Leer · Caracterización de eventos adversos a medicamentos asociados al Whoart alteraciones fetales reportados al programa distrital de farmacovigilancia durante el periodo 2012 a 2017

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CARACTERIZACIÓN DE EVENTOS ADVERSOS A MEDICAMENTOS

ASOCIADOS AL WHOART ALTERACIONES FETALES REPORTADOS AL

PROGRAMA DISTRITAL DE FARMACOVIGILANCIA DURANTE EL PERIODO

2012 A 2017.

Gina Paola Montealegre Toloza gimontealegre@udca.edu.co

Jessica Nataly Silva Sierra jesssilva@udca.edu.co

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES - U.D.C.A

VICERRECTORÍA DE INVESTIGACIONES

PROGRAMA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA

PROYECTO TRABAJO DE GRADO

BOGOTÁ D.C., COLOMBIA

2019

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CARACTERIZACIÓN DE EVENTOS ADVERSOS A MEDICAMENTOS

ASOCIADOS AL WHOART ALTERACIONES FETALES REPORTADOS AL

PROGRAMA DISTRITAL DE FARMACOVIGILANCIA DURANTE EL PERIODO

2012 A 2017.

Gina Paola Montealegre Toloza Jessica Nataly Silva Sierra

Trabajo de grado presentado como requisito para optar al título de: Químico Farmacéutico

Director Trabajo de Grado: Julián Sánchez Castillo Médico Cirujano, Especialista en Epidemiología y Docencia Universitaria, Magister en Farmacología

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES - U.D.C.A

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PROGRAMA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA

PROYECTO TRABAJO DE GRADO

BOGOTÁ D.C., COLOMBIA

2019

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DEDICATORIA

A Dios por haberme dado la oportunidad de estudiar esta carrera, por darme la sabiduría y las fuerzas, para lograr todo lo que quiero. A mi familia que me apoyo incondicionalmente, que me han dado un impulso para seguir adelante.

A mis compañeros de carrera de los que tanto aprendí y compartí momentos de alegría y de tristeza.

A Jonathan Herrera por su paciencia y amor, a todas las personas que hicieron posible la culminación de este trabajo.

JESSICA NATALY SILVA SIERRA

Le agradezco a Dios por su guía y compañía a lo largo de mi vida, por ser mi fortaleza en los momentos de debilidad, por su infinita bondad y amor y por brindarme una vida llena de aprendizajes.

A mi madre y tía por ser el pilar fundamental en todo lo que soy, en toda mi educación, tanto académica, como en la vida y por su incondicional apoyo A Andrés Ricardo Orjuela, por ser parte importante en el logro de mis metas profesionales y por estar conmigo en aquellos momentos en que el estudio y el trabajo ocuparon mi tiempo y esfuerzo.

Todo este trabajo ha sido posible gracias a ellos.

GINA PAOLA MONTEALEGRE TOLOZA

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AGRADECIMIENTOS

A la Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales (U.D.C.A) por permitirnos vivir esta experiencia profesional y humana, que nos brindó enseñanza para llevar a cabo todos los objetivos propuestos durante nuestro proceso de formación.

Al profesor Julián Sánchez por su gran asesoría, por su dedicación, paciencia y confianza que puso en el desarrollo de nuestro proyecto de grado. A nuestros compañeros que de una u otra forma estuvieron allí apoyándonos durante todo nuestro proceso de investigación, para llevar a cabo el proyecto y cumplir con lo propuesto.

Finalmente agradecemos a todos los profesores que hicieron parte de la formación, que de distinta manera hicieron posible la realización de esta labor y han contribuido a que culminase con nuestra carrera profesional.

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Nota de aceptación _______________________________________ _______________________________________ _______________________________________ _______________________________________

_______________________________________ Jurado 1

_______________________________________ Jurado 2

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GLOSARIO

ALGORITMO. Proceso sistematizado de decisión, que consiste en una secuencia ordenada de pasos, en el que cada uno de éstos depende del resultado del precedente. El uso de algoritmos para tomar decisiones clínicas tiende a disminuir la variabilidad entre observadores.

BASE DE DATOS DE FARMACOVIGILANCIA: Sistema informático que permite el registro de notificaciones de sospechas de reacciones adversas una vez evaluadas y codificadas. Es el instrumento fundamental para la generación de señales y, posteriormente, posibles alertas.

BUENAS PRÁCTICAS DE FARMACOVIGILANCIA: Conjunto de normas o recomendaciones destinadas a garantizar: la autenticidad y la calidad de los datos recogidos para la evaluación en cada momento de los RAM; la confidencialidad de las informaciones relativas a la identidad de las personas que hayan presentado o notificado las reacciones adversas, y el uso de criterios uniformes en la evaluación de las notificaciones y en la generación de señales de alerta CAUSALIDAD (IMPUTABILIDAD): El resultado del análisis de la imputabilidad y de la evaluación individual de la relación entre la administración de un medicamento y la aparición de una reacción adversa, lleva a determinar una categoría de causalidad DISMORFOGÉNESIS: Desarrollo de estructuras corporales malformadas o aberrantes.

EVENTO ADVERSO A MEDICAMENTO (EAM): Cualquier episodio médico desafortunado que puede presentarse durante el tratamiento con un medicamento, pero no tiene relación causal necesaria con ese tratamiento. Si bien se observa coincidencia en el tiempo, no se sospecha que exista relación causal. Ejemplo: dolor de cabeza, mareos, vómitos, prurito, hipertensión, etc.

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FARMACOVIGILANCIA: Es la ciencia y las actividades relacionadas con la detección, evaluación, la comprensión y la prevención de los efectos adversos o cualquier otro problema relacionado con los medicamento. El objetivo final de la farmacovigilancia es el uso racional y seguro de los medicamentos, la evaluación y la comunicación de los riesgos y beneficios de los medicamentos comercializados, y la formación y suministro de información a los consumidores acerca de los medicamentos.

FALLO TERAPEUTICO (FT): Fallo terapéutico es reconocido por el INVIMA como la ausencia de respuesta terapéutica o falla inesperada de la respuesta deseada que podría estar relacionada causalmente con: aspectos farmacocinéticos, condiciones clínicas del paciente, uso inadecuado del medicamento, problemas biofarmacéuticos, factores idiosincráticos, interrupción interacción o supervisión inadecuada de la terapéutica MEDICAMENTO: Es aquél preparado farmacéutico obtenido a partir de principios activos, con o sin sustancias auxiliares, presentado bajo forma farmacéutica que se utiliza para la prevención, alivio, diagnóstico, tratamiento, curación o rehabilitación de la enfermedad. Los envases, rótulos, tiquetas y empaques hacen parte integral del medicamento, por cuanto éstos garantizan su calidad, estabilidad y uso adecuado.

POLIDACTILIA: Trastorno genético donde un humano nace con más dedos de los que corresponde en manos o pies. Se detecta en el momento del nacimiento o a veces por medio de un ultrasonido, a estos dedos se les llama dedos supernumerarios o dedos extra.

PROBLEMAS RELACIONADOS CON LOS MEDICAMENTOS (PRM): Aquellas situaciones que en el proceso de uso de medicamentos causan o pueden causar la aparición de un resultado negativo asociado a la medicación. Por ejemplo:

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administración errónea del medicamento, características personales, conservación inadecuada, errores en la dispensación, errores en la prescripción, etc REACCIÓN ADVERSA A MEDICAMENTOS (RAM): Según la OMS, “reacción nociva y no deseada que se presenta tras la administración de un medicamento, a dosis utilizadas habitualmente en la especie humana, para prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad, o para modificar cualquier función biológica”. Nótese que esta definición implica una relación de causalidad entre la administración del medicamento y la aparición de la reacción.

REEXPOSICIÓN: En la evaluación de la relación de causalidad, cuando la reacción o acontecimiento aparecen de nuevo tras la administración del medicamento sospechoso.

RESULTADOS NEGATIVOS ASOCIADOS A LA MEDICACIÓN (RNM):

Resultados en la salud del paciente no adecuados al objetivo de la farmacoterapia, y asociados al uso o al fallo en el uso de medicamentos.

SEGURIDAD: Característica de un medicamento que puede usarse con una probabilidad muy pequeña de causar efectos tóxicos injustificables. La seguridad de un medicamento es por lo tanto una característica relativa y en farmacología clínica su medición es problemática debido a la falta de definiciones operativas y por razones éticas y legales.

SISTEMA DE CLASIFICACIÓN ANATÓMICA, TERAPÉUTICA Y QUÍMICA (ATC):

de codificación de los principios activos, según el órgano o sistema en el que actúan y sus propiedades terapéuticas, farmacológicas y químicas. Las drogas se clasifican en grupos en cinco niveles diferentes. El primer nivel incluye 14 grandes grupos de sistemas/órganos. Cada uno de estos grupos (primer nivel) está subdividido hasta cuatro niveles más; el segundo y el tercer nivel forman subgrupos farmacológicos y terapéuticos; el cuarto determina subgrupos terapéutico/farmacológico/químicos, y el quinto designa cada fármaco.

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TERATOGENICIDAD: Capacidad del medicamento de causar daño en el embrión o feto y, en un sentido estricto, malformaciones estructurales durante cualquiera de las etapas de desarrollo.

TOXICIDAD: Grado en que una sustancia es nociva. Fenómenos nocivos debidos a una sustancia o medicamento y observados después de su administración. UPPSALA MONITORING CENTRE (UMC): Centro Internacional de Monitoreo de Medicamentos de Uppsala dependiente de la OMS.

WORLD HEALTH ORGANIZATION-ADVERSE REACTION TERMINOLOGY

WHOART: Es una terminología altamente refinada para codificar información clínica en relación con la farmacoterapia, y es utilizada por los países miembros del Programa Mundial de Farmacovigilancia, y alrededor del mundo, por las compañías farmacéuticas y las organizaciones de investigación clínica

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ABREVIATURAS

ATC: Código de clasificación anatómica-terapéutica-química CIMUN: Centro de Información de Medicamentos de la Universidad Nacional de Colombia DCI: Denominación Común Internacional EAM: Evento Adverso a Medicamento FDA: Food and Drug Administration, Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.

FAE: Fármacos antiepilépticos FT: Fallo Terapéutico INVIMA: Instituto Nacional de Vigilancia Médica y Alimentos de Colombia. MCM: Malformaciones congénitas PRM: Problema relacionado con el medicamento. RAM: Reacción adversa a un medicamento RNM: Resultado negativo asociado a la medicación OMS (WHO): Organización Mundial de la Salud (World Health Organization). WHO–ART (The WHO Adverse Reaction Terminology): Diccionario de terminología de reacciones adversas a los medicamentos, de la OMS.

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TABLA DE CONTENIDO

DEDICATORIA ........................................................................................................ 3 GLOSARIO .............................................................................................................. 6 TABLA DE CONTENIDO....................................................................................... 11

1. INTRODUCCIÓN .............................................................................................. 13

2. MARCO TEORICO ............................................................................................ 15

2.1 FARMACOVIGILANCIA ............................................................................... 15

2.2 REACCIÓN ADVERSA A MEDICAMENTO (RAM) ...................................... 16

2.2.2 Clasificación de las RAM por el análisis de la gravedad ........................ 19

2.2.3 Categorías de causalidad descritas por la organización mundial de la salud

y el centro de monitoreo mundial de UPPSALA (WHO – UMC) ..................... 20

2.3 DESCRIPTORES DE LOS EVENTOS ADVERSOS .................................... 23

2.3.1 Descriptores WHOART .......................................................................... 24 2.4 EMBARAZO Y GESTACIÓN ....................................................................... 28 2.4.1 Desarrollo del feto .................................................................................. 28

2.4.2 Cambios farmacocinéticos durante el embarazo ................................... 28

2.4.3 Seguridad de fármacos durante el embarazo ........................................ 32

3. OBJETIVOS ...................................................................................................... 35

3.1 OBJETIVO GENERAL ................................................................................. 35 3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ........................................................................ 35

4. MATERIALES Y METODOS ............................................................................. 36

5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN .......................................................................... 41

6. RECOMENDACIONES ..................................................................................... 59

7. CONCLUSIONES .............................................................................................. 60

8. BIBLIOGRAFÌA ................................................................................................. 62

9. ANEXOS ........................................................................................................... 67

9.1 ALGORITMO FALLO TERAPÉUTICO ......................................................... 67

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9.2 LISTADO DE PRM, QUE PUEDEN SER CAUSAS DE RNM. .............. ¡Error!

Marcador no definido.

9.3 CLASIFICACIÓN DE RESULTADOS NEGATIVOS ASOCIADOS A LA

MEDICACIÓN (TERCER CONSENSO DE GRANADA)¡Error!

Marcador no definido.

9.4 RESUMEN DE BIBLIOGRAFIA CONSULTADA .......................................... 70

9.5 LISTA DE TABLAS ...................................................................................... 72 9.6 LISTA DE FIGURAS .................................................................................... 73 9.7 LISTA DE GRÁFICAS .................................................................................. 74

9.8 SOPORTE DE ENVIÓ ARTICULO A REVISTA CIENTÍFICA ...................... 75

9.9 PRESENTACIÓN DEL ARTÍCULO. ............................................................. 76

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1. INTRODUCCIÓN

El uso de medicamentos durante el embarazo es una circunstancia que requiere de un correcto conocimiento tanto de las propiedades del fármaco, como de sus indicaciones, así como también de las características de las personas a las que se les prescribe y las etapas de gestación, cuyas particularidades diferenciales requieren de unas consideraciones especiales, ya que puede tener graves consecuencias para el feto. (Vera, O 2015).

