la tabla como Droga ineficaz. De acuerdo con la definición del Instructivo de Reportes de eventos asociados al uso de medicamentos del INVIMA, fallo terapéutico se considera una “falla inesperada de un medicamento en producir el efecto previsto, como lo determinó previamente una investigación científica”.

De acuerdo con (Jasleen, Syed, Praful, Said, & Tabassum Nafsi, 2016) Rivaroxabán tiene un perfil de seguridad y eficacia comparable en comparación con los anticoagulantes tradicionales, sin embargo, la falta de evaluación cuantitativa de la anticoagulación con rivaroxabán lo convierte en un desafío; especialmente con la administración conjunta de inhibidores de CYP3A4. De tal manera no se tiene un conocimiento profundo hasta el momento del conocimiento del fallo terapéutico en casos de consumo de nuevos anticoagulantes como el Rivaroxabán.

7.6

Reporte de RAM de acuerdo con clasificación alfabética.

En la gráfica expuesta a continuación se demostrarán aquellas reacciones según la clasificación alfabética de reacciones adversas (RAM) de la A a la F, las más representativas relacionadas con rivaroxabán se presentarán a continuación:

Gráfica 6 Reporte de RAM por rivaroxabán de acuerdo com Clasificación de Reacciones Adversas de la A a la F durante 2006-2018.

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Fuente: Adaptado de (Uppsala Monitoring Centre, 2018) ) De acuerdo con la evidencia presentada prevalecen las reacciones Bizarras (TIPO B) por sobre las demás reacciones adversas, se obtiene un 36% del total de reacciones adversas que mayor se presentan con rivaroxabán, estas relacionadas con las hemorragias. La incidencia de hemorragia con anticoagulantes sigue siendo significativa con la morbilidad y la mortalidad asociadas. La inversión del efecto anticoagulante es necesaria no solo para el tratamiento del sangrado agudo sino también para permitir procedimientos electivos y de emergencia invasivos.(Kazmi & Lwaleed, 2011).

La mayor prevalencia se reporta en las reacciones tipo B o bizarras, en estas reacciones no se puede predecir su aparición y no tienen relación con la dosis de medicamento administrada. Rivaroxabán por ser un medicamento “nuevo”, tiene reacciones adversas de tipo B son respuestas idiosincrásicas, extrañas o novedosas que no se pueden predecir a partir de la farmacología conocida de un medicamento y se asocian con una baja morbilidad y una alta mortalidad. Algunas reportadas como raras de frecuencia (≥ 1/10.000 a < 1/1.000 personas) tales como taquicardia, ictericia, malestar general, insomnio, vértigo, que poco se presentan en pacientes comparado a las hemorragias en cualquier parte del cuerpo, las cuales se analizarán en el siguiente aparte. La importancia del reporte de reacciones adversas sea frecuentes, raras, o poco frecuentes hace necesaria la intervención del/los profesional(es) de

36%

61%

A B F Número

TIPO DE RAM

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la salud de hacer conocimiento de estas y mitigarlas hace posible involucrar la farmacovigilancia dentro del cuidado y la atención farmacéutica a los pacientes.

7.7

Reporte de Eventos Adversos por Hemorragias La coagulación de la sangre es un mecanismo que controla las hemorragias. La finalidad de la coagulación es evitar un estado hemorrágico al sufrir un daño, por ejemplo, una herida. No obstante, la formación de coágulos a grandes rasgos puede desencadenar enfermedades cardiovasculares o estados trombóticos. Al administrar un anticoagulante que está alterando los mecanismos de coagulación de la sangre en ciertas partes del cuerpo, como su nombre lo indica, estos fármacos impedirán la formación de coágulos favoreciendo su disolución es decir un estado pro-hemorrágico o evitando el crecimiento del coágulo. Consecuente a esto, los eventos adversos más recurrentes del rivaroxabán son las hemorragias, las cuales, resultaron en (39%) del total de los eventos adversos producidos por el medicamento y el 55% del total de hemorragias producidas. A continuación, se presentarán los reportes de eventos adversos ocasionados con rivaroxabán que producen hemorragias. Tabla 8 Eventos Adversos de Rivaroxabán a nivel mundial durante 2006 a 2018 relacionados con hemorragias.

Tipo de Hemorragia Número Porcentaje Hemorragias gastrointestinales

31585

55,44%

Hemorragias del sistema vascular

7777

13,65%

Hemorragias del sistema nervioso

7226

12,68%

Hemorragias por procedimiento

2927

5,14%

Hemorragias del sistema reproductivo

2165

3,80%

Hemorragias oculares

1155

2,03%

Hemorragias renales y urinarias

965

1,69%

Hemorragias de la piel y tejido subcutáneo

842

1,48%

Hemorragias respiratorias

637

1,12%

Hemorragias del tejido conjuntivo

512

0,90%

Hemorragias generales

340

0,60%

Hemorragias del sistema cardíaco

339

0,60%

Hemorragias auditivas

137

0,24%

Hemorragias del sistema linfático

115

0,20%

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Hemorragias por quistes/pólipos

111

0,19%

Hemorragias del sistema endocrino

102

0,18%

Hemorragias hepatobiliares

0,05%

Hemorragias durante el embarazo

0,01%

Total de Hemorragias

56972

100%

Adaptado de (Uppsala Monitoring Centre, 2018) Relacionado con el punto anterior se puede evidenciar que las hemorragias gastrointestinales son las más concurridas con el uso de rivaroxabán. Es importante priorizar esta y todo tipo de hemorragias como un riesgo claro que debe ser informado al paciente, como parte de la terapia anticoagulante que vaya a iniciar sumada al tratamiento con rivaroxabán. La falta de experiencia, los agentes de reversión específicos o las pruebas de coagulación para medir la actividad anticoagulante de los nuevos anticoagulantes en situaciones de emergencia han generado una preocupación considerable con respecto al resultado de complicaciones hemorrágicas importantes durante el tratamiento con rivaroxabán. (Beyer- Westendorf et al., 2014) .

Existen estrategias de educación al paciente, las cuales establecen una brecha entre los profesionales de la salud y la importancia de la farmacovigilancia en el cuidado de los pacientes tratados farmacológicamente. Algunas estrategias tales como:(Amaraneni & Rettew,

2018).

 La educación de los pacientes con anticoagulantes orales es vital para la prevención de complicaciones adversas. Se debe informar al paciente al momento de iniciar el tratamiento.

 Enseñar al paciente sobre el anticoagulante oral, cómo funcionan y qué hacen en el cuerpo.

 Enseñar sobre la dosificación y la necesidad de cumplimiento.

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 Enseñar acerca de no iniciar la terapia con otros medicamentos (recetados o de venta libre) sin hablar primero con el proveedor de atención médica; esto puede ayudar a prevenir reacciones adversas a los medicamentos.

 Recordar al paciente que debe tener un seguimiento cercano.

 Si el paciente no puede pagar el medicamento, el cumplimiento puede disminuir. Por lo tanto, se deben proporcionar servicios de apoyo al paciente para que no abandone el tratamiento.

 Desarrollar un servicio de administración de casos que atienda a todos los pacientes con anticoagulantes orales que no puedan pagar sus medicamentos.  Al momento del alta recuerdan al paciente la necesidad de pruebas y seguimiento  Comience a enseñar varios días antes del alta hospitalaria para que el paciente tenga tiempo suficiente para hacer preguntas.

