CATINONAS SINTÉTICAS

UNA DE LAS NUEVAS SUSTANCIAS PSICOACTIVAS (NSP)

ELIZABETH LUCIA LOSADA MONTAÑEZ

1233492254

WILSON FABIAN MORENO GALINDO

1016103443

CORPORACIÓN TECNOLÓGICA DE BOGOTÁ

TECNOLOGÍA EN REGENCIA DE FARMACIA

MAYO DE 2024

CATINONAS SINTÉTICAS

UNA DE LAS NUEVAS SUSTANCIAS PSICOACTIVAS (NSP)

ELIZABETH LUCIA LOSADA MONTAÑEZ

1233492254

WILSON FABIAN MORENO GALINDO

1016103443

PROYECTO DE MONOGRAFÍA DE INVESTIGACIÓN

FREDY GIOVANY ORTIZ CALDERON

DIRECTOR DE INVESTIGACIÓN

CORPORACIÓN TECNOLÓGICA DE BOGOTÁ

TECNOLOGÍA EN REGENCIA DE FARMACIA

MAYO DE 2024

Tabla de contenido

Resumen ............................................................................................................ 6

1. Introducción ................................................................................................. 8

2. Planteamiento del problema ...................................................................... 10

3. Justificación ............................................................................................... 11

4. Objetivos ...................................................................................................... 12

4.1 Objetivo general.................................................................................................... 12 4.2 Objetivos específicos ............................................................................................ 12

5. Antecedentes ............................................................................................. 13

6. Marco referencial .......................................................................................... 18

6.1 Marco teórico........................................................................................................ 18 6.2 Marco conceptual ................................................................................................. 21 6.3 Marco Legal ........................................................................................................... 58

7. Metodología .................................................................................................. 59

8. Desarrollo del tema ...................................................................................... 60

9. Conclusiones ................................................................................................ 62

Referencias bibliográficas ................................................................................ 63

Lista de figuras Figura 1. Catha Edulis ..................................................................................... 21 Figura 2. Hoja fresas y brotes de la planta khat .............................................. 22 Figura 3. Reportes de Nueva Sustancias Psicoactivas (NSP) por año .......... 27 Figura 4. Estructura Catinona .......................................................................... 31 Figura 5. Estructura genérica de derivados de catinona ................................ 31 Figura 6. Estructuras químicas de los derivados de catinona N-alquilada. .... 32 Figura 7. Estructuras químicas de los derivados de la catinona 3,4metilendioxi-N-alquilada ................................................................................... 33 Figura 8. Estructuras químicas de los derivados de la N-pirrolidina catinona. 34 Figura 9. Estructuras químicas de los derivados de la catinona 3,4metilendioxi-N-pirrolidina .................................................................................. 34 Figura 10. Síntesis de mefedrona .................................................................... 37 Figura 11. Síntesis de metilona ....................................................................... 38 Figura 12. Síntesis de MDPV ......................................................................... 39 Figura 13. Representación esquemática de las catinonas sintéticas que ingresan al cerebro debido a su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica. ............................................................................................ 48 Figura 14. Vías metabólicas de la mefedrona ................................................ 49 Figura 15. Vías metabólicas de la metilona. ................................................... 50 Figura 16. Vías metabólicas de la MDPV ....................................................... 51 Figura 17. Eliminación de un grupo metilo presente en la posición R1. .......... 51 Figura 18. Conversión de la β-cetona en un alcohol. ..................................... 52 Figura 19. Creación de un ácido carboxílico a partir del grupo metilo en el anillo de fenilo. ........................................................................................................... 52 Figura 20. Ruptura de la estructura de dioximetileno, primero por desmetilación y luego seguida por O-metilación en uno de los puntos de hidroxilo. ............... 53 Figura 21. Metabolismo de la pirrolidina en una lactama ................................ 53 Figura 22 . Farmacodinamia de catinonas sintéticas (CSs) en neuronas dopaminérgicas. ............................................................................................... 57

Lista de tablas

Tabla 1. Datos históricos importantes de la catinona y sus derivados ............. 24 Tabla 2. Generalidades Catinona .................................................................... 28 Tabla 3. Generalidades mefedrona .................................................................. 29 Tabla 4. Generalidades metilona ..................................................................... 30 Tabla 5. Generalidades Metilendioxipirovalerona (MDPV) ............................. 30 Tabla 6. Catinonas sintéticas análogos de anfetaminas .................................. 35 Tabla 7. Dosis, vía de administración de khat y derivados de catinona. .......... 40 Tabla 8. Efectos combinatorios de catinonas sintéticas con éxtasis, metanfetamina y anfetamina ............................................................................ 41 Tabla 9. Efectos físicos informados ................................................................ 42 Tabla 10. Efectos Conductuales informados ................................................... 44 Tabla 11. Parámetros farmacocinéticos de catinonas sintéticas. ..................... 46 Tabla 12. Comparación entre los efectos de los bloqueadores del transportador de monoaminas y los sustratos transportadores de monoaminas (liberadores).

......................................................................................................................... 55

Resumen Las catinonas sintéticas son derivados del alcaloide de origen natural llamado catinona, también son llamadas coloquialmente “sales de baño” y hacen parte del grupo conocido como Nuevas Sustancias Psicoactivas (NSP) según la clasificación de la Oficina de las Naciones Unidas contra la Droga y el Delito (UNODC), este término hace referencia a las sustancias de abuso que no están completamente controladas e identificadas; y tanto su pureza como composición pueden ser aún desconocidas. Particularmente, las CS se han dado a conocer globalmente ya que su consumo tiene un efecto similar al de otras drogas como las anfetaminas y la cocaína, sin embargo, la información disponible acerca de sus aspectos farmacológicos y toxicológicos sigue siendo aún limitada. Por lo anterior, este proyecto final presenta un panorama de los aspectos actualmente dilucidados de las catinonas sintéticas, haciendo énfasis en las tres más consumidas:

Mefedrona, Metilona y Metilendioxipirovalerona

(MDPV).

Inicialmente para dar un contexto general se aborda el origen de las catinonas sintéticas, el marco legal existente para su control y el impacto que han tenido en la salud pública desde su entrada en el mercado ilícito de las drogas de abuso, posteriormente y como resultado de la investigación documental hecha por los autores, se exponen las propiedades fisicoquímicas, procesos de síntesis, la relación estructura-actividad, usos terapéuticos, su toxicidad (dosis tóxicas, toxicodinamia/toxicocinética) y los efectos adversos de su consumo individual o de forma simultánea con otras sustancias psicoactivas.

Palabras clave: catinona, derivados sintéticos, sustancias psicoactivas, toxicología, narcóticos, drogas.

Abstract: Synthetic cathinones are derivatives of the naturally occurring alkaloid called cathinone, they are also colloquially called “bath salts” and are part of the group known as New Psychoactive Substances (NSP) according to the classification of the United Nations Office on Drugs and Drugs. Crime (UNODC), this term refers to substances of abuse that are not completely controlled and identified; and both its purity and composition may still be unknown. Particularly, SCs have become known globally since their consumption has a similar effect to that of other drugs such as amphetamines and cocaine; however, the information available about their pharmacological and toxicological aspects remains limited. Therefore, this final project presents an overview of the currently elucidated aspects of synthetic cathinones, emphasizing the three most consumed: Mephedrone, Methylone and Methylenedioxypyrovalerone (MDPV). Initially, to provide a general context, the origin of synthetic cathinones is addressed, the existing legal framework for their control and the impact they have had on public health since their entry into the illicit market of drugs of abuse, subsequently and as a result of The documentary research carried out by the authors exposes the physicochemical properties, synthesis processes, the structure-activity relationship, therapeutic uses, its toxicity (toxic doses, toxicodynamic/toxicokinetic) and the adverse effects of its consumption individually or simultaneously with other psychoactive substances. Keyword, cathinone, synthetic derivatives, psychoactive substances, toxicology, narcotics, drugs

1. Introducción

Las catinonas sintéticas (CS) son derivados sintéticos de la catinona, alcaloide de origen natural, el cual es el componente alucinógeno de la planta Khat (Catha edulis). Identifica por primera vez en 1763, esta planta tiene origen en Etiopía, África, pero a lo largo de la historia se extendió su uso hasta la península arábiga, en estas zonas por tradición sociocultural se mastica la hoja y/o se hacen preparaciones de té a partir de esta (Lugo et al, 2020). No obstante, hasta en

1975 se aisló la catinona, principal sustancia activa de Khat y beta-ceto análogo

de la anfetamina. Esta síntesis inicialmente tenía fines terapéuticos, pero con el pasar de los años el uso recreativo de estos compuestos sintéticos ganó la atención del público, ya que estos narcóticos tienen similitudes con drogas como las anfetaminas, por sus efectos, síntomas y estructuras químicas semejantes a esta (Kelly, 2011). Debido a la fiscalización de las anfetaminas, las catinonas sintéticas han cogido fuerza como alternativas “legales” y para pasar desapercibidas por las autoridades normalmente se etiquetan como "no aptos para el consumo humano" y se venden como "alimento vegetal" o "sales de baño" para eludir las restricciones legales. Por ejemplo, la mefedrona, junto con la metilona y la MDPV, emergieron rápidamente en los mercados de drogas recreativas como los principales ingredientes de las "sales de baño", y se volvieron fácilmente accesibles en el mercado y las más consumidas en el siglo XXI (Valente et al., 2013).

La fuerza en el mercado de estas tres CS en el campo de las nuevas drogas sintéticas y los reportes de intoxicaciones y muertes por su consumo hizo a las autoridades prohibirlas en 2012 incluyéndolas en la lista 1 de sustancias prohibidas de acuerdo con la clasificación establecida en el Convenio de Sustancias Sicotrópicas de 1971, y en la lista de drogas sintéticas de abuso (Espert et al, 2015). Pero a pesar de ellos siguen siendo drogas que se reemplazan o camuflan fácilmente por ello es bastante difícil que la regulación legal de drogas sintéticas de este tipo sea eficiente, ya que son fácilmente reemplazadas por nuevos compuestos después de modificaciones estructurales menores. Adicionalmente, según un informe de 2020 del Sistema de Alertas

tempranas de Colombia, otra de las dificultades que tienen estas sustancias es que hay desconocimientos de sus efectos farmacocinéticos y tóxicos; problema que aumenta cada año al surgir cada vez más derivados de catinona. En este contexto han surgido estudios relevantes que buscan dilucidar un poco más cómo funcionan las CS a nivel farmacológico y por ende entender sus efectos psicotrópicos. Inicialmente se sabe que entre más liposoluble sea la CS, será más sencilla su absorción en la barrera hematoencefálica y por ende su penetración en el SNC (sistema nervioso central). También se ha planteado que estas sufren una biotransformación en el organismo que depende de la estructura especifica (sustituyente) de cada CS y que a su vez esta conformación estructural se relaciona con la actividad neurológica que causa su consumo oral o inhalatorio; por ejemplo, las CS con anillos sustituidos se ha demostrado que actúan como sustratos en los transportadores de dopamina, serotonina y norepinefrina, en cambio aquellas que contienen pirrolidina son inhibidores de los transportadores y bloquean la captación de dopamina, norepinefrina y en menor grado serotonina, por ello se aumentan agudamente los niveles extracelulares de dopamina, norepinefrina y serotonina. La acumulación de estos neurotransmisores en el organismo puede explicar los efectos neurotóxicos de euforia, taquicardia, hipertensión, ansiedad, alucinaciones, psicosis y en el peor de los casos la muerte por intoxicación severa (Baumann et al. 2013). En otras investigaciones in vivo se ha evaluado el consumo de catinonas sintéticas combinadas con otras drogas bien conocidas como metanfetaminas, éxtasis y anfetaminas; los resultados han sugerido que las CS potencian en el efecto neurotóxico de estas otras drogas y en casos específicos lo disminuyen. Es importante profundizar más en los aspectos toxicológicos expuestos anteriormente, debido a que el reto actual de la salud pública es conocer cada vez más las catinonas sintéticas y a priori mitigar su impacto en la población, por esa razón, en el presente proyecto se da un primer avance investigativo, haciendo recopilación de información científica relevante a nivel farmacológico y toxicológico que serán parte fundamental de la monografía de investigación final titulada: catinonas sintéticas: una de las nuevas sustancias psicoactivas.