La prevalencia de malformaciones debidas a fármacos es baja pero también evitable. Esto hace necesario la información precisa y actualizada sobre el potencial teratogénico de los fármacos ya que la prescripción de fármacos durante el embarazo es elevada.

El embarazo representa un problema terapéutico único porque hay dos pacientes, la madre y el feto. Una enfermedad materna puede beneficiarse con un tratamiento farmacológico particular que puede afectar en forma adversa el bienestar fetal. Aunque el beneficio de la madre es la primera consideración, existe el deseo obvio de prevenir todo impacto iatrogénico importante sobre el feto. Por lo tanto, con frecuencia el tratamiento farmacológico administrado durante el estado de embarazo será diferente del utilizado en el estado de no embarazo (Furones J, López L, Jiménez G, 2011).

En la práctica clínica, es necesario saber cuáles son los fármacos que pueden administrarse razonablemente durante el embarazo sin afectar al feto. Sin embargo, la decisión final de utilizar un determinado medicamento en el embarazo dependerá de la valoración del riesgo del uso del mismo frente al beneficio que se podría obtener con su administración. En este escenario es importante la información y el manejo de las reacciones adversas donde surge la necesidad de aportar

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conocimientos para predecir y prevenir los riesgos de fármacos que causen problemas en la calidad de vida del paciente.

La caracterización de los eventos adversos a medicamentos en la gestante permite identificar los riesgos asociados a su uso y considerar alternativas terapéuticas, también permiten controlar los costos asociados, y aportan en el balance riesgo beneficio para un uso más seguro de los medicamentos. (Pingili, 2013). De acuerdo a lo anterior la búsqueda de medicamentos que producen eventos adversos en bases de datos poblacionales permiten conocer datos relacionados con el problema, pero también las implicaciones clínicas de las reacciones adversas. Como resultado del presente trabajo también existe la divulgación del conocimiento al personal sanitario y prescriptor como una de las principales herramientas de prevención de eventos adversos que por su gravedad deben ser evitados.

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2. MARCO TEORICO

2.1 FARMACOVIGILANCIA

La OMS la define como la ciencia y las actividades relativas a la detección, evaluación, comprensión y prevención de los efectos adversos de los medicamentos o cualquier otro problema de salud relacionado con ellos. Un buen servicio de gestión de la seguridad del medicamento y de farmacovigilancia es un requisito imprescindible para la detección precoz de los riesgos asociados con medicamentos y la prevención de reacciones adversas a estos. Además, es una ayuda a los profesionales de la salud y a los pacientes para conseguir la mejor relación beneficio/riesgo con una terapia segura y efectiva. La farmacovigilancia desempeña un papel importante en la toma de decisiones en farmacoterapia, en los aspectos individual, regional, nacional e internacional. (OMS, 2008).

Lo anterior permite al INVIMA conocer o ampliar la información de seguridad y promover el uso seguro y adecuado de los mismos una vez comercializados al recibir reportes, sobre un medicamento que esta presentado un incremento de dolor o algún síntoma adverso el INVIMA informar a la comunidad mediante la publicación de alertas, potenciales peligros inminentes para la salud del paciente manifestaciones clínicas. (INVIMA, 2012)

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Figura 1. Objetivos del Programa Nacional de Farmacovigilancia-INVIMA. Adaptado: INVIMA

2.2 REACCIÓN ADVERSA A MEDICAMENTO (RAM)

La farmacovigilancia estudia los efectos indeseados, o reacción adversa a los medicamentos, producidos principal, aunque no exclusivamente, por los fármacos. Es importante definir aquí el término reacción adversa a medicamentos: según la OMS, es la “reacción nociva y no deseada que se presenta tras la administración de un medicamento, a dosis utilizadas habitualmente en la especie humana, para prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad, o para modificar alguna función biológica” (OMS, 2004)

Realizar vigilancia a los medicamentos luego que estos están siendo comercializados para determinar la seguridad de los mismos.

Dicho programa cuenta con diferentes actores los cuales van desde los pacientes o sus familiares, pasando por el médico tratante, las clínicas y hospitales, las secretarias de salud hasta los laboratorios farmacéuticos.

Ampliar los procesos de detección, valoración, entendimiento y prevención de las reacciones adversas o cualquier otro problema asociado al uso de medicamentos, de forma tal que los factores predisponentes sean identificados a tiempo y las intervenciones que se lleven a cabo por parte de la agencia reguladora Informar a la comunidad mediante la publicación de alertas, potenciales peligros inminentes para la salud con el uso de productos que atentan con la salud pública.

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2.2.1 Clasificación de los distintos tipos de RAM

Las RAM pueden agruparse en cinco tipos, de acuerdo a la clasificación de Rawlins y Thompson: A, B, C, D y E. La nomenclatura con un sistema de letras corresponde a la letra inicial, en mayúsculas, del tipo de RAM escrita en inglés. Esta clasificación se basa en las características químicas, farmacológicas y clínicas de las RAM. (Sánchez, 2016, p.7) Reacciones tipo A: Las reacciones adversas tipo A (Augmented: aumentadas) son predecibles, de carácter dosis-dependiente y las más comunes de todas (80%). Suelen ser frecuentes con fármacos que tienen un índice terapéutico estrecho como los antihipertensivos, anticonceptivos orales, etc.

Estas RAM de tipo A son consecuencia de un aumento del propio efecto del fármaco, administrado a las dosis habituales, debido a modificaciones farmacocinéticas o farmacodinámicas. (Sánchez, 2016, p.7) Reacciones tipo B: Las reacciones tipo B (Bizarre: raras) no guardan ninguna relación con las propiedades farmacológicas del propio fármaco utilizado a las dosis habituales. Éstas se asocian con la respuesta individual del huésped. Este tipo de reacciones, no previsibles durante las fases preclínicas o clínicas tempranas del desarrollo del fármaco, son de carácter dosis-independiente (incluso pueden aparecer con dosis subterapéuticas) y son menos frecuentes que las reacciones de tipo A (comprenden 10-20% del total de las RAM). Sin embargo, son más serias y pueden poner en peligro la vida del individuo. (Sánchez, 2016, p.8) Reacciones tipo C: Las reacciones tipo C (Continuous: continúa) aparecen tras la administración continuada de un fármaco; son generalmente conocidas y previsibles. Este tipo de reacciones suelen cursar como reacciones de taquifilaxia y como reacciones de farmacodependencia. Ejemplos: nefrotoxicidad crónica por analgésicos antitérmicos, hipotiroidismo por amiodarona, retinopatía pigmentaria por cloroquina, discinesia tardía por neurolépticos, farmacodependencia por

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neurolépticos, depósitos de amiodarona en la córnea, de tetraciclinas en el hueso y de sulfonamidas en los túbulos renales. (Sánchez, 2016, p.9) Reacciones tipo D: Las reacciones tipo D (Delayed: retardadas) se manifiestan tiempo después de la administración de un fármaco; son poco frecuentes. Dentro de este tipo, la teratogénesis (ej. Talidomida, dietilestilbestrol) y la carcinogénesis (ej. Antineoplásicos, inmunosupresores, hormonas) son las más características.

a) Teratogénesis. La teratogénesis (del griego “terathos”, “monstruo” y “genos”,

“nacimiento u origen”) hace referencia a las malformaciones o anomalías congénitas, de tipo estructural y funcional, que se asocian con la exposición a diversos factores durante el embarazo; éstas pueden ser detectadas durante el desarrollo embrionario, en el momento del nacimiento o tiempo después.

b) Carcinogénesis. La carcinogénesis es un proceso multifásico inducido por

agentes químicos, físicos y biológicos en el que las células normales sufren cambios progresivos moleculares y estructurales, transformándose en células tumorales. La identificación de agentes carcinógenos entraña una gran dificultad debido por un lado al carácter multicausal del cáncer y por otro al período de latencia, a veces de años, que transcurre desde que comienza la transformación de la célula hasta que se manifiesta clínicamente como enfermedad. (Sánchez, 2016, p.9) Reacciones tipo E: Las reacciones tipo E (End of use: cese de uso), derivadas de la supresión de un fármaco de forma brusca, suceden como reaparición más acentuada de los síntomas que originaron el tratamiento (“efecto rebote”). Son poco frecuentes. Ejemplos: obstrucción nasal tras suspensión de tratamiento con vasoconstrictores tópicos, espasmo coronario por suspensión de tratamiento con nitratos, insuficiencia suprerrenal por supresión de glucocorticoides, angina por cese brusco de tratamiento con ß-bloqueantes. (Sánchez, 2016, p.10) Reacciones tipo F: Las reacciones tipo F (Failure of therapy: Fallo terapéutico) no se deben al propio principio activo, sino a otras sustancias químicas (excipientes, impurezas y contaminantes) que pueden estar presentes en el medicamento. Las

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reacciones adversas tipo F también pueden ser causadas por productos de degradación de la descomposición del principio activo en los medicamentos caducados. Este es el caso del síndrome de Fanconi, enfermedad renal producida por la ingestión de tetraciclinas caducadas. (Sánchez, 2016, p.10)

2.2.2 Clasificación de las RAM por el análisis de la gravedad

La gravedad del evento reportado puede clasificarse según las siguientes categorías: (OPS, 2011)

• Leves: Manifestaciones clínicas poco significativas o de baja intensidad, que no

requieren ninguna medida terapéutica importante, o no justifican suspender el tratamiento.

• Moderadas: Manifestaciones clínicas importantes, sin amenaza inmediata para

la vida del paciente, pero que requieren medidas terapéuticas o la suspensión de tratamiento.

• Graves: Las que producen la muerte, amenazan la vida del paciente, producen

incapacidad permanente o sustancial, requieren hospitalización o prolongan el tiempo de hospitalización, o producen anomalías congénitas o procesos malignos.

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2.2.3 Categorías de causalidad descritas por la organización mundial de la

salud y el centro de monitoreo mundial de UPPSALA (WHO – UMC)

Tabla 1. Categorías de causalidad de Uppsala

TERMINO DE CAUSALIDAD

CRITERIO DE EVALUACIÓN

DEFINITIVA

Un acontecimiento clínico, o alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal plausible en relación con la administración del medicamento, y que no puede ser explicado por la enfermedad concurrente, ni por otros fármacos o sustancias.

La respuesta a la supresión del fármaco (retirada; dechallenge) debe ser plausible clínicamente. El acontecimiento debe ser definitivo desde un punto de vista farmacológico o fenomenológico, con una reexposición (rechallenge) concluyente.

PROBABLE

Un acontecimiento clínico, o alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en relación con la administración del medicamento, que es improbable que se atribuya a la enfermedad concurrente, ni a otros fármacos o sustancias, y que al retirar el fármaco se presenta una respuesta clínicamente razonable.

No se requiere tener información sobre reexposición para asignar esta definición.

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POSIBLE

Un acontecimiento clínico, o alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en relación con la administración del medicamento, pero que puede ser explicado también por la enfermedad concurrente, o por otros fármacos o sustancias.

La información respecto a la retirada del medicamento puede faltar o no estar clara.

IMPROBABLE

Un acontecimiento clínico, o alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal improbable en relación con la administración del medicamento, y que puede ser explicado de forma más plausible por la enfermedad concurrente, o por otros fármacos o sustancias.

CONDICIONAL/ NO

CLASIFICADA

Un acontecimiento clínico, o alteraciones en las pruebas de laboratorio, notificado como una reacción adversa, de la que es imprescindible obtener más datos para poder hacer una evaluación apropiada, o los datos adicionales están bajo examen.

INCLASIFICABLE

Una notificación que sugiere una reacción adversa, pero que no puede ser juzgada debido a que la información es insuficiente o contradictoria, y que no puede ser verificada o completada en sus datos. Fuente: Adaptado de Guía para determinar la causalidad de RAM, INVIMA

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2.2.4 Algoritmo para la evaluación de la sospecha de FT. (Ver Anexo)

Figura 2. Algoritmo Fallo Terapéutico según CIMUN Adaptado de: Instructivo para la gestión de sospecha de fallo terapéutico Algortimo Fallo Terapeutico

1. Farmacocinética

2. Condiciones clínicas del

paciente

3. Uso del medicamento

4. Interacciones

5. Competencia Comercial

6. Calidad

7. Factores idiosincráticos

u otros no establecidos

8. Información insuficiente

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2.3 DESCRIPTORES DE LOS EVENTOS ADVERSOS

A menudo se encuentra el inconveniente de que el reporte presentado es realizado por personas diferentes, cada una de las cuales puede aportar una descripción propia del mismo evento que estudian. De esta forma se hace necesario unificar las descripciones, para que se encuentren categorizadas de la misma forma, y se pueda así lograr el correcto análisis de los reportes recibidos categorizándolos adecuadamente.