 Informar al paciente sobre los signos de toxicidad anticoagulante oral, como sangrado, hemorragia de la piel, sangrado del recto, dolor de cabeza, debilidad, etc. De acuerdo con el consenso de para el manejo de nuevos anticoagulantes orales, más allá de la educación al paciente y sus familiares, es necesario del manejo de las hemorragias causadas por nuevos anticoagulantes orales, como lo es el rivaroxabán: (Gordon F Tomaselli et al., 2017) Un primer paso clave es evaluar la gravedad del sangrado preguntando: (1) ¿hay sangrado en un sitio crítico ?; (2) ¿el paciente es hemodinámicamente inestable ?; y (3) ¿hay hemorragia clínica manifiesta con una caída de hemoglobina de ≥2 g / dl o la necesidad de 2+ unidades de transfusión de glóbulos rojos?

A menos que la hemorragia no se considere importante (no a las tres preguntas anteriores) y el sangrado no requiera hospitalización o intervención quirúrgica / de procedimiento, se debe suspender la medicación DOAC.

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Para evaluar si existe algún nivel de fármaco clínicamente relevante, los pacientes que toman inhibidores del factor Xa (p. Ej., Apixabán, edoxabán y rivaroxabán) deben someterse a pruebas de ensayo de actividad anti-Xa cromogénica. Un PT normal y un aPTT no son útiles para excluir niveles de fármacos clínicamente relevantes para pacientes que usan inhibidores del factor Xa.

El uso de un agente de reversión debe reservarse solo para pacientes con una hemorragia potencialmente mortal o una hemorragia importante en un sitio crítico. El uso de concentrado de complejo de protrombina de 4 factores (PCC) se recomienda para hemorragias graves en pacientes que toman antagonistas de la vitamina K o inhibidores del factor Xa. Para los inhibidores del factor Xa, se recomienda una dosis fija de 50 unidades / kg.

Después de controlar el sangrado, se necesita una discusión compartida sobre la toma de decisiones para determinar si y cuándo debe reiniciarse el medicamento DOAC. Se recomienda un reinicio tardío cuando se produjo la hemorragia en un sitio crítico, el paciente tiene un alto riesgo de reincidencia por sangrado o muerte por una nueva hemorragia, no se puede identificar la fuente de la hemorragia o se planifican futuras intervenciones quirúrgicas.

Para los pacientes con hemorragias gastrointestinales, el reinicio de un anticoagulante después de más de 7 días se ha asociado con mejores resultados, incluida una mejor supervivencia y un menor riesgo de tromboembolismo.

Para los pacientes con hemorragia intracraneal, el reinicio de los fármacos anticoagulantes orales generalmente debe demorarse aproximadamente 4 semanas.

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7.8

Problemas relacionados con los medicamentos (PRM) Rivaroxabán De acuerdo con las consideraciones del tercer consenso de Granada se definen PRM como aquellas situaciones que en el proceso de uso de medicamentos causan o pueden causar la aparición de un resultado negativo asociado a la medicación. Con los resultados obtenidos se encontraron algunos problemas relacionados con el producto, el medicamento rivaroxabán, en la siguiente tabla se demostrarán algunos de estos: Tabla 9Reportes Presentados por PRM con Rivaroxabán a nivel mundial durante 2006 a

2018.

PROBLEMA RELACIONADO CON EL

MEDICAMENTO

Número Porcentaje Contraindicación

0,40%

Administración errónea del medicamento

331

4,74%

Incumplimiento

398

5,70%

Errores en la dispensación

520

7,45%

Otro (Problemas de la Calidad del Producto)

611

8,75%

Interacciones

858

12,29%

Errores en la prescripción

1321

18,93%

Dosis/pauta y/o duración no adecuada

2913

41,73%

Total

6980

100,00%

Adaptado de: (Uppsala Monitoring Centre, 2018).

Si bien la tabla anterior los descriptores MedDRA realizan un análisis de problemas relacionados con el producto, en su mayoría los problemas relacionados con el rivaroxabán tienen que ver con problemas generados por la dosis/pauta y/o duración no adecuada con rivaroxabán.

De acuerdo con (Amaraneni & Rettew, 2018) se demuestra que los problemas relacionados con los anticoagulantes, que pueden producir eventos adversos más comunes son:  Omisión de dosis  Dosis extra  Dosis incorrecta / sobredosis  La medicación se da en el momento equivocado.

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 Sobredosis  Recarga de prescripción retrasada  Paciente equivocado  Interacción farmacológica Estas afirmaciones concuerdan con los que a consideración de los autores son problemas relacionados con el medicamento. Estos mismos haciendo referencia a los tipos de problemas relacionados con medicamentos que se encuentran en el Tercer consenso de Granada. De acuerdo con los resultados de la base de datos, los problemas relacionados con rivaroxabán más frecuentes son aquellos donde la dosis y/o la pauta de administrada es incorrecta (2913 reportes), siguiendo de los errores de prescripción con un total de (1068 reportes), los reportes con menor cuantía de estos son los relacionados con las interacciones, esto debido a que rivaroxabán ofrece ser un anticoagulante que comparado con otros no tiene tantas interacciones con alimentos u otros medicamentos ( a excepción de los inductores o inhibidores de CYP3A4). Se considera que estos problemas relacionados con el medicamento pueden provocar errores de medicación, definidos como cualquier incidente prevenible que puede causar daño al paciente o dar lugar a una utilización inapropiada de los medicamentos, cuando éstos están bajo el control de los profesionales sanitarios o del paciente o consumidor. Así como en la educación del paciente se pueden prevenir o mitigar algunos eventos adversos, igualmente sucede con los problemas relacionados con los medicamentos. En la intervención de los problemas que se relacionen con el medicamento, la farmacovigilancia se atañe al principio de generar estrategias que contribuyan al buen uso y racionalidad en el uso de los medicamentos.

Si bien la educación de los trabajadores de la salud es importante, disminuir aquellos problemas se basa en el hecho de que la persona seguirá cumpliendo con la educación sobre prevención de daños. La mayoría de los expertos consideran que las estrategias que se basan en todo el sistema (es decir, involucran a todos, desde el farmacéutico hasta el paciente final)

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son mucho más efectivas, ya que funcionan en muchos niveles y es de esperar que los errores puedan detectarse antes de que el medicamento llegue a la realidad-paciente.

7.9

Mortalidad El concepto de mortalidad expresa la magnitud con la que se presenta la muerte en una población en un momento determinado. A diferencia de los conceptos de muerte y defunción que reflejan la pérdida de la vida biológica individual, la mortalidad es una categoría de naturaleza estrictamente poblacional. En consecuencia, la mortalidad expresa la dinámica de las muertes acaecidas en las poblaciones a través del tiempo y el espacio, y sólo permite comparaciones en este nivel de análisis. La mortalidad puede estimarse para todos o algunos grupos de edad, para uno o ambos sexos y para una, varias o todas las enfermedades. (Moreno- Altamirano, López-Moreno, & Corcho-Berdugo, 2000).