2. Planteamiento del problema

La Organización Mundial de las Naciones Unidas reconoce como sustancias psicotrópicas con riesgo para el ser humano y con potencial de abuso, a las catinonas sintéticas, o también conocidas, “sales de baño” o “mezcla herbaria”, nombres creados estratégicamente en el mercado ilícito para evadir los controles legales (SAT, 2020).

Si bien se ha identificado y prohibido el uso recreativo de algunas de las catinonas sintéticas más consumidas y reconocidas; el sistema de alertas tempranas de Colombia (2020) ha reportado que es cada vez más frecuente la aparición de nuevas catinonas sintéticas en el mercado como alternativa a las ya fiscalizadas, y teniendo en cuenta que la aparición de muchas de estas CS a nivel mundial es relativamente reciente, los aspectos toxicológicos y efectos en el ser humano no han sido evaluados de manera específica y el conocimiento sigue siendo muy limitado respecto a este grupo de sustancias (Lugo et al, 2020). Por la problemática expuesta anteriormente, es importante dar a conocer el impacto de estas drogas de abuso en la salud pública e incentivar la investigación sobre este tema en la comunidad científica, con esto se puede a futuro llegar a comprender mejor cómo actúan y afectan las CS al ser humano y por ende también ayudar a que las medidas de control, prevención y mitigación sean más eficaces. Como aporte a esta solución, la presente monografía de investigación hace un compendio que reúne aspectos históricos, sociales y científicos sobre las catinonas sintéticas, con el fin de tener un panorama más claro ante los siguientes cuestionamientos: ¿Qué conocemos realmente hasta ahora a nivel científico de las catinonas sintéticas? ¿Cómo actúan a nivel toxicológico de manera individual o combinada con otras sustancias? ¿Qué impacto tienen en la salud pública?

3. Justificación

Las catinonas sintéticas son conocidas comunmente como sales de baño, estos compuestos quimicos, poco conocidos socialmente y muy diversos en el mercado de las drogas de síntesis, por esta razón han sido difíciles de identificar y controlar por las autoridades, por ejemplo, según Naciones Unidas cada vez más se sintetizan nuevos análogos de catinonas, se estima que se producen cerca de 250 nuevos tipos al año (Almeida et al., 2022); por ende, es menester ahondar en la investigación sobre estas sustancias psicoactivas como forma de prevención y mitigación ante esta problemática en la salud pública por su consumo de forma individual o combinada con otras sustancias ilícitas. Desde el campo farmacéutico es importante que los actuales y futuros profesionales de la salud tengan un panorama actual de las catinonas sintéticas y otras drogas de este tipo, puesto que es el primer paso para divulgar y a priori fomentar la investigación científica sobre estas sustancias, al mismo tiempo esta investigación cada vez mayor sobre este tema podrá fortalecer las medidas para el control de su comercialización y prevención de su consumo. Desde el origen e identificación de las catinonas sintéticas hasta la fecha se han adelantado diversos estudios científicos para dilucidar los aspectos más importantes de su farmacología y toxicología, por ende, el presente trabajo busca basarse en los artículos científicos que den más claridad en los siguientes temas: Origen e historia, propiedades fisicoquímicas, estructura química, proceso de síntesis, efectos terapéuticos, toxicocinética, toxicodinamia, efectos Clínicos y Dosis tóxicas (dosis agudas, dosis Graves o crónicas) y efectos de consumo combinado con otras drogas de abuso.

4. Objetivos

4.1 Objetivo general

Dar a conocer los procesos sintéticos, farmacológicos, toxicológicos; y el impacto en la salud pública del grupo de sustancias psicotrópicas conocidas como catinonas sintéticas por medio de una investigación bibliográfica en base a artículos y estudios científicos relevantes.

4.2 Objetivos específicos

● Recopilar y evaluar los estudios y artículos científicos más relevantes y

recientes sobre las catinonas sintéticas en las bases de datos de prestigio.

● Interpretar la información pertinente del compendio de estudios y artículos

científicos recopilados y evaluados previamente sobre los aspectos químicos, farmacológicos y sociales relacionados con las catinonas.

● Plasmar la información obtenida a nivel científico, con el fin de dar a

conocer los aspectos sociales, farmacológicos, toxicológicos y el impacto de las catinonas sintéticas en la salud pública a los profesionales del campo químico y farmacéutico.

5. Antecedentes

Se han hecho varios trabajos de investigación y artículos científicos previamente sobre la toxicidad de las catinonas sintéticas y muchos de estos estudios buscan dilucidar las características químicas, mecanismos de toxicidad, toxicocinética, los efectos adversos inducidos en su consumo, etc. Por ejemplo, Kelly (2011) en su artículo Derivados de catinona. Una revisión de la química, farmacología y toxicología para la revista Drug Testing and Analysis Journal, da una reseña histórica sobre las catinonas sintéticas. Asimismo, aborda las similitudes estructurales de las catinonas y sus derivados con las anfetaminas enfocandose en dar una revisión farmacológica y toxicológica. Este artículo también explica las acciones estimulantes de la masticación de las hojas relacionadas a la catina y la catinona. Por otro lado, el artículo resalta que hay un vacío legal que causo que se empezaran a comercializar estos derivados sintéticos con más frecuencia. También se concluye que ha habido un debate considerable sobre la cuestión de la restricción de los derivados de la catinona, con pocos datos experimentales firmes disponibles a partir de los cuales tomar decisiones basadas en la evidencia. Por lo tanto, existe una gran necesidad de poder estudiar estos derivados de la catinona a un nivel fundamental, comparando sus potencias con las anfetaminas y otras drogas estimulantes. (Kelly, 2011) Meses después los autores Prosser y Nelson (2011) también aportaron otra revisión bibliográfica titulada La toxicología de las sales de baño: una revisión de la catinona sintética, esta vez para la revista Journal of Medical Toxicology. Este articulo ese enfoca en describir los estudios que se han hechos de los aspectos toxicológicos de las CS por diversos autores, resaltando que las CS que más se utilizan como drogas de abuso incluyen la butilona, la dimetilcatinona, la etcatinona, la etilona, la 3-4-fluorometcatinona, la mefedrona, la metedrona, la metilendioxipirovalerona (MDPV), la metilona y la pirovalerona. Y que estas pueden poseer propiedades similares a las anfetaminas compartiendo con la capacidad de modular la serotonina, causando distintos efectos psicoactivos. Los autores citan que los efectos deseados reportados por los usuarios de catinonas sintéticas incluyen aumento de energía, empatía, apertura y aumento de la libido. Adicionalmente, los signos y síntomas cardíacos, psiquiátricos y neurológicos son los efectos adversos más comunes reportados en los usuarios

de catinonas sintéticas debido a que la exposición y el uso de catinonas sintéticas son cada vez más populares a pesar de la falta de investigación científica y de comprensión de los daños potenciales de estas sustancias. Las similitudes clínicas con las anfetaminas y el éxtasis son predecibles en función de la estructura química de esta clase de agentes. Se necesita más trabajo para comprender los mecanismos de acción, la toxicocinética, la toxicodinámica, el metabolismo, los efectos clínicos y psicológicos, así como el potencial de adicción y abstinencia. (Prosser & Nelson, 2011) Para el año 2012, el estudio Neurofarmacología comparada de tres derivados de catinona psicoestimulantes: butilona, mefedrona y metilona para la revista BJP British Journal of Pharmacology hecha por Raul López-Arnau, Jose Martínez- Clemente, David Pubill, Elena Escubedo y Jorge Camarasa investigó el efecto de los derivados de la catinona sobre la actividad locomotora espontánea haciendo pruebas de laboratorio en ratonesexplica que en ratas. Dando como resultado que la butilona y la metilona indujeron la hiperlocomoción activando los receptores 5-HT2A y aumentando la dopamina extracelular. También inhibieron la absorción de 5-HT y dopamina al competir con sustratos. Por su lado, la metilona tuvo un efecto persistente incluso después de la retirada y la mefedrona también mostró potencia para inhibir la absorción de noradrenalina. (López- Arnau et al., 2012).

Un año después Michael Capriola (2013) publica su artículo científico sobre la historia e información general a nivel químico y toxicocinético de las CS, exponiendo la serie de casos y los datos de los centros de toxicología que indican que la toxicidad incluye efectos simpaticomiméticos significativos, así como psicosis, agitación, agresión y, a veces, comportamiento violento y extraño. Si embargo resalta que existe una escasez de datos sobre la farmacodinámica y la farmacocinética de las catinonas sintéticas en humanos, y los conocimientos actuales se basan principalmente en estudios in vitro y en animales. Por ende, los efectos a largo plazo del uso de catinonas sintéticas, incluido el potencial de adicción/dependencia, son en gran medida desconocidos (Capriola, 2013). Ya en 2015, reconociendo que hay cierta popularidad de las catinonas sintéticas el Dr. Steven Karch publica Neurotoxicidad de catinona. En este artículo hecho

para la revista Neurofarmacología actual se da una revisión general a las catinonas sintéticas más importantes y conocidas, resaltando lo que se sabe de su toxicología clínica y como se sospecha que la catinona (MDVP) tiene mecanismos del síndrome de delirio excitado. El estudio concluye que las tres catinonas sintéticas más comunes son la mefedrona, la metilona y el MDPV. Y el síntoma de toxicidad más frecuente es la psicosis e incluso delirio excitado fatal en intoxicaciones crónicas, de forma idéntica a como pasa también con el consumo de cocaína. (Karch, 2015) Entre los estudios científico que evalúan la toxicidad de las catinonas está el hecho por los autores Mariana Angoa-Pérez, John H. Anneken y Donald M. Kuhn en 2016 para Current Topics in Behavioral Neurosciences (CTBN, volumen 32), titulado Neurotoxicología de análogos de catinonas sintéticas Institución: Current Topics in Behavioral Neurosciences (CTBN, volumen 32). Este artículo comprende los mecanismos celulares y moleculares implicados en la neurotoxicidad inducida por catinonas sintéticas y sus consecuencias adversas por el uso de estos fármacos en humanos. Concluyendo que como análogos βcetogénicos de las anfetaminas, se puede esperar que las catinonas sintéticas tienen efectos similares a los de las anfetaminas debido a su similitud estructural. Sin embargo, las β-cetoanfetaminas son una clase diversa de compuestos químicos con propiedades neurotóxicas diferenciales en las neuronas monoaminérgicas. En comparación con los efectos inducidos por las anfetaminas, los efectos descritos para las β-cetoanfetaminas parecen ser más moderados. (Angoa et al., 2016).

