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UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES - U.D.C.A.

VICERRECTORIA DE INVESTIGACIONES

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

PROYECTO DE GRADO

CARACTERIZACIÓN DE REACCIONES ADVERSAS EN MENORES DE 5 AÑOS, BOGOTÁ

D.C. 2008-2015

PROGRAMA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA

BOGOTÁ D.C. 2016

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CARACTERIZACIÓN DE REACCIONES ADVERSAS EN MENORES DE 5 AÑOS, BOGOTÁ

D.C. 2008-2015

XIOMARA LISBETH CÁRDENAS ACEVEDO

Trabajo de Grado para optar al título de Químico Farmacéutico

Director Juan Sebastián Sabogal Carmona Químico Farmacéutico Magister Toxicología

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES - U.D.C.A

FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD

PROGRAMA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA

BOGOTÁ D.C. 2016

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AGRADECIMIENTOS

Principalmente a Dios por acompañarme siempre y permitir el logro de mis sueños y metas, a Andrés Felipe por ser cada día la razón de alegría para mi corazón y mi vida, a mi madre por ser el soporte de ánimo en cada momento de duda , a los docentes que hicieron parte de mi desarrollo como profesional.

A todos, inmensos agradecimientos por forjar en mí, principios y valores que serán la base principal en el desempeño de mi vida profesional.

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CONTENIDO

1. INTRODUCCIÓN ........................................................................................................................................................................ 5

2. MARCO TEÓRICO ..................................................................................................................................................................... 7

2.1 DEFINICIONES ........................................................................................................................................................................... 7 2.2 EPIDEMIOLOGÍA DE REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS ........................................................................... 9 2.2.1 MANEJO DE REPORTES DE REACCIONES ADVERSAS EN EUROPA ....................................................... 12 2.3 FISIOLOGÍA PEDIÁTRICA...................................................................................................................................................... 13 2.3.1 DIFERENCIAS FISIOLÓGICAS RELEVANTES.................................................................................................... 14 2.3.1.1 RESPIRACIÓN............................................................................................................................................................... 14 2.3.1.2 CARDIOVASCULAR..................................................................................................................................................... 15 2.3.1.3 NEUROLÓGICO ........................................................................................................................................................... 18 2.3.1.4 METABOLISMO HÍDRICO......................................................................................................................................... 18 2.4 FARMACOLOGÍA .................................................................................................................................................................. 19 2.4.1 ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS ......................................................................................................................... 20 2.4.1.1 ABSORCIÓN .................................................................................................................................................................. 20 2.4.1.2 DISTRIBUCIÓN............................................................................................................................................................. 22 2.4.1.3 METABOLISMO ............................................................................................................................................................ 23 2.4.1.4 EXCRECIÓN .................................................................................................................................................................. 24

2.5 REACCIONES ADVERSAS A LOS MEDICAMENTOS (RAM) Y FARMACOVIGILANCIA EN

COLOMBIA..................................................................................................................................................................................... 25 2.6 EVALUACIÓN DE SOSPECHAS DE RAM ............................................................................................................................. 26

3. OBJETIVOS ................................................................................................................................................................................ 29

3.1 OBJETIVO GENERAL ...................................................................................................................................................... 29 3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ............................................................................................................................................. 29

4. METODOLOGÍA ....................................................................................................................................................................... 30

5. RESULTADOS ........................................................................................................................................................................... 31

5.1 PREVALENCIA DE REACCIONES ADVERSAS SEGÚN EL SEXO................................................................... 32 5.2 RAM EN NIÑOS SEGÚN LA EDAD ............................................................................................................................. 33 5.3 VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE MEDICAMENTOS MÁS USADAS .............................................................. 35 5.4 REPORTES DE RAM POR GRUPO FARMACOLÓGICO ....................................................................................... 37 5.6 REPORTE ANUAL DE RAM AÑOS 2008-2015 ......................................................................................................... 53 5.7 TIPOS DE REACCIÓN ADVERSA A MEDICAMENTOS....................................................................................... 55 5.8 FALLO TERAPÉUTICO.................................................................................................................................................... 58 5.9 RESULTADOS NEGATIVOS ASOCIADOS A LA MEDICACIÓN ...................................................................... 60 5.9.1 SEGURIDAD................................................................................................................................................................ 60 5.9.2 NECESIDAD ................................................................................................................................................................ 61 5.9.3 EFECTIVIDAD ............................................................................................................................................................ 62 5.10 EVALUACIÓN DE SOSPECHAS DE RAM .............................................................................................................. 62 5.10.1 GRAVEDAD .............................................................................................................................................................. 62 5.10.2 CAUSALIDAD .......................................................................................................................................................... 64

6.

CONCLUSIONES ................................................................................................................................................................. 66

7.

RECOMENDACIONES ....................................................................................................................................................... 67

8.

IMPACTO ESPERADO ....................................................................................................................................................... 67

9.

ANEXOS ................................................................................................................................................................................... 68 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS............................................................................................................................................... 76

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1. INTRODUCCIÓN

En el mundo, se hace necesario el incremento de esfuerzos por parte de las autoridades sanitarias encargadas de vigilar la calidad e inocuidad de todos los productos farmacéuticos, esto debido a que los problemas relacionados con medicamentos (PRM) le implican a la sociedad costos muy altos en gasto de salud pública [1] y se estima que son los efectos adversos la causa de una morbimortalidad evitable. El costo del tratamiento de Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM) aumenta con los años a nivel mundial junto con los casos reportados. Estudios realizados han demostrado que las Reacciones Adversas por medicamentos en infantes por formulación pediátrica, se deben catalogar en este tiempo como una alerta a mitigar con urgencia porque no solo genera la preocupación por el estado de salud (afecciones y enfermedades o discapacidad) que pueda desarrollar, sino el incremento de la morbimortalidad a la expone a los pequeños ya que según la Organización Mundial de la Salud (OMS), en la práctica las dosis no necesariamente se pueden administrar según su grupo etario sino también por la capacidad fisiológica para recibir la administración de determinada cantidad de fármaco y según el peso del infante a tratar.

La infancia la constituye un grupo muy diverso de edades (entre 0 a 18 años [2]) y esto se convierte en sinónimo de factores de riesgo por la genética, inmadurez fisiológica, crecimiento continuo, compleja farmacocinética y diferencias en la sensibilidad a los receptores, entre otros; y por otra parte de todos los medicamentos que se le formulan a los niños solo un 20% ha sido objeto de ensayos clínicos rigurosos [3].

Muchas de las Reacciones Adversas a Medicamentos no son prevenibles y están condicionadas por factores no modificables como la edad o el sexo del paciente [4]; en pediatría estos Eventos Adversos son de especial interés por las condiciones fisiológicas de los infantes ya que todos los niños, en especial neonatos, difieren de los adultos en su respuesta a los fármacos y su capacidad de eliminación de los fármacos varía respecto al

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cuerpo de un adulto [5]. Esto conlleva el riesgo acumulación de fármacos superando concentraciones tóxicas, incluso con las dosis habituales.

Dado a que este tipo de eventos cada vez son más recurrentes, la OMS considera y pone en marcha un programa de farmacovigilancia con ánimo de crear por medio de este oficio, redes que sirvan como herramientas a nivel mundial para el reporte de cada evento presentado; actualmente estas redes se han convertido en focos muy importantes para reporte y recopilación de información relacionada.

En Colombia, el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos INVIMA es el ente encargado del programa de farmacovigilancia que funciona (como ya se ha mencionado) a modo de red, donde las entidades territoriales constituyen nodos locales de farmacovigilancia y así es como el programa se alimenta con la recepción de reportes aportados por prestadores de servicios de salud, profesionales de la salud, establecimientos farmacéuticos y comunidad general.

La información recopilada mediante estas redes y compartida con la Secretaría de Salud de Bogotá actualmente está al servicio de aquellas personas que quieran consultarla y gracias a esto, una vez se logró obtener los datos de interés en Bases de Datos encontramos que a nivel nacional y en especial la Ciudad de Bogotá, en el periodo de los años 2008-2015 el reporte de Reacciones Adversas por Medicamentos en menores de 5 años, ha ido en aumento.

Con este trabajo de investigación se pretende responder a los cuestionamientos ¿Qué fármacos y en qué circunstancias se han asociado las reacciones adversas en menores de 5 años?, partiendo de la necesidad de describir lo que ocurre en la población de menores de 5 años y consecuentemente poder trazar estrategias que contribuyan a mitigar este problema de salud pública.

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2. MARCO TEÓRICO

2.1 DEFINICIONES

Efecto secundario: Efecto que no surge como consecuencia de la acción farmacológica primaria de un medicamento, sino que constituye una consecuencia eventual de esta acción (por ejemplo: reacción de tipo febril con la penicilina en el tratamiento de la sífilis, y que se debe a la liberación de las endotoxinas liberadas por la destrucción masiva de treponemas, a causa del efecto antimicrobiano del fármaco; también: hipopotasemia por el uso de diuréticos tipo asa).[6]

Error de medicación: Incidente evitable causado por el uso inadecuado de un medicamento, y que puede producir lesión a un paciente, mientras la medicación está bajo control del personal sanitario, del paciente o del consumidor [6].

Fármaco: Cualquier sustancia administrada a la especie humana para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad, o para modificar una o más funciones fisiológicas. Para efectos del presente documento, el término fármaco se hará equivalente al concepto de “medicamento” [6].

Farmacovigilancia: Ciencia y actividades relativas a la detección, la evaluación, la comprensión y la prevención de los efectos adversos de los medicamentos o de cualquier otro problema relacionado con ellos [6].

Medicamento: Es aquel preparado farmacéutico obtenido a partir de principios activos, con o sin sustancias auxiliares presentado bajo forma farmacéutica, que se utiliza para la prevención, alivio, diagnóstico, tratamiento, curación o rehabilitación de la enfermedad. Los

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envases, rótulos, etiquetas y empaques hacen parte integral del medicamento, por cuanto éstos garantizan su calidad, estabilidad y uso adecuado [6].

Incidente: Evento o circunstancia que sucede en la atención clínica de un paciente, y que no le genera daño, pero en cuya ocurrencia se incorporan fallas en los procesos de atención.

Medicamento: Es aquel preparado farmacéutico obtenido a partir de principios activos, con o sin sustancias auxiliares presentado bajo forma farmacéutica, que se utiliza para la prevención, alivio, diagnóstico, tratamiento, curación o rehabilitación de la enfermedad. Los envases, rótulos, etiquetas y empaques hacen parte integral del medicamento, por cuanto éstos garantizan su calidad, estabilidad y uso adecuado [7].

Problemas Relacionados con Medicamentos (PRM): Aquellas situaciones que en medio del proceso de uso de medicamentos causan o pueden causar la aparición de un resultado negativo asociado a la medicación [8].

Reacción Adversa a Medicamento/Efecto Indeseable (RAM): Cualquier reacción nociva no intencionada que aparece con las dosis normalmente usadas en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento, o para modificar funciones fisiológicas [9].

Reacción idiosincrática: Reacción que se presenta como consecuencia de una dotación genética determinada, y que conduce a la aparición de reacciones inesperadas [6].

Resultados negativos asociados a la medicación (RNM): Se definen como resultados en la salud del paciente que son inadecuados al objetivo de la farmacoterapia y asociados al uso o el fallo en el uso de medicamentos [6].

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2.2 EPIDEMIOLOGÍA DE REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

Las Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM) es uno de los eslabones más grandes relacionados con salud pública -por su incidencia sobre los Sistemas de Salud a nivel mundial-, éste pertenece a una de las ramas que se derivan de los Problemas Relacionados con Medicamentos (PRM), y a su vez es un grupo compuesto por dos principales accionarios:

1. RAM generadas durante la hospitalización de un paciente.

2. RAM generadas en un lugar distinto al intrahospitalario y generalmente por

automedicación [10].

Los análisis realizados a manera de estudio evaluando los eventos médicos derivados en Reacciones Adversas de Medicamentos a nivel internacional, han llegado a la conclusión que las consecuencias de una RAM involucra desde el desarrollo de estados leves y temporales sin comprometer en mayor contexto a la persona, hasta la pérdida de la vida generando así estadísticas de morbilidad y mortalidad sin la discriminación de algún grupo etario [11].

El reporte de trastornos en la salud derivados por el uso de medicamentos han tenido un avance considerable, desde la década de 1960 el trabajo en la notificación de las RAM no solo se lograba con el reporte médico sino también (en algunos países de Europa) del personal médico en general (enfermeros y farmacéuticos)[12], obteniendo así una base de datos alimentada de manera oportuna desde la estancia hospitalaria y que al ser divulgada su información, se fueren creando estrategias o cambios en el manejo de algunos medicamentos para disminuir dichos episodios.

Actualmente la tendencia a tener trastornos en la salud por la innecesidad, inefectividad o inseguridad en el uso de medicamentos aumenta considerablemente en niños y ancianos (grupos etarios más afectados) y sus patrones son muy diversos [13] y es por esto que en

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países como Holanda, Canadá, EU y Reino Unido, entre otros, inician la cultura en pacientes para realizar desde sus medios la notificación oportuna de cualquier PRM incluyendo de manera especial las RAM [12].

Luego de la generación de propuestas que dieran la oportunidad de reportar una RAM no solo por el personal médico sino donde el consumidor o paciente también participe, se crean nodos locales de información de calidad y verídica, paralelos a un grupo de farmacovigilancia dedicados a la interpretación y manejo de este tipo de datos con herramientas informáticas que unifiquen la comunicación y faciliten la suma de casos reportados a nivel mundial.

El 7 de Abril de 1948 se crea la Organización Mundial de la Salud (OMS), ente encargado de velar por la salud mundial y enfocado en buscar la seguridad sanitaria por medio de líneas de investigación con fundamento científico y principios éticos para la generación de normas y patrones que garanticen el apoyo técnico necesario para acompañar y soportar el manejo de la salud en el mundo, también por medio de lo allí estipulado se crea base de donde se debería replicar el sistema de salud de cada uno de los países que las acojan. Dentro de las responsabilidades de esta organización está la generación constante de alertas y sugiere contantemente por medio de boletines de farmacovigilancia, la realización de cambios relacionados con el uso de medicamentos para uso ya sea en adultos o niños [14].

Para la OMS se hizo menester la creación de un observatorio mundial de Reacciones Adversas a Medicamentos y desde el año 1968 puso en marcha el Programa de Vigilancia Farmacéutica Internacional, este con el fin de crear un sistema que lograra recopilar información a nivel mundial sobre RAM y así poder cumplir con tres objetivos:

1. Reconocer con prontitud señales que indiquen reacciones adversas de gravedad, a

algún medicamento

2. evaluar los peligros e

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3. investigar los mecanismos de acción para contribuir a la elaboración de

medicamentos más seguros y eficaces.

Una vez se crea la OMS, se crean alternativas científicas de estudio con enfoque no sólo en la reunión de datos mundiales de salud y ayudas para el mismo fin, sino el desarrollo de proyectos especializados en la creación de nuevas alternativas de formas farmacéuticas para niños especialmente (por ejemplo, la búsqueda de medios distintos para la administración de antibióticos en neonatos), aquí el programa se denomina “Medicamentos a la medida de los niños”, trabajo en el que también se incluye dentro de su objetivo general la minimización de riesgos por intoxicaciones y medicaciones erradas en pacientes menores de 15 años y la disponibilidad medicinas apropiadas en los países menos desarrollados [15].

La OMS define «farmacovigilancia» como la ciencia y las actividades relativas a la detección, evaluación, comprensión y prevención de los efectos adversos de los medicamentos o cualquier otro problema relacionado con ellos [16].