Aunque a lo largo de la revisión algunos autores mencionan que el rivaroxabán es un medicamento seguro vs la Warfarina, no deja de ser preocupante para los autores del presente, que de acuerdo con los eventos adversos encontrados para el rivaroxabán se encuentra la muerte asociada al uso de este medicamento. Es por esto por lo que conforme a los reportes adversos a nivel mundial que se encuentran por el uso del medicamento, se quiere demostrar el porcentaje de mortalidad asociada al uso del medicamento. Y es que la “seguridad” que ofrecen los DOAC’s como el rivaroxabán consiste en la no monitorización del paciente. Definida la tasa de mortalidad:

𝑇𝑀𝑜𝑟𝑡𝑎𝑙𝑖𝑑𝑎𝑑 = 𝑁ú𝑚𝑒𝑟𝑜 𝑑𝑒 𝑚𝑢𝑒𝑟𝑡𝑒𝑠 𝑒𝑛 𝑒𝑙 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑜 𝑑𝑒 𝑒𝑠𝑡𝑢𝑑𝑖𝑜 𝑃𝑜𝑏𝑙𝑎𝑐𝑖ó𝑛 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑝𝑟𝑜𝑚𝑒𝑑𝑖𝑜 𝑒𝑛 𝑒𝑙 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑜 𝑑𝑒 𝑒𝑠𝑡𝑢𝑑𝑖𝑜*1000 Aplicado a la caracterización de eventos adversos por rivaroxabán a nivel mundial se encontraron 1481 eventos de muerte durante el periodo de estudio comprendido entre los años 2006-2018. Lo cual ante la totalidad de reportes de eventos adversos por rivaroxabán y aplicado a la fórmula:

T Mortalidad=

1481 𝑟𝑒𝑝𝑜𝑟𝑡𝑒𝑠 𝑑𝑒 𝑚𝑢𝑒𝑟𝑡𝑒

113.241 𝑟𝑒𝑝𝑜𝑟𝑡𝑎𝑛𝑡𝑒𝑠 𝑑𝑒 𝑒𝑣𝑒𝑛𝑡𝑜𝑠 𝑎𝑑𝑣𝑒𝑟𝑠𝑜𝑠∗1000 = 13,07 ≃

13 𝑑𝑒 𝑐𝑎𝑑𝑎 𝑚𝑖𝑙 𝑝𝑒𝑟𝑠𝑜𝑛𝑎𝑠.

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Otro estudio, de tasas y manejo de la hemorragia en pacientes con rivaroxabán indica que en un entorno real y de acuerdo con el estudio que realizaron, las tasas de sangrado anual del sangrado mayor de rivaroxabán son más bajas que las reportadas para los antagonistas de la vitamina K como la warfarina.(Beyer-Westendorf et al., 2014). Sin embargo, esto no es comparable ya que los antagonistas de la vitamina K son medicamentos clásicos que llevan siendo usados por décadas, comparado con el tiempo en el cual rivaroxabán lleva en el mercado, que es drásticamente corto a comparación de estos medicamentos. Lo que sí es preocupante conforme a la mortalidad que se pueda deber por el uso de nuevos anticoagulantes como el rivaroxabán es que ante la no monitorización del medicamento, los agentes antídotos o las pruebas de coagulación para medir la actividad anticoagulante como el INR de los nuevos anticoagulantes en situaciones de emergencia han generado una preocupación considerable con respecto al resultado de complicaciones hemorrágicas importantes durante el tratamiento con rivaroxabán, ya que no son las mismas pruebas de monitorización que se realizan con antagonistas de la vitamina K, y la preocupación ante la no monitorización da la probabilidad de que las complicaciones hemorrágicas por rivaroxabán tengan un desenlace no afortunado, razón por la cual las tasas de mortalidad e incidencia de hemorragias por rivaroxabán entre otros nuevos anticoagulantes y sus antídotos específicos siguen siendo trabajos a discusión.

Las muertes no necesariamente implican una causalidad con el medicamento, esto quiere decir que esta mortalidad es sospecha de los reportantes que a lo mejor podría estar

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relacionada con el uso de rivaroxabán, sin embargo y por la información que soporta la base de datos de Uppsala no está asociado a un nivel de causalidad como los ya conocidos definidos por Uppsala como los son: Definitiva, Probable, Posible, Improbable, se definiría como Inclasificable ya que las notificaciones de la(s) reacción(es) adversas presentadas no tienen información suficiente para poderse verificar o contradecir.

7.10 Divulgación de la información

Para el presente, teniendo en cuenta los resultados obtenidos ante la magnitud de descriptores de reacciones adversas para personas tratadas con rivaroxabán se realizó una pieza comunicativa con el fin de informar a todo el personal de la salud relacionado ante lo visto en los resultados del alto impacto que tienen las hemorragias en personas a quienes se les administra rivaroxabán y que puede suceder con otros anticoagulantes orales los autores ven necesaria esta intervención. Las instituciones prestadoras de salud atienden programas de atención farmacéutica en los cuales es necesaria participación del químico farmacéutico en la atención al paciente y seguimiento del perfil farmacoterapéutico que estén siguiendo los pacientes anticoagulados. Esta función no es solo del farmacéutico sino también está en la cooperación de otros profesionales de la salud para mejorar o propagar la buena salud y calidad de vida en el/los pacientes. (Anexo 1). De igual manera se presenta un artículo de revisión a someter a publicación de acuerdo con las especificaciones del Journal of Hematology, (Anexo 3). Esta es una revista internacional que se concentra en la investigación básica y la práctica clínica de hematología, enfermedades de la sangre y medicina de transfusión. Esta revista presenta una cobertura actualizada de estudios hematológicos e informes clínicos sobre etiología, diagnóstico y aspectos del tratamiento de enfermedades relacionadas con la sangre.

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CONCLUSIONES

 El análisis de los reportes de eventos adversos por rivaroxabán evidenció un alto número de reportes de eventos adversos durante los años 2006 a 2018, lo que logra un efecto positivo en los modelos de farmacovigilancia que se siguen a nivel mundial correspondiente con cualquier síntoma o efecto no deseado que se desarrolle por administración del medicamento y la importancia de seguir informando a pacientes y profesionales de la salud de los posibles eventos adversos que se encuentren con la administración del medicamento.

 El grupo etario de personas mayores de 75 años prevalecen ante los eventos adversos a rivaroxabán, se concluye que con el pasar de los años de la población mundial, se es más susceptible a otras patologías, de tal manera, la edad es un factor de riesgo independiente y muy importante en los eventos tanto tromboembólicos como de sangrado, y el aumento de la edad se asocia con una disminución de la función renal, para acceder a una terapia con Nuevos Anticoagulantes orales, tales como el rivaroxabán.

 La reacción adversa que más prevalencia tiene es de Trastorno gastrointestinal, si bien representa el 21% del total de las reacciones de tipo sistema/órgano. Los pacientes que han sido tratados con rivaroxabán, de acuerdo con estudios ya reportados, demuestran por lo menos ante la tendencia al alto porcentaje de Hemorragia intestinal (36,07% del total de trastornos gastrointestinales reportados), cursa entre los 30 y 40 días de tratamiento con rivaroxabán, además del consumo frecuente de medicamentos tales como el ácido acetil salicílico entre otros inhibidores de CYP3A4 aumenta significativamente los niveles de exposición a rivaroxabán así como el riesgo de hemorragia gastrointestinal.

 Se planteó una estrategia de información para la comunidad en general, para la prevención y vigilancia de eventos adversos, con el fin de aumentar la cultura de farmacovigilancia y la preocupación de las instituciones de salud ante el uso de anticoagulantes orales con los pacientes a quienes se les administra.

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 Se propone un artículo con los resultados de la investigación para ser sometido en una revista científica.

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RECOMENDACIONES

 El Rivaroxabán es considerado un medicamento nuevo. A pesar de que la FDA lo aprobó en el año 2011 y en Colombia el primer Registro Sanitario del medicamento fue aprobado en el 2012. Colombia tiene estrategias pos-comercialización de los medicamentos seguido de planes de farmacovigilancia, la farmacovigilancia activa y pasiva han de estar más presentes en la comunicación paciente-profesional de la salud de todas las instituciones en el manejo del paciente con anticoagulantes orales como lo es el rivaroxabán.