En el estudio Neurofarmacología de las catinonas sintéticas, hecho por Michael H. Baumann, Hailey M. Walters, Marco Niello y Harald H. Sitte para la serie de libros Handbook of Experimental Pharmacology (HEP, volumen 252, 2018), abarca los temas de farmacología in vivo y como la estructura de las catinonas se relaciona con su actividad y sus efectos que perjudican la función normal de los transportadores de dopamina (DAT), norepinefrina (NET) y 5-HT (SERT), concluyendo que las catinonas sintéticas interactúan con las proteínas transportadoras de monoaminas como bloqueadores o sustratos. Resalta que la mayoría de la evidencia indica que las catinonas que contienen pirrolidina carecen de actividad de sustrato, tal vez porque son estéricamente demasiado

grandes para caber a través del poro de permeación del transportador. En cambio, las catinonas sustituidas en anillo, como la mefedrona y la metilona, son sustratos transportadores no selectivos, que inducen la liberación de dopamina, norepinefrina y 5-HT por transporte inverso. Las catinonas sustituidas en anillo con sustituyentes tienen una mayor actividad en SERT, y la selectividad DAT/SERT disminuye a medida que aumenta el tamaño del sustituyente. Independientemente de si las catinonas sintéticas actúan como bloqueadores o sustratos, todas aumentan las concentraciones extracelulares de monoaminas en las vías de recompensa del cerebro. (Baumann et al., 2018) A nivel nacional también se han desarrollado investigaciones relevantes como la liderada por Lugo-Vargas y compañía titulada Catinonas sintéticas: una revisión del panorama actual y las estrategias de detección analítica del programa de Maestría en Toxicología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá. En este artículo publicado en 2020 se da una introducción que permite recopilar información acerca de la química y la toxicología de las catinonas sintéticas, la regulación y el consumo en Colombia y a nivel internacional. Y al igual que otros autores concluyen que desde la perspectiva técnico/científica y según la información actual de las CS, existen grandes vacíos que alimentan la complejidad del abordaje toxicológico de la situación, principalmente desde el punto de vista de la toxicología clínica y analítica. Según los autores las técnicas electroquímicas tienen gran potencial en el campo de la detección y cuantificación de sustancias psicoactivas y en especial de las catinonas sintéticas (Lugo et al., 2020).

A nivel de dosificación, el artículo Análisis Toxicológico de Casos de Intoxicaciones Mixtas con Catinonas Sintéticas y Otras Drogas de Abuso de los autores Ewelina Pieprzyca, Rafał Skowronek y Piotr Czekaj (2021) para la revista Journal of Analytical Toxicology, volumen 46, enumeran y hacen un estudio toxicológico sobre las concentraciones detectadas en 26 casos reales mortales y 2 no mortales, donde a partir del análisis de los resultados de las pruebas toxicológicas y de los expedientes de los casos se detectaron y determinaron CS en sangre. Estas sustancias se encontraron solas o en combinación con drogas convencionales. Se ha demostrado que tomar CS en combinación con otras sustancias tiene efectos secundarios graves que pueden conducir a la

insuficiencia multiorgánica y a la muerte: 26 de los 28 casos presentados por nosotros terminaron en muerte. La detección de la presencia de CS en el material biológico y la vigilancia constante del consumo de SC y nuevos análogos que entran en el mercado de drogas ilícitas será crucial para evitar un impacto indebido en la salud pública (Pieprzyca et al., 2021).

6. Marco referencial

6.1 Marco teórico

En 1975 el laboratorio de estupefacientes de las Naciones Unidas aisló el principal principio activo de la planta Khat, la catinona, un beta-ceto análogo de la anfetamina, que tiene similitudes en sus efectos estimulantes. Si bien inicialmente la catinona y sus derivados sintéticos tuvieron un objetivo terapéutico, a causa de su potencial adictivo empezaron a ser empleadas para uso recreativo. Lo anterior produjo que en 2012 estas catinonas sintéticas fueran incluidas en la lista 1 de sustancias prohibidas en Estados Unidos, de acuerdo con la clasificación establecida en el Convenio sobre Sustancias Sicotrópicas de 1971, y se incluyeran en la lista de drogas sintéticas de abuso (Lugo et al., 2020). Sin embargo, en los años siguientes, esta misma organización (2016) identificó que “aparecieron en los mercados de drogas varias catinonas sintéticas no sujetas a fiscalización, de las cuales las primeras en comunicarse al Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías (EMCDDA) fue la metilona, la mefedrona y más recientemente la metilendioxipirovalerona (MDPV). A pesar de que estas tres catinonas sintéticas antes mencionadas, han sido prohibidas formalmente desde 2012 e incluidas en la lista de sustancias prohibidas y de drogas sintéticas, han surgido alternativas en el mercado de las ilícito drogas ante esta fiscalización: primero se han camuflado las CS como “sales de baño”, y segundo se han sintetizado cada vez más análogos por año. ya que los precursores que ayudan a la síntesis de este tipo de sustancias son legales. Las nuevas alternativas en el mercado de las drogas de abuso implican a su vez la aparición de nuevos retos para la toxicología clínica y analítica, ya que según el sistema de alertas tempranas de Colombia (SAT): “La principal preocupación de la aparición de nuevas catinonas sintéticas en el mercado de las drogas de síntesis es el desconocimiento de aspectos relacionados con sus efectos (farmacocinética y toxicidad), teniendo en cuenta que la aparición de algunas de ellas a nivel mundial es relativamente reciente y por lo tanto estos aspectos no han sido evaluados de manera particular y tampoco existe información específica acerca de los efectos de este tipo de drogas en el ser humano”, lo que ha hecho también difícil ejercer control sobre la fabricación,

transporte, comercialización y consumo. Esta problemática lleva a investigar sobre las teorías y los estudios existentes respecto a cómo actúan (toxico dinamia) y cómo se metabolizan las catinonas sintéticas en el ser humano (toxicocinética); sus efectos a corto y largo plazo por su consumo de forma individual o combinado con otras sustancias.

Por otro lado, el metabolismo de las CS en el organismo aún sigue siendo objeto de estudio, se conoce que la velocidad de absorción depende de su estructura y su capacidad de permear las membranas celulares, es decir que si la molécula contiene grupos que le otorguen liposolubilidad, menor será el tiempo de absorción y mayor la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica. La MDPV al tener una pirrolidina en su estructura tiene una mejor absorción que la mefedrona y metilona (Coppola & Mondola, 2012). Posterior a esto la biotransformación consiste en que las moléculas que contienen un grupo metilendioxi como la metilona, sufre una reacción de desmetilación del anillo metilendioxi, después de esto se da una o-metilación de donde resultan dos posibles metabolitos: 4-hidroxi-3-metoxi o 3-hidroxi-4- metoxi. En la fase 2 estos metabolitos se conjugan con ácido glucurónico y sulfatos, siendo así excretados en la orina junto con moléculas no metabolizadas. Para el caso de la mefedrona, la reacción de fase 1 es la N-desmetilación que conduce a la formación una amina primaria, seguida de la reducción del carbonilo del grupo ceto a hidroxilo, por último, el grupo tolilo se oxida al alcohol correspondiente. La fase 2 consiste en conjugaciones también con ácido glucurónico y sulfatos. (Meyer & Maurer,

2010)

En el caso de la metilendioxipirovalerona (MDPV) en la fase 1, los principales metabolitos son catecolpirovalerona y metilcatecolpirovalerona, que se generan por la apertura del anillo metilendioxi, con una posterior desmetilación que conduce a la formación del catecol, seguida de una metilación generada por la enzima catecol O-metiltransferasa, ya en la fase 2, se hacen conjugaciones con ácido glucurónico y sulfato (Lugo A.F et al., 2020).

Con respecto, al mecanismo de acción neuroquímico de las CS se ha demostrado con el estudio de los efectos de los derivados de la catinona en la inhibición in vitro (ratas) de la recaptación de monoaminas. Capriola M (2013)

explica que “estos estudios in vitro que utilizan preparaciones de células humanas y animales sugieren que las catinonas aumentan agudamente los niveles extracelulares de dopamina, norepinefrina y serotonina. Al igual que las anfetaminas, las catinonas inhiben la dopamina, la norepinefrina y la serotonina de la membrana plasmática y los transportadores vesiculares de monoaminas, lo que resulta en un aumento de la concentración sináptica de neurotransmisores.” Hay investigaciones que también plantean que las acciones de estas drogas en los neurotransmisores está estrechamente relacionada con la estructura de la catinonas, por ejemplo, estudios demostraron que la mefedrona y la metilona (CS con anillos sustituidos) inhiben la captación de neurotransmisores y actúan como sustratos en los transportadores de dopamina (DAT), noradrenalina (NET) y serotonina (SERT) (Baumann et al., 2012), mientras que el MDVP (que contiene pirrolidina) muestra una potente inhibición de la captación en DAT y NET, con una actividad mucho más débil en SERT (Baumann et al. 2013). Lo anterior, podría explicar la sintomatología de euforia, aumento de energía, de la libido sexual, así como taquicardia, hipertensión y en los casos más severos como infarto y muerte (Lugo et al., 2020). Las catinonas sintéticas se consumen también junto con otras drogas. Los estudios preclínicos han comenzado a dilucidar los efectos adversos de consumir estas de forma combinada. En el artículo de Chicora F. Oliver et al. (2018). Adulteración de drogas ilegales con catinonas sintéticas, se hace una revisión de los estudios que han mostrado efectos neurotóxicos y conductuales asociados al consumo combinado de CS con drogas ilegales comunes, concluyendo que la CS pueden potenciar la toxicidad de otras drogas, pero también reducir esta. Por ejemplo, la mefedrona combinada con éxtasis, anfetaminas y metanfetaminas potencia la neurotoxicidad de dopamina y serotonina, pero en otros casos la MDPV y la metilona consumidas junto a éxtasis, produjo una reducción en la neurotoxicidad de dopamina. Por su parte, la metilona reduce los marcadores de neurotoxicidad provocados por el éxtasis. (Oliver et al., 2018)

6.2 Marco conceptual

6.2.1 Origen e historia

Las catinonas sintéticas (CS), son un grupo de derivados sintéticos obtenidos a partir del compuesto catinona (alcaloide), principal ingrediente psicoactivo de la planta Khat (Catha Edulis), la cual es un tipo de arbusto de origen etíope. Las comunidades locales de esta región durante siglos utilizaron las hojas de Khat por sus gratificantes efectos estimulantes al masticar las hojas frescas, también empleando en ceremonias tradicionales, culturales, religiosas, funerales o bodas. El consumo de hojas frescas de khat llegó al punto de practicarse de manera cotidiana adquiriendo el nombre de “Sesiones de Khat” en donde se reúnen particularmente hombres a charlar por horas después de un día de trabajo. Estas sesiones fueron un fenómeno social y cultural que despertó el interés en otras regiones aledañas, entre ellas Yemen, que con las mejoras de sus rutas de transporte y distribución ampliaron la disponibilidad de las hojas de khat hacia los países occidentales. (Al-Motarreb et al.2002). Figura 1. Catha Edulis Nota. Fuente: Lefévre et al., 1847

En el Siglo XVIII, entre 1761 y 1775 la planta de khat fue catalogada por Peter Forskal, un botánico sueco quien identificó a la planta como Catha Edulis miembro de la familia Calastreceae. En la figura 1, se puede observar una de las primeras ilustraciones de Khat en la historia de la botánica (Al-Motarreb et al.,

2002).

Las hojas frescas de khat contienen más de cuarenta compuestos, incluidos alcaloides, taninos, flavonoides, terpenos, esteroles, glucósidos, aminoácidos, vitaminas y minerales; pero fue hasta 1887 que el químico, farmacéutico y botánico suizo Friedrich August Flueckiger, detectó por primera vez un compuesto psicoactivo en la planta, que denominó como catina (Katin), se creía que este compuesto era el principio activo de la planta de khat y el causante de sus efectos alucinógenos. Posteriormente, en 1975, en el laboratorio de estupefacientes de las naciones unidas se identificó un nuevo compuesto en las hojas de khat el cual fue denominado como α-aminopropiofenona también conocido como catinona; los primeros estudios a este compuesto revelaron que sus efectos son más potentes que los de la cantina, pero con un proceso de degradación más rápido, con este hallazgo se explicó por qué al masticar las hojas frescas de khat se genera un estímulo más evidente. En los años siguientes los procesos de síntesis química de la catinona se optimizaron con el objetivo de potenciar los efectos estimulantes de esta, llegando a obtener compuestos como α-metilaminopropiofenona purificada, o metcatinona (EPH), la 4-metilmetcatinona también conocida como mefedrona (MEPH), la 4-metil-αpirrolidinopentanofenona también conocida como pirovalerona y

3,4

metilendioxipirovarelona (MDPV) .(Peters et al., 2005; Springer & Cols., 2002). Figura 2. Hoja fresas y brotes de la planta khat

Nota. Fuente: Scottdouglas, 2013

Entre los años de 1980 y 2000 algunos derivados sintéticos de catinona fueron empleados como agentes antidepresivos debido a sus propiedades estimulantes del sistema nervioso central (SNC), entre ellos la metcatinona (EPH) y la mefedrona (MEPH) los cuales se comercializaban como antidepresivos, y la pirovalerona empleada para tratar la obesidad, fatiga y el letargo, estas tres mostraron rasgos potenciales de adicción y dependencia en los pacientes, llegando a compararse con los efectos relacionados al consumo de cocaína, por lo anterior estas catinonas sintéticas fueron retiradas de los tratamientos clínicos. Ya en 1996 se sintetizó y patentó la metilona como agente antidepresivo con una potencia psicoestimulante similar a la observada con el éxtasis (MDMA), por eso, esto encendió las alarmas ya que no se estaba comercializando para los fines esperados y se estaban reportando casos de intoxicación (Dal Casón et al. 1997).