Para la Organización Mundial de la Salud asegurar que el Programa de Vigilancia Farmacéutica Internacional funciona como red de información oportuna ha costado la implementación de evaluaciones y control en la seguridad que ofrece el uso clínico de los

medicamentos; por ende ha sugerido que el sistema de farmacovigilancia local procese

datos de manera organizada, meticulosa y confiable [17].

EUROPEAN MEDICINES AGENCY (Agencia Europea de Medicamentos) La EMA funciona como una red que aglutina los recursos científicos de los Estados miembros de la Unión Europea y coordina la evaluación y supervisión que se debe hacer a

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las solicitudes de autorización para comercialización de los medicamentos en los países miembros de la mencionada comunidad política.

Su objetivo es "contribuir a la protección de la salud pública y animal asegurando que los medicamentos para uso humano y veterinario sean seguros, eficaces y de alta calidad."

2.2.1 MANEJO DE REPORTES DE REACCIONES ADVERSAS EN EUROPA

En Europa, el Comité de Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee PRAC), corresponde al ente encargado de hacer las evaluaciones y responsabilidad en el reporte o gestión de riesgos relacionados a medicamentos destinados al uso humano, este comité principalmente hace recomendaciones sobre todo tipo de tema relacionado con las actividades de farmacovigilancia relacionadas con un medicamento de uso humano y de los sistemas de gestión de riesgos, incluido el seguimiento de la eficacia de los sistemas de gestión de riesgos.

En América Latina el ente Panamerican Health Organization (PAHO), es el ente encargado de velar por el cumplimiento a los parámetros internacionales de seguimiento a RAM desde los nodos de farmacovigilancia generados desde cada país. El ente mención generó el documento “Buenas Prácticas de Farmacovigilancia para las Américas”, documento basado en la información aportada por la Organización Mundial de la salud y dónde se establece que la aprobación de comercialización que se le otorga a un medicamento se basa en la demostración de datos clínicos arrojados durante la fase clínica del mismo dónde se evalúa la eficacia para el fin que fue diseñado y la seguridad respecto a los eventos adversos que genera dentro de la fase de estudio, allí se aclara que las reacciones con las que se lanza a un mercado muchas veces no son todas las que puede causar y por esto la necesidad de hacer seguimiento a este tipo de eventos.

Expone que al ritmo en el que salen nuevas moléculas al mercado, hay nuevas formas de presentarse Reacciones Adversas y que su incidencia para algunos países corresponde

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entre la 3 y 5 causa de mortalidad, datos estadísticos relevantes que dejan clara la necesidad de generar alternativas de tratamiento inmediato o mejoras en los mismos con el objetivo de reducir tales cifras [9].

En Colombia el 14 de Mayo del año 2007 se firma la Resolución 1403, donde “se establece el modelo de Gestión del Servicio Farmacéutico, se adopta el manual de condiciones esenciales y procedimientos y otras disposiciones”. Para la resolución en mención, se hace necesaria la construcción de información en medicamentos y dispositivos médicos, y se estipula que dentro de los progamas a implementar, es necesario el desarrollo de la red de farmacovigilancia, en el documento oficial se dictan los lineamientos básicos para que Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud, y empresas administradoras de planes de beneficios, con enfoque clínico y reconociendo la importancia de generar información relacionada con problemas de indicación, seguiridad y efectividad de los medicamentos, aporten a la instauración de la red de farmacovigiliancia.[18]

2.3 FISIOLOGÍA PEDIÁTRICA

La fisiología es la ciencia que trata de las funciones del organismo vivo y de sus partes. La palabra nace de la combinación entre physis: naturaleza y logos: estudio. El cuerpo humano está comprendido de intrincados sistemas de control y mecanismos reguladores que permiten el desenvolvimiento y supervivencia del mismo ante ambientes hostiles muchas veces hostiles y extremos. Teniendo en cuenta que la fisiología hace parte de una disciplina científica, la manera de estudiarla parte del siguiente orden: 1. Tipo de organismo implicado (animal o vegetal), 2. El nivel de organización estudiado (celular, molecular, etc.) y 3. Estudio de funciones específicas (respiratorio, cardiovascular, neurológica, etc.) [19].

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Uno de los puntos de partida para identificar y estudiar la fisiología pediátrica es tener presente que el cuerpo de un niño no es igual al de un adulto, de por hecho que la niñez hasta los 5 años se divide en varias fases:

1. Neonato: Desde nacimiento a 1 mes de edad

2. Infantes: 1 año a 2 años

3. Niños: 2 año a 5 años

Los anteriores, definidos por la Food and Drugs Administration (FDA), basados en la capacidad fisiológica de cada etapa para tolerar la administración y asimilación de un medicamento [20].

2.3.1 DIFERENCIAS FISIOLÓGICAS RELEVANTES

La superficie corporal en un niño guarda especial relación con las necesidades hídricas y calóricas, siendo así un requerimiento de hidratación mayor que el de un adulto y un adicionamiento calórico suficiente para soportar las pérdidas rápidas y de gran proporción de calorías corporales [21].

2.3.1.1 RESPIRACIÓN

-

En la primer semana del recién nacido, las vías aéreas deben adaptarse a una situación similar a la exposición del cuerpo adulto a una gran altitud o hipoxia, manifestando así, de forma poco constante esa adaptación y presentando en muchas ocasiones episodios de una hiperventilación sostenida.

-

El neonato por lo general tiene frecuencias respiratorias periódicas pero en muchas ocasiones ocurren apneas respiratorias por aproximadamente 5 segundos, estos sucesos se catalogan como normales aunque en niños pretérmino estos episodios son más comunes y pueden generar afecciones mayores.

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-

La pared torácica de niño se caracteriza por tener un compliancia mayor que el adulto y aunque las curvas de relación presión-volumen son similares a la de los adultos, aumentos notables del tórax en los niños demuestran que la rigidez y esquelética aún son ausentes.

-

La falta de rigidez en la pared torácica genera una intervención entre el pulmón y la pared torácica dando lugar a una espiración final teniendo así un parámetro que dentro del volumen de colapso durante la respiración de reposo, generando un “colapso aéreo” que es de gran importancia durante los primero 10 días de vida.

-

El estado supino de los niños hace que se generen también diferencias en la distribución de la ventilación y perfusión generándose un atrapamiento de gas ya que no se encuentran sujetos a misma gravedad que un adulto. Adicional a esto, hasta las 3 semanas de vida experimentarán los efectos de la combinación venoarterial fetal remanente manifestados en una mezcla venosa tres veces superior a la de un adulto.

-

El pulmón del neonato es propenso a sufrir episodios donde se queda sin aire posterior a un colapso (atelectasia), esto generado por las necesidades de ventilación tan altas y a su vez la potencia restringida de la pared torácica. Las vías aéreas por ser estrechas se obstruyen con facilidad aumentando la predisposición a eventos respiratorios que al no tratarse de la manera adecuada puede generar en un futuro insuficiencias respiratorias.

2.3.1.2 CARDIOVASCULAR

Tabla N° 1. Volumen sanguíneo normal en niños hasta la pubertad [22].

VOLUMEN SANGUÍNEO NORMAL EN NIÑOS

EDAD

VOLUMEN SANGUÍNEO (ml/Kg) Recién nacido

80-85

6 semanas a dos años

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-

Los neonatos -una vez se cierra el cordón umbilical- experimentan un descenso súbito de resistencias vasculares pulmonares y una elevación de resistencias sistémicas, ambas igual de rápidas [32].

-

Al interrumpir el flujo placentario se deprime el flujo venoso al corazón derecho (de forma transitoria) hasta que la sangre de la circulación sistémica vuelve a restaurarlo; por consiguiente se presenta un descenso en la presión en la aurícula derecha y se eleva a la izquierda generándose finalmente el cierre funcional del agujero oval [32].

-

La disminución de las resistencias venosas pulmonares y la elevación de las resistencias sistémicas hacen que el flujo unidireccional derecha-izquierda del conducto arterioso se convierta en el flujo bidireccional que más tarde será una corriente de izquierda a derecha [32].

-

El niño tiene un mayor gasto cardiaco por Kg de peso que el adulto. Sin embargo, dado que su demanda de oxígeno es muy alta, la reserva de oxígeno es limitada y cualquier causa que incremente esta demanda de O2 o dificulte su transporte o extracción, condicionará un severo compromiso cardiorrespiratorio [32].

-

Frecuencia y ritmo cardiaco: La frecuencia cardiaca en el niño es más elevada que la del adulto, el volumen de latido es menor y considerando adicional a esto la menor distensibilidad del corazón infantil (por su mayor proporción de tejido fibroso) cualquier incremento del gasto cardiaco se debe fundamentalmente a un incremento de la frecuencia cardiaca, lo cual puede generar grandes limitaciones [32].

-

Los trastornos del ritmo son poco frecuentes en el niño y las más frecuentes corresponden a las taquicardias supra-ventriculares, que son generalmente bien toleradas pero episodios de bradicardia (contrario a taquicardia) son un signo ominoso, que anuncia abiertamente la inminencia de un paro cardiaca [32].

2 años a la pubertad

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-

Volemia: La volemia del niño oscila entre 70-90 ml/kg. Estos valores son fundamentales porque pérdidas de volumen sanguíneo mínimas para un adulto, pueden suponer una grave hipovolemia en un niño [32].

-

Respuesta a catecolaminas: Independientemente de la impredecible respuesta del neonato de bajo peso a la infusión de catecolaminas exógenas, el niño suele desarrollar taquicardia durante su administración, lo que podría limitar su uso [32].

-

Existen dos aspectos especialmente importantes en lo que se refiere a la transición circulatoria [32]:

o El gasto del ventrículo izquierdo del recién nacido es muy alto, en consecuencia, el ventrículo izquierdo debe trabajar al límite de sus posibilidades, por lo que cualquier depresión provocada por los anestésicos no será bien tolerada. o La rápida transfusión placentaria, puede provocar una distensión transitoria excesiva del lecho vascular, que no produce sufrimiento alguno (esto situación no aparece durante la cesárea o si el cordón se ocluye con rapidez).

Tabla N° 2. Presión arterial normal en menores hasta los 16 años de edad [32].

PRESIÓN ARTERIAL NORMAL

Presión arterial (mmHg)

EDAD

SISTÓLICA

DIASTÓLICA

MEDIA

Pretérmino (750 G)

44

24

33

Pretérmino (1000 G)

49

26

34.5

A Término

60

35

45

3-10 días

70-75

6 meses

95

4 años

98

57

6 años

110

60

8 años

112

60

12 años

115

65

16 años

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Los determinantes de la presión sanguínea parecen ser en su mayor parte pasivos y relacionados con circunstancias como la gran viscosidad de la sangre que circula a través de los vasos pequeños. La importancia del control vascular activo puede deducirse de la respuesta a la hemorragia.

2.3.1.3 NEUROLÓGICO

El cerebro del lactante y del preescolar tiene mayor contenido en agua y una mielinización incompleta. Esto hace del cerebro un órgano más homogéneo y más susceptible de sufrir daños difusos tras traumatismos craneales cerrados alcanzando la pérdida de conciencia y pupilas fijas y dilatadas [34].

Aunque estos signos se asocian usualmente con daño troncoencefálico severo y mal pronóstico en el adulto, en el niño pueden traducir lesiones desde leves a severas, e incluso éstas asociarse a una recuperación completa; así, los niños con puntuaciones de Glasgow de 5-8 tienen menor morbimortalidad que los adultos, lo que se puede explicar con el hecho de que la arborización dendrítica se mantiene durante toda la primera infancia y puede compensar las áreas dañadas.

2.3.1.4 METABOLISMO HÍDRICO

El niño a término tiene una gran cantidad de agua (el 80% de su peso), distribuida en partes aproximadamente iguales entre los compartimientos intra y extracelulares. Tras una transfusión placentaria, alrededor del 12% del líquido extracelular corresponde a plasma y el resto a líquido intersticial. Con el tiempo, la pérdida de agua se produce en forma insensible (pulmones y piel) y por la orina, las pérdidas insensibles están en función de: la superficie expuesta, de la humedad relativa, de la temperatura ambiente y del volumen/minuto, y la producción de orina es el resultado de una interacción compleja entre: la secreción hormonal, la filtración glomerular y la función tubular; sumando estas dos fuentes de pérdidas diarias de agua, se habla de aproximadamente 200mL a 250 mL de

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H2O; una parte importante de este volumen corresponde a pérdidas insensibles obligatorias [34].

El riñón neonatal es inmaduro por varios aspectos:

La filtración glomerular es al principio baja, pero se multiplica por cinco en el primer año de vida.

La baja filtración glomerular inicial limita la capacidad del niño para deshacerse de la sobrecarga de volumen y, ciertamente, en los primeros tres días de vida no se observa respuesta diurética a la sobrecarga hídrica.

Parece existir inicialmente un déficit tubular (para numerosas sustancias), aunque morfológicamente haya en apariencia una desproporción glomérulo-tubular. El riñón neonatal tiene una capacidad de concentración limitada, pero en gran parte esa limitación se explica por la escasa producción de urea en un sujeto con alta actividad anabólica. El neonato tiene básicamente disminuida la capacidad para controlar el sodio.

2.4 FARMACOLOGÍA

Los niños, en especial Recién Nacidos (RNs) son más propensos a tener reacciones adversas a medicamentos [23], por ende las adaptaciones farmacológicas en pediatría no deben derivarse siempre de ajustes a la farmacología de adultos.

La infancia corresponde a un periodo de crecimiento y desarrollo constante en donde los órganos y los sistemas que conforma el cuerpo humano, maduran y se especializan en las funciones para las que son diseñados por esto, dentro de las diferencias existentes entre niños y adultos, se resaltan las farmacodinámicas y farmacocinéticas, ambas en niños hacen una farmacología completamente distinta de la que se guían estudios clínicos para el desarrollo de medicamentos; actualmente no es novedad que la respuesta a determinados medicamentos desvaríe entre adultos y niños sin embargo, por carecer de tecnología enfocada al diseño de formas farmacéuticas adecuadas para los niños, se realizan

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formulaciones de medicamentos no permitidos que por lo general resultan amenazando la salud y vida del paciente; el hecho de hacer ajustes en concentración y dosis calculados por el peso y área corporal en niños, no es sinónimo de reducir los daños que estos puedan llegar a ocasionar incluyendo dentro de estos las Reacciones Adversas a Medicamentos [23].

2.4.1 ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS

2.4.1.1 ABSORCIÓN

-

La vía oral es la de preferencia en pediatría por comodidad, seguridad y de fácil aceptación [24].

-

En recién nacidos el pH gástrico resulta ser más básico entre 6 y 8 (25) cambiando las propiedades de absorción para fármacos que son electrolitos débiles, comparado con los adultos [24].

-

La cantidad de ácidos biliares también disminuida, esto genera una menor absorción de vitaminas liposolubles [24].

-

La vía intramuscular se puede considerar como una opción errada para aplicación de tratamientos especialmente en Recién Nacidos por: mala perfusión tisular, dolorosa y muchos fármacos pueden producir necrosis tisular [24].

-

En los niños es común las contracturas musculares, lesiones nerviosas y en pocas pero existentes ocasiones: cicatrices, quistes y abscesos [24].

-

Las características del órgano cutáneo en recién nacidos y lactantes hacen que esta vía sea una opción recurrente y de gran resultado por la gran absorción sistémica que se genera luego de la administración de determinados fármacos. Adicional a esto, por medio de la vía tópica se tiene menor predisposición a la generación de Reacciones Adversas a Medicamentos o toxicidad [24].