 Es de saber que, aunque cada año hay mayor incorporación al programa de Monitorización de Uppsala en la red de farmacovigilancia que incluye aproximadamente 150 países. En la precisión de los resultados es necesario de una mayor incorporación de países en el mundo (restantes) para tener valores más acertados y para monitorear e identificar los daños causados por los medicamentos, reducir los riesgos para los pacientes y establecer estándares y sistemas de farmacovigilancia en todo el mundo.

 La capacitación al personal de salud, así como al paciente debe ser una herramienta de comunicación primordial. Desde ese primer paso se puede precisamente identificar los eventos adversos de los medicamentos y los riesgos que estos tienen en los pacientes. Logrando así una cultura de atención, promoción y prevención de medicamentos de especial cuidado como lo son los anticoagulantes. Más con el auge de estos nuevos anticoagulantes, los cuales inciden en demostrar óptimos beneficios al paciente, sin embargo, así como otros anticoagulantes clásicos, es necesaria la capacitación y prevención en todo lo que de estos medicamentos se trata.

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10 ANEXOS

Anexo 1. Pieza comunicativa del uso de Rivaroxabán

RIVAROXABÁN

Lo que usted necesita saber Lo que usted necesita saber

El rivaroxabán es un medicamento que ayuda a evitar la formación de coágulos en la sangre. Se les receta a las personas para tratar trombosis venosa profunda (TVP; un coágulo, generalmente en la pierna) y embolia pulmonar (EP; un coágulo de sangre en los pulmones). Puede continuar tomando rivaroxabán para evitar que ocurra TVP o EP después de finalizar el tratamiento inicial (1).

Personas que tienen un ritmo cardíaco anormal se les pueden formar coágulos sanguíneos en el corazón. Si un coágulo sanguíneo se desplaza del corazón al cerebro, puede causar un accidente cerebrovascular. Al evitar estos coágulos, el rivaroxabán ayuda a evitar un accidente cerebrovascular (1).

¿Cómo debe tomar rivaroxabàn?

Rivaroxabán se toma una vez al día o dos veces al día, dependiendo de la razón por la cual usted está usando este medicamento.

Siga con mucho cuidado las instrucciones de dosificación que le dé su médico.

Para la fibrilación auricular:

Rivaroxabán generalmente se toma una vez al día con su cena. Para los coágulos sanguíneos en sus piernas o pulmones: Rivaroxabán generalmente se toma con comida 1 ó 2 veces al día, a la misma hora cada día. Para prevenir que los coágulos sanguíneos regresen después del tratamiento por 6 meses: Rivaroxabán generalmente se toma una vez al día con o sin comida (2).

¿Qué sucede si se salta una dosis?

Si usted toma rivaroxaban 1 vez al día: Tome la dosis que dejó de tomar tan pronto se acuerde. Tome su siguiente dosis al día siguiente y siga con su horario una vez al día. No tome más medicina para alcanzar la dosis que dejó de tomar.

Si usted toma rivaroxaban 2 veces al día: Tome la dosis que dejó de tomar tan pronto se acuerde. Usted puede tomar 2 dosis al mismo tiempo para alcanzar la dosis que dejó de tomar (2).

¿Quién NO debe tomar rivaroxabán?

No lo deben tomar los pacientes que sean alérgicos al rivaroxabán que tengan problemas de sangrado, o una enfermedad valvular cardíaca significativa, o una función del riñón o del hígado deficiente. Si usted tiene cualquiera de estas afecciones y está tomando rivaroxabán, informe sobre esto de inmediato a su médico (3).

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¿Cómo tomar Rivaroxabán?

Rivaroxabán 2,5 mg puede tomarse con o sin alimentos.

Rivaroxabán 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos. Esto para favorecer el efecto que rivaroxabán tiene, y prevenga o mejore la presencia de coágulos en su sangre.

Nota: Rivaroxabán está también disponible en dosis de 10 mg para la prevención del TVP en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla. Esta dosis puede tomarse con o sin alimentos (4).

Es preferible tomar rivaroxabán a una misma hora y todos los días. El uso de un pastillero y/o una alarma recordatoria favorecen el cumplimiento de la toma de Rivaroxabán.

¿Cuáles son los efectos secundarios que podría provocar este medicamento?

Los efectos secundarios más comunes con rivaroxaban son:

Sangrado (el más frecuente) anemia, mareos, dolor de cabeza, dolor en el estómago y vientre, náuseas, estreñimiento, diarrea, vómitos, prurito, erupción cutánea, dolor en las extremidades, fiebre, edema, disminución de la fuerza general y la energía (5).

Bibliografía

Rivaroxabán:

MedlinePlus medicinas.

(2019).

Recuperado de https://medlineplus.gov/spanish/druginfo/meds/a611049-es.html#storage-conditions

2. rivaroxaban | Cigna. (2019). Retrieved from https://www.cigna.com/individuals-

families/health-wellness/hw-en-espanol/medicamentos/rivaroxaban-d07356a3

Rivaroxabán (Xarelto)

Intermountain Healthcare.

(2019).

Recuperado de https://kr.ihc.com/ext/Dcmnt?ncid=521387442&tfrm=default

4. Guía de prescripción para el profesional sanitario: Bayer HealthCare (2015). Recuperado

de https://www.anticoagulacion-oral.es/html/downloads/Physicians_guide.pdf

5. Gofeminin.de GmbH, G. (2019). Efectos secundarios - RIVAROXABAN - Onmeda.es.

Recuperado de https://www.onmeda.es/medicamentos/principio-activo rivaroxabanefectos-secundarios-B01AX06.html

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Anexo 2. Registros Sanitarios de Rivaroxabán Vigentes en Colombia Tabla 10 Registros Sanitarios de Rivaroxabán en Colombia Expediente Nombre del Producto Registro Sanitario Estado de Registro Fecha de Vencimiento Titular

19998726

XARELTO

COMPRIMIDOS

RECUBIERTOS 10

INVIMA

2008M-

0009024

En trámite de renovación

2018-12-29

BAYER

20029235

XARELTO® 20 mg

COMPRIMIDOS

RECUBIERTOS

INVIMA

2018M- 0012816-R1 Vigente

2023-07-23

BAYER

20029236

XARELTO® 15 mg

COMPRIMIDOS

RECUBIERTOS

INVIMA

2018M- 0012817-R1 Vigente

2023-07-23

BAYER

20067147

XARELTO® 2.5 mg

COMPRIMIDOS

RECUBIERTOS

INVIMA

2014M-

0015572

Vigente

2020-01-06

BAYER

Tomado de:(INVIMA, 2019).

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Anexo 3. Artículo Para Someter a Publicación.

Caracterización De Eventos Adversos Y Problemas Relacionados Con Rivaroxabán Reportadas Al Programa Mundial De Farmacovigilancia 2006-2018.

Tatiana Arias-Reyes, Lorena Isabel Espinosa-Orozco, Juan Sebastián Sabogal-Carmona. a Abstract Background: VTE represents an important health challenge that causes great impact to millions of people and the established anticoagulants used to prevent or treat the disease have significant limitations, including the need for parenteral administration, regular monitoring and lack of predictable response.