Existen dos aproximaciones diferentes para los descriptores de los eventos adversos, los cuales algunas veces son intercambiables, siempre y cuando se tenga la información de los dos listados. Uno de ellos es el desarrollado por la Conferencia Internacional de armonización (ICH, por sus siglas en inglés), y el cual cuenta con el diccionario médico de reacciones adversas MedDRA. Por otro lado está la terminología de reacciones adversas de la Organización Mundial de la Salud (OMS) WHOART. Se debe tener en cuenta que el programa de farmacovigilancia debe utilizar la misma terminología para el análisis de sus reportes de tal forma que se garantice la uniformidad en los análisis. (UMC, 2005)

WHOART debe utilizarse para diligenciar los campos de motivo de indicación y de causa de muerte en los casos que ello aplique, así como el listado de clasificación internacional de enfermedades (CIE), cuya versión vigente es la número 10 (CIE- 10); por el contrario, MedDRA maneja un listado adicional para los mismos fines. Debe tenerse en cuenta que un reporte puede representar varios eventos adversos diferentes: por ejemplo, en la práctica, el PDFV ha detectado que un solo reporte puede tener hasta seis sospechas de reacciones adversas, pero pueden ser más. Cada una de estas sospechas debe ser descrita en la terminología escogida. (UMC,

2005)

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2.3.1 Descriptores WHOART

Derivan su nombre de la World Health Organization-Adverse Reaction Terminology. WHOART es una terminología altamente refinada para codificar información clínica en relación con la farmacoterapia, y es utilizada por los países miembros del Programa Mundial de Farmacovigilancia, y alrededor del mundo, por las compañías farmacéuticas y las organizaciones de investigación clínica. Esta terminología ha sido desarrollada durante más de 30 años, con el fin de servir como base para la codificación racional de los términos de reacciones adversas. Dado que nuevos fármacos y nuevas indicaciones producen nuevas reacciones adversas, la estructura de la terminología es lo suficientemente flexible para permitir nuevas entradas, pero manteniendo su estructura sin perder relaciones previas. Dicha estructura cubre la mayoría de los términos médicos necesarios para el reporte de reacciones adversas, y, a la vez, sigue siendo lo bastante pequeña para ser impresa y utilizada como una lista, para su uso en las pequeñas compañías y los centros nacionales de farmacovigilancia. (UMC, 2005) La lógica estructural de la WHOART se basa en el inicio jerárquico de la clasificación inicial por el nivel de sistema-órgano del cuerpo, que cuenta, a su vez, con la utilidad de ofrecer una amplia visión del problema presentado. Dentro de estas categorías se ubican los términos descriptores preferidos, los cuales permiten la identificación precisa del problema. Si bien los términos preferidos otorgan tal precisión, la experiencia diaria muestra que en los reportes hay términos coloquiales. En este caso los términos incluidos ayudan a determinar el término preferido más cercano, pero se mantiene sin alteraciones el término reportado. Muchos usuarios elaboran, con base en su experiencia personal, su propio listado de términos incluidos. Estos términos incluidos son de interés del centro colaborador de Uppsala de la OMS, con el fin de estudiar su inclusión en el listado oficial. No es raro que un término definido por el usuario se pueda incluir como un término preferido, el cual debe ser estudiado por expertos en el campo. (UMC, 2005)

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Por otra parte, WHOART se desarrolla en inglés, pero se encuentran traducciones al francés, al español, al alemán, al italiano y al portugués. Es claro, con lo anterior, que el reporte de un evento adverso debe ser clasificado con el término del nivel sistema-órgano (clasificación) y con el término preferido (subclasificación); algunos incluyen también el término de alto nivel y el término incluido. (UMC, 2005)

Figura 3. Características de la WHOART. Adaptado: UMC Acerca de la estructura de la WHOART, además, cabe destacar:  Tiene 32 clases de sistema-órgano.

 Incluye 180 términos de alto nivel que agrupan los términos preferidos.  Tiene 2085 términos preferidos, que son los términos principales para describir la reacción adversa.

CARACTERÍSTICAS

DE LA WHOART

Estructura jerárquica de cuatro niveles Se incluyen nuevos términos, si son necesarios WHOART es actualizado con términos MedDRA que aparecen en reportes a la OMS.

Archivos de actualización disponibles cada tres meses.

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 Hay en dicha estructura 3445 términos incluidos, los cuales son sinónimos de los términos preferidos TABLA 2. Clases sistema/órgano WHOART

Alteraciones endocrinas

Alteraciones generales

Alteraciones psiquiátricas

Alteraciones del sistema gastrointestinal

Alteraciones fetales

Alteraciones del sistema nervioso central y periférico

Alteraciones de la visión

Alteraciones reproductivas de la mujer

Alteraciones para eventos secundarios

Alteraciones de los mecanismos de resistencia

Alteraciones del sistema urinario

Alteraciones de la piel y anexos

Alteraciones del sistema nervioso central y periférico

Alteraciones metabólicas y nutricionales

Alteraciones del sistema musculo esquelético

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Fuente:

Programa Distrital de Farmacovigilancia (PDFV)

Alteraciones cardiovasculares generales

Términos para envenenamiento específicos

Alteraciones en el sitito de administración

Alteraciones auditivas y vestibulares

Neoplasias

Alteraciones de las células blancas

Alteraciones del sistema respiratorio

Alteraciones de las plaquetas, el sangrado y la coagulación

Alteraciones del sistema hepato-biliar

Alteraciones de otros sentidos especiales

Alteraciones neonatales y de la infancia

Alteraciones vasculares (extracardiacas)

Alteraciones de las células rojas

Alteraciones mio-endo-pericardicas y vasculares

Alteraciones reproductivas del hombre

Alteraciones del colágeno

Alteraciones del ritmo y la frecuencia cardiaca.

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2.4 EMBARAZO Y GESTACIÓN

El embarazo es el proceso de desarrollo del óvulo fecundado, que se localiza en los genitales femeninos. Se inicia con la concepción o fecundación y termina con el parto. (Cabas, 2000).

2.4.1 Desarrollo del feto

El periodo de gestación dura unos 266 días. El futuro bebé pasará por tres etapas: (Cabas, 2000)  Periodo embrionario. Adquiere su forma definitiva. Se han empezado a definir rasgos físicos, sexo, órganos internos, etc. Es un periodo delicado, donde se pueden producir malformaciones por factores ambientales, aplicación de medicamentos y fármacos en general.

 Periodo fetal. Es la etapa de maduración, donde van creciendo cada una de las partes a su propio ritmo.

 Periodo de maduración fetal. Aumenta de tamaño, hay un importante consumo de proteínas que ayudan a desarrollar el cerebro de la criatura. Durante los nueve meses de embarazo el organismo materno sufre modificaciones importantes desde el punto de vista psicológico y fisiológico.

2.4.2 Cambios farmacocinéticos durante el embarazo

Los cambios farmacocinéticos producidos durante el embarazo pueden deberse a dos factores, unos dependientes de la madre y otros no dependientes de la madre como los siguientes:

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2.4.2.1 Factores dependientes de la madre

Absorción por vía oral: La disminución de la motilidad gastrointestinal favorece que exista un contacto durante más tiempo entre el medicamento y la mucosa gastrointestinal, lográndose una mayor tasa de absorción del fármaco, sobre todo de aquellas formas farmacéuticas de lenta disolución o liberación del principio activo. Por ejemplo, en la mujer gestante se produce un aumento en la absorción de Calcio y Fe por este mecanismo. Además, en la embarazada existe una disminución de la producción de ClH, lo que produce un incremento relativo del pH (se hará más alcalino), con lo que los medicamentos ácidos se encontrarán principalmente ionizados y tendrán dificultad para atravesar la barrera intestinal (dificultad de absorción). Por el contrario, en pH alcalino, las bases se encontrarán no ionizadas y, por tanto, difundirán con mayor facilidad a través de la barrera intestinal (mayor absorción). Otro aspecto que interviene en la absorción oral de medicamentos en la embarazada es el ligero retraso en la velocidad de vaciado gástrico que experimentan éstas. (Vera, 2015, p.61) Absorción por vía respiratoria: En administración por vía respiratoria (aerosoles) hay que esperar un aumento de la absorción del fármaco, motivado en parte por el aumento del flujo sanguíneo pulmonar y en otra por el estado de hiperventilación provocado por la taquipnea fisiológica. (Vera, 2015, p.61) Distribución: La distribución del medicamento en el organismo de una embarazada se ve influido por dos factores que van a producir efectos opuestos:

Aumento del volumen plasmático circulante: al haber una mayor cantidad de plasma, habrá una menor concentración de fármaco por unidad de volumen tras la administración de una dosis fija de medicamento.

Proteinuria fisiológica:

que conduce a una hipoproteinemia o disminución de la tasa de proteínas en plasma (principalmente albúmina). La disminución de los niveles de albúmina va a hacer que se incremente la fracción libre de los medicamentos, siendo especialmente importante en

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aquéllos con un elevado porcentaje de unión a proteínas plasmáticas. Cabe recordar que la fracción de fármaco libre es la farmacológica y toxicológicamente activa, por ser la única que puede atravesar membranas, ya sea para acceder a sus puntos de acción o para ser eliminada. (Vera, 2015, p.61) Metabolismo El metabolismo hepático de primer paso no experimenta grandes cambios en la embarazada, salvo excepciones, no va a ser un factor que modifique el comportamiento previsto de un medicamento. Lo que sí se puede esperar es que se produzca un aumento de los fenómenos de inducción enzimática de forma endógena, motivados fundamentalmente, por el incremento de la tasa de progesterona en la gestante. (Vera, 2015, p.62) La progesterona, al comportarse como un inductor enzimático, aumenta la tasa y la velocidad del metabolismo de otros fármacos (sobre todo, los que tienen un elevado índice de metabolismo hepático), conduciendo a una disminución de su semivida y, por ende, de su acción. También hay que tener presente que se pueden producir otras interferencias que vienen a distorsionar en sentido contrario lo comentado. Así, el aumento de los niveles de glucocorticoides que ocurren en la embarazada va a producir un incremento en el metabolismo de éstos, con lo que, de forma competitiva, los glucocorticoides van a “robar” recursos de metabolización a otros medicamentos, incrementándose la concentración de éstos en el organismo. (Vera, 2015, p.62) Excreción En la embarazada, los cambios en la función renal van a condicionar el ritmo y la cantidad de fármaco excretado. El aumento de volumen minuto va a conducir a un notable incremento del flujo sanguíneo renal, elevando, por consiguiente, el ritmo de filtración glomerular. La consecuencia lógica va a ser un aumento de la cantidad de medicamento excretado, con la consiguiente disminución de su concentración plasmática y de su semivida. Este aspecto es muy importante para aquellos medicamentos que tienen un elevado porcentaje de eliminación renal,

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sirviendo de ejemplos característicos los digitálicos y los antibióticos. Hay que recordar que la excreción renal se va a ver, además, favorecida por el aumento de la fracción libre de fármaco que ocurre por la hipoproteinemia fisiológica. Si además nos encontramos en presencia de un medicamento hidrosoluble y con bajo peso molecular, las condiciones serán las óptimas para un aclaramiento eficaz y rápido del fármaco. (Vera, 2015, p.62)

2.4.2.1 Factores no dependientes de la madre

En la actualidad se ha comprobado cómo los cambios que experimenta una mujer embarazada en su organismo son capaces de modificar la respuesta o el comportamiento de un medicamento. Ahora bien, de igual importancia son aquellos otros factores que no dependen de la madre directamente, sino de circunstancias ajenas a ella. Por ejemplo, la placenta, que es el “intermediario” entre la madre y el feto en el intercambio de sustancias, va a jugar un papel primordial en el paso de medicamentos a través suyo. Dicho de otra forma, del comportamiento y las propiedades de la placenta va a depender, en gran medida, que un medicamento alcance la circulación fetal y allí pueda ejercer sus efectos (terapéuticos, secundarios, teratógenos). Como norma general, podemos establecer que cuanto mayor superficie y menor grosor tenga la placenta, mejor se producirá la difusión de medicamentos a través suyo, y viceversa. El pH del cordón umbilical también contribuye a conformar la respuesta y el comportamiento de un medicamento. El pH de la sangre del cordón es ligeramente más ácido que el de la sangre materna, por consiguiente, se producirá un mayor atrapamiento de los medicamentos básicos en el cordón, donde se encontrarán más ionizados. Por tanto, es también bastante seguro que los medicamentos básicos accedan antes, y de forma más eficaz que los ácidos, a la circulación fetal. (Vera, 2015, p.62)

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2.4.3 Seguridad de fármacos durante el embarazo

La placenta es un sistema único de traspaso de sustancias. Separa la sangre de dos individuos diferentes y proporciona oxígeno y nutrientes para el feto. Los fármacos atraviesan la placenta del mismo modo que los nutrientes y por tanto es inevitable que un fármaco administrado a la madre esté presente en la sangre del feto.

2.4.3.1 Teratogenicidad

Se denomina teratógeno cualquier sustancia o tipo de exposición que interfiere en la diferenciación y el desarrollo del embrión o del feto. Pueden considerarse teratógenos los fármacos, la radiación, algunos agentes infecciosos o incluso determinadas situaciones patológicas. Algunos defectos son el resultado de la interacción entre las características genéticas de la madre y los factores medioambientales (Pacifici & Nottoli, 2000)

La exposición al fármaco puede producirse tras la concepción, pero antes de la confirmación del embarazo (exposición involuntaria) o cuando se administra el fármaco en un embarazo confirmado (exposición voluntaria). Estos fármacos pueden tratar patologías agudas o bien crónicas, pero se estima que son responsables sólo del 3% de todos los defectos congénitos. La mayoría de estudios examinan el resultado de la exposición del fármaco al embrión o al feto tras la administración a la madre, pero actualmente existe un gran interés para determinar en qué medida puede afectar la administración de fármacos al padre. (Pacifici & Nottoli, 2000)

El tratamiento farmacológico del padre antes de la concepción puede afectar a la espermatogénesis y en consecuencia, a la descendencia. Dentro del desarrollo embrionario hay unos estadios que son más susceptibles que otros a los

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teratógenos. El paso de embrión a feto se considera que se produce al final de la semana 8 de embarazo. Durante las primeras 3 semanas de embriogénesis la exposición a un fármaco posiblemente no producirá efectos teratógenos ya que el embrión o bien muere o como las células son aún totipotenciales, serán capaces de diferenciarse. (Pacifici & Nottoli, 2000)

El intervalo de tiempo que parece más susceptible al efecto de los teratógenos es el que abarca desde la semana 3 hasta la 8 postconcepción. En este momento es cuando se empiezan a diferenciar los órganos y la presencia de un teratógeno puede conducir a importantes defectos estructurales. Dentro de este periodo también es muy importante el momento exacto de la exposición. No es igual la exposición en la semana 3 que en la semana 8 de gestación. Por otra parte la exposición prolongada de fármacos durante el segundo y tercer trimestre de embarazo también puede originar teratogenicidad. (Pacifici & Nottoli, 2000)

2.4.3.2 Clasificación de los fármacos por su teratogenicidad

La clasificación de la FDA de los fármacos en el embarazo es ampliamente conocida. Se distinguen cinco categorías (A, B, C, D, X).