A partir del año 2000 las catinonas sintéticas se extendieron en el ámbito social siendo comercializada de manera ilegal e incluso siendo sintetizadas de manera artesanal, provocando que las autoridades de distintos países se percataron que estas sustancias se hacían pasar como drogas de consumo conocidas (cocaína, MDMA y otros derivados anfetamínicos), esto causó que estados y países europeos iniciaran su fiscalización. Pero fue hasta el año 2010 que la unión europea (UE) declara estas sustancias como ilegales y en 2011 Estados Unidos adopta esta misma medida.

En la actualidad el término “droga de diseño” aplica para las CS, y fue establecido en la década de 1980 para describir compuestos que por lo general son sintetizados en pequeños laboratorios caseros a partir de medicamentos o precursores químicos legales, los cuales eran estructuralmente diferentes a las moléculas originales. Las catinonas sintéticas son el grupo más común de compuestos psicoactivos, que se comercializan como “sales de baño” tanto en tiendas como a través de internet (Davies et al., 2010). Hasta la fecha se han catalogado aproximadamente 428 derivados sintéticos de catinona, pero hay aún datos toxicológicos limitados en la literatura sobre estas sustancias y para la mayoría de los derivados sintéticos identificados hasta ahora. (Locos y Reynolds 2012; Maheux y Copeland 2012).

En la siguiente tabla se resaltan los acontecimientos más relevantes en la historia de las catinonas.

Tabla 1. Datos históricos importantes de la catinona y sus derivados Punto en el Tiempo Dato Histórico Siglo XVIII El botánico sueco Peter Forskål cataloga el arbusto de khat.

1887

Fluckiger y Gerock identifican el alcaloide 'katin' de un extracto de khat.

1928

Síntesis de efedrina (metcatinona) primero reportado.

1929

Síntesis de mefedrona (metilmetcatinona) reportado por primera vez.

1930

Catina (D-norpseudoefedrina) aislada por primera vez de khat.

Metcatinona comercializada como antidepresivo en la Unión Soviética

1950

Metcatinona investigada como estimulante; anfepramona introducida como supresor del apetito.

1970

Abuso de metcatinona en la Unión Soviética.

1975

Aislamiento de catinona a partir de hojas frescas de khat.

1985

Bupropión introducido como antidepresivo.

1996

Metilona patentada como antidepresivo y agente antiparkinsoniano

2000

Incautaciones de α-pirrolidinofenona y otros derivados sintéticos de la catinona.

2001

Metilona retirada para usos terapéuticos

2004

La metilona comienza a aparecer bajo el nombre.

'Explosión'.

2007

Aumento de la aparición de nuevos derivados de la catinona, por síntesis artesanal.

2009

La creciente preocupación por el uso ilegal de derivados de catinona.

2010

Restricciones legales impuestas a la catinona y sus derivados en varios países.

Nota. Fuente Kelly (2011).

6.2.2 Impacto en la salud pública de las catinonas sintéticas

Las nuevas sustancias psicoactivas (NSP) según las naciones unidas son sustancias de abuso que no están controladas por las convenciones internacionales sobre estupefacientes y sustancias psicotrópicas, pero que pueden representar una amenaza para la salud pública, por ejemplo, las catinonas sintéticas, hacen parte de este grupo y se clasifican como drogas estimulantes. (UNODC, 2017) En el caso de Colombia, se han identificado catinonas sintéticas en el mercado de drogas en el contexto del consumo recreativo de las Nuevas sustancias Psicoactivas. El Sistema de Alertas Tempranas (SAT) del Observatorio de Drogas de Colombia ha informado sobre la presencia de ocho sustancias de este grupo en diferentes años:

● Metilona (2013)

● Etilona y a-PVP (2014)

● Butilona, dibutilona, dimetilona y n-etilpentilona (2015)

● Pentilona (2018)

Muchas de las catinonas sintéticas como las mencionadas anteriormente se comercializan como MDMA o Éxtasis en el país. Incluso la propia entidad advierte que aunque muchas de estas sustancias derivadas no se encuentren prohibidas tampoco están avaladas para el consumo humano y que por el

parecido estructural de estas con otras drogas estimulantes similares se le atribuyen funciones similares como la liberación de neurotransmisores amino e inhibidor de su recaptura (Germán et al., 2013).

Por otro lado, hay una cuestión que suscita preocupación a nivel mundial son los efectos adversos desconocidos y los riesgos para la salud pública que entraña el consumo de NSP como las catinonas sintéticas debido a la escasez de datos toxicológicos y de datos relacionados con la salud. No obstante los pocos datos de los que se dispone indican cuáles son las consecuencias perjudiciales que las NSP pueden tener para la salud. Por ejemplo, la MDPV se ha asociado con casos de ansiedad, comportamiento violento, taquicardia, psicosis, paranoia e intoxicación con resultado de muerte. El peligro ligado al consumo de NSP como las CS se acentúa cuando los productos se etiquetan de forma errónea y se desconocen su pureza y su composición. Inclusive, en muchos casos contienen combinaciones de catinonas sintéticas con otras sustancias ilícitas como por ejemplo, cocaína, MDMA y anfetamina. Estas mezclas tienen otros riesgos para la salud pública, ya que es difícil predecir su efecto combinado en el organismo y en la mente. (UNODC, 2017) En la siguiente gráfico (figura 3) tomado del informe European Union Early Warning System (2019) de la oficina de la unión europea, se muestra el crecimiento en la aparición de las NSP entre 2005 y 2021, también se puede observar la tendencia creciente en la aparición de catinonas sintéticas cada año, siendo 78 las reportadas en 2021 por esta misma entidad y registrando un máximo en 2016 con 95 reportadas).

También se muestra como entre 1997 a 2018 las catinonas sintéticas representaron el 19% de todas las nuevas sustancias psicoactivas reportadas en Europa entre más de 700 drogas.

Figura 3. Reportes de Nueva Sustancias Psicoactivas (NSP) por año

Nota. (a) Distribución de 731 NPS reportadas entre 1997 y 2018 . (b) número de derivados sintéticos de catinonas notificados por primera vez desde su aparición en 2005 hasta 2021, en relación con el número de NPS totales reportados durante el mismo período. Fuente: EMCDDA-Europol, 2023. Se cree que el uso indebido de diversas catinonas sintéticas en Asia, Europa y Estados Unidos se debe a una disminución de la pureza y la disponibilidad de otras drogas estimulantes de abuso, como el éxtasis y la cocaína. Aunque los datos disponibles son pocos, se sabe que las catinonas sintéticas incautadas en la Unión Europea desde 2006 revelan diez sustancias diferentes, entre ellas la mefedrona, la metilona y la MDPV. La mefedrona está implicada en el 89 % de las incautaciones en el Reino Unido. La Oficina de Aduanas y Protección Fronteriza de los Estados Unidos informan de la incautación de múltiples catinonas sintéticas diferentes entre julio de 2009 y abril de 2011, incluidas MDPV y mefedrona. Las encuestas a usuarios, los informes de los centros de envenenamiento y las series de casos en los EE. UU. y Europa indican que el abuso actual de catinona sintética involucra principalmente a la mefedrona y al MDPV, y la metilona con menos frecuencia. (Capriola, 2013) En resumen, las catinonas sintéticas representan un reto en la salud pública a nivel mundial y también nacional, no solo porque se descubren cada año nuevos análogos, de los cuales no se tiene información científica en específico, sino

porque son sustancias que se camuflan muy bien en el mercado ilícito y pasan desapercibidas en comparación con otros drogas de más reconocimiento; inclusive en ocasiones se han identificado catinonas sintéticas mezcladas con otras drogas y por el escaso avance en la investigación se desconoce si su presencia en estas mezclas puede potenciar el efecto adverso.

6.2.3 Información General de la catinona, mefedrona, metilona y MDPV

A continuación, se describen los aspectos generales de las diferentes especies de catinonas sintéticas en las que se basó la investigación, mostrando información general de cada una, partiendo de la especie original que es la catinona (Tabla 2) y sus derivados sintéticos, en este caso, la mefedrona (Tabla 3), metilona (Tabla 4) y MDPV (Tabla 5).

Tabla 2. Generalidades Catinona Descripción Descubierto en las hojas del arbusto Catha Edulis. Estereoisómero S de la 2-aminopropiofenona, es decir misma secuencia de átomos y enlaces, pero la orientación tridimensional de estos en el espacio es diferente.

Alcaloide monoamina, es decir, es una sustancias que deriva por descarboxilación de aminoácidos que tienen un solo grupo amino.

Fórmula Molecular C9H11NO Peso Molecular

149.18 g/mol

Nombre IUPAC (2S ) -2-amino-1-fenilpropan-1-ona.

Sinónimos Clorhidrato de Catinona, alfa-aminopropiofenona. Aspecto Hoja de color amarillo pálido a verde.

Nota. Fuente: PubChem (2024).

Tabla 3. Generalidades mefedrona Descripción La mefedrona es una cetona aromática que forma parte de la familia de las catinonas.

Es una droga estimulante y entactógena sintética de las clases de anfetaminas y catinonas, es decir una subclase de substancias psicoactivas que producen efectos emocionales y sociales similares a aquellos producidos por el MDMA (Éxtasis).

Fórmula Molecular C11H15NO Peso Molecular

177.24 g/mol

Nombre IUPAC 2- (metilamino) -1- (4-metilfenil) propan-1-ona Sinonimos 4-metilmetcatinona, 4-metilefedrina Aspecto Polvo de color blanco fino a blanquecino o ligeramente coloreado, también se encuentra en forma de tableta o cápsula.

Nota. Fuente: PubChem (2024).

Tabla 4. Generalidades metilona Descripción Es un psicotrópico de la familia de las feniletilaminas, anfetaminas y catinonas con propiedades entactógenas, psicodélicas y estimulantes. Es análoga del MDMA (Éxtasis).

Fórmula Molecular C11H13NO3 Peso Molecular

207.23 g/mol

Nombre IUPAC 1- (1,3-benzodioxol-5-il) -2- (metilamino) propan-1-ona; clorhidrato Sinonimos Metilendioxi Catinona, BK-MDMA Aspecto Polvo de color blanco fino a blanquecino Nota. Fuente: PubChem (2024).

Tabla 5. Generalidades Metilendioxipirovalerona (MDPV) Descripción Derivado anfetamínico que se ha extendido como sustancia de abuso y que tiene efectos psicoestimulantes superiores incluso a los de la cocaína.

potentes efectos estimulantes que actúa como un inhibidor de la recaptación de la noradrenalina y la dopamina.