Rivaroxaban was approved by the European authorities in 2008 for the prevention of venous thromboembolism (VTE, which includes deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism) after elective hip or knee replacement. One of the main reasons for the importance of the discovery of this molecule called Rivaroxaban is its significant contribution to the treatment and prevention of venous thromboembolism (VTE). VTE represents an important health challenge that causes great impact to millions of people and the established anticoagulants used to prevent or treat the disease have significant limitations, including the need for parenteral administration, regular monitoring and lack of predictable response. The aim of the present study is to characterize the adverse events with Rivaroxaban reported to the World Pharmacovigilance Program in the period 2006-2018.

Methods:Descriptive study of transverse cut, cases reported by the Uppsala Monitoring Center database worldwide.

Results: During the period January 1st 2006 to November 20th 2018 was found 224.320 adverse events mostly, about (39%) related with hemhorrages, Mainly gastrointestinal bleeding is the most augmented adverse reaction for Rivaroxaban with no distinction of gender. Age is a risk factor for population >75 years old. América is the continent with more adverse reactions reported, this because of the active pharmacovigilance plans that this continent has. Some of the problem related with rivaroxaban being an anticoagulant are related with over-dosification or Quality problems like label, package where rivaroxaban is contained.

Conclusions:

Adverse events are most likely gastrointestinal disorders. The more are gastrointestinal bleeding, event which is a preoccupation for gastroenterologists. The pharmaceutical attention is a network whose strategy is being aware of the complications that the patient has when is prescribed with new anticoagulants with rivaroxaban. It has been made a proposal communicative piece in order to inform possible risks related with anticoagulant therapy. Keywords: Rivaroxaban, Anticoagulant, Adverse Event, Bleeding a Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales. UDCA. Bogotá. 2019 Introducción La terapia anticoagulante se refiere al uso de diferentes agentes para controlar de forma directa o indirecta los factores de coagulación, evitando de esta manera la formación de trombos. Los anticoagulantes se prescriben constantemente para el tratamiento y profilaxis en pacientes con una una variedad de enfermedades cardiovasculares como: trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar, pacientes con válvulas mecánicas en el corazón, fibrilación auricular, entre otros. (1). El uso de Warfarina reduce la tasa de accidente cerebrovascular tromboembólico en pacientes con fibrilación auricular, pero requiere monitoreo frecuente y ajuste de dosis ya que su respuesta se ve modificada por factores genéticos y ambientales que pueden influir en su absorción, farmacocinética y farmacodinamia siendo considerado un fármaco de estrecho margen terapéutico. De otro lado el Rivaroxabán es el primer inhibidor directo del factor Xa directo administrado por vía oral, que puede proporcionar una anticoagulación más consistente y predecible que la Warfarina, ya que bloquea selectiva y reversiblemente el sitio activo del factor Xa y no requiere un cofactor (como Anti- trombina III) para

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la actividad. La activación del factor X juega un papel central en la cascada de la coagulación. Como el factor Xa actúa en la unión de las vías externa e interna de la coagulación, el Rivaroxabán prolonga tanto la PT como el aPTT, que es dependiente de la dosis.(2).

Pacientes y Métodos Diseño del Estudio Estudio descriptivo de corte transversal. Se analizaron 224.320 casos reportados por la base de datos Uppsala Monitoring Center a nivel mundial durante el periodo de 1 de Enero de 2006 a 20 de Noviembre de 2018, obtenidos del programa Vigiacces de la OMS (http://www.vigiaccess.org/) Se tuvieron en cuenta las siguientes variables descriptoras de las reacciones adversas:

- Tiempo (reportes en cada año).

- Personas (edad, sexo).

- Lugar (continente).

- Variables propias del evento (Clasificación

Sistema/ órgano MedDRA) así como diversos aspectos como la frecuencia en la que se presentan, los efectos adversos más comunes y la razón de su existencia.

Resultados Para la realización de la presente investigación se recopilaron los reportes de eventos adversos a Rivaroxabán, por medio de la base de datos mundial vigiAccess y el centro colaborador Uppsala entre el 1 de enero de 2006 hasta el 20 de Noviembre de 2018 obteniendo una muestra de 224.320 descriptores de eventos adversos. Número de reportes por grupo de Edad A continuación, se representarán los reportes de eventos adversos asociados a la administración de rivaroxabán de acuerdo con el grupo etario. La representación en la gráfica 1 demuestra que el grupo etario con mayor número de eventos adversos es la población mayor de 75 años. Número de Reportes por distribución geográfica datos de Uppsala se recalca la tendencia del consumo y numero de eventos adversos que es mayor en el continente americano (62%) 70358 casos, seguido de Europa (29%), Asia (6%), Oceanía(2%) y África (0,37%, 418 casos reportados), como se puede ver en la gráfica 2.

Gráfica 1. Número de eventos adversos por grupo etario periodo 2006-2018. Adaptado de(4)

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Gráfica 2. Número de eventos adversos por rivaroxaban por distribucion geográfica periodo 2006-2018. Adaptado de (4).

Reporte de eventos adversos por sexo. Se representan el número de reportes de reacciones adversas al rivaroxabán entre 2006 a 2018 registrando un incremento no significativo porcentualmente entre el sexo masculino (50655) y el sexo femenino (51256) resultando el 45% para cada sexo. La base de datos Uppsala reporta sexo desconocido 11330 reportantes. Como se puede ver en la gráfica 3.

Reporte de eventos adversos por descriptor De acuerdo con la información reportada, con los descriptores MedDRA se encontró que durante el periodo de 2006-2018 los eventos adversos que prevalecieron son los correspondientes a los trastornos gastrointestinales (n = 47.178) (Tabla 1). Como se puede observar en la gráfica 4 se recopilaron los 20 reportes con mayor número de reportantes de acuerdo con la información soportada de alteraciones del tracto gastrointestinal.

0,01% 0,02%

0,01%0,05%

3,97%15,24%19,78%31,88%29,04%

4500

17252

22393

36101

32886

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

40000

REPORTE DE EDAD

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Gráfica 3. Número de Eventos Adversos por Sexo con Rivaroxabán periodo 2006-2018. Adaptado de

(4).

Tabla 1. Reporte de eventos adversos por descriptor MedDRA. Adaptado de (4)

CLASIFICACIÓN/ SISTEMA

Número de Reacciones Adversas Porcentaje

(%)

Trastornos gastrointestinales

47178

21,03

Trastornos del sistema nervioso

27221

12,13

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procesales

22180

9,89

Trastornos vasculares

18863

8,41

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

17324

7,72

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

16105

7,18

Investigaciones

12189

5,43

Trastornos renales y urinarios

9878

4,40

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

9598

4,28

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático

7683

3,43

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

7228

3,22

Trastornos cardíacos

5431

2,42

Sistema reproductivo y trastornos mamarios

4155

1,85

Infecciones e infestaciones

3615

1,61

Trastornos psiquiátricos

2903

1,29

Trastornos oculares

2865

1,28

Procedimientos quirúrgicos y médicos

2216

0,99

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

1709

0,76

Trastornos hepatobiliares

1569

0,70

50655

51256

11330

45%

10%

10000

20000

30000

40000

50000

60000

Femenino Masculino N/A

NÚMERO DE REPORTES

SEXO

p. 96

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Neoplasias benignas, malignas y no especificadas

1367

0,61

Trastornos del oído y del laberinto

727

0,32

Trastornos congénitos, familiares y genéticos

680

0,30

Problemas con el producto

611

0,27

Trastornos del sistema inmunitario

479

0,21

Circunstancias sociales

246

0,11

Trastornos endocrinos

227

0,10

Embarazo, puerperio y afecciones perinatales

0,03

Total

224320

100

Gráfica 4. Reporte de Trastornos gastrointestinales por Rivaroxabán periodo 2006-2018. Adaptado de (4)

Reporte de Eventos Adversos por Hemorragias De acuerdo con los eventos adversos más recurrentes relacionados con el uso de rivaroxabán se encontraron las hemorragias, las cuales resultaron en el 39% del total de los eventos adversos y el 55% del total de hemorragias del total de hemorragias producidas en todos los sistemas del cuerpo humano. A continuación, se presentarán los reportes de eventos adversos ocasionados por rivaroxabán que producen hemorragias.