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Tabla 3. Categorías de riesgo en el embarazo según la FDA

CATEGORIA

DESCRIPCIÓN DE LA FDA

A Estudios no controlados no han demostrado riesgo para el feto durante el primer trimestre del embarazo (no existen evidencias de riesgo en trimestres posteriores).Riesgo remoto de daño fetal. B Estudios de reproducción en animales no han demostrado riesgo para el feto. No existen estudios controlados en embarazadas. Se acepta su uso durante el embarazo.

C Estudios de reproducción en animales han demostrado efectos adversos en el feto. No existen neonatos estudios controlados en embarazadas. Su utilización debe realizarse valorando la relación beneficio/riesgo.

D Existe evidencia positiva de daño fetal en humanos pero existen ocasiones en las que el beneficio puede superar a los riesgos. Utilizar si no existencia de alternativa.

X Estudios en animales y humanos han demostrado anomalías fetales y/o existe evidencia positiva de daño fetal en humanos. El riesgo potencial supera claramente los posibles beneficios. Contraindicado durante el embarazo Adaptado: De la OMS

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3. OBJETIVOS

3.1 OBJETIVO GENERAL

Analizar los eventos adversos a medicamentos reportados al Programa Distrital de Farmacovigilancia en Bogotá DC durante el periodo 2012 al 2017, y que corresponden al Whoart Alteraciones Fetales.

3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

 Comparar los resultados del presente estudio con bibliografía consultada y relacionada con los eventos adversos del tipo alteraciones fetales.

 Someter un artículo científico con los resultados de la investigación a una revista nacional o internacional.

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4. MATERIALES Y METODOS

La búsqueda de información se realizó en la base de datos Google Académico con los descriptores DeCS: Enfermedad fetal y teratogenicidad y en la base de datos Pubmed con los términos MeSH: Fetal diseases y teratogenicity. Se seleccionan artículos en idiomas inglés y español, con texto completo de libre acceso, y publicados entre 01-01-2014 al 31-12-2018. Los criterios de inclusión fueron: Contener en el título o resumen informativo sobre alteraciones fetales presentadas por medicamentos y disponibilidad de acceso completo del artículo; por otro lado los criterios de exclusión fueron: Artículos sin ninguna relación asociada con los objetivos de búsqueda, artículos con información limitada, artículos donde solo se presenta el resumen con información limitada, tal como se relaciona en la figura 2. Flujograma de búsqueda.

Por otro lado, se llevó a cabo un análisis de serie de casos, basado en un estudio observacional, descriptivo y de corte transversal, en el cual se analizó un total de 42 reportes entre el 2012 y 2017 que fueron notificados al Programa Distrital de Farmacovigilancia, clasificando estos Reacción Adversa a Medicamentos (RAM) y asignando el respectivo WHOART y SUBWHOART de acuerdo al diagnóstico principal y descripción de la reacción.

Para la clasificación de las RAM se utilizó la terminología de la OMS; la causalidad de las RAM se evaluó utilizando el algoritmo de la OMS y se categorizó como Definitiva: cuando hay información positiva sobre la re exposición. Probable: cuando el paciente presenta mejoría con la suspensión del fármaco. Posible: cuando el evento puede ser explicado o por la enfermedad o por el uso de otros medicamentos. Improbable: cuando el evento aparece sin relación temporal coherente con la administración o consumo del fármaco. No clasificada: cuando

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faltan datos, pero estos pueden ser buscados. Inclasificable: cuando faltan datos pero estos no se pueden encontrar. A continuación se presentan las variables a analizar. Tabla 4: Tipos de Variables

VARIABLE

UNIDAD DE

MEDIDA

DESCRIPCIÓN

TIPO DE

VARIABLE

FECHA DE

REPORTE

Fecha Fecha en la que se reportaron los casos al programa de farmacovigilancia distrital Cuantitativa discreta

DISTRITO O

MUNICIPIO

Lugar Lugar donde se produjo la reacción Cualitativa nominal

ETNIA

Raza Identifica las personas que pertenecen a una misma raza y, generalmente, a una misma comunidad lingüística y cultural Cualitativa nominal

EDAD

Años Edad en años Cuantitativa discreta

SEXO

Femenino Masculino Condición masculino o femenino Cualitativa nominal

PESO

kg Peso en kg del paciente Cuantitativa discreta

ESTATURA

cm Estatura del paciente en cm Cuantitativa discreta

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DIAGNOSTICO

PRINCIPAL

NA Condición del paciente por la cual incurre en un tratamiento farmacoterapeutico Cualitativa nominal

DIAGNOSTICO DE

LA REACCION

NA Condición del paciente la cual se presente por el tratamiento farmacoterapeutico Cualitativa nominal

FECHA DE INICIO

Y FIN DE LA

TERAPIA

Año/Mes/Día Indica el día mes y año en el que el paciente inicio y finalizo la terapia farmacológica. Cuantitativa discreta

MALFORMACION

DEL RECIEN

NACIDO

SI/NO La farmacoterapia utilizada provoco la malformación del recién nacido Cuantitativa discreta

TIPO DE RAM

A, B, C, D, E Mecanismos que producen la reacción adversa Cuantitativa discreta

SUCESOS

SIGUIENTES A LA

RAM

Desapareció Reapareció / al suspender Establece las características principales a los sucesos siguientes a la RAM Cualitativa nominal

WHOART

Alteraciones fetales Reacciones adversas a medicamentos relacionadas al WHOART alteraciones fetales Cualitativa nominal

SUBWHOART

Alteraciones fetales especificas Se determina el número de afecciones a la salud asociadas a las alteraciones que se presentan según los términos Cualitativa nominal

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descriptores preferidos

MEDICAMENTO

SOSPECHOSOS Y

CONCOMITANTES

DCI

Medicamento utilizados en el tratamiento y que pueden generar RAM relacionadas a alteraciones fetales. Cualitativa continua

DOSIS

Mg, gr o UI/ intervalo de tiempo Cantidad de medicamento que se administró al paciente en unidad y frecuencia Cuantitativa discreta

FRECUENCIA

Día Cantidad de veces al día que se administró el medicamento Cuantitativa discreta

VIA DE

ADMINISTRACION

Enteral / Parenteral Se define la vía de administración utilizada en la farmacoterapia Cuantitativa Nominal

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Figura 4. Flujograma de búsqueda

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5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN

En los últimos años, se han presentado grandes avances en cuanto al desarrollo de nuevos sistemas de clasificación de reacciones adversas/eventos adversos a medicamentos (RAM/EAM) y el perfeccionamiento de los reportes. Sin embargo, con frecuencia se presenta confusión en relación a las definiciones empleadas en farmacovigilancia y los métodos empleados para su ejecución, debido a estas irregularidades antes de caracterizar los eventos adversos presentados, se realizó una revisión actualizada que permitió establecer y clarificar las definiciones en cuanto a la clasificación de los WHOART.

El programa distrital de farmacovigilancia durante el periodo 2012 a 2017 recibió un total de 42 reportes asociados al WHOART alteraciones fetales, de los cuales se descartaron 34 ya que corresponden a otro tipo de WHOART como se indica en la tabla 5.

Tabla 5. Corrección en la clasificación de WHOART reportados

WHOART

CASOS REPORTADOS

Alteraciones del Sistema Gastrointestinal

Alteraciones del Sistema Musculo esquelético

Alteraciones Generales

Alteraciones Cardiovasculares

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Alteraciones del Sistema Respiratorio

Alteraciones Endocrinas

Alteraciones Reproductivas de la Mujer

Alteraciones Vasculares

Alteraciones de Piel y Anexos

Alteraciones metabólicas y nutricionales

Alteraciones del Sistema Urinario

N/C

Se determina que de los 10 reportes, 8 corresponden a Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM) En la Gráfica 1 se puede observar que dentro de las RAM reportadas, el aborto está presente en 4 notificaciones, seguido de 2 cardiopatías congénitas, 1 caso de polidactilia y 1 de bradicardia.

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Grafica 1. Principales Alteraciones Fetales asociadas al uso de medicamento reportados al PDFV 2012- 2017.

Fuente: PDFV 2012-2017

Los reportes de EAM para el WHOART Alteraciones Fetales aumentaron progresivamente de la siguiente manera: en el año 2014 (1 reporte); en el año 2015 (2 reportes); en el año 2016 (3 reportes) y en el año 2017 (2 reportes)

RAM REPORTADAS

Aborto (4) Cardiopatia congenita (2) Bradicardia (1) Polidactilia (1

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Grafica 2. Numero de reportes por año del WHOART Alteraciones Fetales asociadas al uso de medicamento reportados al PDFV para el periodo 2012- 2017. Fuente: PDFV 2012-2017

Con relación a la gravedad, 8 de los casos de RAM, se clasificaron como seriosgraves, ya que 4 produjeron la muerte, 2 anomalías congénitas y 2 amenazaron la vida del paciente y/o prologaron el tiempo de hospitalización. De acuerdo a la clasificación de las RAM se observa que la mayoría de reportes corresponden a una clasificación tipo A 7 casos, tipo D 1 caso relacionado con teratogenicidad.

0,5

1,5

2,5

3,5

Año 2014 Año 2015 Año 2016 Año 2017 N° de casos Año

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Grafica 3 Tipo de RAM para el periodo 2012- 2017 reportados al PDFV. Fuente: PDFV 2012-2017 En cuanto a la causalidad como se evidencia en la Gráfica 4, mediante un análisis bajo el algoritmo de la OMS (RAM), no se evidencian clasificaciones definitivas puesto que en la información reportada no se manifiesta la re exposición del medicamento en ninguno de los casos, 4 casos son Probables , 2 casos improbable

1 caso posible y 1 caso es Inclasificable debido a la poca información reportada por

el notificante.

A D N°de RAM Y tipo RAM

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Grafica 4. Número de casos según causalidad mediante Algoritmo OMS para Alteraciones Fetales asociadas al uso de medicamentos en el PDFV 2012- 2017.

Fuente: PDFV 2012-2017

El Programa de Farmacovigilancia Distrital no está exento de que se presenten reacciones adversas por medicamentos (RAM) en embarazadas y el riesgo que estos representan para el feto. En la tabla 6 se caracterizan los medicamentos, el número de casos respectivos a los reportes que se registraron en el periodo 2012-

2017 y el número de fármacos causantes de alteraciones fetales según las

categorías de riesgo en el embarazo establecidas por la Food and Drug Administration (FDA). Se evidencia que los fármacos correspondientes a la categoría C fueron los que mayor número de EAM ocasionaron con 7 notificaciones.