-

La vía endovenosa o intravenosa se usa principalmente en el medio intrahospitalario y generalmente en casos dónde es realmente necesario ya que sus implicaciones en el desarrollo de isquemia digital [24].

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-

En las primeras 48 hrs de vida puede observarse un retraso en la absorción de fármacos absorbidos por vía oral, esto se debe a las disfunciones gastrointestinales e inmadurez del intestino [24].

-

La inestabilidad vasomotriz hace que al aplicar medicamentos inyectables intramusculares y/o subcutáneos no se produzcan los efectos esperados, contrario a las sustancias inhaladas que tienen un período de latencia muy corto debido al gran volumen por minuto. Los datos sobre los niños son mínimos en cuanto a volúmenes de distribución pero los obtenidos hasta el momento, han permitido afirmar que en estos pacientes, el volumen aparente de distribución es ampliado, por consecuencia, las dosis medidas en mg/kg habrán de ser mucho mayores [24].

-

La inmadurez enzimática provoca un déficit de la capacidad metabólica; al tiempo que la excreción (renal) puede estar disminuida o aumentada (pulmonar).

-

Los agentes de inhalación se comportan muy similar al adulto, sin embargo, dado a que el volumen/minuto y el gasto cardíaco están muy aumentados, la captación es más rápida y el niño puede considerarse en conjunto como un sujeto rico en vasos [24]. A continuación se describirá una tabla donde se resumirán las diferencias farmacocinéticas del sistema digestivo hasta los 3 años de un niño:

Tabla N° 3. Factores fisiológicos gástricos [19]

VARIACIÓN DE FACTORES FISIOLÓGICOS GÁSTRICOS

RECIÉN NACIDO

LACTANTE

NIÑO

Evacuación gástrica Retardada Acelerada Acelerada pH gástrico

4

2-Abr

3

Motilidad intestinal Reducida, irregular Acelerada Acelerada Superficie de absorción Reducida Normal Normal Función biliar Desarrollo Desarrollada Desarrollada

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incompleto Velocidad de absorción oral Disminuida irregular Aumentada Aumentada Biodisponibilidad Disminuida Aumentada, normal Aumentada, normal

2.4.1.2 DISTRIBUCIÓN

En la infancia una de las características más relevantes en la distribución del fármaco, es el volumen de distribución. El ser humano cambia constantemente desde el nacimiento hasta su adultez y uno de los cambios tan notorios e importantes (hablando en términos farmacológicos) es la disminución de la cantidad total de agua presente en los recién nacidos (aproximadamente el 80% del peso corporal) a tan solo el 60% del peso total corporal en la edad adulta. La implicación que tiene la cantidad de agua corporal en los parámetros terapéuticos son de suprema importancia, los recién nacidos tienen volumen de distribución bastante alto y esto interviene directamente en las concentraciones del fármaco administrado; cuando el volumen de distribución es alto hay más probabilidades de que el fármaco esté más disperso por el cuerpo y que su órgano o tejido diana quede sin la dosis necesaria de fármaco dando campo a que las dosis sean más repetidas y probablemente las concentraciones sean más altas.

El volumen de distribución hace parte de una cadena de sucesos que se generan por las características anatómicas del paciente, ayuda a entender cómo se distribuye y bajo qué fundamentos existe un efecto farmacológico; anteriormente se hablaba de la influencia que tiene la cantidad de agua en la ruta del fármaco hacia el órgano o tejido diana, pero adicional a esto cabe resaltar que de acuerdo a las propiedades fisicoquímicas del medicamento (ácido o base), existe cierta afinidad entre el fármaco y las proteínas del plasma sanguíneo que da como resultado un límite muy delgado entre la concentración farmacológica y tóxica especialmente en Recién Nacidos, esa línea tan delgada depende de

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la unión fármaco-proteína, en donde una variación de pequeños porcentajes pueden desencadenar reacciones adversas y posible toxicidad.

2.4.1.3 METABOLISMO

El metabolismo es uno de los pilares a evaluar al momento de iniciar un tratamiento farmacológico por caracterizar de forma clara las funciones del hígado disponibles en niños y adultos, las diferencias corresponden a la capacidad del hígado para metabolizar sustancias.

En los infantes -especialmente recién nacidos o pretérmino- esa biotransformación disminuye respecto a los adultos por la inmadurez de sus órganos. Anatomica y clínicamente a los niños menores de tres años se tratan como pacientes acetiladores lentos (están expuestos por tiempo más prolongado a sustancias de la familia de aminas) por su sistema insuficiente para biotransformar sustancias complejas y poder eliminarlas con más rapidez.

La metabolización de fármacos en el hígado se da de acuerdo a su estructura química, en él pueden ocurrir dos fases: FASE I (funcionalización), se producen reacciones químicas elementales como por ejemplo; oxidación, reducción o hidrólisis, y FASE II (conjugación) se caracteriza por reacciones donde interviene ácido glucurónico, glutatión, sulfatos, entre otros, para llevar a cabo estas reacciones se requieren enzimas especializadas. En niños (especialmente Recién Nacidos y pretérmino) esto se convierte en un punto crítico por ser la menos desarrollada, haciendo que esto influya en el aumento de la predisposición al desarrollo de Reacciones Adversas a Medicamentos. Esto conlleva a la acumulación de metabolitos que se producen por la falta de las reacciones de glucuronoconjugación (necesaria para moléculas densas y de difícil solubilidad) o intoxicaciones. En la edad infantil el tiempo aproximado para lograr la adecuación del hígado y soportar todos los procesos necesarios para el metabolismo de fármacos, será después de los 3 años de vida, sin embargo, luego de esta edad el funcionamiento es hasta el 50%.

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En la tabla N°4 se explican de forma explícita las reacciones químicas que experimenta un niño menor de tres años luego de la administración de un fármaco. Tabla N° 4. Clase de Reacciones químicas experimentadas en un niño menor de 3 años. [19]

REACCIÓN QUÍMICA

EJEMPLO

DISMINUIDAS

Desmetilación Cafeína Hidroxilación Teofilina Glucuronoconjugación Paracetamol Acetil Cafeína

MADURAS

Conjugación con sulfato Paracetamol Conjugación con glicocola Ácido Acetilsalicílico Metilación Teofilina

2.4.1.4 EXCRECIÓN

La excreción es el proceso por el cual las células retiran de su interior todas aquellas sustancias que deben salir del organismo ya sea por su potencial toxicidad o porque no hacen parte de sus procesos metabólicos, luego del proceso de excreción se experimenta el de eliminación resumido en: expulsión total o completa de todas las sustancias apartadas de los procesos metabólicos del organismo, por su solubilidad los fluidos corporales juegan un papel muy importante en la eliminación de aquellos metabolitos y son de gran importancia clínica para determinar pediátricamente las dosis e intervalos de dosis adecuados para el paciente.

Los pacientes pediátricos, al igual que el adulto mayor o personas con insuficiencia en órganos (principalmente el riñon) tienen una capacidad renal muy reducida para la eliminación de todo xenobiótico, afectando concentraciones en plasma, trabajo de órganos relacionados y una terapia óptima de tratamiento.

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Tabla N° 5. DIFERENCIAS ANATÓMICAS EN RECIÉN NACIDOS [24]

QUÍMICA SANGUÍNEA NORMAL

PARÁMETROS

PRETÉRMINO

TERMINO

2 AÑOS EN ADELANTE

Cloro (mEQ/L)

100-117

90-106

98-106

Potasio (mEQ/L)

4.6-6.7

4.4-7.6

3.5-5.6

Sodio (mEQ/L)

133-146

136-148

142

Glucosa (mg/dl)

40-60

40-80

70-110

Proteinas totales

3.8-4.7

4.6-7.7

5.5-7.8

PaCO2 (mmHg)

30-35

33-35

35-40

En cuanto a los agentes endovenosos, como la cinética de la succinilcolina ha sido estudiada en detalle en niños y si se ajustan las dosis a la superficie corporal, los efectos son similares a los encontrados en adultos; sin embargo, las dosis calculadas en mg/kg tienen un efecto mayor al esperado. Aunque los niveles de pseudocolinesterasa sean bajos, la recuperación suele ser rápida, posiblemente porque el volumen aparente de distribución es muy grande.

2.5 REACCIONES ADVERSAS A LOS MEDICAMENTOS (RAM) Y FARMACOVIGILANCIA EN

COLOMBIA

Partiendo de la necesidad de implementar un programa de farmacovigilancia que contenga información lo más unificada y completa posible, a nivel mundial se desarrollaron descriptores de eventos adversos que permiten identificar de la mejor manera, las alteraciones anatómicas y fisiológicas generadas por los medicamentos, un tipo de estos se desarrolló por la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) y el otro corresponde a la terminología en reacciones adversas de la Organización Mundial de la salud (WHOART); el ordenamiento jerárquico basado en el sistema-órgano por el que se rige la identificación de RAM característicos, permite que en casos donde se generen más descriptores asociados al medicamento, estos puedan crearse sin estropear la información ya descrita.

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En Colombia, el programa institucional de farmacovigilancia, como se ha dicho, aplica a todas las instituciones prestadoras de servicios de salud que como parte de su labor, directa e indirectamente genera datos relacionados con este proceso de seguimiento a medicamentos. El reporte a nivel nacional se genera principalmente con el diligenciamiento del formulario de reporte nacional de RAM, Anexo N°1.

2.6 EVALUACIÓN DE SOSPECHAS DE RAM

La claridad en la información reportada es la base para un correcto análisis y unificación adecuada de casos presentados a nivel mundial; hablar un mismo idioma facilita entender todas y cada una de las ambigüedades que se han generado por reportes emitidos con terminología coloquial y que de los cuáles muchos no se logran entender y acoger la información en general, por esto, la categorización adecuada de los reportes de RAM resulta ser menester para la construcción de información clara y confiable tanto como referente de investigación y consulta nacional como aporte aun estatus internacional de medicamentos y

RAM.

Como ítems evaluadores de las características de eventos adversos se tiene en primera medida:

2.5.1 Gravedad [6]

Se recomienda en los análisis de las Sospechas de Reacciones Adversas a Medicamentos (SRAM) partan del análisis de la gravedad del caso, ya que, se deben priorizar los casos graves. La gravedad de un evento reportado puede clasificarse según las siguientes categorías:

a. Leves: Manifestaciones clínicas poco significativas o de baja intensidad, que no

requieren ninguna medida terapéutica importante, o no justifican suspender el tratamiento.

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b. Moderadas: Manifestaciones clínicas importantes, sin amenaza inmediata para la vida

del paciente, pero que requieren medidas terapéuticas o la suspensión de tratamiento.

c. Graves: Las que producen la muerte, amenazan la vida del paciente, producen

incapacidad permanente o sustancial, requieren hospitalización o prolongan el tiempo de hospitalización, o producen anomalías congénitas o procesos malignos.

En otros apartes de literatura y para este trabajo, se realizó la categorización como eventos, Serio-Grave, No serio-Moderado y No serio-Leve.

2.5.2 Causalidad [6]

Éste corresponde a otro ítem a evaluar de manera acertada; los métodos de evaluación de causalidad se basan en análisis de criterios genéricos utilizados en epidemiología, conocidos como los criterios Austin Bradford-Hill; sin embargo, dar respuesta a cada caso requiere la implementación de diferentes algoritmos que guían de diferente manera, el análisis final de los casos. Para la guía “FUNDAMENTOS DE FARMACOVIGILANCIA” (documento base para la realización de farmacovigilancia en Colombia) se tomó como referente el algoritmo de la FDA o Naranjo, con las siguientes categorías:

a. Definitiva: Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio,

que se manifiesta con una secuencia temporal plausible relacionada con la administración del medicamento, y que no puede ser explicado por la enfermedad concurrente ni por otros medicamentos o sustancias. La respuesta a la supresión del medicamento (retirada) debe ser plausible clínicamente. El acontecimiento debe ser definitivo desde un punto de vista farmacológico o fenomenológico, utilizando, si es necesario, un procedimiento de reexposición concluyente.

b. Probable: Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio, que

se manifiesta con una secuencia temporal razonable respecto a la administración del medicamento; es improbable que se lo atribuya a la enfermedad concurrente o a otros

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medicamentos o sustancias, y al retirar el medicamento se presenta una respuesta clínicamente razonable. No se requiere tener información sobre reexposición para asignar esta definición.

c. Posible: Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio, que

se manifiesta con una secuencia temporal razonable en cuanto a la administración del medicamento, pero puede ser explicado también por la enfermedad concurrente o por otros medicamentos o sustancias. La información respecto a la retirada del medicamento puede faltar o no estar clara.

d. Improbable: Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio,

que se manifiesta con una secuencia temporal improbable relacionada con la administración del medicamento, y que puede ser explicado de forma más plausible por la enfermedad concurrente o por otros medicamentos o sustancias.

e. Condicional/no clasificada: Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas

de laboratorio, notificado como una reacción adversa, de la que es imprescindible obtener más datos para poder hacer una evaluación apropiada, o cuyos datos adicionales están bajo examen.

f. No evaluable/inclasificable: Notificación que sugiere una reacción adversa, pero que no

puede ser juzgada porque la información es insuficiente o contradictoria, y que no puede ser verificada o completada en sus datos.

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3. OBJETIVOS

3.1 OBJETIVO GENERAL

Caracterizar las Reacciones Adversas en menores de 5 años reportadas en Bogotá D.C.

2008-2015.

3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

-

Analizar la gravedad y causalidad de los casos de reacciones adversas con medicamentos en menores de cinco años reportados en Bogotá D.C., en los años 2008-

2015.

-

Describir las variables de persona, tiempo, lugar y las propias de las reacciones adversas para los casos presentados.

-

Elaborar una propuesta de artículo con los resultados de la investigación para ser sometido a publicación.

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4. METODOLOGÍA

 Tipo de estudio: Descriptivo retrospectivo.

 Diseño de investigación: Se realizó la revisión y análisis de los reportes de EAM y PRM en niños menores de 5 años durante el periodo entre 2008 a 2015 recibidos en el Programa Distrital de Farmacovigilancia de la ciudad de Bogotá D.C.  Selección de la muestra: Se tomó el total de reportes de eventos adversos en niños menores de 5 años durante los años 2008 a 2015 reportados al Programa de Farmacovigilancia de la Secretaria de Salud Distrital de Bogotá.  Selección de variables: Se describieron variables específicas ya determinadas en el formato de la Secretaria Distrital de Salud.

 Variables descriptoras del evento: Se incluyó dentro del estudio las siguientes variables para los Eventos adversos: Edad, Sexo, Tipo de caso, Tipo de reporte, clasificación terapéutica, Gravedad, Causalidad, Tipo de Reacción adversa.

 Criterios de inclusión: Se incluyó todos los reportes de PRM y EAM en niños menores de 5 años reportados en Bogotá D.C. en los años 2008 a 2015.

 Criterios de exclusión: Se excluyeron los reportes de EAM y PRM de eventos diferentes a los reportados en niños menores de 5 años, como reportes duplicados y aquellos que no son de la ciudad de Bogotá D.C.

 Control del sesgo: El estudio descriptivo se abordó teniendo como base la información real de la Secretaria Distrital de Salud, en la cual se presentaron sesgos que influyeron en el análisis final.

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5. RESULTADOS

El programa distrital de farmacovigilancia de la Secretaría Distrital de Salud de Bogotá (SDS), cuenta en esta base de datos con la información de 2447 reportes que cumplieron en el campo de estudio, con edad menor a 5 años, para reportes entre el año 2008 y el año

2015.