Problemas Relacionados con el Medicamento De acuerdo con las consideraciones del tercer consenso de Granada se definen PRM como aquellas situaciones que en el proceso de uso de medicamentos causan o pueden causar la aparición de un resultado negativo asociado a la medicación. Con los resultados obtenidos se encontraron algunos problemas relacionados con el producto, el medicamento rivaroxabán, en la siguiente tabla se demostrarán algunos de estos.

Tabla 2. Problemas relacionados Con Rivaroxaban a nivel mundial periodo 2006-2018. Adaptado de

(4)

PROBLEMA RELACIONADO CON EL

MEDICAMENTO

Número Porcentaje Contraindicación

0,40%

Administración errónea del medicamento

331

4,74%

17015

4211

2980

1742

1722

1294

1289

1044

985

892

710

688

594

574

558

509

501

471

427

372

4000

8000

12000

16000

Hemorragia gastrointestinal Hemorragia digestiva alta Hemorragia gastrointestinal inferior Náusea Diarrea Divertículo intestinal hemorrágico Vómitos Dolor abdominal Hemorragia gástrica Heces decoloradas

p. 97

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Incumplimiento

398

5,70%

Errores en la dispensación

520

7,45%

Otro (Problemas de la Calidad del Producto)

611

8,75%

Interacciones

858

12,29%

Errores en la prescripción

1321

18,93%

Dosis/pauta y/o duración no adecuada

2913

41,73%

Total

6980

100,00%

Discusión Número de Reportes por distribución geográfica La tendencia de un alto porcentaje presente en el continente americano, así como en el Europeo puede estar asociado a factores de riesgo, como el rápido envejecimiento de la población mundial, y la tasa de incidencia de las enfermedades cardiovasculares algunas en las que el tratamiento farmacológico es con rivaroxabán.

Tal afirmación recae en las tasas de incidencia de enfermedades cardiovasculares, a nivel mundial, la fibrilación auricular es la arritmia que más se asocia con un pronóstico adverso en la práctica clínica. Se ha estimado que 2,2 millones de americanos y 4,5 millones de europeos tienen fibrilación atrial paroxística o sostenida con una prevalencia total de 0,4% en la población general, que aumenta a 2%-5% en mayores de 60 años y a 10% en mayores de 80. Varios estudios estiman que la prevalencia de fibrilación auricular en Estados Unidos aumentará más de 2,5 veces y pasará de afectar a 2,2 millones a más de 10 millones de personas. (5).

El rápido envejecimiento también es un factor de riesgo, que coincide al mismo tiempo, con el argumento anterior, en el mundo la incidencia de las enfermedades cardiovasculares aumenta con la edad, con una prevalencia de alrededor del 0,1% en personas menores de 55 años y del 9% en mayores de 80 años. Para el año 2050, habrá un estimado de

5.6 millones de personas en los Estados Unidos con

FA. De estos, el 50% tendrá más de 80 años. En la región de Asia y el Pacífico, la prevalencia de FA varía de 770 por 100000 personas en China a 1634 por 100000 personas en Japón. En Corea del Sur, la prevalencia de FA en una Se informó que la cohorte basada en la comunidad era del 1,9% en pacientes de 75 a 79 años y del 4% en pacientes mayores de 80 años. (6).

Número de reportes por grupo de Edad Otro de los factores relevantes a evaluar en el presente es la edad, determinando que tipo de población puede verse más afectada y las RAM que se reporten de acuerdo con el grupo etario. En la gráfica se puede evidenciar que el rango de edad que presenta mayor número de RAM es el de individuos mayores de 75 años con 71513 casos, posteriormente hay 65.145 casos en los cuales no se reporta la edad correspondiente y el grupo de edad de individuos del rango entre 65 a 74 años. Conforme la edad avanza, los factores asociados a esta tendencia tienden a aumentar el reporte de

p. 98

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eventos adversos, en su mayoría, se deben a que la población anciana extrema, definida como pacientes mayores de 75 años, es el segmento de más rápido crecimiento de la población. Junto con el envejecimiento de la población, se produce un fuerte aumento concomitante de la incidencia de fibrilación auricular (FA).

La terapia de anticoagulación oral a largo plazo es fundamental para el tratamiento de trastornos tromboembólicos como la FA, debido a las tasas de ictus que son particularmente elevadas en la población de mayor edad. Sin embargo, los anticoagulantes también se asocian con un mayor riesgo de sangrado, lo que puede ser una consideración al decidir la prescripción de anticoagulantes en el paciente anciano y a medida que la incidencia de FA aumenta con el envejecimiento de la población, los pacientes ancianos extremos reciben tratamiento con anticoagulantes con mayor frecuencia. (6). Si bien, la TEV es una enfermedad que aumenta con la edad hasta 5,64% en población entre los 70-

79 años, comparada con el 0,06% entre los 20-29

años. Aproximadamente 20-30% de los pacientes que presentan un nuevo evento de TEV tienen, en la historia clínica, un pariente en primer grado con un evento relacionado en el pasado, lo cual sugiere factores genéticos de riesgo entre el total de los factores de riesgo de TEV. (7).

Por otra parte, se observa, aunque corresponde a la menor prevalencia de eventos adversos reportados por rivaroxabán, en niños de 0 a 12 años. En la actualidad, sí se han realizado estudios formalmente para evaluar los comportamientos farmacocinéticos y farmacodinámicos del rivaroxabán en poblaciones pediátricas versus pacientes adultos, así como con el motivo de informar que existe la necesidad de anticoagulación en pacientes pediátricos. En los neonatos, la anticoagulación a menudo es necesaria cuando el tromboembolismo es causado por un dispositivo de acceso venoso central o un catéter venoso umbilical.

El uso de la anticoagulación también está justificado en los recién nacidos con trombosis venosa renal unilateral o bilateral que se extiende hacia la vena cava inferior y con evidencia de insuficiencia renal, respectivamente. Existen muchas indicaciones de tromboprofilaxis en la población neonatal, que incluyen, entre otras, pacientes postoperatorias con cirugía cardíaca congénita y neonatos con catéteres arteriales periféricos o umbilicales que tienen un alto riesgo de desarrollar coágulos. (8). De acuerdo con dicha incidencia, en los últimos años los anticoagulantes directos orales (DOAC’s) como el rivaroxabán, su uso, ha tenido un interés potencial en la población pediátrica.

Afortunadamente, hay muchos ensayos clínicos que actualmente reclutan pacientes pediátricos y están en marcha para evaluar sus efectos y eficacia en esta población especial.

Reporte de eventos adversos por sexo. Tanto hombres como mujeres tienen un porcentaje relativo de caracterización de eventos adversos causados por rivaroxabán aproximadamente (45%), aquí se afirma como con otros autores que no hay distinción alguna del rivaroxaban y su efecto en hombres y mujeres.