Fórmula Molecular C16H21NO3 Peso Molecular 275,34 g/mol Nombre IUPAC 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(1-pirrolidinil)-1-pentanona Sinonimos Metilendioxipirovalerona, 3,4-metilendioxipirovalerona Aspecto Polvo blanco o tostado claro Nota. Fuente: PubChem (2024).

6.2.4 Estructura química

La catinona es un beta-ceto (β-ceto) análogo de la anfetamina, lo que significa que tienen un grupo ceto en el carbono beta de su estructura, a su vez este está unido a un anillo bencénico y a una cadena de carbonos con un sustituyente amino y uno metilo, ver figura 4, también pertenece al grupo derivado de la feniletilamina. Las catinonas sintéticas son derivados de la fenilalquilamina, estrechamente relacionados con las anfetaminas, con la diferencia del grupo cetona introducido en la posición β. Por esta razón a menudo se denominan βkanfetaminas. (Katz et al., 2014) Figura 4. Estructura Catinona

Nota. Fuente: Lugo & et.(2020).

La estructura química general de las catinonas sintéticas se puede ver en la figura 5. Esta estructura representa la catinona con los distintos puntos de la estructura en los que se añaden sustituyentes para producir una amplia gama de derivados sintéticos de la catinona. Las catinonas se sintetizan mediante la adición de diversos sustituyentes en diferentes ubicaciones de la molécula de catinona, como se muestran también en la ilustración (Valente et al., 2013). Figura 5. Estructura genérica de derivados de catinona

Nota. Fuente: Kelly (2011)

Teniendo en cuenta la figura general de las catinonas sintéticas, desde el punto de vista estructural se pueden dividir estas en cuatro grupos: -Grupo 1: Los primeros análogos de catinonas sintéticas N-alquiladas en R1 y/o R2, algunos de los cuales con sustituyentes de anillo (R3). Esta familia de catinonas incluye sustancias que se sintetizaron principalmente con fines terapéuticos como el bupropión, y derivados que de hecho se introdujeron en el mercado de drogas recreativas: etcatinona, efedrona, mefedrona, etc. Ver figura 6, donde se resaltan las características estructurales de este grupo. (Valente et al., 2013) Figura 6. Estructuras químicas de los derivados de catinona N-alquilada.

Nota. Fuente: Valente et al., 2013

-Grupo 2: otro grupo importante es en el que en lugar de una alquilación o halogenación en R3, se puede añadir un grupo 3,4-metilendioxi al anillo de bencilo. Este grupo engloba los derivados N-metilados y N-etilados metilona y etilona, y también butilona y pentilona, que resultan de una alquilación en R1 y R4, respectivamente (Fig. 7a). Cabe destacar que esta familia de derivados de la catinona es estructuralmente similar a las 3,4-metilendioxianfetaminas (Fig. 7b).

Figura 7. Estructuras químicas de los derivados de la catinona 3,4metilendioxi-N-alquilada

Nota. Fuente: Valente et al., 2013 -Grupo 3: Otro grupo de catinonas sintéticas es la familia similar a la pirrolidinofenona, que se caracteriza por una sustitución de pirrolidinilo en el átomo de nitrógeno. Estos compuestos son derivados de N-pirrolidina catinona (α-PPP), que pueden tener alquilación en R4. Ver figura 8.

Figura 8. Estructuras químicas de los derivados de la N-pirrolidina catinona.

Nota. Fuente: Valente et al., 2013 -Grupo 4: De la combinación de los grupos 2 y 3 aparece la familia de catinonas sintéticas que tiene tanto la sustitución del anillo 3,4-metilendioxi como la fracción N-pirrolidinil.

Figura 9. Estructuras químicas de los derivados de la catinona 3,4metilendioxi-N-pirrolidina

Nota. Fuente: Valente et al., 2013 De los grupos anteriormente descritos, se hará énfasis en la estructura-actividad de las tres catinonas sintéticas más consumidas: metilona, mefedrona y MDPV.

6.2.5 Análogos de las Anfetaminas

Teniendo en cuenta que las relaciones estructura-actividad de estos análogos de la fenetilamina, se predeciría que las catinonas sintéticas tendrían efectos farmacológicos muy similares al de las anfetaminas. En la tabla dos se puede observar la analogía estructural que tienen algunas CS con las anfetaminas. Como se nota las diferencias radican en el grupo ceto del carbono beta. Tabla 6. Catinonas sintéticas análogos de anfetaminas

ANFETAMINAS

CATINONAS SINTÉTICAS

Anfetamina Catinona

Metanfetamina Metcatinona

MDMA (Éxtasis) Metilona

Nota. Fuente: Kelly (2011)

6.2.6 Relación estructura-actividad

Mefedrona y metilona (catinonas sustituidas en su anillo son sustratos transportadores): se han llevado a cabo investigaciones de la estructuraactividad de la mefedrona, encontrando que la mefedrona inhibe la captación de dopamina y estimula la liberación de dopamina de los sinaptosomas cerebrales de las ratas. Adicionalmente, también la mefedrona y la metilona actúan como sustratos transportadores en los sinaptosomas cerebrales de ratas (Baumann et al. 2012). La actividad no selectiva del sustrato de la mefedrona y la metilona en los transportadores de monoaminas es similar al mecanismo de acción molecular de la droga de club MDMA . Estudios anteriores que examinaron la farmacología de los análogos de la anfetamina demostraron que la adición de sustituyentes voluminosos al anillo de fenilo aumenta la potencia en SERT en relación con DAT. Otro resultado similar se dio en las investigaciones llevadas a cabo en células HEK afectadas con transportadores humanos también mostraron que la adición de sustituyentes a la posición 4 de los compuestos relacionados con la catinona aumenta la actividad en SERT en relación con la DAT. (Baumann et al.,

2018)

MDPV (catinonas que contienen pirrolidina son inhibidores del transportador): las investigaciones de la década de 1990 revelaron que la pirovalerona, un análogo estructural de la MDPV es un potente bloqueador de la captación de dopamina que produce efectos estimulantes psicomotores cuando se administra a roedores (Vaugeois et al. 1993; Héron et al. 1994). Un estudio seminal realizado por Meltzer et al. (2006) examinó las actividades transportadoras de monoaminas para varios análogos de pirovalerona y mostró que estos agentes son potentes inhibidores de DAT y NET, con una actividad mínima en SERT. (Baumann et al.,

2018)

6.2.7 Síntesis de catinonas

Los derivados de catinona simples de N-alquilo y los sustituidos en anillo (metcatinona, mefedrona, etc.) también se pueden sintetizar clandestinamente mediante la oxidación de un precursor de feniletanolamina adecuadamente sustituido utilizando permanganato de potasio en ácido sulfúrico u otros agentes oxidantes. Una ventaja de este enfoque es que los precursores químicos pueden

obtenerse como enantiómeros específicos, lo que garantiza que la síntesis del derivado de la catinona sea estereoselectiva. Uno de los peligros del uso de estos métodos es que el producto puede contaminarse con el metal oxidante (en este caso el manganeso) que es tóxico para el usuario final. A continuación, hacemos una descripción breve de las reacciones de síntesis más conocidas:

6.2.7.1 Síntesis de mefedrona

Se diferencia de la catinona por la metilación del grupo amino y el anillo de benceno. Se conoce que la producción de mefedrona es relativamente fácil mediante la bromación de 4-metilpropiofenona que se da en medio ácido primero por una formación de enol, seguido por un ataque nucleofílico del enol sobre el bromo seguida de la reacción de la 4-metilbromopropiofenona resultante con metilamina o por oxidación de 4-metilefedrina en un proceso de dos pasos. Luego, la reacción se detiene con clorhidrato gaseoso o acuoso proporcionando la sal de clorhidrato cristalizada . Esta es la opción más simple, ya que los materiales de partida suelen estar disponibles comercialmente o se sintetizan fácilmente. En la literatura se han descrito métodos sintéticos alternativos, aunque más complejos. (Fahmi et al, 2014)

Figura 10. Síntesis de mefedrona

Nota. Fuente: Schifano et al. (2010)

6.2.7.2 Síntesis de metilona

a) Bromación de 4-metilendioxipropiofenona para dar 2-bromo-3,4-

metilendioxipropiofenona (con bromuro cúprico o bromuro de potasio y dicloroetano).

b) Reacción de 2-bromo-3,4-metilendioxipropiofenona en tetrahidrofurano

con metilamina.. Estas sustancias precursoras son fácilmente disponibles y ninguno de ellos está bajo control internacional (Katz et al., 2014) Figura 11. Síntesis de metilona

Nota. Fuente: López-Arnau et al., 2012.

6.2.7.3 Síntesis de MDPV

Los derivados de catinona estructuralmente más complejos, como el MDPV, que tiene un anillo 3,4-metilendioxiaromático, un anillo de pirrolidina y una cadena lateral de propilo, se preparan típicamente haciendo reaccionar una bromofenilanilcanona sustituida por anillo adecuado con pirrolidina, dando lugar a productos racémicos (Fig. 3B). El intermedio de bromofenilalcanona sustituido requerido se obtiene por reacción de la fenilalcanona apropiada con bromo (Fig. 3B). Las fenilalcanonas se pueden preparar mediante el tratamiento secuencial de benzaldehído sustituido disponible comercialmente con bromuro de butilmagnesio seguido de oxidación con reactivos de cromo. (Katz et al., 2014)

Figura 12. Síntesis de MDPV

Nota. Fuente: Katz et al., 2014

6.2.8 Dosis

6.2.8.1 Dosis tóxicas

La toxicidad de las catinonas sintéticas con frecuencia está asociada a síntomas neurológicos y cardiovasculares de naturaleza simpaticomimética, es decir, pueden causar alteraciones clínicas como, hipertensión arterial, taquicardia, ansiedad, alucinaciones e incluso puede causar la muerte por intoxicación. Las alucinaciones con CS por lo general son auditivas y táctiles sometiendo al consumidor a un estado de psicosis grave y de larga duración. Por otra parte, el consumo de estas sustancias denominadas “Sales de baño” han causado trastornos psiquiátricos que se han venido tratando, empleando ansiolíticos y antipsicóticos como el Lorazepam, diazepam y risperidona. (Tortajada et al,

2015).

Los efectos clínicos por el consumo de CS se ven asociados con signos cardiacos, psiquiátricos y neurológicos uno de los más comunes son la agitación que oscila entre suave a psicosis severa que requiere inmovilización química. los consumidores que recibieron atención médica presentaban este tipo de dificultades. La paranoia, bruxismo, palpitaciones, dolor de cabeza y depresión también son efectos muy comunes entre los consumidores de catinonas sintéticas (Mixmag, 2012).

Las vías de administración de las catinonas sintéticas suelen ser por ingestión oral o insuflación (esnifadas), no obstante, se conocen casos de administración intravenosa e intramuscular (Kuropka et al., 2022).

6.2.8.2 Dosis agudas

Los efectos toxicológicos de estas drogas en bajas dosis tienen información limitada y algunos de sus efectos esperados por sus consumidores es el incremento de la sociabilidad, euforia intensa y empática y aumento del deseo sexual. (Kuropka et al., 2022).

6.2.8.3 Dosis Graves o crónicas

La información sobre el consumo excesivo de estas drogas es más amplia debido a sus efectos adictivos provocando en sus consumidores el consumo de altas dosis, induciendo a la dependencia, síndrome de abstinencia e incluso la muerte. El síndrome de abstinencia aparece tras un brusco cese del consumo crónico de metcatinona, mefedrona y MDPV, en el caso de la MDPV el rango de dosis normal está entre los 5 mg y 30 mg por ingestión, aunque algunos consumidores presentan una tolerancia aproximada de 200 mg en una única ingestión. (Garrido del Moral, 2017).

En la siguiente tabla se contempla una comparación entre las dosis típicas (dosis promedio para evitar intoxicación) y las vías de administración de las hojas de khat y derivados de la catinona, aún existe información limitada sobre las dosis para otros derivados de catinona.