A partir de la aplicación de los criterios de inclusión y exclusión previamente establecidos en la metodología del presente trabajo, se depuró de la base de datos de 2753 casos, los

2447 apropiados para el estudio, la diferencia de 306 datos no incluidos corresponden a

problemas relacionados con el diligenciamiento de la misma, estos son:

1. Reporte de casos de adultos

2. Reporte de casos que no cumplieron con el rango de tiempo del estudio entre los años

2008 y 2015.

La principal fuente de reporte en la base de datos corresponde a clínicas y hospitales, dentro de los cuales son los casos de pacientes hospitalizados, los que son analizados para los resultados expuestos.

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5.1 PREVALENCIA DE REACCIONES ADVERSAS SEGÚN EL SEXO

Gráfica N°1. Cantidad de Reacciones Adversas a Medicamentos reportadas en niños menores de 5 años por sexo en Bogotá – Colombia años 2008-2015

Fuente: Secretaría de Salud de Bogotá (SDS), 2016 El DANE es el ente territorial colombiano encargado de consolidar, validar y procesar la información de nacimientos a partir de los Certificados de Nacidos Vivos que diligencia el personal de salud autorizado y funcionarios de Registro Civil. Las cifras de nacimientos consolidadas por esta entidad informan que en Bogotá, entre los años 2008 y 2015 la cifra total de natalidad fue de 965.361 niños de los cuales 494.514 (51,23%) fueron de sexo masculino y el porcentaje restante 48,77% (470.847) del sexo femenino [26]. En la Gráfica N° 2 se muestran más casos de RAM en niños que niñas, con una diferencia de 425 reportes entre los dos sexos; el crecimiento demográfico por sexo en el área intrahospitalaria guarda relación con los casos que se pueden presentar de RAM en recién nacidos, especialmente si los recién nacidos presentan alguna afección que requiera su hospitalización inmediata.

1011

1436

F EMEN I N O

H O MB R E

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5.2 RAM EN NIÑOS SEGÚN LA EDAD

Gráfica N°2. Casos de RAM por edad, en niños menores de 5 años

Fuente: Secretaría Distrital de Salud de Bogotá (SDS), 2016 La gráfica N° 2, muestra los porcentajes de prevalencia presentados por edad (entre los 0 y

4 años); la frecuencia más alta de RAM según los resultados corresponden a un 80% de

casos presentados en menores de 1 año.

Los niños desde su nacimiento experimentan procesos versátiles y partículares en cuanto al crecimiento y desarrollo de su anatomía en conjunto; estudios clínicos de farmacología en pediatría demuestran que los parámetros farmacocinéticos (absorción, distribución, metabolismo y excreción) y farmacodinámicos (mecanismo de acción), cambian de acuerdo al desarrollo del organismo y edad, siendo de especial cuidado entre los 0 y 12 meses y de mejor manejo entre los 2 y 5 años, exigiendo así el desarrollo de alternativas de tratamiento que se adapten a estas condiciones.

La FDA luego de considerar diferencias anatómicas, fisiológicas y maduración del SNC y otros sistemas, en niños, propuso dividir este periodo de crecimiento en 3 grupos etarios desde el nacimiento hasta el comienzo de la pubertad, incluyendo en este último, los 5 años

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de edad [20]:

1. Neonato: Desde nacimiento a 1 mes de edad

2. Infantes: 1 año a 2 años

3. Niños: 2 año a 5 años

Como parámetros relacionados con la medicación en neonatos e infantes, estudios publicados y literatura en general, plasman las particularidades fisiológicas de los niños con edad inferior a los 12 meses, siendo estas:

-

Hasta 12 a 18 meses de edad, los riñones no concentran la orina de manera eficaz y no ejercen un control óptimo sobre la secreción de electrolitos y absorción de sustancias [27]. Aquellos fármacos que requieran actividad normal de los riñones, provocarán un aumento en plasma de los mismos y aumento de las probabilidad de intoxicación; otros fármacos requieren el seguimiento lo suficientemente detallado como para evitar una deficiencia renal en el niño.

-

Antes de los 12 meses, existe mayor tasa metabólica (aumenta el proceso de respiración) y las necesidades de oxígeno son más altas, al igual que las necesidades calóricas [28].

-

Hasta aproximadamente los 4 o 5 años, el diafragma es el músculo de la respiración primaria, razón por la que hay mayor susceptibilidad a generar acidosis metabólica [28]. Los niños hospitalizados sufren especial estrés por el ambiente que se genera allí, aumentando considerablemente su irritabilidad, todo esto desencadenado en la probabilidad de ocasionar episodios de acidosis, relacionado esto con posible extensión de tiempo en Unidad de Cuidados Intensivos (UCI).

-

El tamaño de la tráquea hasta los 5 años es lo suficientemente pequeño como para sufrir de una obstrucción respiratoria [28].

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5.3 VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE MEDICAMENTOS MÁS USADAS

Tabla N°1. Vías de Administración más frecuentes en el desarrollo de Reacciones Adversas a Medicamentos en niños menores de 5 años.

VÍA DE

ADMINISTRACIÓN

CASOS

REPORTADOS

IV

1195

VO

627

IM

437

SC

83

INH

24

INCLASIFICABLE

21

TÓPICO

17

OFTALMICO

12

INTRATECAL

11

Fuente: Secretaría de Salud de Bogotá (SDS), 2016 De acuerdo a los resultados arrojados por la base de datos, de 1195 casos de administración intravenosa de medicamentos en niños menores de 5 años, 1021 son administraciones en edades menores e iguales a 1 año. En el ámbito intrahospitalario, por condiciones de edad, manejo y urgencia, la vía de administración de elección, es la intravenosa (IV), el uso de esta vía de administración además de ser invasiva, es la de más cuidado y atención del personal médico en conjunto (médico tratante, enfermería y farmacéutico), esto porque al ser muy efectiva, la tolerancia a errores por medicación como: cantidad no requerida, concentración no requerida, medicamento no requerido, entre otros; es casi deficiente y fácilmente se puede comprometer la vida e integridad del paciente especialmente pediátrico. Estudios han afirmado que una de las principales causas del desencadenamiento de eventos adversos por esta vía de administración, se relacionan con procedimientos médicos [29]. Como indicaciones para el uso de esta vía se encuentran:

1. Necesidad de efecto inmediato

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2. Asegurar biodisponibilidad del fármaco: La biodisponibilidad de un fármaco se define

como la cantidad de fármaco que ingresa a la circulación sistémica y la velocidad a la cual este ingreso se produce [30]; la administración de dosis de fármaco intravenosa evita el metabolismo de la vía enteral garantizando que la dosis administrada a concentración necesaria, cumple con el efecto farmacológico requerido.

3. Control de variables farmacocinéticas y farmacodinámicas

4. Única vía de administración para algunos nutrientes y medicamentos

Dentro de los casos reportados en la base de datos, se encuentran 18 eventos adversos asociados a las nutriciones parenterales, caracterizando reacciones como erupciones cutáneas y diarrea principalmete.

La segunda vía de administración que reporta el análisis de resultados, refiere la vía oral (25,62% del total de datos) siendo la menos invasiva y mejor tolerada, para esta vía de administración los medicamentos se han diseñado con características organolépticas que faciliten la aceptación del niño y a su vez, entre las formas farmacéuticas líquidas como jarabes y sólidas, como tabletas, la de preferencia es la líquida. En el medio hospitalario, la utilización de este medio se da en todo tipo de edades discriminando niños prematuros y en condiciones críticas.

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5.4 REPORTES DE RAM POR GRUPO FARMACOLÓGICO

Gráfica N°3. Grupos Farmacológicos con más reportes de casos de RAM en menores de 5 años

Fuente: Secretaría de Salud de Bogotá (SDS), 2016

Para la construcción de la tabla Gráfica N°3, se recolectaron los datos de los primeros 15 grupos farmacológicos que reportan más causas de RAM.

A continuación se hablará de las características de los primeros 9 grupos farmacológicos con respecto al desarrollo de RAM en niños menores de 5 años y en general de los datos totales de la tabla ilustrada.

ANTIBACTERIANOS

Como se observa en el gráfico anterior, el grupo farmacológico que reporta más RAM en menores 5 años tomando 20,3% de los casos reportados, corresponde a los antibacterianos. La familia de medicamentos “antibacterianos” se caracteriza por abarcar medicamentos de

478

356

143

125

108

98

82

69

58

57

54

42

41

32

31

0

100

200

300

400

500

600

ANTIBACTERIANOS

SUEROS INMUNES E INMUNOGLOBULINAS

ANTINEOPLÁSICOS

ANALGÉSICOS NO NARCÓTICOS

ANTICONVULSIVANTES

ANALGESICOS NARCOTICOS

MEDIO DE CONTRASTE

N/A

ANTIRETROVIRALES

LÍQUIDOS Y ELECTROLITOS

ANTICOAGULANTES Y TROMBOLITICOS

ANTIEMETICO

PRODUCTOS BIOLÓGICOS

ANTIINFLAMATORIO NO ESTEROIDEO

CORTICOIDES

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diversa naturaleza influyendo directamente en la cantidad de medicamentos relacionados para el resultado anterior.

Existen aproximadamente más de 50 moléculas solo entre los grupos de betalactámicos, penicilinas y cefalosporinas (grupos más grandes) y un total de grupos de medicamentos aproximado a 18, todos con particularidades en síntesis, mecanismos de acción y demás variables.

En la familia de antibióticos los medicamentos atacan de dos formas, bactericidas y bacteriostáticos, hasta el momento no se conoce el desarrollo de más métodos para contrarrestar los microorganismos invasores, pero sí se han desarrollado diversas formas de mecanismo de ataque, potencia de efecto y síntesis de fármacos, lo que hace tanta diversidad entre los mismos. [31] Al discriminar los resultados anteriores se observa que los primeros 5 antibióticos corresponden a 2 betalactámicos (ampicilina y oxacilina), 1 macrólido (claritromicina), 1 glicopéptido (vancomicina) y 1 penicilínico (amoxciclina). Datos claves al momento de considerar de forma clara, la descripción, implicación y participación del uso de los mismos en las terapias pediátricas y su relación con RAM, asunto que se desarrollará en el análisis de resultados del siguiente ítem “Medicamentos con más frecuencia de RAM en niños menores de 5 años”.

SUEROS INMUNES E INMUNOGLOBULINAS

Como segunda causa de RAM por clasificación terapéutica y que corresponde al 14,6% de eventos reportados, se encuentran los antivirales oseltamivir y palivizumab (como principal causa), la frecuencia de RAM reportadas por palivizumab se relaciona directamente con la exposición al ambiente intrahospitalario, esto partiendo de que el tratamiento en niños, con este medicamento, es particular de la estancia hospitalaria. Las infecciones nosocomiales, en especial por el Virus Sincitial Respiratorio son la principal causa para recurrir al uso de antivirales diseñados para tratar infecciones respiratorias

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inferiores principalmente en niños prematuros y/o con displasia broncopulmonar, como lo es el caso de palivizumab. En Colombia, la Guía de Práctica Clínica del Recién Nacido Prematuro (GPC del prematuro) menciona que el tratamiento con este fármaco resulta ser seguro para niños nacidos desde las 32 hasta las 35 semanas de gestación, en comparación con el placebo.[32] por ende hace parte del tratamiento de elección. La frecuencia de casos reportados que influyeron en este dato se relaciona directamente con los encontrados en la Gráfica N°2 donde es en menores de 1 año, el desarrollo de RAM.

ANTINEOPLÁSICOS

Los medicamentos ubicados en la categoría de antineoplásicos y de tratamiento contra el cáncer, en este caso corresponden a la tercera categoría de causa de RAM, tomando el 5,8% de los casos reportados. El cáncer en niños es poco frecuente pero se da en edades entre los

0 y 19, los cáncer que se desarrollan en estas edades por lo general se relacionan con

leucemia, tumores en cerebro y sistema nervioso central, linfoma, tumor de Wilms, óseo y en células germinativas gonadales.[33] En Colombia, según el informe “Incidencia, mortalidad y prevalencia del cáncer en Colombia, 2007-2011” aportado por el Instituto Nacional de Cancerología, se estimaron 764 casos de cáncer en niños y 582 en niñas teniendo como principal afección, la leucemia. Según la información aportada por el documento en mención, los departamentos dónde hay más casos de cáncer en la población pediátrica son Quindío, Atlántico, Risaralda y Casanare, datos que referirían de Bogotá D.C., como una ciudad dónde se ha controlado de manera adecuada la incidencia, prevalencia y mortalidad en pediatría [34]. Dentro de los efectos secundarios documentados para medicamentos oncológicos se encuentran las extravasaciones donde se incluyen (vesicantes, irritantes y no agresivas) e hipersensibilidad (urticaria, prurito, broncoespasmo, shock, edema y mareo entre otros), principalmente.

Los principales antineoplásicos que generan RAM son L-Asparaginasa con 27 casos

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(caracterizada en el tratamiento de leucemia aguada linfoblástica y linfoma no Hodgkin), Nilotinib (por lo general empleado en el tratamiento de leucemia mielógena crónica) con 22 casos y Rituximab (al igual que la L-Asparaginasa, se relaciona con el tratamiento de linfoma no Hodgkin) con 16 casos reportados; dentro de las reacciones presentadas se encuentra erupción cutánea y edema en diferentes partes del cuerpo, principalmete en el rostro.

ANALGÉSICOS NO NARCÓTICOS

El uso de analgésicos no narcóticos es común en pediatría, según la información facilitada por el SDS, corresponde al 5,1% de los casos reportados; estos, por lo general se emplean en el manejo y control de temperaturas corporales altas, y en ambientes tanto intra como extrahospitalariamente; dentro de los medicamentos más usados pertenecientes a este grupo y reportados en la base de datos ofrecida por la SDS, se tienen, metamizol sódico, acetaminofén y diclofenaco principalmente. El uso de metamizol sódico, se reporta en la Gráfica N°4, como la tercera causa de RAM en niños menores de 5 años, las características del medicamento para entender la respuesta del cuerpo infantil al mismo, se aclarará en el siguiente ítem.

El acetaminofén, segundo medicamento ubicado en la gráfica N° 3, se destaca por su uso en la edad pediátrica, principalmente; éste, posee actividad analgésica y antipirética y su metabolismo se da principalmente en el hígado sufriendo el proceso de fase II de conjugación (reacciones que ocurren en el hígado y de las cuales, en niños principalmente menores de 1 año, el órgano aún no se encuentra especializado). La fase II de sulfatación en niños menores de 12 años (glucuronización mayores de esta edad) es la base de una correcta metabolización del fármaco en mención y fallas con la misma implica en niños problemas relacionados con hepato-toxicidad que en ocasiones extremas, es causa de muerte. En niños menores de un año, los consumos accidentales o las dosis superiores a las

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terapéuticas, son de especial riesgo. [35]

ANTICONVULSIVANTES

Las convulsiones que se presentan en niños recién nacidos se relacionan con varias causas, hipoxia, acidosis/hipercapnia, parto laborioso, hipoglicemia e hipocalcemia, entre otras; y su tratamiento debe ser acorde con la inmadures del cerebro y factores relacionados con la misma enfermedad e infección si es el caso. Los tratamientos inmediatos se realizan intrahospitalariamente usando vía intravenosa y ventilación, en caso que lo requiera. [36] Para este estudio, una vez se discriminan los datos de la información aportada por la base de datos de la SDS, se tiene que el ácido valproico con 30 casos, corresponde a la principal causa de RAM, seguido de clonazepam con 16 casos, fenitoína con 13 casos, carbamazepina con 11 casos y Levetiracetam con 7 casos. Para este caso, en Bogotá el grupo farmacológico ocupa el 5 lugar como factor desencadenante de RAM quedando el mismo, equivalente al 4,41% en una población de 2447 casos.