El ligero aumento entre el número de reportantes del sexo femenino tiene relación con el hecho de que, por ejemplo, el TEV tiene influencia con varios factores de riesgos ya reconocidos a nivel clínico, por ejemplo: el uso de anticonceptivos orales, la terapia de reemplazo hormonal, terapia moduladora del receptor de estrógenos, y el embarazo.

Las terapias hormonales se asocian con un aumento de dos a tres veces mayor en la incidencia de TEV. El riesgo es mayor con algunas formulaciones que con otras, durante el uso inicial, y entre las mujeres que son obesas, fuman o tienen una de varias formas de trombofilia hereditaria. El estado de embarazo se asocia con un aumento de tres a cinco veces en el riesgo de TEV, y el tromboembolismo es una causa importante de muerte periparto. Las trombofilias hereditarias también son importantes determinantes del riesgo de TEV en el embarazo. Los mecanismos a través de los cuales el embarazo y las terapias hormonales aumentan el riesgo de TEV no se han establecido definitivamente, pero los efectos hormonales en los niveles de coagulación y los factores de anticoagulación probablemente juegan un papel importante. La compresión venosa y la lesión venosa también contribuyen a aumentar el riesgo durante el embarazo y el puerperio. (9).

Reporte de eventos adversos por descriptor Debido a la creciente prescripción de anticoagulantes en todo el mundo, los gastroenterólogos son cada vez más llamados a tratar con pacientes que toman estos

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medicamentos. Su manejo es desafiante porque se deben tener en cuenta varios aspectos, como la gravedad del sangrado, la intensidad de la anticoagulación, el riesgo trombótico del paciente y los hallazgos de la endoscopia que se pudiese realizar. (10).

Estos mecanismos anticoagulantes locales y sistémicos probablemente potencian el sangrado gastrointestinal en sitios de lesiones previas. (11). Como se puede evidenciar en la gráfica 5 el mayor número de reportes de trastornos gastrointestinales con rivaroxabán es la hemorragia gastrointestinal. Un estudio sugiere que la administración concomitante de rivaroxabán con inhibidores fuertes tanto de CYP3A4 como de P-gp / BCRP (por ejemplo, ketoconazol y ritonavir) aumentó significativamente la exposición a rivaroxabán.

(12).

Otros factores clínicos significativos asociados con el sangrado incluyen el aumento de la edad, el tabaquismo, la presión arterial diastólica, el historial de apnea obstructiva del sueño y la disminución del aclaramiento de creatinina. Entre otros, hay autores y trabajos de estudio que sugieren que los efectos de hemorragias gastrointestinales ocurrieron dentro de los 30-40 días posteriores a la iniciación con rivaroxabán. Esto resalta la importancia de considerar el riesgo de sangrado al momento del inicio del tratamiento.

(13).

Reporte de Eventos Adversos por Hemorragias

Es importante priorizar esta y todo tipo de hemorragias como un riesgo claro que debe ser informado al paciente, como parte de la terapia anticoagulante que vaya a iniciar sumada al tratamiento con rivaroxabán.

La falta de experiencia, los agentes de reversión específicos o las pruebas de coagulación para medir la actividad anticoagulante de los nuevos anticoagulantes en situaciones de emergencia han generado una preocupación considerable con respecto al resultado de complicaciones hemorrágicas importantes durante el tratamiento con rivaroxaban.

Y ante el auge de la utilización de nuevos anticoagulantes orales, los que varios estudios sugieren, que son seguros, sigue existiendo la preocupación de los altos índices de sangrado que dejan estos medicamentos durante la terapia. Existen estrategias de educación al paciente, las cuales establecen una brecha entre los profesionales de la salud y la importancia de la farmacovigilancia en el cuidado de los pacientes tratados farmacológicamente. Algunas estrategias tales como: (15).

 La educación de los pacientes con anticoagulantes orales es vital para la prevención de complicaciones adversas. Se debe informar al paciente al momento de iniciar el tratamiento.  Enseñar al paciente sobre el anticoagulante oral, cómo funcionan y qué hacen en el cuerpo.

 Enseñar sobre la dosificación y la necesidad de cumplimiento.

 Enseñar acerca de no iniciar la terapia con otros medicamentos (recetados o de venta

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libre) sin hablar primero con el proveedor de atención médica; esto puede ayudar a prevenir reacciones adversas a los medicamentos.

 Recordar al paciente que debe tener un seguimiento cercano.

 Si el paciente no puede pagar el medicamento, el cumplimiento puede disminuir. Por lo tanto, se deben proporcionar servicios de apoyo al paciente para que no abandone el tratamiento.

 Desarrollar un servicio de administración de casos que atienda a todos los pacientes con anticoagulantes orales que no puedan pagar sus medicamentos.

 Al momento del alta recuerdan al paciente la necesidad de pruebas y seguimiento  Comience a enseñar varios días antes del alta hospitalaria para que el paciente tenga tiempo suficiente para hacer preguntas.  Informar al paciente sobre los signos de toxicidad anticoagulante oral, como sangrado, hemorragia de la piel, sangrado del recto, dolor de cabeza, debilidad, etc. De acuerdo con el consenso de para el manejo de nuevos anticoagulantes orales, más allá de la educación al paciente y sus familiares, es necesario del manejo de las hemorragias causadas por nuevos anticoagulantes orales, como lo es el rivaroxabán.

(16).

Para los pacientes con hemorragia intracraneal, el reinicio de los fármacos anticoagulantes orales generalmente debe demorarse aproximadamente 4 semanas.

Problemas relacionados con los medicamentos (PRM) Rivaroxabán

En su mayoría los problemas relacionados con el rivaroxabán tienen que ver con las características personales del producto, considerando los autores que los problemas relacionados con el producto en este aparte son problemas de los atributos de calidad que se le dan al rivaroxabán. Así como en la educación del paciente se pueden prevenir o mitigar algunos eventos adversos, igualmente sucede con los problemas relacionados con los medicamentos. En la intervención de los problemas que se relacionen con el medicamento, la farmacovigilancia se atañe al principio de generar estrategias que contribuyan al buen uso y racionalidad en el uso de los medicamentos. Si bien la educación de los trabajadores de la salud es importante, disminuir aquellos problemas se basa en el hecho de que la persona seguirá cumpliendo con la educación sobre prevención de daños. La mayoría de los expertos consideran que las estrategias que se basan en todo el sistema (es decir, involucran a todos, desde el farmacéutico hasta el paciente final) son mucho más efectivas, ya que funcionan en muchos niveles y es de esperar que los errores puedan detectarse antes de que el medicamento llegue a la realidad-paciente. La literatura consultada, demuestra que los problemas relacionados con los anticoagulantes, que pueden producir eventos adversos más comunes son:

 Omisión de dosis  Dosis extra  Dosis incorrecta / sobredosis  La medicación se da en el momento equivocado.

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Mortalidad Aunque a lo largo de la revisión algunos autores mencionan que el rivaroxabán es un medicamento seguro vs la Warfarina, no deja de ser preocupante para los autores del presente, que de acuerdo con los eventos adversos encontrados para el rivaroxabán se encuentra la muerte asociada al uso de este medicamento. Es por esto por lo que conforme a los reportes adversos a nivel mundial que se encuentran por el uso del medicamento, se quiere demostrar el porcentaje de mortalidad asociada al uso del medicamento. Y es que la “seguridad” que ofrecen los DOAC’s como el rivaroxabán consiste en la no monitorización del paciente.