0,5

1,5

2,5

3,5

4,5

Probable Posible Improbable Inclasificable Número de casos Causalidad

p. 47

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Tabla 6. Medicamentos asociados con Alteraciones Fetales en el PDFV 2012-2017

DCI DEL

SOSPECHOSO

CLASIFICACIÓN

ATC Y

TERATOGENICA

FDA

TIPO

RAM

SUB

WHOARTS

CASOS

REPORTADOS

DIAGNÓSTICO DEL

PACIENTE

CAUSALIDAD

GRAVEDAD

OBSERVACIONES

Bupropion Antidepresivo B A Aborto Espontaneo

Paciente se entera de embarazo a los 4 meses, mientras consumía bupropion 300 mg diario para trastorno depresivo bipolar y Lamotrigina 200 mg diarios para el síndrome convulsivo desde hace 3 años y medio aproximadamente Improbable

Serio-Grave

Natalizumab Inmunosupresor C A Aborto Espontaneo

Paciente con Esclerosis afirma que presento aborto espontaneo temprano, a lo cual dieron incapacidad por

5 días, debido al

antecedente. En el momento de la conversación telefónica cursa con tristeza, abatimiento y llanto fácil que se reaccionan con evento descrito Posible

Serio-Grave

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Fingolimod Inmunosupresor C A Aborto Espontaneo

Paciente suspende voluntariamente el medicamento en enero 2017 ella menciona que deseaba quedar embarazada, quedo en gestación gemelar con evolución de 1 mes y 15 días presenta aborto, informa que no desea tomar medicamento a futuro. Condicional/ No clasificada

Serio-Grave

Tocilizumab y/o metotrexato Inmunosupresor C/X A Aborto Espontaneo

Paciente de 23 años de edad con antecedente de artritis reumatoide juvenil en tratamiento con tocilizumab, metotrexato quien en consulta de gestión de riesgo del 12 de abril de

2017 para la aplicación

mensual de tocilizumab refiere que presentó aborto retenido el 16 de marzo de 2017.Comenta que en previa valoración médica para la aplicación del tocilizumab el mes anterior (14 de marzo de 2017) desconocía que estaba en embarazo, pero sí había iniciado vida sexual sin protección Probable

Serio-Grave

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Ácido Valproico Antiepiléptico D D Polidactilia

Menor al momento de nacer evidencia polidactilia del MSD, toman ecografía abdominal y reporta ovario caído. Madre desconocía hasta el 5 mes que estaba en estado de gestación. Probable

Serio-Grave

Bupivacaina Anestésico C A Bradicardia Fetal

Paciente ingreso a la madrugada de hoy por actividad uterina regular, durante procedimiento de anestesia peridural con bupivacaina, se presenta bradicardia fetal hasta 68 por minuto Probable

Serio-Grave

Levetiracetam Antiepiléptico C A Cardiopatía Congénita

Recién nacido a término con preexistencia de cardiopatía congénita, madre manifiesta que sufre de epilepsia y durante la gestación se modificó su medicación para tratar la enfermedad Probable Serio-Grave

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Hidralazina Antihipertensivo C A Cardiopatía Congénita

Paciente con diagnóstico desde su nacimiento de cardiopatía congénita severa de ductus arterioso persistente sin repercusión hemodinámica y canal atrio ventricular, se realizó cirugía de corrección el día 08/08/2016, la cual tuvo complicación y falleció el mismo día, madre no refiere más información y no desea volver a ser contactada. Improbable Serio-Grave

Fuente: PDFV 2012-2017

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El uso de medicamentos en el estado gestacional continúa siendo un problema social importante, dada la ausencia de datos suficientes sobre los que asentar las decisiones clínicas y la incertidumbre asociada que pueda causar su consumo ya que presenta riesgos significativos para la salud del feto en desarrollo y el recién nacido, de tal manera que a corto o largo plazo es posible evidenciar dificultades en niños con antecedentes de consumo materno de sustancias en etapa gestacional, la evidencia es fuerte para problemas en el crecimiento fetal, anomalías congénitas, neuroconductuales infantiles y hasta la muerte.

De acuerdo a los reportes analizados para el WHOART Alteraciones fetales se encontró que, de los 8 casos, 2 fueron registrados por antiepilépticos como el Ácido Valproico y Levetiracetam, considerados teratogénicos, categoría D, en la Clasificación de las Drogas, según Riesgo Beneficio en el Embarazo de la FDA, la mayoría de las pacientes con epilepsia tiene un embarazo, parto y descendencia normales. No obstante, es bien conocido que las mujeres con epilepsia tratadas con fármacos antiepilépticos (FAE) pueden tener una descompensación de las crisis durante el embarazo, más complicaciones presentando un potencial teratogénico, que producen un amplio espectro de anomalías que conforman diferentes patrones de dismorfogénesis. (Valdés Y, Sánchez E, Fuentes A, 2018) El ácido Valproico rápidamente cruza la placenta hacia el feto, puede causar anomalías mayores, como defectos del cierre del tubo neural, espina bífida, paladar hendido, anomalías cardíacas, craneoencefálicas, de los huesos y rasgos dismórficos, como la polidactilia registrada en el neonato. (Valdés Y, Sánchez E, Fuentes A, 2018).

El potencial teratogénico del Ácido Valproico identificado por primera vez hace más de 30 años, 5 está relacionado con la dosis. Las principales malformaciones congénitas (MCM), definidas como anomalías estructurales de importancia quirúrgica, médica, funcional o estética, se han notificado en más del 9% de niños expuestos a valproato en el útero. (Paton C, Cookson T ,2018). El mecanismo de acción preciso para el Ácido Valproico aún es muy debatido en la literatura actual, aunque existe evidencia que sugiere que este fármaco puede aumentar los niveles de ácido γ-aminobutírico en el cerebro, probablemente al inhibir su catabolismo. También se ha sugerido que el Ácido Valproico puede inhibir directamente los canales de sodio dependientes de voltaje, o actuar como un inhibidor de la histona desacetilasa al unirse al dominio catalítico de esas

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proteínas. Cuando el Ácido Valproico se administra por vía oral, el medicamento se absorbe fácilmente al ingresar a los intestinos y pasa libremente al torrente sanguíneo. Muchos estudios han indicado que las mujeres que toman Ácido Valproico durante el embarazo tienen de 2 a 16 veces más posibilidades de tener un hijo con una malformación congénita. (Fathe K, Palacios A, Finnell R, 2015)

No se ha establecido un mecanismo único de teratogenicidad del Ácido Valproico. Se han propuesto varias hipótesis, entre ellas la promoción de la deficiencia de folato, el metabolismo del Ácido Valproico por medio de la β-oxidación que conduce al secuestro de coenzima A, un aumento en los niveles de estrés oxidativo corporal y la inhibición de las histonas desacetilasas que producen efectos antiangiogénicos durante el desarrollo. (Fathe K, Palacios A, Finnell R, 2015)

Otros estudios presentados proporcionan una base para un nuevo mecanismo de teratogenicidad por el Ácido Valproico. La disminución de los niveles de folatos observados en individuos tratados puede ser un resultado directo de la inhibición de los receptores de folato por la pequeña molécula de ácido valproico. Si esta inhibición es lo suficientemente grande, se manifiestan malformaciones congénitas y el riesgo de defectos del tubo neural (NTD). (Fathe K, Palacios A, Finnell R, 2015)

Esta evidencia llevó al comité de farmacovigilancia y evaluación de riesgos de la Agencia Europea de Medicamentos a fortalecer las recomendaciones existentes de que el valproato no debe usarse para tratar la epilepsia o la enfermedad bipolar. En las mujeres embarazadas o que pueden quedar embarazadas, a menos que otros tratamientos hayan resultado ineficaces o intolerables. En 2017, la Agencia Nacional Francesa para la Seguridad de los Medicamentos y Productos de Salud anunció una prohibición del uso de valproato para mujeres con diagnóstico de trastorno bipolar que estaba embarazada o en edad fértil sin un método anticonceptivo eficiente. (Paton C, Cookson T, 2018).

La variabilidad en los hallazgos entre los estudios refleja diferencias en las frecuencias, las dosis de los antiepilépticos y las poblaciones de pacientes. A pesar de estas diferencias, está claro que el valproato (9,3%) presenta el mayor riesgo de malformaciones congénitas de este grupo de

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medicamentos estudiados hasta el momento. El fenobarbital (5,5%) y el topiramato (4,2%) parecen presentar riesgos intermedios, mientras que la carbamazepina (2,9%), la lamotrigina (2,0%) y el levetiracetam (2,4%) presentan riesgos menores. (Meador K, Loring D, 2016) Las malformaciones congénitas son alteraciones de la anatomía humana o del funcionamiento del organismo, que pueden ser de causa genética, ambiental, nutricional o tóxica. Estos factores actúan en el embrión antes de su concepción o durante su crecimiento intrauterino, son consideradas como una causa de muerte infantil que varía de acuerdo a cada país, en los países desarrollados son la primera o segunda causa de muerte. Se consideran que el 20 % de las muertes infantiles pueden ser causadas por malformaciones congénitas. (Acosta U, Bergado, B

2018).

La placenta expresa varias proteínas transportadoras que participan en la regulación del entorno químico del feto mediante el transporte y la eliminación de sustratos tóxicos. Uno de los transportadores placentarios más estudiados es la P-glicoproteína (P-gp), que se expresa en la membrana maternal del sincitiotrofoblasto placentario. P-gp facilita el transporte de flujo de una amplia gama de medicamentos de sustrato. La expresión de P-gp es máxima en las primeras etapas del embarazo, lo que denota el papel de la P-gp en la limitación de la exposición fetal a xenobióticos u otras sustancias nocivas. Estudios han demostrado que la inhibición de la actividad de salida de P-gp de los sustratos de fármacos se asociado con un mayor riesgo de anomalías congénitas para los fármacos que se asociaron con ciertos tipos de anomalías congénitas. (Jorieke E, Wilhelmina S, Wilffert B, 2016) La presencia de cardiopatía congénita en el reporte del recién nacido, probablemente se deba a el Levetiracetam al que estuvo expuesta la madre, pues las gestantes que ingieren tales medicamentos tienen 3 veces más probabilidades de tener hijos con cardiopatías congénitas que las gestantes que no los toman. (López L, Fernández Z, García G, 2013).

Un mecanismo probable de la acción teratogénica de los antiepilepticos, es la producción de trastornos del ritmo cardiaco por acción directa de los fármacos sobre el corazón fetal: en un

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modelo animal de experimentación con ratones en embarazo a los cuales administró el fármaco, se evaluó el efecto farmacológico sobre el corazón en la población tratada y encontró alteración en la conductancia de iones como calcio, potasio y sodio con producción de bradiarritmias e hipoxia. (López L, Fernández Z, García G, 2013) Otro caso mencionado de reacción adversa en recién nacido se da en el parto cuando se administra anestesia peridural con Bupivacaína en madre gestante, desarrollándose en él bradicardia. Se espera que la anestesia empleada en la cesárea sea segura y confortable para la madre, y que no produzca alteraciones de las funciones vitales del recién nacido y no altere las condiciones de trabajo de parto.

Los anestésicos presentan características a favor de la transferencia placentaria como, liposolubilidad, bajo peso molecular que oscila entre 234 Da y 288 Da y no ionización, además elevada unión a proteínas que es un factor en contra. Tienen captación tisular fetal, incrementándose en presencia de acidosis. La bupivacaína está aprobada para ser utilizada al término en anestesia obstétrica o analgesia sin embargo existe la posibilidad de que ocurra depresión neonatal severa. (Tolcher M, Fisher W, Clark S, 2018) La depresión antenatal afecta a un 8–11% de las mujeres, mientras que la depresión general durante el embarazo alcanza el 13%, afectando a 1 de cada 10 mujeres en esta etapa. La proporción de mujeres embarazadas con prescripción de antidepresivos ha aumentado drásticamente en las últimas 2 décadas.

Aunque es imprescindible obtener más datos para poder hacer una evaluación apropiada del reporte en el que se registró aborto por consumo del antidepresivo Bupropion, la literatura reporta que el uso de este medicamento durante el primer trimestre se ha asociado a malformaciones cardíacas fetales y abortos por lo que no se recomienda su uso en mujeres gestantes. (Martínez J. Jacome N, J 2019) Desde 1997 el bupropión contó con un registro pormenorizado (actualmente cerrado) establecido por Glaxo Smith Kline. En 2008 informó una tasa de anomalías congénitas del 3,6% en niños expuestos durante el primer trimestre del embarazo. Se observaron defectos congénitos cardiacos en 1,3%. La bibliografía refleja un aumento del riesgo de aborto espontaneo con cifras de un 15,4 % con este medicamento. (Malo P, Priero M, Oraá R, J 2018)

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Dentro de los medicamentos asociados a cardiopatías congénitas presentados en el reporte, se encuentran la Hidralazina, la cual ha sido el tratamiento más empleado en crisis hipertensivas graves y la pre-eclampsia, sin que se hayan detectado efectos teratogénicos (Sánchez M. C., 2018.), este fármaco está considerado teratógeno categoría C de riesgo de embarazo según la clasificación FDA, sin embargo, no debería utilizarse antes del tercer trimestre puesto que se han comunicado casos de trombocitopenia fetal. (Sánchez M. C., 2018.).

En cuanto a su toxicidad, provoca cefalea, náuseas, hipotensión, palpitaciones, taquicardia, mareos y angina de pecho. Además si el agente se utiliza en monoterapia, puede existir retención de sal con desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva. (Et Al. Mendieta, 2015), además no está recomendado como fármaco de primera línea por tener mayor número de efectos adversos perinatales que otros medicamentos. (Cruz A, Idaer M, 2014).

A pesar que no se presenta un cuadro asociado a cardiopatia congénita por la administración de Hidralazina en el embarazo como se exhibe al realizar la evaluación del reporte, se puede presentar una disminución súbita de la tensión arterial en el lecho arterial materno, asociado a la presentación de alteraciones tanto en la flujometría fetal como en el perfil biofísico y el trazado cardiotocográfico, observándose un aumento en la frecuencia de desaceleracioes tardías, disminución en la variabiliadad a corto y largo plazo, así como disminución en la frecuencia de aceleraciones espontáneas. (Gonzalez, 2014).

La información del presente estudio muestra que las terapias con inmunosupresores están asociadas a aborto espontaneo, como se presento en el caso reportado, tales como fingolimod y natalizumab el primero de estos está clasificado en la categoría C de riesgo por la FDA, atraviesa la placenta, es teratógeno y se excreta en leche en estudios de animales. ( Mendibe B, Duran S 2016), es por esto que en los protocolos del estudio clínico con fingolimod se requiere una prueba de embarazo negativa en el momento de la inscripción y las mujeres en edad fértil usan anticonceptivos confiables en todos los estudios. (Goeril K, Gordon F, Gideon K, 2014). Según un estudio de caso realizado con Fingolimod en pacientes embarazadas, se presenta que el aborto espontáneo ocurre en el 15% a 20% de los embarazos conocidos, y que los principales defectos de nacimiento ocurren en el 4% al 8% de los embarazos. (Goeril K, Gordon F, Gideon K 2014).