ANALGÉSICOS NARCÓTICOS

A este grupo farmacológico se le atribuyen todos los medicamentos derivados de opiáceos tales como la morfina. Investigaciones afirman que el uso de este fármaco en neonatos que reciben ventilación mecánica, se ha convertido en uno de los riesgos más altos de tratamiento ya que se caracteriza por la eleva toxicidad que genera. Este es un fármaco comúnmente empleado en UCI, por ende es de vital importancia vigilar el comportamiento concomitante de este fármaco con otros. Algunos estudios han reportado las posibilidades de afectación en niños como parálisis neuromusculares posiblemente asociadas a las dosis no terapéuticas establecidas [37].

Los resultados observados en morfina como principal medicamento del grupo de analgésicos opioides, causantes de RAM en menores de 5 años se puede relacionar directamente con la naturaleza de los datos reportados, en su mayoría niños neonatos

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prematuros.

De acuerdo a los datos ofrecidos por este grupo terapéutico desde la base de datos, se observa como segunda causa de RAM en infantes, el remifentanilo con 18 casos reportados, seguido de fentanil con 14 casos y tramadol clorhidrato con 12 casos.

MEDIOS DE CONTRASTE

El uso de medios de contraste en la historia e la radiología ha dejado desde si inicio, evidencia de las afectaciones que se pueden obtener por introducir una sustancia que aumenta la densidad de vasos y de tejidos para contrastar estructuras vecinas. De estas sustancias existen dos tipos, positivos y negativos, ambos juegan un papel particular dependiendo del tipo de imagen diagnóstica a tomar, presentándose por lo general que los positivos sean aquellos que absorben más cantidad de Rayos X que los tejidos blandos. Las reacciones adversas ocasionadas por la administración intravenosa de estos fármacos pueden llegar a ser irreversibles, se pueden dar en dos ámbitos: quimiotóxicos o fisiológicos, y su tratamiento se ha limitado a en lo posible no usarlos apostando como alternativa final, el desarrollo de nuevas tecnologías en imágenes diagnósticas. Ya que no se ha determinado con exactitud lo que las desencadena ni que tan grave puede llegar a ser dependiendo del paciente, estudios demuestran que en niños la incidencia no disminuye respecto a adultos, por el contrario, tiende a aumentar. Dentro de las reacciones adversas denominadas tóxicas, se tiene el desarrollo de diabetes, colagenopatías, hipertensión, mieloma múltiple, entre otros, sin tener en cuenta el posible daño renal [38], [39]. Para el presente trabajo, los dos principales medicamentos desencadenantes de RAM son Ioversol con 35 casos reportados e Iopramida, con 15 casos. Estas sustancias organoyodadas, generan en una diferencia de osmolaridad respecto al plasma sanguíneo, siendo este evento la principal causa de RAM en niños.

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NO CLASIFICABLES (N/C)

En la octava categoría en los resultados observados, se encuentra que los datos correspondientes a N/C, equivalentes al 2,82% del total de eventos analizados, no contiene la información suficiente (medicamento y diagnóstico) para identificar el medicamento ni su grupo terapéutico. La clasificación en mención es sugerida por la Guía en Fundamentos de Farmacovigilancia en Bogotá, para casos reportados con las características ya mencionadas.

ANTIRETROVIRALES

Las reacciones adversas ocasionadas por tratamiento en niños con medicamentos antiretrovirales están asociados con resistencia a insulina y diabetes mellitus, eventos que a largo plazo comprometen potencialmente el sistema cardiovascular. Las reacciones adversas que pueden presentarse se relacionan con el estado de infección del paciente y la tolerancia al fármaco (por lo general). En niños infectados se encuentra, por lo general, concentraciones bajas de lipoproteínas (HDL) y son muy pocos los casos donde se reportan niveles de colesterol y triglicéridos altos. En niños menores de 10 años se ha observado el aumento de ácidos grasos libres teniendo esto especial relación con la resistencia de insulina.

La OMS recomienda en niños, iniciar la terapia con estaduvina, lamiduvina y nevirapina partiendo de que estos no hayan sido usados en el tratamiento durante la gestación, por la madre ya que probablemente desarrollen resistencia al mismo [40]. Los datos aportados por la base de datos, muestran que las terapias con efivarenz, lamiduvina y abacavir y lamivudina y zidovudina representaron el 0,98% de las RAM en niños menores de 5 años entre los años 2008 y 2015.

En general, los 15 grupos farmacológicos que generan más RAM en niños corresponden al 73,27% del total de la población estudiada, resaltando los dos primeros, antibacterianos y

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antivirales como principales factores desencadenantes de eventos adversos en menores de 5 años.

Para los resultados anteriores, 54 eventos se catalogan al uso de Anticoagulantes y trombolíticos, donde se identifica la Warfarina y Enoxaparina como causa de la mayor cantidad de eventos, la warfarina es un fármaco empleado en la prevención de formación de trombos en sangre, se caracterizan por activar sobre la Vitamina K, este fármaco en especial, interacciona con una gran cantidad de fármacos y aunque se reportan efectos secundarios no frecuentes, es de importancia tener en cuenta el posible desarrollo de hemorragia, como un motivo de suspensión del tratamiento.

5.5 MEDICAMENTOS CON MÁS FRECUENCIA DE RAM EN MENORES DE 5 AÑOS

Gráfica N°4. Medicamentos con más causa de RAM en menores de 5 años

Fuente: Secretaría de Salud de Bogotá (SDS), 2016 La herramienta de información facilitada por la SDS, al ser la fuente principal de datos para el presente trabajo, permitió llegar a los resultados generados en la Gráfica N°4, allí se muestran los 15 principales medicamentos que durante el periodo en mención, en Bogotá

352

57

50

49

46

38

36

34

30

29

26

23

23

23

21

PALIVIZUMAB

VANCOMICINA

METAMIZOL SODIO

INCLASIFICABLE

AMPICILINA+SULBACTAM

CLARITROMICINA

AMOXICILINA

MORFINA

IOVERSOL

OXACILINA

CEFAZOLINA

DICLOFENACO

NILOTINIB

WARFARINA

METOCLOPRAMIDA

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generaron más casos RAM en niños menores de 5 años. Con la información anterior se destaca la presencia de antibióticos, antieméticos, medios de contraste, entre otros pero con especial atención en Palivizumab (SYNAGIS®), medicamento indicado y empleado como coadyudante en la inmunización de pacientes pediátricos con alto riesgo de infección respiratoria por virus sincitial respiratorio (VSR), que en clínicas y hospitales es común. [41]

Según los resultados arrojados por la tabla anterior y haciendo la relación matemática para determinar los porcentajes de equivalencia, las reacciones adversas generadas por palivizumab, corresponden al 14,38% de las RAM en su totalidad, seguido de vancomicina con el 2,33% y en tercer lugar, Metimazol Sódico con el 2,04% y metoclopramida (quinceavo lugar en tabla N° 4), corresponde al 0,84% de casos reportados.

PALIVIZUMAB

Como se relacionó anteriormente, el palivizumab es un anticuerpo monoclonal indicado en la prevención de enfermedades graves de tracto respiratorio inferior; usándose en terapias para:

-

Niños menores de 2 años que hayan sido tratados en displasia broncopulmonar durante los primero 6 meses.

-

Niños nacidos con menos de 35 semanas

-

Niños menores de 2 años con cardiopatía congénita Las dosis se ajustan de acuerdo al peso del paciente y su administración por lo general se realiza una vez al mes, no es un medicamento para uso en adultos. La adquisición del VSR Pneumovirus Paramixiviridae, por lo general se da en el ámbito intrahospitalario y predomina en pacientes que tienen ventilación mecánica o infecciones respiratorias crónicas. [42] El reporte de Reacciones Adversas a Medicamentos generado por la EMA para palivizumab

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refiere:

1. Las reacciones adversas más graves son analifilaxis e hipersensibilidad

2. Las reacciones más frecuentes son rasch, fiebre y alteraciones en la zona de inyección.

El informe indica que los resultados arrojados en el estudio de la fase clínica III sobre las Reacciones Adversas generadas, muestran que estas no son ocasionadas por el fármaco o principio activo; se llegó a esta conclusión luego de realizar estudio comparativo entre placebo y fármaco teniendo como resultado en ambos casos, las mismas reacciones adversas. Sin embargo el desarrollo de RAM notificado en lactantes es más probable y más frecuente luego de la sexta dosis de tratamiento y con la constante de generación de eventos adversos con naturaleza similar.

De acuerdo a la información recolectada en la fase post-comercialización y ensayos clínicos las reacciones adversas presentadas en órganos según clasificación MedDRA, son: [43].

SISTEMA AFECTADO

FRECUENCIA

RAM

Trastornos de la sangre y sistema linfático Poco frecuente Trombocitopenia* Trastornos del sistema inmunológico Desconocida Anafilaxis, shock anafiláctico con algunos casos de muerte* Trastornos del sistema nervioso Poco frecuente Convulsión* Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuente Apnea* Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuente Poco frecuente Erupción Urticaria Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración Muy frecuentes Frecuentes Fiebre Reacción en el punto de inyección

* Datos ofrecidos por reportes realizados en la fase de post-comercialización.[28]

En un estudio observacional de fase post-comercialización para eventos adversos ocasionados palivizumab, se determinó que en prematuros aumenta la incidencia de asma, asunto del cual aún no se tiene información suficiente que relacione el desarrollo de la afección y el medicamento.

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Para la GPC, la evaluación de efectividad realizada a Palivizumab resulta ser baja por su mismo factor de costo, sin embargo según el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud IETS y como se mención anteriormente, el tratamiento con palivizumab para la Infección Respiratoria por VSR resulta no ser costo-efectivo aunque comprueba la disminución a un 55% de la tasa de hospitalización por VSR en recién nacidos prematuros, también allí estipula que las RAM presentadas son de poca prevalencia y como tratamiento alterno se administra paracetamol, corticoides y loratadina, información que al compararse con los resultados del presente estudio arroja un porcentaje de incidencia del 14.38% (352 casos) del total de casos de RAM presentados durante los 7 años seleccionados.[44]

ANTIBIÓTICOS

La familia de antibióticos es tan numerosa que para dar respuesta a la prevalencia de reportes adversos por esta categoría de fármacos, se puede partir de eso mismo, la diversidad de mecanismos de acción (aproximados a 14) diferenciados en la nomenclatura por su estructura química; por ejemplo, existen más de 50 moléculas solo entre los tipos βlactámicos, penicilínicos y aminoglucósidos.

Los antibióticos se dividen en dos grupos de acuerdo a la manera de atacar la bacteria, bacteriostáticos y bactericidas [45] actualmente no se conocen métodos adicionales de combatir estos microorganismos pero si se han desarrollado distintos mecanismos de acción dependiendo el microorganismo y el paciente.

Como se muestra en la Gráfica N°4, dentro de los 15 medicamentos que generan más RAM, se encuentran 5 antibióticos es decir, el 33,33% se atribuye a RAM por tratamientos infecciosos con antibióticos de diferentes generaciones, los reportados se describen a continuación:

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VANCOMICINA

La vancomicina es un antibiótico glicopéptido de elección en el tratamiento de infecciones graves producidas por Staphylococcus aureus, y demás cepas gram positivas, que desarrollan resistencia a las penicilinas. La vancomicina tiene especial uso por vía intravenosa y su administración en pacientes pediátricos infectados es común, principalmente si estos son prematuros, están en cuidados intensivos o hacen parte de un programa de oncología. Los tratamientos en donde se incluya el uso de antibióticos, se recomienda la evaluación previa de la necesidad/efectividad de los mismos frente a la cepa que se trata ya que por fallas relacionadas al uso de antibióticos que no corresponden, las reacciones indeseables aumenten [46].

El 2,33% de reportes relacionados con RAM en menores de 5 años durante los años 2008 y 2015, son a causa de la administración de vancomicina; teniendo en cuenta los datos aportados por la Gráfica N°2, la mayor prevalencia de eventos se da en niños menores de un año, es decir entre 0 y 12 meses; las condiciones de salud de pacientes pediátricos hospitalizados guardan relación directa entre el ambiente locativo, edad (desarrollo de inmunidad y vulnerabilidad a infecciones) y alimentación y el diverso y necesario uso de medicamentos antibacterianos, principalmente en el primer año de vida.

CLARITROMICINA

El uso de claritromicina es recomendado limitarlo a los casos en que no hay opciones paralelas, este medicamento se destaca por metabolizarse y eliminarse en hígado y riñón, de allí que su uso en pacientes con estas deficiencias puede ser un factor principal de riesgo hasta para la vida del paciente. El uso concomitante de medicamentos con claritromicina se ha estudiado a fondo, encontrando bastantes interacciones con medicamentos de diversas clasificaciones terapéuticas, dentro de estas están: antirretrovirales, aminoglicósidos, colchicina, digoxina, fenitoína, itraconazol, fluconazol, entre otros; las interacciones con la mayoría de los medicamentos se relacionan con el aumento de niveles plasmáticos y

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metabolismo del fármaco concomitante, generando así posible toxicidad hasta casos de deficiencias metabólicas. [47] Los resultados arrojados por la base de datos analizada muestra que 38 de 47 casos de tratamiento con claritromicina, fueron realizados a menores de 1 año; teniendo en cuenta las características metabólicas que requiere la claritrocimina, en este rango de edad, se considera crítico la evitabilidad de RAM por las condiciones anatómico-metabólicas del infante.

Las RAM para claritromicina, evidenciadas en la literatura refieren en pediatría dolor abdominal, vómitos, náuseas y alteración del sabor, entre otros; considerándosen como leves a moderadas, sin embargo en los eventos reportad*os por la base de datos, la flebitis corresponde al evento más frecuente.

AMOXICILINA

Es un antibacteriano derivado de la penicilina y corresponde a los bactericidas sensibles de los grupos gram(+) y gram(-), el uso de amoxicilina y medicamentos de naturaleza penicilínica o cefalosporínica, se debe realizar una vez se comprueba que el paciente no desarrolla ningún tipo de alergia. La hipersensibilidad a penicilinas y cefalosporinas son los principales desencadenantes de RAM, especialmente en menores de 5 años y el uso concomitante con otros medicamentos bacteriostáticos antagonizan el efecto de amoxicilina [48]. El informe de resultados emitido con base en la base de datos informa que

57 pacientes han desarrollado RAM con la amoxicilina, de los cuales 21 son menores de un

año de edad, es decir el 36,84%; los datos comprueban una vez más la implicación del uso de medicamentos antibióticos en la edad crítica a la que corresponde el primer año de vida, si se observa esto desde las características fisiológicas durante ese tiempo. La seguridad de amoxicilina como tratamiento en otitis y neumonía, ha sido estudiada respecto a otros

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medicamentos antibacterianos logrando determinar que es seguro en edades pediátricas y a dosis correctamente definidas.