Tabla 7. Dosis, vía de administración de khat y derivados de catinona. Droga Dosis típica Vía de administración Hoja de Khat

100 a 500 g

Oral Mefedrona

150 a 250 mg

5 a 75 mg

Oral Insuflación Metilona

100 a 250 mg

Oral Catinona

200 mg

Oral

Metcatinona

60 a 250 mg

Intravenoso, Oral o por Insuflación.

MDPV

20 a 100 mg

Intravenoso, Oral o por Insuflación.

Nota. Fuente Kelly (2011).

6.2.9 Efectos Clínicos

6.2.9.1 Efectos de consumo combinado con otras drogas de abuso. Las catinonas sintéticas consumidas de forma combinada con otras sustancias psicoactivas pueden potenciar o reducir el efecto de otras drogas como anfetaminas, éxtasis o metanfetaminas. Diversos casos de efectos neurotóxicos en estudios hechos en animales se muestran en la tabla 4. Tabla 8. Efectos combinatorios de catinonas sintéticas con éxtasis, metanfetamina y anfetamina Catinona sintética Droga ilícita común Efecto neurotóxico Mefedrona MDMA (Éxtasis) Potencia la neurotoxicidad de Dopamina (DA) y Serotonina (5- HT) inducida por MDMA

MDPV

+ Metilona Metanfetamina Reducción de neurotoxicidad por dopamina inducida por la metanfetamina Metilona

MDMA

Reducción de los marcadores de astrogliosis y neurotoxicidad por

MDMA

Mefedrona

MDMA

+ Metanfetamina Sin efecto sobre neurotoxicidad de serotonina Mefedrona

MDMA

Reducción de depresión, mejora la consolidación de la memoria Mefedrona Metanfetamina + Anfetamina + MDMA Aumenta la neurotoxicidad de dopamina

Nota. Fuente: Pieprzyca et al. (2021)

6.2.9.2 Trastornos y enfermedades asociadas

El consumo de catinonas sintéticas ha encendido las alertas alrededor del mundo debido al aumento de reportes de intoxicaciones y enfermedades causadas por el consumo de estas sustancias y sus derivados. Estas drogas producen efectos similares a otras drogas ya conocidas como la cocaína y la metanfetamina. Las Catinonas sintéticas son administradas por vía oral, insuflación nasal, métodos intravenosos o intramusculares o por el recto, la intoxicación con estas sustancias dura de 6 a 8 horas y tiene un alto potencial adictivo. Las sobredosis se caracterizan por profundas toxicidades (Ross et al.,2012)

6.2.9.3 Alteraciones físicas:

● La intoxicación por CS y sus derivados pueden variar desde taquicardia,

hipertensión, arritmias, hipertermia, sudoración, rabdomiólisis (Ruptura de los tejidos musculares que libera una proteína dañina en la sangre) y convulsiones.

● De acuerdo con el grado de intoxicación puede causar efectos graves en

el organismo como accidentes cerebrovasculares, edema cerebral (acumulación de líquidos en las células cerebrales, esto provoca una inflamación), colapso cardiorrespiratorio, infarto de miocardio, lesiones hepáticas e incluso la muerte por intoxicación.

En la siguiente tabla se muestra un resumen de los efectos causados por el consumo excesivo de catinonas sintéticas.

Tabla 9. Efectos físicos informados Sistema Efectos Sistema Cardiovascular Taquicardia, palpitaciones, hipertensión, arritmias, vasoconstricción, infarto de miocardio, hemorragia

cerebral, edema pulmonar.

Sistema Respiratorio Taquipnea (frecuencia respiratoria anormalmente alta), bronquitis.

Sistema Gastrointestinal Polidipsia (sed excesiva), caries dental, enfermedad periodontal, gastritis crónica, estreñimiento, hemorroides, pérdida de peso, cáncer gastrointestinal superior. Sistema Hepatobiliar Fibrosis hepática, cirrosis.

Sistema Genitourinario Retención urinaria, espermatorrea, malformaciones de los espermatozoides, impotencia, cambios en la libido. Sistema Nervioso Central Mareos, deterioro del funcionamiento cognitivo, temblor fino, insomnio, dolores de cabeza Efectos Obstétricos Bajo peso al nacer, mortinatos, lactancia alterada. Efectos metabólicos y endocrinos.

Hipertermia(temperatura corporal anormalmente alta), transpiración, hiperglucemia. Efectos oculares Visión borrosa, midriasis.

Nota. Fuente: Wabe (2011).

6.2.9.4 Alteraciones conductuales:

● El consumo de estas sustancias con propiedades estimulantes del

sistema nervioso central (SNC) causan adicciones, dependencia.

● Los efectos conductuales incluyen ataques de pánico, ansiedad,

agitación, paranoia severa, alucinaciones, psicosis, ideación suicida, automutilación y comportamiento agresivo, violento y autodestructivo.

En la siguiente tabla se muestra un resumen de los efectos conductuales causados por el consumo excesivo de las Catinonas sintéticas.

Tabla 10. Efectos Conductuales informados Efectos Conductuales Psicosis inducida por Sustancias

(PIS)

Aquellos trastornos psicóticos que son causados por el consumo de drogas, Pueden provocar trastornos psicóticos paranoides o esquizofrénicos. Alucinaciones Hipnagógicas Consumidores crónicos

describen experiencias oníricas visuales y/o auditivas continuas, Los pacientes pueden considerarlas normales y no suelen informar sobre estas alucinaciones Deterioro en las funciones cognitivas Pérdida de equilibrio, pérdida en la percepción de profundidad, pérdida de memoria posconsumo, pérdida en la velocidad de decisión.

Complicaciones Neurológicas Leuco encefalopatía progresiva y grave, es una infección que ocasiona daño al material (mielina) que cubre y protege los nervios en la sustancia blanca del cerebro. Trastorno Psicológicos ataques de pánico, ansiedad, agitación, paranoia severa, depresión, comportamiento agresivo, violento y autodestructivo, esquizofrenia. Nota. Fuente: Wabe (2011).

6.2.10 Toxicocinética

Para conceptualizar los aspectos toxicocinéticos, se hará énfasis en: mefedrona, metilona y MDPV. Es de resaltar que debido a la presencia de la fracción βcetogénica, los derivados de la catinona son mucho menos lipofílicos que las anfetaminas y, por lo tanto, generalmente requieren dosis mucho más altas para producir efectos equivalentes a los de las anfetaminas. No obstante, la farmacocinética de las catinonas sintéticas en el organismo humano sigue siendo objeto de estudio, sin embargo, el modelo animal ha permitido obtener algunos valores que pueden servir de indicativo.

En la siguiente tabla se muestra un cuadro con los resultados comparativos de estudios farmacocinéticos notables que se han hecho con la mefedrona, metilona y MDPV en muestras de diferentes partes humanas o de ratas, en dosis variables y por vías de administración distintas.

Tabla 11. Parámetros farmacocinéticos de catinonas sintéticas. Referencia Especie Catinona Sintética Dosis (mg/kg) Vía de administración Muestra Cmax (μg/L o μg/g) Tmax (h) T½ (h) Vd (L) Olesti et al. (2017) Humanos Mefedrona

150

Oral Plasma

122,6

1

2,2

460,9

Papaseit et al. (2016) Humanos Mefedrona

200

Oral Plasma

134,6

1,5

2,15

556,2

Aarde et al. (2013) Ratas Mefedrona

1.0

Intravenosa Plasma

318

0,08

1,2

171

Martínez-Clemente et al. (2013) Ratas Mefedrona

10

Intravenosa Plasma

7221

N.A

0,37

0,58

30

Oral Plasma

331,2

0,93

0,55

N.A

60

960

0,43

N.A Šíchová et al. (2017) Ratas Mefedrona

5.0

Subcutánea Cerebro

0,77

0,5

N.A N.A Hígado

0,2

Pulmones

1,04

Suero

826,2

Elmore et al. (2017) Ratas Metilona

3

Subcutánea Plasma

620

0,25

0,8

N.A

6

1410

0,85

12

3170

1,1

Grecco et al. (2017) Ratas Metilona

20

Subcutánea

LCR

949,9

1

0,69

4,23

López-Arnau et al.

(2013)

Ratas Metilona

10

Intravenosa Plasma

5271,6

N.A

0,95

0,54

15

Oral

1456,7

0,5

0,55

0,43

30

1896

0,97

N.A Štefková et al. (2017) Ratas Metilona

10

Subcutánea Cerebro

5 veces por

encima de los niveles séricos

0,5

N.A N.A Suero

2000

Anizan et al. (2016) Ratas

MDPV

0,5

Subcutánea Plasma

74,2

0,26

1,63

N.A

1

165

0,22

1,3

2

271

0,31

1,4

Baumann et al. (2017) Ratas

MDPV

0,5

Intraperitoneal Plasma

20

0,17

1,53

N.A

1

54

1,32

2

135

1,65

Horsley et al. (2018) Ratas

MDPV

2

Subcutánea Cerebro

0,26

0,5

N.A N.A Pulmones

0,53

Suero

140

Novellas et al. (2015) Ratas

MDPV

1

Subcutánea Fibra estriada

0,95

0,41

1,02

N.A

Nota. (Cmax) Concentración máxima [expresada en µg/L para muestras de líquido cefalorraquídeo, plasma y suero, o en µg/g para muestras de cerebro, hígado y pulmones], (LCR) líquido cefalorraquídeo, (i.p.) intraperitoneal, (i.v.) intravenoso, (t½) vida media de eliminación [expresada en h], (Tmax) tiempo de aparición de la concentración máxima [expresada en h], (Vd) volumen de distribución [expresado en L]

6.2.10.1 Absorción

La absorción depende de la capacidad de las catinonas sintéticas para permear las membranas biológicas y su concentración. Según Coppola y Mondola (2012) en su estudio “las catinonas que poseen un anillo de pirrolidina en su estructura tienen una mayor capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica debido a la baja polaridad de este”, por ende, las catinonas sintéticas como el MDPV que tiene un anillo de pirrolidina presentan mayor absorción que la metilona y la mefedrona. En cuanto mayor sea el patrón de sustitución de la molécula con grupos que le otorguen lipofilicidad, menor será el tiempo en que se observen los efectos psicoactivos y tendrá un alto volumen de distribución, con vidas medias plasmáticas más largas (Lugo et al, 2020). En la figura 13. Se muestra un esquema de cómo las CS ingresan por la barrera hematoencefálica hasta llegar al cerebro e interactuar en los espacios neuronales. Se ha informado que la velocidad de absorción también depende en gran medida, de la vía por la que se introduzca la sustancia al organismo, la absorción por vía nasal e intravenosa es mucho más rápida que la absorción por vía oral según autores como Dargan et al (2011).

Figura 13. Representación esquemática de las catinonas sintéticas que ingresan al cerebro debido a su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica.

Nota. Fuente: Soares et al., 2021

6.2.10.3 Distribución

En estudios en ratas se ha demostrado que las concentraciones más altas de la CS se encuentran en bilis, hígado y riñones, siendo la concentración en cerebro de solo 1% de la dosis administrada (Prosser & Nelson, 2012). Para la metilona se reporta, en experimentos con ratas, un alto volumen de distribución por vía intravenosa y por vía oral, con una biodisponibilidad del 78- 89% y aproximadamente un 13% de unión a proteínas (López-Arnau et al., 2012). Por otra parte, para la mefedrona se estima que la biodisponibilidad total es de aproximadamente 10%, con un porcentaje unido a proteínas plasmáticas del 21.59%, en estudios hechos sobre ratas macho (Lugo et al, 2020).

6.2.10.4 Biotransformación

La biotransformación que sufren estos tres tipos de catinonas sintéticas se describe a continuación:

● Mefedrona: la reacción más importante del metabolismo de fase 1 es la

N-desmetilación que conduce a la formación una amina primaria, seguida de la reducción del carbonilo del grupo ceto a hidroxilo, por último, el grupo tolilo se oxida al alcohol correspondiente. La fase 2 consiste en conjugaciones con ácido glucurónico y sulfatos (Lugo et al, 2020). Figura 14. Vías metabólicas de la mefedrona

Nota. Fuente: Sahota et al., 2017.