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De igual manera ocurre con el natalizumab, el cual no se recomienda su uso ni durante la lactancia ni en embarazo (González, 2018) De acuerdo a lo anterior, se puede interpretar que durante la gestación las pacientes, con posible signo de esclerosis múltiple no recibirton la adecuada información en cuanto al tratamiento de su enfermedad y los cuidados con respecto a su embarazo ya que manifestaban su deseo por quedar en embarazo y se continuó con la administración de este medicamentos. Cabe señalar que la información de la que se dispone actualmente sobre la seguridad de los medicamentos aprobados para tratar la esclerosis múltiple, sobre la fertilidad, embarazo y lactancia todavía no es determinante, se recomienda la asesoria y valoración de un neurólogo con el fin de realizar un seguimiento integro de la paciente durante el embarazo y postparto. (González, 2018). Sin embargo estudios afirman que la Esclerosis Mùltiple no implica un aumento de partos pretermino ni abortos, no obstante, se presenta una ligera tendencia de partos por cesárea en el grupo de pacientes con mayor discapacidad. (Midaglia L, Delicias, M 2011) Por otro lado la introducción de terapias biológicas ha mejorado significativamente el resultado de las enfermedades inflamatorias reumáticas, los datos de cientos de embarazos en pacientes afectadas por enfermedad de artritis inflamatoria han sugerido que la exposición a terapias inhibidoras del factor de necrosis tumoral en la concepción y/o durante el embarazo no se asocia con resultados adversos del embarazo o cualquier aumento en las anomalías congénitas (Calligaro A, 2015). Sin embargo el Tocilizumab es un medicamento anti-interleucina-6 (anti-IL-6) reservado para la artritis reumatoide grave. (Prezzano, 2018), el cual presenta altos niveles de este tipo de fármacos en el recién nacido y sus efectos a largo plazo en los niños siguen siendo desconocidos. Por lo tanto, se recomienda limitar el uso de terapias inhibidoras del factor de necrosis tumoral a las primeras 30 semanas de embarazo para reducir el feto exposición. (Calligaro A, 2015).

Según como se describe en el reporte, a la paciente se le administró Tocilizumab en combinación con un agente sintético Metrotexato sin conocimiento previo del estado de embarazo, siendo este último teratogénico como evento adverso frecuente en su administración aborto espontaneo (Zambrano P, 2018), no obstante, un estudio clínico realizado a 1.821 mujeres en edad fértil 47 mujeres quedaron embarazadas, incluyendo 33 que recibieron monoterapia con tofacitinib

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(Fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento de la artritis reumatoide de la clase de los inhibidores de la Janus quinasa) (Plaza, 2018) y 13 que recibieron terapia de combinación con metotrexato, se concluye que la exposición no intencional a tofacitinib durante la concepción y embarazo no parece estar asociada con un mayor riesgo para el feto, por el contrario los pacientes que recibieron tofacitinib en combinación con metotrexato se presentaron tres abortos espontáneos, lo que confirma que este es un teratógeno conocido y abortivo (Et Al. Megan, 2016). De acuerdo a lo anterior se da a conocer la falta de conocimiento, seguimiento farmacoterapéutico y atención farmacéutica que se le brinda en las entidades de salud de Bogotá a las pacientes en edad fertil con enfermedades autoinmunes tal como la artritis raumatoide y la esclerosis múltiple. Entre los principales medicamentos que fueron asociados a alteraciones fetales de acuerdo a las referencias bibliográficas, se encuentran los siguientes: Acído valpróico, fluoxetina y carbamazepina en donde se evidencia que el ajuste de dosis juega un papel importante en el tratamiento. En la tabla 7, se resaltan los fármacos y el número de casos en donde han sido asociados a malformación o muerte del feto.

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Tabla 7. Relación de los fármacos asociados a malformaciones fetales y/o muerte de acuerdo a la revisión bibliográfica

MEDICAMENTO

CLASIFICACIÓN

TERAPÉUTICA

NÚMERO DE CASOS

ASOCIADOS A

MALFORMACION Y/O

MUERTE

Ácido Valproico Antiepiléptico

Fluoxetina Inhibidor Selectivo de la Receptación de Serotonina

Carbamazepina Antiepiléptico

Enalapril - Captopril Inhibidor de la Enzima Convertidora de Angiotensina

Ibuprofeno Antiinflamatorio No Esteroideo

Imatinib Anticancerígeno

Acetaminofén Analgésico

Levornogestrel Anticonceptivo

Codeína Opioide

Indometacina Antiinflamatorio No Esteroideo

Talidomida Angiogénico

Metformina Hipoglucemiante

Fingolimod Inmunomodulador

Bupropion Antidepresivo

Oxicodona Opioide

Topiramato Antiepiléptico

Levetirazetam Antiepiléptico

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6. RECOMENDACIONES

 En mujeres embarazadas con diagnóstico reconocido de enfermedades que puedan presentar un mayor riesgo de complicaciones; no utilizar fármacos nuevos de los cuales no haya evidencia conocida de los eventos adversos que pueda presentar, tal como uno de los casos presentados en el estudio, en donde se administró a la paciente Levetiracetam, el cual actualmente tiene información limitada con respecto a su seguridad, pero se ha asociado a malformaciones mayores.

 Evaluar el Riesgo – Beneficio y utilizar dosis eficaces durante el menor tiempo posible del embarazo realizando un acompañamiento farmacoterapeutico oportuno, puesto que en nuestro estudio encontramos casos de administración de ácido Valproico el cual ha sido asociado a una variedad de malformaciones importantes.

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7. CONCLUSIONES

 Se evidencia que Ácido Valproico, Flouxetina y Carbamazepina presentan la mayor cantidad de casos asociados a malformaciones o muerte fetal según los casos evaluados

 Los casos obtenidos ponen de manifiesto como los pocos estudios sobre el potencial teratogénico puede causar daños a la salud tan graves como la muerte del gestante, lo que puede evitarse al estar atentos los profesionales de la salud a todas las RAM no descritas de los fármacos más asociados con los efectos indeseables, para reportarlos y prevenir su aparición en embarazadas vulnerables de padecerlos, así como insistir en el seguimiento farmacoterapeutico.

 Los reportes analizados corresponden al periodo de tiempo del 1 de enero de 2012 al 31 de diciembre de 2017, del programa distrital de farmacovigilancia donde fueron evaluados

42 casos de eventos adversos a medicamentos, se analizaron 8 reportes puesto que al

verificar la información presentada en el reporte se encontraban mal clasificados y no correspondían al SUBWHOART Alteraciones fetales.

 Se determinó la causalidad mediante un análisis bajo el algoritmo de la OMS, 4 de los casos

fueron clasificados como Probables, 1 casos improbable, 2 caso posible y 1 caso es

inclasificable debido a la poca información reportada por el notificante y no se confirman clasificaciones definitivas puesto que en la información reportada no se manifiesta la re exposición del medicamento.

 Se relaciona un aumento progresivo de reportes asociado al WHOART alteraciones fetales de la siguiente manera: en el año 2014 (1 reporte); en el año 2015 (2 reportes); en el año

2016 (3 reportes) y en el año 2017 (2 reportes)

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 En relación a la gravedad, se catalogaron como serio-grave (8 casos), ya que 3 de ellos produjeron la muerte, 2 anomalías congénitas y 3 amenazaron la vida del paciente y/o prolongaron el tiempo de hospitalización.

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p. 67

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9. ANEXOS

9.1 ALGORITMO FALLO TERAPÉUTICO

FACTORES

PREGUNTAS

CATEGORÍAS DE CAUSALIDAD

1. Farmacocinética

1. ¿El FT se refiere a un

fármaco de cinética compleja?1

1. Posiblemente asociado al uso

inadecuado del medicamento. Si la notificación se refiere a un fármaco de cinética compleja, estrecho margen terapéutico y manejo especial y/o se logra documentar su uso inadecuado, causas clínicas que alteren la farmacocinética y/o se logra documentar interacciones farmacocinética (F-F, F-A, F-PFT) y/o farmacodinámica y/o incompatibilidad fisicoquímica.

Estas interacciones pueden ser Fármaco-Fármaco, Fármaco- Alimento y Fármaco- Fitoterapéutico. Si una o más respuestas de las preguntas de los factores 1, 2,3 y 4 es afirmativa.

2. Condiciones clínicas

del paciente

2. ¿El paciente presenta

condiciones clínicas que alteren la farmacocinética?2

3. Uso del medicamento

3. ¿El medicamento se

prescribió de manera adecuada?3

4. ¿El medicamento se

usó de manera adecuada?4

5. ¿El medicamento

requiere un método específico de administración que requiere entrenamiento en el paciente?5

1 Si el fármaco tiene: estrecho margen terapéutico, circulación enterohepática, cinética de orden cero u otra característica farmacocinética especial, incluido el polimorfismo genético de la isoenzima CYP2D6 y otros. 2 Si el paciente presenta alteraciones en la función Hepática y/o renal, obesidad, desnutrición, deshidratación, edema, quemaduras o cirugía de resección gástrica y/o duodenal, alteraciones y/o enfermedad gastrointestinal, embarazo, edades extremas o cualquier condición que altere el ADME (Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción) del fármaco. 3 Si el medicamento tuvo: una indicación adecuada, dosis adecuada y/o ajustes de dosis, vía de administración adecuada y si se administró durante el tiempo indicado. 4 Si se usó adecuadamente en dosis e intervalos recomendados y si se administró de manera adecuada y durante el tiempo indicado, para lo cual se debe tener en cuenta si hubo adherencia, si se maceró o trituró y si se administró con agua u otro líquido. 5 Si el medicamento requiere de una intervención específica y/o entrenamiento específico para su uso y administración.

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4. Interacciones

6. ¿Existe potenciales

interacciones?6

5. Competencia

Comercial

7. ¿La notificación de FT

se refiere explícitamente al uso de un medicamento genérico o una marca comercial específica?7

Notificación posiblemente inducida.

Si la notificación se refiere explícita y exclusivamente al uso de un medicamento genérico y/o si existen notificaciones similares de un mismo medicamento y/o de una misma institución y ninguna de las respuestas de los factores 1, 2, 3 y 4 es afirmativa.

6. Calidad

8. ¿Existe algún problema

biofarmacéutico estudiado?8

3. Posiblemente asociado a un

problema biofarmacéutico (calidad).

Si habiendo descartado uso inadecuado, causas clínicas que alteren la farmacocinética e interacciones; se encuentran análisis de calidad con no conformidades, estudios de biodisponibilidad para fármacos con cinética compleja, y/o alerta de agencias regulatoria, se establecen deficiencias en los sistemas de almacenamiento y/o se tienen dudas sobre falsificación o adulteración. Una o más respuestas

9. ¿Existen deficiencias en

los sistemas de almacenamiento del medicamento?9

6 Cuando el paciente consume por lo menos dos medicamentos, y se documenta potencial interacción farmacocinética (cualquier condición que altere el ADME -Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción- del fármaco) y/o farmacodinámica (relacionada con la disminución de la acción farmacológica) y/o incompatibilidad fisicoquímica (estas son reacciones que se producen in vitro, antes de la administración del medicamento y producen inactivación de los fármacos a administrar). Estas interacciones pueden ser Fármaco- Fármaco, Fármaco-Alimento y Fármaco-Fitoterapéutico (F-F, F-A, F-PFT). 7 Se sugiere en este caso indagar información adicional como cambio de proveedor en una institución particular, normas de adquisición que establezcan sanciones por notificación o ingreso al mercado de un nuevo competidor, notificaciones de FT de un mismo sitio y/o que se refieran a un mismo medicamento de un productor particular. 8 Cuando al medicamento se le han realizado pruebas y/o se han divulgado alertas de calidad (por agencias regulatorias), pruebas de biodisponibilidad y/o se tienen dudas sobre falsificación (medicamento falsificado es todo aquel producto etiquetado indebidamente, de manera deliberada y fraudulenta en lo que respecta a su identidad o fuente, para este caso se caracteriza por la ausencia de principios activos terapéuticos) o adulteración (esta se caracteriza por envases apócrifos y/o ingredientes incorrectos o bien, principios activos en dosis insuficientes). También cuando se sospecha que el medicamento tuvo una inadecuada preformulación (diseño y producción). 9 No se cumplen condiciones de temperatura, humedad, iluminación, cadena de frío.

p. 69

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 69

de las preguntas de los factores 1, 2, 3 y 4 es negativa y por lo menos una de las respuestas a las preguntas del factor 6 es afirmativa.

7. Factores

idiosincráticos u otros no establecidos

10. ¿Existen otros factores

asociados que pudieran explicar el FT?10

Posiblemente asociado a respuesta idiosincrática u otras razones no establecidas que pudieran explicar el FT. Si no se encuentra justificación diferente que explique el fallo terapéutico y se han descartado problemas biofarmacéuticos.

Puede estar relacionado con resistencia parcial, total, natural o adquirida a la terapia, tolerancia, refractariedad, taquifilaxia y resistencia documentada en la literatura.

8. Información

insuficiente

5. No se cuenta con información

suficiente para el análisis. Si el caso de Fallo Terapéutico no cuenta con la información suficiente para el análisis.

10 Si el fármaco es un opioide u otro que en la literatura reporte tolerancia. Si el fármaco es un anestésico u otro que en la literatura reporte taquifilaxia. Si el fármaco es un anticonvulsivante u otro que en la literatura reporte refractariedad. Si se trata de resistencia celular, de microorganismos (a antiviral, antirretroviral, antibiótico, antimicótico, antiparasitario, antimalárico, antimicótico) o células del cuerpo humano que generan resistencia a biotecnológicos o quimioterapéuticos (p.e. cáncer con quimioterapéuticos, diabetes con insulina).

p. 70

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 70

9.4 RESUMEN DE BIBLIOGRAFIA CONSULTADA

N°

MEDICAMENTO

SOSPECHOSO

DE RAM

TITULO

AUTORES

AÑO

Bupropion Depresión en el embarazo. Martínez J, Pérez N,

2019

Uso de antidepresivos durante el embarazo y la lactancia.