CEFAZOLINA

Este antibiótico corresponde a la familia de las cefalosporinas y se categoriza como de primera generación, su uso se da principalmente en infecciones causadas por bacterias gram(+) aerobias. Su vía de administración es intravenosa o intramuscular y puede causar niveles plasmáticos mucho más altos y tiempos de vida más prolongados, respecto a otros antibióticos de la misma familia de cefalosporinas. La administración concomitante con medicamentos nefrotóxicos como vancomicina, puede generar aumento del fármaco en plasma y a su vez, toxicidad renal. En niños es eficaz en la mayoría de las infecciones leves a moderadas y el tratamiento de infecciones graves debe tener el seguimiento requerido. Las RAM reportadas por la base de datos analizada arroja que el 1,06% de eventos reportados, corresponden a este medicamento, entendiéndose esto como que su prevalencia no juega un papel significativo respecto a medicamentos como palivizumab.

OXACILINA

Es un antibiótico perteneciente a la familia de betalactámicos, con efecto principalmente sobre microorganismos gram (+), principalmente de estafilococos. Como eventos adversos se han reportado hipersensibilidad, alteraciones en sangre como (neutropenia, leucopenia y trombocitopenia), renales como (insuficiencia renal por aumento de niveles de nitrógeno ureico), hepáticas y gastrointestinales. Según el documento “ADAPTACIÓN DE LA GUIA DE TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS EN PEDIATRIA”, de la PAHO, allí se estipula que el uso adecuado del antibiótico en niños, preferiblemente, puede hacerse en casos de: hospitalización muy grave (UCI) en menores de 2 años, celulitis en menores de 3 años, celulitis orbitaria, abscesos y fascitis necrosante [49].

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Los casos de RAM por oxalacina, repotados entre los años 2008 y 2015, corresponden al 1,18% del total en niños menores de 5 años.

METAMIZOL SÓDICO

El Metamizol Sódico pertenece al grupo de las pirazolonas y sus usos se dan en el tratamiento de fiebre, espasmos y mínima acción como antiinflamatorio. En el tratamiento como antipirético, el mecanismo de acción ha sido muy discutido y aún no se concreta su actividad molecular para ejercer el efecto, sin embargo, los estudios concluyen que hay un efecto sobre la inhibición de la ciclooxigenasa provocando a su vez el bloqueo de la síntesis de tromboxano y prostaglandinas [50]. Se menciona con gran énfasis el mecanismo de acción hasta ahora poco claro, del efecto antipirético ya que en pediatría, el metamizol sódico se caracteriza por controlar la fiebre en los casos que el acetaminofén, ibuprofeno o naproxeno no lo han logrado y su uso intrahospitalario llega a ser recurrente especialmente en casos donde el paciente pediátrico debe ser controlado inmediatamente, hay intolerancia oral y la temperatura corporal disminuye rápidamente, principalmente [51].

Dentro de las RAM descritas por suficientes estudios para este fármaco se encuentran principalmete: hipotensión, hipotermia y agranulocitosis que a dosis no terapéuticas resultan ser altamente nocivas y peligrosas para la vida del paciente, adicional, se han presentado casos de anafilaxia por administración del fármaco de manera parenteral en una estadística aproximada a 1 caso en 5000 administraciones; por los datos anteriormente expuestos, la seguridad de este medicamento se ha cuestionado por diversos autores [52] La OMS en el año 1993 indica que no hay razones para administrar antipiréticos inyectables en niños con estado febril por su capacidad de responder a terapias menos invasivas y más seguras, complementario a esto la función renal en recién nacidos, lactantes y escolares es disminuida entre más corta es la edad, es decir, recién nacidos y lactantes son más propensos a eliminar menos del 8% de los metabolitos generados por el metabolismo del

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fármaco según la dosis administrada [53].

DICLOFENADO

En niños, especialmente lactantes, el estímulo de ansiedad, doloroso y de inflamación resulta ser mucho más alto que el que experimentan los adultos, por ende la respuesta que proporciona el Sistema Nervioso Central (SNC) puede ser tan potente que el correcto manejo del mismo es vital para lograr una respuesta psicológica positiva a esta edad; estudios han afirmado que la alteración de sensaciones se pueden fácilmente convertir en respuestas negativas que jugarían con la integridad del paciente y generar mayor posibilidades de mortalidad. En pediatría se han establecido protocolos de tratamiento para diversos tipos de dolor y el diclofenaco hace parte de la terapéutica usada en el denominado “dolor moderado y sin inflamación” [54].

Los datos arrojados por la base de datos muestran que de 23 usos terapéuticos de diclofenaco, 14 corresponden a la vía intramuscular, vía que se ha desaconsejado por la provocación de reacciones locales como erupciones e irritaciones y en el peor de los casos, sangrando gástrico. Los usos de este medicamento se aconsejan en niños mayores de 1 año para las vías oral y rectal y mayores de 2 años para la vía intramuscular.

METOCLOPRAMIDA

La metoclopramida es un medicamento usado en el tratamiento de vómito y náuseas, su estructura química pertenece a una benzamida. Este medicamento corresponde a uno de los más estudiados por el tipo de reacciones adversas que generan, alteraciones extrapiramidales y discinesia tardía tanto en adultos como en pediatría. Según la “guía de referencia rápida para prevención, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad diarréica en niños menores de 5 años”, no se recomienda el uso de metoclopramida en niños y como alternativas ofrece el tratamiento con ondansetrón, esto mismo afirma la EMA, en europa, allí se prohíbe su uso en menores de 14 años [55]. El

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INVIMA en Colombia, ha realizado el otorgamiento de registros sanitarios de esta molécula bajo los parámetros de no ser administrado en pacientes menores de 1 año por la generación de alteraciones extrapiramidales. Con este medicamento se reportan 21 casos de eventos adversos, equivalente al 0,85% del total de casos estudiados, con este dato se ubica en el número 15 de los medicamentos con más desarrollo de reacciones adversas en menores de 5 años.

5.6 REPORTE ANUAL DE RAM AÑOS 2008-2015

Gráfica N°5. Casos de RAM anules reportados entre los años 2008 y 2015 en Bogotá Fuente: Secretaría de Salud de Bogotá (SDS), 2016

Una vez se inicia la implementación de la Red de Farmacovigiliancia en Bogotá, por parte de las Secretaría Distrital de Salud (SDS) apoyada en información aportada por Servicios Farmacéuticos, clínicas y hospitales se logra la recolección de datos incluyendo los relacionados con RAM de toda índole y para todos los grupos etarios.

El análisis de la información de RAM reportada para niños entre 0 y 5 años durante los años 2008 y 2015 reflejada en la Gráfica N°5 , por año, muestra que entre los años 2008 y 2010 el aporte de información ofrecida por los centros de salud y entes encargados y autorizados, no fue suficiente, en comparación con el periodo restante, ejemplo, 6 casos reunidos para el

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año 2009 (menor cantidad de datos del estudio), no guardan correlación con el número de datos para el año 2015, 1008; creándo sesgo en la misma que no permite la coherencia entre datos; estadísticamente los datos no homéneos reflejan que hubo dificultades en algún punto del proceso y se evidencia que en efecto, las dificultades pueden estar relacionadas con variables de manejo de información definidas como:

-

Falta de capacitación del personal de salud para reportar este tipo de eventos

-

No se contaba con un medio único de información donde los entes de salud reportaran la información recogida y hubiese pérdida de la misma

-

Falta de apoyo gubernamental para impulsar y facilitar la implementación y evolución del programa de farmacovigilancia en Bogotá Este último visualizado en la información documentada por la Guía de Fundamentos de Farmacovigilancia dónde es apartir del año 2012, con apoyo gubernamental, en el cual se inicia el trabajo “sentido” de farmacovigilancia en Bogotá, correlacionándose esta información con los informes anuales entre los años 2011 y 2015 del presente trabajo.

La información tabulada para los años entre 2011 y 2015 en Bogotá, son resultados alentadores para el sistema de salud en general por demostrar la tendencia a la mejora en ascenso y/o continua, partiendo de la gran importancia de la generación de información de medicamentos en su fase de postcomercialización, especialmente para un grupo etario tan crítico desde el punto de vista médico y farmacológico por ser uno de los que desarrolla más suceptibilidades a medicamentos y tratamientos médicos de diverso tipo y por ende desde donde se han generado estadísticas de morbimortalidad pediátrica, registros que para estadísticas mundiales el desarrollo de RAM en niños hospitalizados puede estar entre

67 de 70, probabilidad lo suficientemente alta y complejidad principalmente en niños

hospitalizados menores de un año.[13]

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5.7 TIPOS DE REACCIÓN ADVERSA A MEDICAMENTOS

Gráfica N°6. Tipos de Reporte de RAM

Fuente: Secretaría de Salud de Bogotá (SDS), 2016

La tipificación de RAM, por los autores Park y Coleman [6], generó información puntual sobre la diferencia entre los eventos que se presentan ya que, no todos corresponden a una varible, ellos, plantearon inicialmente 4 tipos de RAM; sin embargo, son los autores Edwards y Aronson [6] quienes desglosan de manera más precisa, las características de las mismas, generándose en ese orden de ideas la Gráfica N° 7, con 8 tipos de RAM diferentes.

Como se observa, casi el 50% de las RAM reportadas para niños menores de 5 años, corresponden a eventos tipo B; las reacciones de tipo B (bizarras), se definen como RAM raras y dependen de las características genéticas, metabólicas e inmunológicas del paciente; el desarrollo de reacciones tipo B no son dependientes de dosis, se da con frecuencia en dosis subterapéuticas y la gravedad puede ser mucho más alta que las RAM previsibles de tipo A. Los resultados arrojados por la base de datos coincide con las características de las A; 508; 21% B; 1196; 49% C; 13; 1% D; 24; 1% E; 8; 0% F; 206; 8% N/A; 432; 18% N/C; 60; 2%

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RAM producidas en niños y niñas menores de 5 años.

-

Las características fisiológicas, metabólicas y anatómicas de los niños cambian respecto a adultos, especialmente en la etapa entre 0 y 12 meses (1 año).

-

De igual manera, estudios desarrollados, publicados y debatidos, con enfoque en la importancia de no tomar dosis ni tratamientos en adultos como referente en niños, concluyen y ponen en manifiesto que por condiciones anteriormente descritas en niños y por las características de algunos medicamentos, promover los tratamientos ajustando dosis y frecuencia, son el principal factor de RAM y que estos difieren (potencialmente) a las reportadas en la fase Clínica de estudios en Medicamentos precomercialización.

-

Las RAM reportadas en la fase clínica III de medicamentos son dadas a conocer de acuerdo a los resultados derivados de estudios en personas adultas, no en niños.

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Una gran mayoría de medicamentos innovadores aún no resgistra información de RAM a largo plazo ni en adultos ni mucho menos en niños, siendo esto un cuello de botella al momento de garantizar la seguridad de los mismos a largo plazo

-

Otra parte de los mismos no registran suficiente información clínica de seguridad comprovada a corto plazo, asunto de gran preocupación al momento de usar las moléculas en la población entre 0 y 5 años.

-

La condición de hospitalización y la generación de RAM sumadas a un coctel de medicamentos, pueden ser un factor potencial de generación de eventos tipo B, la inmadurez del metabolismo en niños sujeto a una polimedicación, tiene muchas más probabilidades de aumentar los eventos adversos, RAM que seguramente no están reportadas a dosis normales o frecuentes sino por interacción de medicamentos no notificadas o mismo “colapso” metabólico del menor.

El segundo tipo de reporte con más casos en niños entre 0 y 5 años, según la Grafica N° 6, se encuentra el tipo A, definido como: “reacciones aumentadas” y están relacionadas con la dosis, efecto del medicamento o por alguna propiedad del mismo; son aquellas que se

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catalogan como previsibles, es decir, aproximadamente son el 75% de los eventos reportados como posibles (en el periodo pre-clínico).

El orígen de estos eventos por lo general son relacionados con el aumento en la concentración del medicamento en el sitio de acción y se relaciona con alteraciones en procesos farmacoinéticos que en niños se relaciona con la prematuriedad del desarrollo de los órganos en general aunque, se indica en la literatura que son más comunes en las personas mayores.

La manifestación de RAM tipo A, no generan mayores complicaciones por loque se catalogan como eventos de poca importancia, por lo general relacionadas con molestias gastrointestinales, cefaleas, malestar general y alteraciones en los patrones de sueño.

La gráfica anterior arroja un 2% de casos catalogados como no clasificables, correspondiendo estos a 60 del total de 2447 reportados. Los datos que toman la categoría como no clasificables (N/C) se deben a la falta de información tanto de medicamento como de diagnóstico y por ende no se puede determinar un tipo de RAM específico.

Las categorías C,D y E (crónicas, demoradas y al final del uso, respectivamente) correspoden al 1,84% de probabilidad de presentarse en menores de 5 años; su participación aunque se da, no es tan significativa si se compara con las categorías de tipo A y B.

Los casos correspondientes a falllos terapéuticos (categoría F), agrupan aquellos eventos relacionados con la dosis y a su vez ocasionados por interacciones medicamentosas. Por lo general, el manejo se hace incrementando la dosis o considerando efectos de otra terapia concomitante, sin embargo, investigadores de la Universidad Nacional de Colombia han desarrollaron un algoritmo para la evaluación de los fallos terapéuticos, clasificándolos en las siguientes categorías:

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1. Posiblemente asociado al uso inadecuado del medicamento.

2. Posiblemente es la efectividad de la intervención.

3. Notificación posiblemente inducida.

4. Posiblemente asociado a un problema biofarmacéutico (calidad).

5. No se cuenta con información suficiente para el análisis.

El análisis de los resultados arrojados para esta categoría, se dicriminaron de los resultados totales de tipos de RAM, ya que interesa ver con detalle como se comportan estos reportes para los datos analizados; acontinuación, la Gráfica N°7 muestra en los resultados, 67 fallos terapéuticos, es decir el 32% corresponden al posible uso inadecuado del medicamento; profundizando el análisis, se encontró que este tipo de eventos solo se dieron en pacientes menores de un año, por ende, son eventos que como se ha vendio mencionando durante el análisis de resultados, pueden tener especial relación con el mal ajuste de dosis intrahospitalarias, en paciente menor de un año.

5.8 FALLO TERAPÉUTICO

Gráfica N° 7. Causalidad de eventos catalogados como Fallo Terapéutico

Fuente: Secretaría de Salud de Bogotá (SDS), 2016 El segundo ítem relacionado con el desencadenamiento de fallos terapeúticos (58 casos) en No se cuenta con información suficiente para el análisis

6%

Notificación posiblemente inducida

8%

Posiblemente asociada a un problema biofarmacéutico (calidad)

28%

Posiblemente asociado al uso inadecuado del medicamento

32%

Posiblemente asociado con respuesta idiosincratica u otras razones no establecidas que puedan explicar el FT

26%

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niños corresponde a problemas biofarmacéuticos en medicamentos. La calidad de un medicamento es el resultado de producción, envase, empaque, condiciones de temperatura y almacenamiento adecuadas y preparación adecuada, que en conjunto, garantizan que las propiedades fisico-químicas y microbiológicas no sufriran ninguna alteración, asegurando el cumplimiento de la vida útil un medicamento. En el medio intrahospitalario, la preparación de unidosis para el área de pediatría es una cuestión del día a día y la necesidad de recurrir a este sistema se desecadena por la poca disponibilidad de presentaciones, concentraciones y vías de adminitración específicos para pediatría, como se menciona en el cuerpo del documentos, hasta el momento son pocos los medicamentos de los que han logrado ser diseñados para estas edades, sin embargo, no todas las razones para preparar unidosis se deben a la falta de tecnología de medicamentos pediátricos [56], sino la necesidad y diagnóstico de cada paciente, notándose esto en prematuros y de alto riesgo [57].