Definida la tasa de mortalidad:

𝑇𝑀𝑜𝑟𝑡𝑎𝑙𝑖𝑑𝑎𝑑 = 𝑁ú𝑚𝑒𝑟𝑜 𝑑𝑒 𝑚𝑢𝑒𝑟𝑡𝑒𝑠 𝑒𝑛 𝑒𝑙 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑜 𝑑𝑒 𝑒𝑠𝑡𝑢𝑑𝑖𝑜 𝑃𝑜𝑏𝑙𝑎𝑐𝑖ó𝑛 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑝𝑟𝑜𝑚𝑒𝑑𝑖𝑜 𝑒𝑛 𝑒𝑙 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑜 𝑑𝑒 𝑒𝑠𝑡𝑢𝑑𝑖𝑜 *1000 Aplicado a la caracterización de eventos adversos por rivaroxabán a nivel mundial se encontraron

1481 eventos de muerte durante el periodo de

estudio comprendido entre los años 2006-2018. Lo cual ante la totalidad de reportes de eventos adversos por rivaroxabán y aplicado a la fórmula:

TMortalidad=

1481 𝑟𝑒𝑝𝑜𝑟𝑡𝑒𝑠 𝑑𝑒 𝑚𝑢𝑒𝑟𝑡𝑒

113.241 𝑟𝑒𝑝𝑜𝑟𝑡𝑎𝑛𝑡𝑒𝑠 𝑑𝑒 𝑒𝑣𝑒𝑛𝑡𝑜𝑠 𝑎𝑑𝑣𝑒𝑟𝑠𝑜𝑠∗1000 =

13,07 ≃13 𝑑𝑒 𝑐𝑎𝑑𝑎 𝑚𝑖𝑙 𝑝𝑒𝑟𝑠𝑜𝑛𝑎𝑠.

Aunque la tasa de letalidad es baja, como lo explican algunos autores, que en comparación con la Warfarina la tasa de mortalidad por rivaroxabán no es representativa, es importante realizar este cálculo en vista de la incidencia de pacientes que sufren de enfermedades como el tromboembolismo venoso, enfermedad que cada vez aumenta en la población mundial. El uso de DOAC como el rivaroxabán está asociado con una baja tasa de mortalidad por hemorragias graves, hemorragias fatales, mortalidad cardiovascular. (17). En la presente investigación resultó que 13 de cada 1000 prevalecen por muertes por rivaroxabán. Otro estudio, de tasas y manejo de la hemorragia en pacientes con rivaroxabán indica que en un entorno real y de acuerdo con el estudio que realizaron, las tasas de sangrado anual del sangrado mayor de rivaroxabán son más bajas que las reportadas para los antagonistas de la vitamina K como la Warfarina. (18). Sin embargo, esto no es comparable ya que los antagonistas de la vitamina K son medicamentos clásicos que llevan siendo usados por décadas, comparado con el tiempo en el cual rivaroxabán lleva en el mercado, que es drásticamente corto a comparación de estos medicamentos.

Lo que sí es preocupante conforme a la mortalidad que se pueda deber por el uso de nuevos anticoagulantes como el rivaroxabán es que ante la no monitorización del medicamento, los agentes antídotos o las pruebas de coagulación para medir la actividad anticoagulante como el INR de los nuevos anticoagulantes en situaciones de emergencia han generado una preocupación considerable con respecto al resultado de complicaciones hemorrágicas importantes durante el tratamiento con rivaroxabán, ya que no son las mismas pruebas de monitorización que se realizan con antagonistas de la vitamina K, y la preocupación ante la no monitorización da la probabilidad de que las complicaciones hemorrágicas por rivaroxabán tengan un desenlace no afortunado, razón por la cual las tasas de mortalidad e incidencia de hemorragias por rivaroxabán entre otros nuevos anticoagulantes y sus antídotos específicos siguen siendo trabajos a discusión.

Las muertes no necesariamente implican una causalidad con el medicamento, esto quiere decir que esta mortalidad es sospecha de los reportantes que a lo mejor podría estar relacionada con el uso de rivaroxabán, sin embargo y por la información que soporta la base de datos de Uppsala no está asociado a un nivel de causalidad como los ya conocidos definidos por Uppsala como los son: Definitiva, Probable, Posible, Improbable, se

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definiría como Inclasificable ya que las notificaciones de la(s) reacción(es) adversas presentadas no tienen información suficiente para poderse verificar o contradecir .Sin embargo el uso de nuevos anticoagulantes como el rivaroxabán siguen siendo una preocupación debido a que ante la no monitorización del medicamento, los agentes antídotos o las pruebas de coagulación para medir la actividad anticoagulante como el INR de los nuevos anticoagulantes en situaciones de emergencia han generado una preocupación considerable con respecto al resultado de complicaciones hemorrágicas importantes durante el tratamiento con rivaroxabán, ya que no son las mismas pruebas de monitorización que se realizan con antagonistas de la vitamina K, y la preocupación ante la no monitorización da la probabilidad de que las complicaciones hemorrágicas por rivaroxabán tengan un desenlace no afortunado, razón por la cual las tasas de mortalidad e incidencia de hemorragias por rivaroxabán entre otros nuevos anticoagulantes y sus antídotos específicos siguen siendo trabajos a discusión.

Las muertes no necesariamente implican una causalidad con el medicamento, esto quiere decir que esta letalidad es sospecha de los reportantes que a lo mejor podría estar relacionada con el uso de rivaroxabán, sin embargo y por la información que soporta la base de datos de Uppsala no está asociado a un nivel de causalidad como los ya conocidos definidos por Uppsala como los son: Definitiva, Probable, Posible, Improbable, se definiría como Inclasificable ya que las notificaciones de la(s) reacción(es) adversas presentadas no tienen información suficiente para poderse verificar o contradecir.

Divulgación de la información Para el presente, teniendo en cuenta los resultados obtenidos ante la magnitud de descriptores de reacciones adversas para personas tratadas con rivaroxabán se realizó una pieza comunicativa con el fin de informar a todo el personal de la salud relacionado ante lo visto en los resultados del alto impacto que tienen las hemorragias en personas a quienes se les administra rivaroxabán y que puede suceder con otros anticoagulantes orales los autores ven necesaria esta intervención. Las instituciones prestadoras de salud atienden programas de atención farmacéutica en los cuales es necesaria participación del químico farmacéutico en la atención al paciente y seguimiento del perfil farmacoterapéutico que estén siguiendo los pacientes anticoagulados. Esta función no es solo del farmacéutico sino también está en la cooperación de otros profesionales de la salud para mejorar o propagar la buena salud y calidad de vida en el/los pacientes.

Conclusiones  El análisis de los reportes de eventos adversos por rivaroxabán evidenció un alto número de reportes de eventos adversos durante los años 2006 a 2018, lo que logra un efecto positivo en los modelos de farmacovigilancia que se siguen a nivel mundial correspondiente con cualquier síntoma o efecto no deseado que se desarrolle por administración del medicamento y la importancia de seguir informando a pacientes y profesionales de la salud de los posibles eventos adversos que se encuentren con la administración del medicamento.

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tales como el ácido acetil salicílico entre otros inhibidores de CYP3A4 aumenta significativamente los niveles de exposición a rivaroxabán así como el riesgo de hemorragia gastrointestinal.  Se planteó una estrategia de información para la comunidad en general, para la prevención y vigilancia de eventos adversos, con el fin de aumentar la cultura de farmacovigilancia y la preocupación de las instituciones de salud ante el uso de anticoagulantes orales con los pacientes a quienes se les administra.

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