● Metilona: La principal reacción de fase 1 es la desmetilación del anillo

metilendioxi, después de esto se da lugar a una o-metilación mediada por la enzima o-metiltransferasa de donde resultan dos posibles metabolitos: 4-hidroxi-3-metoxi o 3-hidroxi-4- metoxi. En la fase 2 del metabolismo estos metabolitos se conjugan con ácido glucurónico y sulfatos, siendo así excretados en la orina junto con moléculas no metabolizadas (Lugo et al, 2020).

Figura 15. Vías metabólicas de la metilona.

Nota. Fuente: Elmore et al., 2016

● MDVP: como resultado del metabolismo de fase 1, el anillo de pirrolidina

sufre una variedad de biotransformaciones que incluyen hidroxilación y deshidrogenación a una lactama. También, el anillo de pirrolidina puede sufrir una transformación en una amina primaria. No obstante, los principales metabolitos son catecolpirovalerona y metilcatecolpirovalerona En cuanto al metabolismo de fase 2, este consiste en conjugaciones con ácido glucurónico y sulfato (Strano-Rossi et al., 2010)

Figura 16. Vías metabólicas de la MDPV

Nota. Fuente: Ibáñez et al., 2015 Las diferentes vías metabólicas de los derivados de catinona se resumen en las siguientes ilustraciones:

Figura 17. Eliminación de un grupo metilo presente en la posición R1.

Nota. Fuente: Kelly, 2011.

Figura 18. Conversión de la β-cetona en un alcohol.

Nota. Fuente: Kelly, 2011.

Figura 19. Creación de un ácido carboxílico a partir del grupo metilo en el anillo de fenilo.

Nota. Fuente: Kelly, 2011.

Figura 20. Ruptura de la estructura de dioximetileno, primero por desmetilación y luego seguida por O-metilación en uno de los puntos de hidroxilo.

Nota. Fuente: Kelly, 2011.

Figura 21. Metabolismo de la pirrolidina en una lactama

Nota. Fuente: Kelly, 2011.

6.2.10.5 Eliminación

Como se describió antes, según las investigaciones farmacológica de autores como Kelly (2011) sobre las catinonas sintéticas, se ha demostrado que la mayoría de los derivados de este tipo después de sufrir el proceso de biotransformación, se eliminan como metabolitos a través de la orina, ya sea en forma libre o conjugados a través de reacciones de glucuronidación y/o sulfatación.

La vida media de eliminación para la metilona luego de la administración vía intravenosa a ratas es de 0.95 h, y 0.55 h por vía oral (López-Arnau et al., 2012). De igual manera, se reportó que la vida media de eliminación de la mefedrona por vía intravenosa es de 0.37 h y por vía oral de 0.55 h (Martínez-Clemente et al., 2013).

También se ha reportado que por vía oral en ratones se reporta una eliminación del 70% en la orina, sin embargo, para la administración por vía intravenosa fue de un 90% como metabolitos y un 6-8% como compuesto inalterado (Prosser & Nelson, 2012).

6.2.11 Toxicodinamia

En comparación con las anfetaminas y el éxtasis, la comprensión del mecanismo de acción de las catinonas sintéticas es limitada. Sin embargo, en base a las similitudes en la estructura, se esperan mecanismos similares. El mecanismo neuroquímico de acción de los derivados de la catinona, se emplean investigaciones in vitro utilizando preparaciones celulares y sinaptosómicas en las que se puede investigar la capacidad de las sustancias químicas para interferir con la recaptación y/o liberación de catecolamonoaminas (es decir, dopamina, noradrenalina y serotonina). Al igual que las anfetaminas, el consumo de catinonas sintéticas resulta en un aumento de la concentración sináptica de neurotransmisores (Kelly, 2011).

Existen dos mecanismos que conllevan al aumento de la concentración de catecolaminas en la hendidura sináptica. En la siguiente tabla se citan las diferencias entre estos dos mecanismos:

Tabla 12. Comparación entre los efectos de los bloqueadores del transportador de monoaminas y los sustratos transportadores de monoaminas (liberadores). Parámetro Bloqueadores del transportador de monoaminas Sustratos transportadores de monoaminas (liberadores) Inhibir la captación de neurotransmisores Si Si Entra en neuronas No Si Inducir corrientes de Na+ despolarizables hacia adentro No Si Desencadenar el transporte inverso No Si Aumentar las concentraciones extracelulares de transmisores Si Si Efectos neuroquímicos:

sensibles a los impulsos y al TXX Si No Efectos neuroquímicos sensibles al Ca y a la reserpina.

Si No Déficits neurotóxicos a largo plazo en neuronas monoaminicas No Si

Nota. Fuente: Baumann et al. 2013

6.2.11.1 Bloqueadores del transportador de monoaminas

la metilendioxipirovalerona (MDPV) es un inhibidor de la recaptación de neurotransmisores, que se une a los transportadores de neurotransmisores como los transportadores de dopamina (DAT) y serotonina (SERT), los cuales

regulan la cantidad de neurotransmisores en la hendidura sináptica, alterando el alcance y la duración de la señalización entre neuronas, también son potentes inhibidores de los transportadores, bloquean la captación de neurotransmisores, lo que significa que tiene una potente inhibición de la captación en DAT y noradrenalina T (NET), con una actividad mucho más débil en SERT (Baumann et al., 2013).

6.2.11.2 Sustratos transportadores de monoaminas (es decir, liberadores)

Las catinonas de anillo sustituido como la mefedrona y metilona son sustratos transportadores que provocan la liberación de neurotransmisores al invertir la dirección normal del flujo del transportador, es decir inhiben la captación de neurotransmisores y actúan como sustratos en los transportadores de dopamina (DAT), noradrenalina (NET) y serotonina (SERT) (Baumann et al., 2012), En resumen, la actividad sobre los NET se relaciona con los efectos simpaticomiméticos, por su parte la actividad de las CS sobre los DAT puede asociarse con los efectos psicoestimulantes y el potencial adictivo que se genera. Por otro lado, una mayor afinidad por SERT se relaciona con síntomas de paranoia y alucinaciones. (Baumann et al. 2013). Los derivados de la pirovalerona como el MDPV no son sustratos de los transportadores de monoaminas y tienen una afinidad insignificante por los receptores de monoaminas (Baumann et al. 2013) Para entender de forma gráfica estos dos mecanismos de toxicidad, en la figura

18 se muestra un esquema de cómo pueden actuar las catinonas en las

neuronas dopaminérgicas:

Figura 22 . Farmacodinamia de catinonas sintéticas (CSs) en neuronas dopaminérgicas.

Nota. Fuente: Soares et al., 2021 Por lo general, la dopamina (DA) se absorbe de la hendidura sináptica a través del transportador de DA (DAT) (I). Una vez dentro de la neurona presináptica, la DA se almacena en las vesículas de los neurotransmisores a través del transportador vesicular de monoaminas (VMAT2) (II). Las SC pueden interactuar con DAT (III) comportándose como sustratos, induciendo la liberación no exocitótica de DA (IV), y/o bloqueantes, inhibiendo la captación de DA (III), promoviendo así un aumento sostenido de DA en la hendidura sináptica. Además, las SC pueden provocar la interrupción del almacenamiento vesicular de DA, aumentando así el contenido de DA del citosol libre, que, a su vez, podrá sufrir una autooxidación que conduzca a la formación de orto-quinonas DA, así como de especies reactivas de oxígeno (V). Además, se puede plantear la hipótesis de que, bajo ciertas condiciones, las SC también pueden entrar en las neuronas a través de la difusión simple (VI). El aumento sostenido del contenido sináptico de DA da lugar a la hiperestimulación de los receptores postsinápticos de DA (VII) (Soares et al., 2021).

6.3 Marco Legal

En la revisión histórica que hace Lugo-Vargas AF y su equipo de investigación en su artículo bibliográfico sobre el panorama actual de las catinonas sintéticas, se recopila las políticas que se han tenido a nivel mundial y local en la lucha contra el consumo de análogos anfetamínicos como las CS de este trabajo se destaca lo siguiente:

En 1988 las naciones unidas contra el tráfico ilícito de estupefacientes y sustancias psicotrópicas adoptaron medidas para la regulación y fiscalización de estimulantes tipo anfetamínico, permitiendo que los análogos de estas sustancias (Catinonas Sintéticas) ganaran popularidad en el mercado de las drogas de abuso.

Las catinonas más consumidas en la segunda mitad de la primera década del siglo XXI fueron la Mefedrona, Metilona y la Metilendioxipirovalerona (MDPV) (Valente et al., 2013 y Espert et al., 2015), a nivel internacional las catinonas sintéticas a mediados de 2009 eran populares en reino unido, para este mismo año en estados unidos este tipo de droga representaba un grave problema debido a que las tres sustancias nombradas anteriormente lograban evadir los controles de las autoridades , en la primera década del 2000 solo penaliza la fabricación y posesión para uso humano (Prosser & Nelson, 2012), por esta razón la DEA (Administración de Control de Drogas de los Estados Unidos) en el año 2012 prohíbe e incluye a las catinonas sintéticas en la lista I de sustancias prohibidas en los estados unidos.

En Colombia la ley 13 de 1974 la cual aprueba la "Convención Única sobre estupefacientes” hecha, en Nueva York el 30 de marzo de 1961, y su Protocolo de Modificaciones, hecho en Ginebra el 25 de marzo de 1972. estableciendo en el artículo 2. Los estupefacientes de la Lista I estarán sujetos a todas las medidas de fiscalización aplicables; la ley 30 de 1986 adopta el estatuto nacional de estupefacientes la cual es reglamentada por decreto 3788 de 1986. Como medida de contención y regulación de drogas de abuso se creó el sistema de alertas tempranas (SAT) del observatorio de drogas de Colombia (ODC), Este sistema desde su creación ha informado sobre la aparición de nuevas sustancias psicoactivas como las catinonas sintéticas.

7. Metodología

La monografía de investigación se centra en la recopilación y el análisis de información científica divulgada sobre las catinonas sintéticas, esta búsqueda sistemática se hizo en las siguientes bases de datos: Springerlink, The National Center for Biotechnology Information (NCBI), PubMed, Scopus, Oxford Academy y con la ayuda del motor de búsqueda Google Academy. En las bases anteriormente mencionadas se han utilizado las dos palabras claves del tema de investigación, “synthetic cathinones”. Estas a su vez se acompañaron con otros conceptos que son objeto fundamental del estudio: “history synthetic cathinones” “toxicology synthetic cathinones” “pharmacology synthetic cathinones” “Addiction synthetic cathinones” “chemical synthetic cathinones” “synthetic cathinones combinatory effects” “synthetic cathinones mechanism of action” “synthetic cathinones pharmacokinetics” y “synthetic cathinones pharmacodynamics” Ingresando estos criterios de búsqueda se obtuvo un total de 1960 resultados en google academy, se hizo una revisión de los artículos provenientes de bases de datos ya mencionadas en el párrafo anterior; y finalmente se eligieron las 68 fuentes bibliográficas y/o artículos científicos más completos, claros y que estuviesen relacionados con los temas planteados en el objetivo general del proyecto: generalidades, características, síntesis química, mecanismo de toxicidad, toxicocinética, dosis, efectos adversos y consumo combinado con otras sustancias ilícitas.

Posterior a la recolección de estos artículos científicos se procedió a hacer el análisis de su información, en esta parte la evaluación e interpretación de los diversos estudios y teorías científicas expuestos sobre las catinonas sintéticas fue fundamental para plantear el marco teórico y conceptual de esta monografía final de investigación.