Las respuestas idiosincráticas (tercer categoría más alta en los resultados analizados, gráfica N° 7) relacionan los eventos que se sabe, son característicos de un medicamento; al igual que el resultado inicial, 47 de los 53 casos para este rango, pertenecen a eventos presentados en menores de 1 año y que al examinar a fondo, el medicamento con más reportes es palivizumab volviendo a puntear mostrando sus debilidades en la mayor cantidad niños tratados.

El 14% restante de los fallos terapéuticos, según los resultados, cooresponden a 16 casos de notificación inducida y 12 con información poco suficiente para poder realizar un análisis específico. Las notificaciones inducidas refieren a efectos por medicamentos genéricos y aquellos catalogados con poca información para analizar guardan relación con los casos de medicamentos sin identificacipon, que en resultados anteriores no se catalogan como no clasificables (N/C).

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5.9 RESULTADOS NEGATIVOS ASOCIADOS A LA MEDICACIÓN

Gráfica N°8. Resultados Negativos Asociados a la Medicación (RNM)

Fuente: Secretaría de Salud de Bogotá (SDS), 2016

5.9.1 SEGURIDAD

La inseguridad no cuantitativa, en resultados negativos asociados al medicamento, corresponde a los eventos presentados porque el paciente sufre un problema de salud asociado a una inseguridad no cuantitativa de un medicamento [6], principalmente por terapias concomitantes. En pacientes hospitalarios, la polimedicación se da de forma frecuente, en todos los rangos de edad; según los resultados de la base de datos, de 1050 casos reportados 964 corresponden a menores de 1 año y de estos, 918 corresponden a niños recién nacidos, la base de datos proporcionada no discrimina recién nacido a término de recién nacido prematuro, sin embargo cabe resaltar que una buena cantidad de los casos reportados, corresponden a niños prematuros; haciendo un panorama con los datos ofrecidos, los resultados reflejados en cada ítem evaluado y las condiciones metabólicas y fisiológicas de un recién nacido, muy probablemente la polimedicación en estos pacientes, es la causa de la respuesta negativa a inseguridad no cuantitativa; convirtiéndose esta

INNECESIDAD

CUANTITATIVA

3%

INNECESIDAD NO

CUANTITATIVA

11%

INSEGURIDAD

CUANTITATIVA

32%

INSEGURIDAD

NO

CUANTITATIVA

47%

INEFECTIVIDAD

CUANTITATIVA

2%

INEFECTIVIDAD

NO

CUANTITATIVA

5%

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categoría en la RNM de más prevalencia en niños.

El 32% de los eventos, corresponden a la categoría Inseguridad cuantitativa, definida como, el paciente sufre un problema de salud asociado a una inseguridad cuantitativa de un medicamento [6], por lo general, asociadas a alta unión a proteína y como desenlace, mayor concentración plasmática y RAM; existen medicamentos de todos los grupos terapéuticos, que desarrollan estos parámetros, especialmente si el paciente sufre de algún tipo de déficit metabólico, en niños menores de 1 año, muy común. La importancia del conocimiento del comportamiento de un paciente a nivel fisiológico es de vital importancia al momento de ajustar dosis o concentraciones de medicamentos, justamente para evitar en mayor medida, estos eventos.

5.9.2 NECESIDAD

El RNM catalogado como innecesidad no cuantitativa, se refiere a cuando el paciente sufre un problema relacionado con la no recepción del medicamento que necesita [6], datos que según la gráfica N°8, corresponden al 11% del total del estudio, 63 casos en niños fueron reportados como eventos no tratados con el medicamento adecuado; en la gráfica N°4, se refiere de los medicamentos antibacterianos, con un problema de uso asociado al consumo innecesario de los mismos [58].

El RNM, catalogado como innecesidad cuantitativa se relaciona y define con la administración de medicamentos que el paciente no necesita, y que por ende facilita el desarrollo de RAM de manera accidental; estos casos corresponden al 3,39% del total tabulado, y se caracterizan por estar relacionados con la automedicación; en niños, el tratamiento de la fiebre (principalmente), se da en casa de manera empírica suministrando medicamentos muchas veces “recomendados”; de los 264 datos arrojados, 224 corresponden a niños menores de 1 año y la consulta a profundidad, del periodo del año en que más se presentaron, arroja que en los meses de Mayo y Junio (41 y 36, respectivamente) incrementan los reportes por administración innecesaria de

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medicamentos, meses que según el calendario epidemiológico, corresponden al primer pico respiratorio del año, en Bogotá durante los años 2008 y 2015.

5.9.3 EFECTIVIDAD

El 7% de RNM son por efectividad del medicamento, los porcentajes más bajos para este estudio; estos pueden relacionarse a necesidades/fallas metabólicas y de interacción especial por ingesta de alimentos u otra sustancia que impida la realización del efecto farmacológico, en el organismo, por parte del fármaco.

5.10 EVALUACIÓN DE SOSPECHAS DE RAM

5.10.1 GRAVEDAD

Gráfica N°9. Evaluación de Sospechas de RAM - Gravedad

Fuente: Secretaría de Salud de Bogotá (SDS), 2016

La evaluación del impacto que genera una RAM por tratamientos específicos, permite y exige identificar los factores generadores de acuerdo a tendencias, valorar la efectividad real de un medicamento versus sus RAM, es de vital importancia luego de establecer la frecuencia de una categoría de gravedad en determinado nicho de estudio. Como se menciona anteriormente, la mayoría de las RAM pueden ser evitables ya sea por implementar otras alternativas de tratamiento o por ajuste de las que ya se definieron. N/A

17%

N/C

4%

No serio - Leve

10%

No serio - Moderado

44%

Serio - Grave

25%

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Para este estudio, los resultados de gravedad de evento reportado arrojaron en la Gráfica N° 9, que es el episodio No serio-Moderado, el de mayor prevalencia en el medio intrahospitalario, 1075 casos conforman este resultado; la definición que le corresponde a esta categoría indica que son “manifestaciones clínicas importantes, sin amenaza inmediata para la vida del paciente, pero que requieren medidas terapéuticas o la suspensión de tratamiento” [6]. Lograr evitar esta estadística donde en cierta parte se pone en riesgo la vida de los niños, será el resultado de aplicar la información aportada por la red de farmacovigilancia, en el ámbito médico-pediatra ya sea (como se indicó anteriormente) por ajuste de dosis o de terapias.

El 25% secundario al porcentaje más alto corresponde a la categoría Serio-Grave, definido como “quienes producen la muerte, amenazan la vida del paciente, producen incapacidad permanente o sustancial, requieren hospitalización o prolongan el tiempo de hospitalización, o producen anomalías congénitas o procesos malignos” [6]; se puede afirmar que la prevalencia de esta gravedad para el rango de edad estudiado, refleja las fallas posiblemente médicas, esto tomando en cuenta la evitabilidad de la gran mayoría de RAM y el conocimiento médico previo, de los posibles eventos adversos de los fármacos. Como ejemplo preciso de la negligencia observada en los resultados de análisis, es la administración de metoclopramida en menores de 1 año, cuando al ser prohibido a nivel internacional y nacional, realizan el procedimiento sin contemplar sus probables implicaciones de incapacidad, al paciente.

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5.10.2 CAUSALIDAD

Gráfica N°10. Evaluación de Sospechas de RAM - Causalidad

Fuente: Secretaría de Salud de Bogotá (SDS), 2016 El análisis de causalidad busca valorar la información suministrada por los estudios preclínicos de un medicamento, luego de su comercialización. En los estudios precomercialización, los resultados que hablan de las reacciones adversas para determinado medicamento, provienen de estudios in vivo en voluntarios adultos sanos, datos que muy seguramente tenderán a cambiar luego de exponer un paciente pediátrico, anciano, embarazo, con demás dificultes o complicaciones graves, entre otros. De allí la necesidad de la categorización de causalidad en definitiva, probables, posible, improbable, condicional/no clasificada y no evaluable/inclasificable.

En los resultados para la gráfica N°10, 1086 casos se catalogaron como posibles, la definición de esta categoría es “acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en cuanto a la administración del medicamento, pero puede ser explicado también por la enfermedad concurrente o por otros medicamentos o sustancias. La información respecto a la retirada del medicamento puede faltar o no estar clara” [6].

Las categorías de causalidad se evalúan en base al algoritmo de la FDA o Naranjo [6], los Definida

2%

Improbable

3%

Condicional/No Clasificada

21%

N/C

10%

Posible

44%

Probable

20%

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resultados posibles son casos que involucran tanto el fármaco como el estado de la enfermedad y concomitancia con otros fármacos, volviéndolos temporales. Comparados estos datos con los resultados de seguridad asociada al medicamento, habría estrecha relación orientada hacia el compromiso de variables anatómicas y de la misma enfermedad, en el desarrollo de RAM en menores de 5 años.

Cuando se generan datos de Condicionales/No clasificables, como primer medida se debe descartar clínicamente el generador; esta categoría se define como “acontecimiento clínico, o alteraciones en las pruebas de laboratorio, notificado como una reacción adversa, de la que es imprescindible obtener más datos para poder hacer una evaluación apropiada, o los datos adicionales están bajo examen” [6]. Para el caso de los resultados de la base de datos, 519 reportados, son la segunda causalidad de reporte, con clara relación entre la falta de información en pediatría para dar manejo adecuado.

Los eventos catalogados como probables son inherentes a la función metabólica y estado de enfermedad o concomitancia con medicamentos, convirtiéndose en el fármaco, la razón principal de desarrollo de RAM, los resultados una vez se determina la suspensión de dicho tratamiento deberán generar en el paciente la mejoría que se espera.

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6. CONCLUSIONES

 La evaluación concienzuda de las sospechas de RAM, para la determinación de gravedad y causalidad pediátricas comprende no solo el correcto manejo de los términos al momento de ejecutarla, sino la respuesta concreta al evento que se quiera tratar, esto partiendo de que la tercer categoría en gravedad, corresponde a Serio-Grave, episodios donde el manejo debe ser completamente acertado e inmediato

 La categoría de gravedad No Serio – Moderado al ser la que corresponde a la mayor cantidad de reportes en niños menores de 5 años, pone en manifiesto la necesidad de hacer la revisión necesaria las terapias asignadas a estos grupos de edad, dentro del documento, se caracterizaron medicamentos puntuales que dentro de su información científica sostienen un manejo adecuado del mismo, especialmente en la edad pediátrica. De igual manera ocurre con los resultados de causalidad, mostrando en mayor proporción la categoría Posible; en el manejo intrahospitalario la importancia de balancear el estado del paciente, la enfermedad y el fármaco, resultan ser claves para evitar el desarrollo de RAM que se conocen, pueden suceder.

 Las variables evaluadas en cada resultado incluyendo los resultados obtenidos para Resultados Negativos Asociados a Medicamentos relacionadas con las terapias concomitantes y catalogadas como inseguridad no cuantitativa exponen la situación particular de pacientes pediátricos menores a 1 año dónde más del 80% de los casos, son reportados y dónde la gravedad y causalidad tienen más relación con el manejo médico de las terapias; cabe, características del medio intrahospitalario, son la principal causa de RAM.

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7. RECOMENDACIONES

Fomentar el reporte de manera juiciosa y activa, de eventos adversos asociados al uso de medicamentos en niños menores de 5 años, principalmente aquellos de los que se sabe su alto riesgo de ocasionarlos o de mayor frecuencia en su uso.

Incentivar la capacitación en el programa de farmacovigilancia de Bogotá, al personal de salud encargado, para así iniciar la detección temprana de las reacciones adversas en pediatría.

Habilitar información a profesionales de la salud y a pacientes, necesaria para el conocimiento e identificación de las reacciones adversas logrando así el establecimiento de una terapia alterna, modificación o mitigación de la misma.

8. IMPACTO ESPERADO

Este documento se realiza con ánimo de generar una fuente de información para profesionales en salud interesados en la profundización de algún tema mencionado, consulta o inspiración para realización de Caracterización de Reacciones Adversas en menores de 5 años en Bogotá en años posteriores a los ya analizados, o también, con temas afines con el sector salud.

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9. ANEXOS

CARACTERIZACIÓN DE REACCIONES ADVERSAS EN MENORES DE 5 AÑOS,

BOGOTÁ 208-2015

CHARACTERIZATION OF ADVERSE REACTIONS IN UNDER 5 AGE, BOGOTA 208-

2015

Xiomara Cárdenas A.

Estudiante Química Farmacéutica xcardenas@udca.edu.co

Juan Sebastián Sabogal Carmona Químico Farmacéutico Msc. Toxicología jusabogal@udca.edu.co Bogotá – Colombia

RESÚMEN

Los eventos generados en su mayoría corresponden a reacciones adversas desarrolladas en el periodo de hospitalización. La vía de administración con mayor prevalencia intrahospitalaria es la intravenosa. La evaluación concienzuda de las sospechas de RAM, para la determinación de gravedad y causalidad pediátricas comprende el correcto manejo de los términos al momento de ejecutarla.

SUMMARY

The events generated mostly adverse reactions are carried out in the period of hospitalization. The route of administration most hospital prevalence is intravenous. Thorough evaluation of suspected RAM, for determination of severity and causality pediatric includes the correct handling of the terms when run.

PALABRAS CLAVE: Reacción, Evento, Niños, Medicamento, Fármaco. KERWORDS: Reaction, Events, Children Drugs, Drug.

INTRODUCCIÓN

En el mundo, se hace necesario el incremento de esfuerzos por parte de las autoridades sanitarias encargadas de vigilar la calidad e inocuidad de todos los productos farmacéuticos, esto debido a que los problemas relacionados con

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medicamentos (PRM) le implican a la sociedad costos muy altos en gasto de salud pública [59] y se estima que son los efectos adversos la causa de una morbimortalidad evitable. El costo del tratamiento de Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM) aumenta con los años a nivel mundial junto con los casos reportados. Estudios realizados han demostrado que las Reacciones Adversas por medicamentos en infantes por formulación pediátrica, se deben catalogar en este tiempo como una alerta a mitigar con urgencia porque no solo genera la preocupación por el estado de salud (afecciones y enfermedades o discapacidad) que pueda desarrollar, sino el incremento de la morbimortalidad a la expone a los pequeños ya que según la Organización Mundial de la Salud (OMS), en la práctica las dosis no necesariamente se pueden administrar según su grupo etario sino también por la capacidad fisiológica para recibir la administración de determinada cantidad de fármaco y según el peso del infante a tratar.

METODOLOGÍA

La base de método empleado fue de estudio tipo descriptivo retrospectivo, el diseño de investigación se realizó la revisión y análisis de los reportes de EAM y PRM en niños menores de 5 años durante el periodo entre 2008 a 2015 recibidos en el Programa Distrital de Farmacovigilancia de la ciudad de Bogotá D.C. La selección de la muestra se tomó el total de reportes de eventos adversos en niños menores de 5 años durante los años 2008 a 2015 reportados al Programa de Farmacovigilancia de la Secretaria de Salud Distrital de Bogotá. Dentro de la selección de variables se describieron variables específicas ya determinadas en el formato de la Secretaria Distrital de Salud. Como variables descriptoras del evento se incluyó dentro del estudio las siguientes variables para los Eventos adversos: Edad, Sexo, Tipo de caso, Tipo de reporte, clasificación terapéutica, Gravedad, Causalidad, Tipo de Reacción adversa. Los criterios de inclusión fueron todos los reportes de PRM y EAM en niños menores de 5 años reportados en Bogotá D.C. en los años 2008 a 2015. En los criterios de exclusión se excluyeron los reportes de EAM y PRM de eventos diferentes a los reportados en niños menores de 5 años, como reportes duplicados y aquellos que no son de la ciudad de Bogotá D.C.