Malo P, Priero M, Oraà R, Zardoya J, Uriarte J, Medrano J

2018

Fingolimod Resultados del embarazo en el programa de desarrollo clínico de fingolimod en esclerosis múltiple.

Goeril K, Gordon F, Gideon K

2014

Levetiracetam Efectos del desarrollo de los fármacos antiepilépticos y la necesidad de mejores regulaciones.

Meador K, Loring D,

2016

Factores de riesgo prenatales relacionados con la aparición de las cardiopatías congénitas.

López L, Fernández Z, Jimenez G.

2013

Mitos, creencias y verdades sobre el embarazo.

Acosta U, Bergado,B

2018

Ácido Valproico Malformaciones congénitas relacionadas con los agentes teratógenos.

ValdésY, Sánchez E, Fuentes A

2018

Una auditoría clínica del Reino Unido que aborda la calidad de la prescripción de valproato de sodio para el trastorno bipolar en mujeres en edad fértIil.

Paton C, CooksonT

2018

p. 71

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 71

Nuevo mecanismo para la teratogenicidad inducida por valproato.

Fathe K, Palacios A, Finnell R

2015

Natalizumab Esclerosis múltiple, maternidad y cuestiones relacionadas con el género.

Mendibe, B

2016

¿Aumenta el riesgo de recidivas de esclerosis múltiple durante el embarazo y lactancia?

González, S

2018

Hidralazina Medicamentos en el embarazo.

Sánchez M. C.

2018

Uso de hidralazina 20 mg/mL IV en pacientes embarazadas con preeclampsia grave (15 -

40 años), ingresadas sala de

aro, hospital de referencia nacional Bertha Calderón Roque, Managua.

Mendieta , A

2015

Consideraciones actuales acerca de la enfermedad hipertensiva del embarazo y el puerperio.

Cruz A, Idaer M

2014

Hidralazina en infusión contra hidralazina en bolos para el manejo de hipertensión en preeclampsia severa, comparación de efectos maternos y neonatales.

Gonzalez, R

2014

Diernaes

JEF,

Heje M, Pfeiffer-Jensen M et al. Nonmelanoma skin cancer as a Prezzano J, Diernaes J, Heje M,

2018

p. 72

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 72

Tocilizumab y/o metotrexato possible adverse event due to anti-interleukin-6 treatment.

Análisis de caso clínico: lupus eritematoso sistémico complicado en adulto.

Zambrano P

2018

¿Son seguros los medicamentos biológicos en el embarazo? Reumatismo.

Calligaro, A

2015

Bupivacaina Cirugía no obstétrica durante el embarazo. Departamento de Obstetricia y Ginecología, División de Medicina Materno fetal, y el Departamento de Cirugía, Baylor College of Medicine, Houston, Texas.

Tolcher M, Fisher W, Clark S.

2018

9.5 LISTA DE TABLAS

 Tabla 1. Categorías de causalidad de Uppsala

 Tabla 2. Clases sistema/órgano WHOART

 Tabla 3. Categorías de riesgo en el embarazo según la FDA

p. 73

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 73

 Tabla 4: Tipos de Variables

 Tabla 5. Corrección en la clasificación de WHOART reportados

 Tabla 6. Medicamentos asociados con Alteraciones Fetales en el PDFV 2012-2017

 Tabla 7. Relación de los fármacos asociados a malformaciones fetales y/o muerte de acuerdo a la revisión bibliográfica

9.6 LISTA DE FIGURAS

 Figura 1: Objetivos del Programa Nacional de Farmacovigilancia-INVIMA. Adaptado del

INVIMA

 Figura 2. Características de la WHOART. Adaptado de UMC

 Figura 3. Flujograma de búsqueda

p. 74

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 74

9.7 LISTA DE GRÁFICAS

 Grafica 1. Principales Alteraciones Fetales asociadas al uso de medicamento reportados al PDFV 2012- 2017.

 Grafica 2. Número de casos por año del WHOART Alteraciones Fetales asociadas al uso de medicamento reportados al PDFV para el periodo 2012- 2017.

 Grafica 3. Tipo de RAM para el periodo 2012- 2017 reportados al PDFV

p. 75

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 75

 Grafica 4. Número de casos según causalidad mediante Algoritmo OMS para Alteraciones Fetales asociadas al uso de medicamentos en el PDFV 2012- 2017

9.8 SOPORTE DE ENVIÓ ARTICULO A REVISTA CIENTÍFICA

De: Franklin Escobar-Córdoba <reveditor_fmbog@unal.edu.co> Enviado: lunes, 20 de mayo de 2019 9:01 p. m.

Para: SANCHEZ CASTILLO JULIAN Asunto: [revfacmed] Envío recibido

Julián Sánchez Castillo:

Gracias por enviarnos su manuscrito "ALTERACIONES FETALES REPORTADOS AL

PROGRAMA DISTRITAL DE FARMACOVIGILANCIA (PDFV) REPORTE DE CASOS DURANTE 2012

AL 2017" a Revista de la Facultad de Medicina. Gracias al sistema de gestión de revistas online que usamos podrá seguir su progreso a través del proceso editorial identificándose en el sitio web de la revista:

URL del manuscrito:

p. 76

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 76

https://revistas.unal.edu.co/index.php/revfacmed/author/submission/79783 Nombre de usuaria/o: jsnchezcastillo

Si tiene cualquier pregunta no dude en contactar con nosotros/as. Gracias por tener en cuenta esta revista para difundir su trabajo.

Franklin Escobar-Córdoba Revista de la Facultad de Medicina ________________________________________________________________________ Que tenga un buen día

CRISTHIAN LEONARDO LÓPEZ LEÓN

Coordinador Editorial Revista de la Facultad de Medicina - Facultad de Medicina Teléfono: (57-1) 3165000 Ext. 15161 Universidad Nacional de Colombia Sede Bogotá Edificio 471 - Oficina No. 225

Portal en OJS: http://goo.gl/9NVK7H Portal en SciELO: http://goo.gl/XloHUZ

9.9 PRESENTACIÓN DEL ARTÍCULO.

ALTERACIONES FETALES REPORTADOS AL PROGRAMA DISTRITAL DE

FARMACOVIGILANCIA (PDFV) REPORTE DE CASOS DURANTE 2012 AL 2017

FETAL ALTERATIONS REPORTED TO THE DISTRICT PROGRAM OF PHARMACOVIGILANCE DURING THE

PERIOD 2012 TO 2017. CASES SERIES.

Título corto: Alteraciones fetales con medicamentos PDFV 2012-2017

Julián Sánchez Castillo 1, Jessica Nataly Silva Sierra 2, Gina Paola Montealegre Toloza. 3

p. 77

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 77

1 MD, MSc. Facultad de ciencias. Facultad de ciencias de la Salud. Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales U.D.C.A. Bogotá D.C.

2,3 QF. Facultad de Ciencias. Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales U.D.C.A. Bogotá D.C.

ORCID: http://orcid.org/0000-0003-3327-4158 Correspondencia:

Julián Sánchez Castillo Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales U.D.C.A Facultad de Ciencias. Facultad de ciencias de la Salud.

Calle 222 No. 55 – 30, Campus Norte. Bogotá D.C.

Tel. cel. 57-3144430120.

e-mail: juliasanchez@udca.edu.co

Resumen

Introducción. Al Programa Distrital de Farmacovigilancia se reportan Eventos Adversos asociados al uso de medicamentos en mujeres embarazadas y con riesgo de teratogénesis.

Objetivo. Analizar las Eventos Adversos a medicamentos reportados al Programa Distrital de Farmacovigilancia en Bogotá D.C durante el periodo 2012 al 2017, y que corresponden al WHOART Alteraciones Fetales.

Materiales y métodos. Se llevó a cabo un análisis de reportes de serie de casos en un estudio observacional, descriptivo y de corte transversal, con análisis de 42 reportes entre el 2012 y 2017 que fueron notificados al Programa Distrital de Farmacovigilancia, de los cuales 8 reportes corresponden al WHOART Alteraciones Fetales.

Resultados. De los 8 casos correspondientes al WHOART alteraciones fetales se clasificaron como 8 RAM (Reacción Adversa a Medicamentos). Los 8 casos de RAM se categorizaron con

p. 78

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relación a la seriedad, como serios graves. La mayoría de reportes corresponden a RAM tipo A 7 casos, 1 tipo D.

Conclusión. Los reportes obtenidos ponen de manifiesto como la prescripción inadecuada puede causar daños a la salud como teratogénesis, y muerte fetal tipo Aborto.

Palabras Claves: Enfermedades fetales, Reacción Adversa, Farmacovigilancia.

Abstract

Introduction. The Pharmacovigilance District Program reports Adverse Events associated with the use of medications in pregnant women and at risk of teratogenesis.

Objective. Analyze the Adverse Events to medications reported to the District Pharmacovigilance Program in Bogotá D.C during the period 2012 to 2017, and that correspond to the WHOART Fetal Alterations.

Materials and methods. An analysis of case reports reports was carried out in an observational, descriptive and cross-sectional study, with analysis of 42 reports between 2012 and 2017 that were notified to the District Pharmacovigilance Program, of this reports 8 had the WHOART Fetal Alterations.

Results Of the 8 cases corresponding to the WHOART, fetal alterations were classified as 8 ADRs (Adverse Drug Reactions) and one DRP (Drug Related Problem). The nine cases of ADRs were categorized in relation to seriousness, as serious. The majority of reports correspond to ADRs type A 7 cases, 1 type D,

Conclusion. The reports obtained show how inadequate prescribing can cause damage to health such as teratogenesis, and abortion-type fetal death.

p. 79

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Key Words: Fetal diseases, Adverse reaction, Pharmacovigilance.

Introducción Los reportes de farmacovigilancia utilizados en la actualidad han demostrado ser muy útiles en generar lineamientos que faciliten la vigilancia y control de los medicamentos luego de su comercialización (1).

El uso de medicamentos en el estado gestacional es de interés en Farmacovigilancia, en razón los efectos derivados del consumo, que en ocasiones son desconocidos. (2)

Un estudio realizado por la Organización mundial de la Salud (OMS) encontró que, el 86% de las gestantes tomaba algún medicamento durante el embarazo y estimaciones internacionales establecen que de los recién nacidos con anomalías congénitas, un 5 % son atribuidas a medicamentos y pueden prevenirse en la mayor parte de los casos. Los efectos de los fármacos sobre el feto varían mucho, dependiendo del momento del embarazo en el que se administren. (2,

En el presente estudio se analizaron los eventos adversos a medicamentos relacionados con el WHOART Alteraciones Fetales, ocurridos y reportados en la ciudad de Bogotá.

Materiales y Métodos

Se realizó un análisis de los reportes entre el 2012 y 2017 que fueron notificados al Programa Distrital de Farmacovigilancia relacionados con el WHOART alteraciones fetales, clasificándolos en Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM). Para la clasificación de las RAM se utilizó el algoritmo de la OMS; la causalidad de las RAM se evaluó utilizando el algoritmo de la OMS .

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Presentación de los casos

Se identificaron un total de 8 casos relacionados al WHOART alteraciones fetales. Ver tabla 1.

Caso 1 Paciente masculino recién nacido a término, con fecha de nacimiento 10 de julio de 2015 con cardiopatía congénita preexistente. La madre manifiesta que sufre de epilepsia y durante la gestación se modificó su medicación con Levetiracetam 10 mg/kg vía oral (VO) cada 24 horas.

Caso 2 Paciente femenino recién nacido, con fecha de nacimiento 09 de marzo de 2016 y diagnosticado desde su nacimiento con cardiopatía congénita severa de ductus arterioso persistente sin repercusión hemodinámica y canal atrio ventricular, se realizó cirugía de corrección en el hospital el día 08 de agosto de 2016, la cual tuvo complicación y falleció el mismo día. La madre reporta consumo de hidralazina 10 mg cada 8 horas por VO desde el 8 de junio de 2015 al 8 de abril de

2016.

Caso 3 Paciente femenino de 32 años con antecedente de epilepsia; manifiesto tener 4 semanas de embarazo el 30 de octubre de 2016, afirma que desde hace 3 años y medio aproximadamente consume bupropion 300 mg diario para trastorno depresivo bipolar y lamotrigina 200 mg diario para el síndrome convulsivo. El médico tratante suspende los medicamentos.

Se realizó seguimiento del 20 de noviembre de 2016, presento aborto espontaneo, posterior a esto presento crisis depresiva, refiere que continúa con tratamiento a una dosis de 150 mg de bupropion dos veces al día y lamotrigina 25 mg dos veces al día.

Caso 4 Paciente femenino de 25 años con diagnóstico presuntivo de esclerosis múltiple, se encontraba en tratamiento desde 27 de diciembre de 2015 con fingolimod 5 mg cada 24 horas por VO.

p. 81

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 81

Menciona que deseaba quedar en embarazo y por tanto suspende el medicamento en enero del

2017.

El 15 de mayo del 2017 acude a emergencias en donde se presenta aborto de gestación gemelar con evolución de 1 mes y 15 días. La paciente informa que no desea tomar el medicamento a futuro.