RESULTADOS

El programa distrital de farmacovigilancia de la Secretaría Distrital de Salud de Bogotá (SDS), cuenta en esta base de datos con la información de 2447 reportes que cumplieron en el campo de estudio, con edad menor a 5 años, para reportes entre el año 2008 y el año 2015.

A partir de la aplicación de los criterios de inclusión y exclusión previamente establecidos en la metodología del presente trabajo, se depuró de la base de datos de

2753 casos, los 2447 apropiados para el estudio, la diferencia de 306 datos no incluidos

corresponden a problemas relacionados con el diligenciamiento de la misma, estos son: Reporte de casos de adultos

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Reporte de casos que no cumplieron con el rango de tiempo del estudio entre los años 2008 y 2015.

La principal fuente de reporte en la base de datos corresponde a clínicas y hospitales, dentro de los cuales son los casos de pacientes hospitalizados, los que son analizados para los resultados expuestos.

PREVALENCIA DE REACCIONES ADVERSAS SEGÚN EL SEXO

El DANE es el ente territorial colombiano encargado de consolidar, validar y procesar la información de nacimientos a partir de los Certificados de Nacidos Vivos que diligencia el personal de salud autorizado y funcionarios de Registro Civil. Las cifras de nacimientos consolidadas por esta entidad informan que en Bogotá, entre los años 2008 y 2015 la cifra total de natalidad fue de 965.361 niños de los cuales

494.514 (51,23%) fueron de sexo masculino y el porcentaje restante 48,77% (470.847)

del sexo femenino [60].

RAM EN NIÑOS SEGÚN LA EDAD

la frecuencia más alta de RAM según los resultados corresponden a un 80% de casos presentados en menores de 1 año. Los niños desde su nacimiento experimentan procesos versátiles y partículares en cuanto al crecimiento y desarrollo de su anatomía en conjunto; estudios clínicos de farmacología en pediatría demuestran que los parámetros farmacocinéticos (absorción, distribución, metabolismo y excreción) y farmacodinámicos (mecanismo de acción), cambian de acuerdo al desarrollo del organismo y edad, siendo de especial cuidado entre los 0 y 12 meses y de mejor manejo entre los 2 y 5 años, exigiendo así el desarrollo de alternativas de tratamiento que se adapten a estas condiciones.

Como parámetros relacionados con la medicación en neonatos e infantes, estudios publicados y literatura en general, plasman las particularidades fisiológicas de los niños con edad inferior a los 12 meses, siendo estas:

Hasta 12 a 18 meses de edad, los riñones no concentran la orina de manera eficaz y no ejercen un control óptimo sobre la secreción de electrolitos y absorción de sustancias [61]. Aquellos fármacos que requieran actividad normal de los riñones, provocarán un aumento en plasma de los mismos y aumento de las probabilidad de intoxicación; otros fármacos requieren el seguimiento lo suficientemente detallado como para evitar una deficiencia renal en el niño.

Antes de los 12 meses, existe mayor tasa metabólica (aumenta el proceso de respiración) y las necesidades de oxígeno son más altas, al igual que las necesidades calóricas [62].

Hasta aproximadamente los 4 o 5 años, el diafragma es el músculo de la respiración primaria, razón por la que hay mayor susceptibilidad a generar acidosis metabólica [28]. Los niños hospitalizados sufren especial estrés por el ambiente que se genera allí, aumentando considerablemente su irritabilidad, todo esto desencadenado en la

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probabilidad de ocasionar episodios de acidosis, relacionado esto con posible extensión de tiempo en Unidad de Cuidados Intensivos (UCI).

El tamaño de la tráquea hasta los 5 años es lo suficientemente pequeño como para sufrir de una obstrucción respiratoria [28].

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE MEDICAMENTOS MÁS USADAS

De acuerdo a los resultados arrojados por la base de datos, de 1195 casos de administración intravenosa de medicamentos en niños menores de 5 años, 1021 son administraciones en edades menores e iguales a 1 año. En el ámbito intrahospitalario, por condiciones de edad, manejo y urgencia, la vía de administración de elección, es la intravenosa (IV), el uso de esta vía de administración además de ser invasiva, es la de más cuidado y atención del personal médico en conjunto (médico tratante, enfermería y farmacéutico), esto porque al ser muy efectiva, la tolerancia a errores por medicación como: cantidad no requerida, concentración no requerida, medicamento no requerido, entre otros; es casi deficiente y fácilmente se puede comprometer la vida e integridad del paciente especialmente pediátrico. Estudios han afirmado que una de las principales causas del desencadenamiento de eventos adversos por esta vía de administración, se relacionan con procedimientos médicos [63].

Como indicaciones para el uso de esta vía se encuentran:

Necesidad de efecto inmediato Asegurar biodisponibilidad del fármaco: La biodisponibilidad de un fármaco se define como la cantidad de fármaco que ingresa a la circulación sistémica y la velocidad a la cual este ingreso se produce [64]; la administración de dosis de fármaco intravenosa evita el metabolismo de la vía enteral garantizando que la dosis administrada a concentración necesaria, cumple con el efecto farmacológico requerido. Control de variables farmacocinéticas y farmacodinámicas Única vía de administración para algunos nutrientes y medicamentos Dentro de los casos reportados en la base de datos, se encuentran 18 eventos adversos asociados a las nutriciones parenterales, caracterizando reacciones como erupciones cutáneas y diarrea principalmete.

REPORTES DE RAM POR GRUPO FARMACOLÓGICO

Los primeros 5 antibióticos de los resultados, corresponden a 2 betalactámicos (ampicilina y oxacilina), 1 macrólido (claritromicina), 1 glicopéptido (vancomicina) y 1 penicilínico (amoxciclina). Datos claves al momento de considerar de forma clara, la descripción, implicación y participación del uso de los mismos en las terapias pediátricas y su relación con RAM.

Como segunda causa de RAM por clasificación terapéutica y que corresponde al 14,6% de eventos reportados, se encuentran los antivirales oseltamivir y palivizumab (como principal causa), la frecuencia de RAM reportadas por palivizumab se relaciona

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directamente con la exposición al ambiente intrahospitalario, esto partiendo de que el tratamiento en niños, con este medicamento, es particular de la estancia hospitalaria. Los principales antineoplásicos que generan RAM son L-Asparaginasa con 27 casos (caracterizada en el tratamiento de leucemia aguada linfoblástica y linfoma no Hodgkin), Nilotinib (por lo general empleado en el tratamiento de leucemia mielógena crónica) con 22 casos y Rituximab (al igual que la L-Asparaginasa, se relaciona con el tratamiento de linfoma no Hodgkin) con 16 casos reportados; dentro de las reacciones presentadas se encuentra erupción cutánea y edema en diferentes partes del cuerpo, principalmete en el rostro.

El uso de analgésicos no narcóticos es común en pediatría, según la información facilitada por el SDS, corresponde al 5,1% de los casos reportados; estos, por lo general se emplean en el manejo y control de temperaturas corporales altas, y en ambientes tanto intra como extrahospitalariamente; dentro de los medicamentos más usados pertenecientes a este grupo y reportados en la base de datos ofrecida por la SDS, se tienen, metamizol sódico, acetaminofén y diclofenaco principalmente. Los tratamientos inmediatos de convulsiones se realizan intrahospitalariamente usando vía intravenosa y ventilación, en caso que lo requiera. Las convulsiones que se presentan en niños recién nacidos se relacionan con varias causas, hipoxia, acidosis/hipercapnia, parto laborioso, hipoglicemia e hipocalcemia, entre otras; y su tratamiento debe ser acorde con la inmadures del cerebro y factores relacionados con la misma enfermedad e infección si es el caso.

Los resultados apuntan a la morfina como principal medicamento del grupo de analgésicos opioides, causantes de RAM en menores de 5 años se puede relacionar directamente con la naturaleza de los datos reportados, en su mayoría niños neonatos prematuros.

MEDICAMENTOS CON MÁS FRECUENCIA DE RAM EN MENORES DE 5 AÑOS

Las reacciones adversas generadas por palivizumab, corresponden al 14,38% de las RAM en su totalidad, seguido de vancomicina con el 2,33% y en tercer lugar, Metimazol Sódico con el 2,04% y metoclopramida (quinceavo lugar en tabla N° 4), corresponde al 0,84% de casos reportados.

Este fármaco es un anticuerpo monoclonal indicado en la prevención de enfermedades graves de tracto respiratorio inferior; usándose en terapias para: Niños menores de 2 años que hayan sido tratados en displasia broncopulmonar durante los primero 6 meses.

Niños nacidos con menos de 35 semanas Niños menores de 2 años con cardiopatía congénita El 2,33% de reportes relacionados con RAM en menores de 5 años durante los años

2008 y 2015, son a causa de la administración de vancomicina; según los datos

aportados por la base de datos, la presencia de eventos se da en niños menores de un año, es decir entre 0 y 12 meses.

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REPORTE ANUAL DE RAM AÑOS 2008-2015

Entre los años 2008 y 2010 el aporte de información ofrecida por los centros de salud y entes encargados y autorizados, no fue suficiente, en comparación con el periodo restante, ejemplo, 6 casos reunidos para el año 2009 (menor cantidad de datos del estudio), no guardan correlación con el número de datos para el año 2015, 1008; creándo sesgo en la misma que no permite la coherencia entre datos; estadísticamente los datos no homéneos reflejan que hubo dificultades en algún punto del proceso y se evidencia que en efecto, las dificultades pueden estar relacionadas con variables de manejo de información definidas como:

Falta de capacitación del personal de salud para reportar este tipo de eventos No se contaba con un medio único de información donde los entes de salud reportaran la información recogida y hubiese pérdida de la misma Falta de apoyo gubernamental para impulsar y facilitar la implementación y evolución del programa de farmacovigilancia en Bogotá

TIPOS DE REACCIÓN ADVERSA A MEDICAMENTOS

Las reacciones de tipo B (bizarras), se definen como RAM raras y dependen de las características genéticas, metabólicas e inmunológicas del paciente; el desarrollo de reacciones tipo B no son dependientes de dosis, se da con frecuencia en dosis subterapéuticas y la gravedad puede ser mucho más alta que las RAM previsibles de tipo A. Los resultados arrojados por la base de datos coincide con las características de las RAM producidas en niños y niñas menores de 5 años.

El segundo tipo de reporte con más casos en niños entre 0 y 5 años es el tipo A, definido como: “reacciones aumentadas” y están relacionadas con la dosis, efecto del medicamento o por alguna propiedad del mismo; son aquellas que se catalogan como previsibles, es decir, aproximadamente son el 75% de los eventos reportados como posibles (en el periodo pre-clínico).

FALLO TERAPÉUTICO

El 32% corresponden al posible uso inadecuado del medicamento; profundizando el análisis, se encontró que este tipo de eventos solo se dieron en pacientes menores de un año, por ende, son eventos que como se ha vendio mencionando durante el análisis de resultados, pueden tener especial relación con el mal ajuste de dosis intrahospitalarias, en paciente menor de un año.

RESULTADOS NEGATIVOS ASOCIADOS A LA MEDICACIÓN

SEGURIDAD

La inseguridad no cuantitativa, en resultados negativos asociados al medicamento, corresponde a los eventos presentados porque el paciente sufre un problema de salud asociado a una inseguridad no cuantitativa de un medicamento [6], principalmente por

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terapias concomitantes. En pacientes hospitalarios, la polimedicación se da de forma frecuente, en todos los rangos de edad; según los resultados de la base de datos, de

1050 casos reportados 964 corresponden a menores de 1 año y de estos, 918

corresponden a niños recién nacidos, la base de datos proporcionada no discrimina recién nacido a término de recién nacido prematuro, sin embargo cabe resaltar que una buena cantidad de los casos reportados, corresponden a niños prematuros; haciendo un panorama con los datos ofrecidos, los resultados reflejados en cada ítem evaluado y las condiciones metabólicas y fisiológicas de un recién nacido, muy probablemente la polimedicación en estos pacientes, es la causa de la respuesta negativa a inseguridad no cuantitativa; convirtiéndose esta categoría en la RNM de más prevalencia en niños. El RNM, catalogado como innecesidad cuantitativa se relaciona y define con la administración de medicamentos que el paciente no necesita, y que por ende facilita el desarrollo de RAM de manera accidental; estos casos corresponden al 3,39% del total tabulado, y se caracterizan por estar relacionados con la automedicación; en niños, el tratamiento de la fiebre (principalmente), se da en casa de manera empírica suministrando medicamentos muchas veces “recomendados”; de los 264 datos arrojados, 224 corresponden a niños menores de 1 año y la consulta a profundidad, del periodo del año en que más se presentaron, arroja que en los meses de Mayo y Junio (41 y 36, respectivamente) incrementan los reportes por administración innecesaria de medicamentos, meses que según el calendario epidemiológico, corresponden al primer pico respiratorio del año, en Bogotá durante los años 2008 y 2015.

EFECTIVIDAD

El 7% de RNM son por efectividad del medicamento, los porcentajes más bajos para este estudio; estos pueden relacionarse a necesidades/fallas metabólicas y de interacción especial por ingesta de alimentos u otra sustancia que impida la realización del efecto farmacológico, en el organismo, por parte del fármaco.

EVALUACIÓN DE SOSPECHAS DE RAM

GRAVEDAD

El episodio No serio-Moderado, el de mayor prevalencia en el medio intrahospitalario,

1075 casos conforman este resultado; la definición que le corresponde a esta categoría

indica que son “manifestaciones clínicas importantes, sin amenaza inmediata para la vida del paciente, pero que requieren medidas terapéuticas o la suspensión de tratamiento” [6].

CAUSALIDAD

El análisis de causalidad busca valorar la información suministrada por los estudios preclínicos de un medicamento, luego de su comercialización. En los estudios precomercialización, los resultados que hablan de las reacciones adversas para determinado medicamento, provienen de estudios in vivo en voluntarios adultos sanos, datos que muy seguramente tenderán a cambiar luego de exponer un paciente

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pediátrico, anciano, embarazo, con demás dificultes o complicaciones graves, entre otros.

La categoría posibles, definida como “acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en cuanto a la administración del medicamento, pero puede ser explicado también por la enfermedad concurrente o por otros medicamentos o sustancias. La información respecto a la retirada del medicamento puede faltar o no estar clara” [6].

CONCLUSIONES

La categoría de gravedad No Serio – Moderado al ser la que corresponde a la mayor cantidad de reportes en niños menores de 5 años, pone en manifiesto la necesidad de hacer la revisión necesaria las terapias asignadas a estos grupos de edad, dentro del documento, se caracterizaron medicamentos puntuales que dentro de su información científica sostienen un manejo adecuado del mismo, especialmente en la edad pediátrica. De igual manera ocurre con los resultados de causalidad, mostrando en mayor proporción la categoría Posible; en el manejo intrahospitalario la importancia de balancear el estado del paciente, la enfermedad y el fármaco, resultan ser claves para evitar el desarrollo de RAM que se conocen, pueden suceder.

Las variables evaluadas en cada resultado incluyendo los resultados obtenidos para Resultados Negativos Asociados a Medicamentos relacionadas con las terapias concomitantes y catalogadas como inseguridad no cuantitativa exponen la situación particular de pacientes pediátricos menores a 1 año dónde más del 80% de los casos, son reportados y dónde la gravedad y causalidad tienen más relación con el manejo médico de las terapias; cabe, características del medio intrahospitalario, son la principal causa de RAM.

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