Caso 5 Paciente femenino de 23 años con diagnóstico de esclerosis múltiple para el cual reporta tratamiento desde el 3 de junio de 2014 con natalizumab 300 mg intravenoso (IV) cada 28 días. La paciente acude a urgencias el día 18 de mayo de 2016, afirmando que presentó aborto espontaneo temprano con posterior episodio febril de 38°C asociado con amigdalitis aguda y administración de amoxicilina como tratamiento.

Caso 6 Paciente femenino de 24 años de edad con antecedente de artritis reumatoide juvenil (debuto a los 13 años de edad) en tratamiento con tocilizumab 560 mg (8 mg/kg) IV mensual, metotrexato 25 mg intramuscular (IM) semanal, deflazacort 6mg - 3mg vía oral (VO) cada día, ácido fólico 1 mg VO cada día, carbonato de calcio 600 mg más vitamina D 200 UI VO cada día, calcitriol 0.25 mcg VO cada día y acetaminofén 500 mg VO cada día solo en caso de dolor. La paciente en consulta de gestión de riesgo del 12 de abril de 2017 para la aplicación mensual de tocilizumab refiere que presentó aborto retenido el 16 de marzo de 2017. Comenta la paciente que en valoración médica del 14 de marzo de 2017 para la aplicación del tocilizumab desconocía que estaba en embarazo, pero sí había iniciado vida sexual sin protección lo cual no menciono en consulta, continuando con tocilizumab y metotrexato. 48 horas después de la administración del tocilizumab presentó aborto, manejado con misoprostol.

Caso 7

p. 82

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 82

Paciente femenino pre-término a 35 semanas, con fecha de nacimiento 9 de diciembre de 2014, evidencia al momento de nacer polidactilia de mano derecha, se toma ecografía abdominal y se reporta ovario caído. Se realiza cirugía el 17 de abril de 2015 para corrección de polidactilia. La madre durante embarazo con diagnóstico de epilepsia, se encontraba en tratamiento con ácido valproico 15 mg/kg cada 24 horas vía oral, la madre afirma que desconocía estado de gestación.

Caso 8 Recién nacido masculino a término, con fecha de nacimiento del 15 de junio de 2014. Madre de 40 años, que ingreso en la madrugada del 15 de junio de 2014 por actividad uterina regular. En sala de partos se realiza anestesia peridural con bupivacaína, con posterior episodio súbito en la madre de hipotensión y bradicardia con bradicardia fetal; se traslada a cirugía de emergencia y se realiza cesárea que recibe recién nacido masculino no vigoroso, sin esfuerzo respiratorio, sin tono y sin respuesta a estímulos, se realiza estimulación sin recuperación se corta cordón y se lleva a lámpara de calor radiante, laringoscopia directa sin meconio a nivel supra o infravocal, se dan dos ciclos de ventilación a presión positiva PIP 20 PEEP 5 FIO2 0.35 mejorando progresivamente el color, APGAR de 4/10, se realizan dos nuevos ciclos de ventilación lográndose llanto fuerte y patrón respiratorio regular a los 5 minutos APGAR de 8/10 y 9/10 minutos.

En resumen se presentaron 4 notificaciones de aborto, 2 cardiopatías congénitas, 1 caso de polidactilia y 1 de bradicardia. Todos reportes serios graves.

Según tipo de RAM la mayoría de reportes corresponden a tipo A con 7 Casos, tipo D un caso.

Según algoritmo de la OMS, 4 de los casos fueron clasificados como Probable, 1 casos como Inclasificable debido a la poca información reportada por el notificante, 2 caso posible, 1 caso improbable.

Discusión De acuerdo a los reportes analizados para el WHOART Alteraciones fetales se encontró que, de los 8 casos, 2 fueron registrados por antiepilépticos como el Ácido Valproico y Levetiracetam, la

p. 83

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mayoría de las pacientes con epilepsia tiene un embarazo, parto y descendencia normales. No obstante, es bien conocido que las mujeres con epilepsia tratadas con fármacos antiepilépticos (FAE) pueden tener una descompensación de las crisis durante el embarazo, más complicaciones presentando un potencial teratogénico, que producen un amplio espectro de anomalías que conforman diferentes patrones de dismorfogénesis. (4)

La presencia de cardiopatía congénita en el reporte del recién nacido, probablemente se deba al Levetiracetam al que estuvo expuesta la madre, un mecanismo probable de la acción teratogénica de los antiepilépticos, es la producción de trastornos del ritmo cardiaco por acción directa de los fármacos sobre el corazón fetal. (5)

Otro caso de reacción adversa en recién nacido se da en el parto cuando se administra anestesia peridural con bupivacaína en madre gestante, desarrollándose bradicardia en el recién nacido. La bupivacaína está aprobada para ser utilizada al término en anestesia obstétrica o analgesia sin embargo existe la posibilidad de esta RAM. (6-7)

Del reporte en el que se registró aborto por consumo del antidepresivo Bupropion, la literatura menciona que el uso de este medicamento durante el primer trimestre se ha asociado a malformaciones cardíacas fetales en 1,3% y abortos en un 15,4% por lo que no se recomienda su uso en mujeres gestantes. (8)

Dentro de los medicamentos asociados a cardiopatías congénitas presentados en el reporte, se encuentran la Hidralazina, la cual ha sido el tratamiento más empleado en crisis hipertensivas graves y la pre-eclampsia, sin que se hayan detectado efectos teratogénicos A pesar de esto, este fármaco está considerado teratógeno categoría C de riesgo de embarazo según la clasificación FDA, y no debería utilizarse antes del tercer trimestre por riesgo de trombocitopenia fetal. (9, 10)

La información del presente estudio muestra que las terapias con inmunosupresores están asociadas a aborto espontaneo, tales como fingolimod y natalizumab el primero de estos está

p. 84

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clasificado en la categoría C de riesgo por la FDA, atraviesa la placenta, es teratógeno y se excreta en leche en estudios de animales. (11, 12)

Según un estudio de caso realizado con Fingolimod en pacientes embarazadas, se presenta que el aborto espontáneo ocurre en el 15% a 20% de los embarazos conocidos, y los principales defectos de nacimiento ocurren en el 4% al 8% de los embarazos. De igual manera ocurre con el natalizumab, el cual no se recomienda su uso ni durante la lactancia ni en embarazo (13, 14)

Finalmente, se reporta aborto retenido, debido a la administración de Tocilizumab en combinación con Metotrexato, de acuerdo a un estudio clínico se confirma que el Metotrexato es un teratógeno conocido y abortivo (14). Sin embargo el Tocilizumab al ser medicamento anti-interleucina-6 reservado para la artritis reumatoide grave, no presenta riesgos ni efectos teratógenos conocidos

(15, 16, 17).

Conflictos de interés. Ninguna declarada por los autores.

Fondos. Ninguna declarada por los autores.

Conclusiones

Los reportes obtenidos ponen de manifiesto como la falta de estudios sobre el potencial teratógeno de fármacos puede causar daños a la salud tales como anomalías fetales o la muerte del feto, lo que puede evitarse por parte del profesional de la salud al prestar atención con la administración adecuada de los medicamentos y a evaluar todas las RAM no descritas de los fármacos más asociados con los efectos indeseables.

Referencias

1. Secretaria Distrital de Salud. Fundamentos de Farmacovigilancia. Bases para la

implementación y el fortalecimiento de programas institucionales de farmacvigilancia. 2013.

p. 85

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 85

P.21-23.

Disponible en:

http://biblioteca.saludcapital.gov.co/img_upload/57c59a889ca266ee6533c26f970cb14a/doc umentos/FUNDAMENTOS_FARMACOVIG.pdf

2. Vera O. Uso de fármacos en el embarazo. Rev.Méd La Paz, [Internet] 2015 [Consultado 18

Mayo 2019] Pág.

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Disponible en:

http://www.scielo.org.bo/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1726-89582015000200010

3. Pérez A, Allende B, Agustín F. Teratogénesis: clasificaciones .Servicio de Farmacia.

Clínica Quirón de Zaragoza. 1Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. 2002; Vol. 26. N. ° 3, pp. 171-177.

4. Valdés Y, Sánchez E, Fuentes A. Malformaciones congénitas relacionadas con los agentes

teratógenos. Revista Scielo, [Internet] 2018 [Consultado 18 Mayo 2019] Pag: 22(4). Disponible en:

http://www.scielo.org.bo/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1726-

89582015000200010

5. Paton C, Cookson T. Una auditoría clínica del Reino Unido que aborda la calidad de la

prescripción de valproato de sodio para el trastorno bipolar en mujeres en edad fértil. [Internet] 2018 [Consultado 18 Mayo 2019]

6. Jiménez M. Eficacia del uso de misoprostol previo al legrado uterino en abortos diferido e

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7. Tolcher M, Fischer W. Cirugía no obstétrica durante el embarazo. Departamento de

Obstetricia y Ginecología, División de Medicina Materno fetal, y el Departamento de Cirugía, Baylor College of Medicine, Houston, Texas. [Internet] 2018 [Consultado 18 Mayo 2019]

p. 86

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 86

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sevier Psiquiatria Bio [Internet] 2018 [Consultado 18 Mayo 2019] Disponible en: http://www.sld.cu/galerias/pdf/sitios/histologia/normas-vancouver-buma-2013-guiabreve.pdf

9. Gallego M, Delgado L, Campos M, Lorenzo A, Tutau F. Actualización del uso de fármacos

durante el embarazo: categorías de riesgo. Farmacia Hospitalaria. 2014 Ago

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2019

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09];

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http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1130- 63432014000400012&lng=es. http://dx.doi.org/10.7399/FH.2014.38.4.7395.

10. Sandoval Paredes José, Sandoval Paz Cindy. Uso de fármacos durante el embarazo.

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12. Mendibe B, Duran S. Esclerosis múltiple, maternidad y cuestiones relacionadas con el

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p. 88

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ANEXOS

Tabla 1. Medicamentos asociados con Alteraciones Fetales en el PDFV 2012-2017

NÚMERO

CASO

DCI

SOSPECHOSO

CLASIFICACIÓN

ATC Y

TERATOGENICA

FDA

TIPO

RAM

SUB

WHOARTS

DIAGNÓSTICO DEL

PACIENTE

CAUSALIDAD

GRAVEDAD

OBSERVACIONES

CASO 1

Levetiracetam Antiepiléptico C A Cardiopatía Congénita Recién nacido a término con preexistencia de cardiopatía congénita, madre manifiesta que sufre de epilepsia y durante la gestación se modificó su medicación para tratar la enfermedad Probable Serio-Grave

CASO 2

Hidralazina Antihipertensivo C A Cardiopatía Congénita Paciente con diagnóstico desde su nacimiento de cardiopatía congénita severa de ductus Improbable

Serio-Grave

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arterioso persistente sin repercusión hemodinámica y canal atrio ventricular, se realizó cirugía de corrección en el hospital el día 08/08/2016, la cual tuvo complicación y falleció el mismo día, madre no refiere más información y no desea volver a ser contactada.

CASO 3

Bupropion Antidepresivo B A Aborto Espontaneo Paciente se entera de embarazo a los 4 meses, mientras consumía Bupropion

300 mg diario para

trastorno depresivo bipolar y Lamotrigina

200 mg diarios para el

síndrome convulsivo desde hace 3 años y Improbable

Serio-Grave

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medio aproximadamente

CASO 4

Fingolimod Inmunosupresor C A Aborto Espontaneo Paciente suspende voluntariamente el medicamento en enero

2017 ella menciona

que deseaba quedar embarazada, quedo en gestación gemelar con evolución de 1 mes y 15 días presenta aborto, informa que no desea tomar medicamento a futuro.

Condicional/ No clasificada

Serio-Grave

CASO 5

Natalizumab Inmunosupresor C A Aborto Espontaneo Paciente con Esclerosis afirma que presento aborto espontaneo temprano, a lo cual dieron incapacidad por 5 días, debido al antecedente. En el Posible

Serio-Grave

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momento de la conversación telefónica cursa con tristeza, abatimiento y llanto fácil que se reaccionan con evento descrito

CASO 6

Tocilizumab y/o metotrexato Inmunosupresor C/X A Aborto Espontaneo Paciente de 23 años de edad con antecedente de artritis reumatoide juvenil en tratamiento con tocilizumab, metotrexato quien en consulta de gestión de riesgo del 12 de abril de 2017 para la aplicación mensual de tocilizumab refiere que presentó aborto retenido el 16 de marzo de 2017.Comenta que en previa valoración Probable

Serio-Grave

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médica para la aplicación del tocilizumab el mes anterior (14 de marzo de 2017) desconocía que estaba en embarazo, pero sí había iniciado vida sexual sin protección

CASO 7

Ácido Valproico Antiepiléptico D D Polidactilia Menor al momento de nacer evidencia polidactilia del MSD, toman ecografía abdominal y reporta ovario caído. Madre desconocía hasta el 5 mes que estaba en estado de gestación.

Probable

Serio-Grave

CASO 8

Bupivacaina Anestésico C A Bradicardia Fetal Paciente ingreso a la madrugada de hoy por actividad uterina regular, durante procedimiento de anestesia Probable

Serio-Grave

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subaracnoidea con bupivacaina, se presenta bradicardia fetal hasta 68 por minuto

Fuente: PDFV 2012-2017

Cita: Montealegre Toloza, Gina Paola, Silva Sierra, Jessica Nataly (2019), Caracterización de eventos adversos a medicamentos asociados al Whoart alteraciones fetales reportados al programa distrital de farmacovigilancia durante el periodo 2012 a 2017, Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales, p. N. https://repository.udca.edu.co/handle/11158/1909