Finalmente, toda la información conceptual y teórica extraída y analizada de las más de 50 fuentes bibliográficas fue plasmada en el presente trabajo final para ser expuesto a los profesionales de la salud interesados.

8. Desarrollo del tema

Las catinonas sintéticas son un grupo de sustancias psicotrópicas que se clasifican según la ONU como nuevas sustancias psicoactivas o NSP, ya que debido a su variedad estructural y el poco avance científico existente para conocer completamente sus aspectos toxicológicos ha causado que no estén completamente controladas e identificadas por las autoridades. A pesar de lo anterior, en la presente investigación se recopilaron los aspectos que hasta la fecha se han podido dilucidar de estas sustancias. Inicialmente se conoció que el alcaloide catinona proviene del arbusto Khat, y es sintetizado a partir de la hoja de esta, en los primeros años desde su descubrimiento se usaron los derivados sintéticos de esta sustancia para usos terapéuticos; sin embargo, posteriormente y como consecuencia de la prohibición de las anfetaminas y otras drogas de abuso, se empezaron a usar las CS de forma recreativa por sus efectos estimulantes. A partir de la investigación bibliográfica respecto a los procesos sintéticos, farmacológicos y toxicológicos de estas tres drogas de abuso se pudo definir el panorama de lo que se conoce actualmente de estas: Las catinonas sintéticas pueden tener varios tipos de sustituyentes y se dividen en cuatro grupos según sus características estructurales, están las N-alquiladas como la mefedrona, las derivadas de la catinona 3,4-metilendioxi-N-alquilada como la metilona y las derivadas de la catinona 3,4-metilendioxi-N-pirrolidina, por ejemplo el MDPV. Muchas de las variaciones estructurales de las CS las hacen análogos de las anfetaminas, como por ejemplo una de las más importantes, la metcatinona, es análogo estructural de metanfetamina y la metilona del éxtasis (MDMA); por esta razón se ha podido observar que los efectos del consumo de catinonas sintéticas son similares a los efectos producidos por las anfetaminas. Estos efectos neuroquímicos según estudios hechos en mamíferos se dan por medio de dos mecanismos: la mefedrona y metilona inhiben la captación de catecolaminas (dopamina, noradrenalina, serotonina) y estimula la liberación de estas sustancias de los sinaptosomas cerebrales de las ratas. Por su parte la MDPV es un potente bloqueador de la captación de dopamina y también de serotonina y noradrenalina que producen efectos estimulantes.

A pesar de no ser un aspecto ampliamente conocido, se ha podido dilucidar la absorción, distribución, metabolismo y eliminación (Ciclo ADME) de las tres sustancias de estudio. Se sabe que su velocidad de absorción depende de su lipofilicidad, entre más sustituyentes lipofílicos tenga la CS, mayor será su absorción, asimismo se distribuyen mayoritariamente en el hígado, la bilis y los riñones. Seguido a esto se da su biotransformación que hasta el momento se conoce que depende del tipo de estructura que tenga la CS, no obstante no se conoce con exactitud las enzimas que intervienen en el metabolismo específico de cada sustancia.

Los efectos toxicológicos de los derivados de las catinonas sintéticas representan un impacto en la salud pública ya que se asocian a una naturaleza simpaticomimética, es decir, puede causar alteraciones cardiovasculares (hipertensión arterial, taquicardia, etc.) y alteraciones neurológicas (Ansiedad, alucinaciones, etc.) e incluso causar la muerte. Esto se ve reflejado a la dosis consumida por el paciente, actualmente la información para dosis agudas es muy limitada debido a que los casos informados en su mayoría son pacientes con intoxicación grave a crítica; para las dosis agudas se reportan efectos de euforia intensa y empática y aumento del deseo sexual. Las afecciones clínicas reportadas mayormente son cuando las dosis son graves o crónicas, el paciente puede presentar desde La paranoia, bruxismo, palpitaciones, dolor de cabeza hasta infarto del miocardio, arritmia cardiaca, polidipsia e incluso causar la muerte por intoxicación. Los pacientes presentan también adicción, dependencia, síndrome de abstinencia, depresión, conductas violentas y autodestructivas.

9. Conclusiones

● En resumen, las primeras CS se sintetizaron varios años antes del

descubrimiento de la catinona, estas catinonas sintéticas fueron empleadas como antidepresivos, fármacos supresores del apetito e incluso para el tratamiento del Alzheimer, pero pasando rápidamente a ser prohibidas y catalogadas como nuevas drogas de abuso; por su comercialización en el mercado de drogas ilícitas bajo varios nombres, como “explosión” “mezcla herbaria” o “sales de baño”, capaces de igualar los efectos psicoactivos y estimulantes de otras drogas conocidas, como lo son la cocaína y las anfetaminas.

● A pesar de los múltiples estudios que se han realizado in vivo e in vitro

para conocer los mecanismos toxicocinéticos de las catinonas sintéticas, no ha sido posible dilucidar completamente cómo funcionan las catinonas sintéticas en el ser humano y el por qué causan los efectos psicóticos descritos, no obstante, se ha podido inferir que su mecanismo de acción es similar al de otras drogas más conocidas en el campo científico, específicamente en su interacción con los transportadores de monoaminas (sustratos o bloqueadores).

● Aun cuando los estudios consultados en este trabajo han contribuido a

describir los aspectos sintéticos, farmacológicos y toxicológicos de la metilona, mefedrona y MDPV, el impacto que tienen estas y muchas de las catinonas sintéticas en la salud pública es que su peligro radica en que se descubren cada año nuevos análogos, de los cuales no se tiene información científica en específico, lo que hace mayor el problema. Adicionalmente se camuflan muy bien en el mercado ilícito y pasan desapercibidas en comparación con otras drogas de más reconocimiento; inclusive en ocasiones se han identificado catinonas sintéticas mezcladas con otras drogas y por el escaso avance en la investigación se desconoce si su presencia en estas mezclas puede potenciar el efecto adverso y por ende representar un peligro alto en la población. Por tal motivo, es recomendable seguir fomentando la investigación científica, orientada a la farmacología y toxicología de las denominadas como Nuevas Sustancias Psicoactivas

Referencias bibliográficas

1. Aarde SM, Angrish D, Barlow DJ et al (2013a) Mephedrone (4-

methylmethcathinone) supports intravenous self-administration in Sprague- Dawley and Wistar rats.

Addict Biol 18(5):786–799.

https://doi.org/10.1111/adb.12038

2. Alcaldía Mayor de Bogotá D.C. Secretaría Jurídica Distrital. (1986) Decreto

3788

de

1986

Nivel Nacional.

https://www.alcaldiabogota.gov.co/sisjur/normas/Norma1.jsp?i=32793

3. Almeida AS, Silva B, Pinho PG, Remião F, Fernandes C. Synthetic

Cathinones:

Recent Developments, Enantioselectivity Studies and Enantioseparation Methods. Molecules. 2022 Mar 22;27(7):2057. doi: 10.3390/molecules27072057. PMID: 35408456; PMCID: PMC9000803.

4. Al-Motarreb A, Baker K, Broadley KJ (2002) Khat: pharmacological and

medical aspects and its social use in Yemen.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ptr.1106

5. Anizan S, Concheiro M, Lehner KR et al (2016) Linear pharmacokinetics of

3,4-methylenedioxypyrovalerone (MDPV) and its metabolites in the rat: relationship to pharmacodynamic efects. Addict Biol 21(2):339–347. https://doi.org/10.1111/adb.12201

6. Angoa‐Pérez, M., Anneken, J. H., & Kuhn, D. M. (2016). Neurotoxicology of

Synthetic Cathinone Analogs. En Current topics in behavioral neurosciences (pp. 209-230). https://doi.org/10.1007/7854_2016_21

7. Arunotayanun W, Gibbons S (2012) Producto natural 'euforizantes legales'.

Representante de producción nacional 29(11):1304–1316. doi:10.1039/ c2np20068f Balint EE, Falkay G, Balint GA (2009) Khat: una planta controvertida. Wien Klin Wochensch

8. Baumann MH, Walters HM, Niello M, Sitte HH. Neuropharmacology of

Synthetic Cathinones. Handb Exp Pharmacol. 2018; 252:113-142. doi:

10.1007/164_2018_178. PMID: 30406443; PMCID: PMC7257813

9. Baumann MH, Bukhari MO, Lehner KR et al (2017) Neuropharmacology of

3,4-methylenedioxypyrovalerone (MDPV), its metabolites, and related analogs.

Curr Top Behav Neurosci 32:93–117.

https://doi.org/10.1007/7854_2016_53

10. Capriola M. Synthetic cathinone abuse. Clin Pharmacol. 2013 Jul 2; 5:109-

15. doi: 10.2147/CPAA.S42832. PMID: 23869180; PMCID: PMC3706256.

11. Centro Nacional de Información Biotecnológica (2024). Resumen de

compuestos de PubChem para CID 62258, catinona. Obtenido el 20 de abril de 2024 de https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Cathinone.

12. Centro Nacional de Información Biotecnológica (2024). Resumen de

compuestos de PubChem para CID 45266826, mefedrona. Obtenido el 20 de abril de

2024

de https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Mephedrone.

13. Centro Nacional de Información Biotecnológica (2024). Resumen de

compuestos de PubChem para CID 45789647, metilona. Obtenido el 20 de abril de 2024 de https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/45789647.

14. Centro Nacional de Información Biotecnológica (2024). Resumen de

compuestos de PubChem para CID 20111961, metilendioxipirovalerona. Obtenido el

20

de abril de

2024

de https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Metilendioxypyrvalerone.

15. Congreso de Colombia. (1986) Ley 30 de 1986, por la cual se adopta el

Estatuto Nacional de Estupefacientes y se dictan otras disposiciones https://www.minsalud.gov.co/sites/rid/Lists/BibliotecaDigital/RIDE/DE/DIJ/L EY-0030-DE-1986.pdf

16. Coppola, M., & Mondola, R. (2012). Synthetic cathinones: Chemistry,

pharmacology, and toxicology of a new class of designer drugs of abuse marketed as “bath salts''or “plant food”. Toxicology Letters, 211(2), 144-149. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2012.03.009

17. Dargan PI, Sedefov R, Gallegos A, Wood DM. The pharmacology and

toxicology of the synthetic cathinone mephedrone (4- methylmethcathinone). Drug Test. Anal. 2011; 3(7–8), 454–463.

18. Davies, S.; Wood, D.M.; Smith, G.; Button, J.; Ramsey, J.; Archer, R.; et al.

(2010). Purchasing ‘legal highs’ on the internet—is there consistency in what you get? Quarterly Journal of Medicine, 103, 489–93.

19. Daziani, G.; Lo Faro, A.F.; Montana, V.; Goteri, G.; Pesaresi, M.; Bambagiotti,

G.; Montanari, E.; Giorgetti, R.; Montana, A. (2023) Synthetic Cathinones and Neurotoxicity Risks: A Systematic Review. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 6230. https://doi.org/10.3390/ijms24076230

20. Dal Cason TA, Young R, Glennon RA (1997) Cathinone: una investigación

gación de varios análogos sustituidos con N-alquilo y metilendioxi. Pharmacol Biochem Behav 58:1109–1116.

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0091305797003237? via%3Dihub

21. EMCDDA-Europol (2023) EU drug markets report 2023. Publications Office

of the European Union, Luxembourg. New psychoactive substances – the current situation in Europe (European Drug Report

2023)

| www.emcdda.europa.eu

22. Elmore JS, Dillon-Carter O, Partilla JS et al (2017) Pharmacokinetic profles

and pharmacodynamic efects for methylone and its metabolites in rats. Neuropsychopharmacology 42(3):649–660.

https://doi.org/10.1038/npp.2016.213

23. Elmore, Joshua & Dillon-Carter, Ora & Partilla, John & Ellefsen, Kayla &

Concheiro, Marta & Suzuki, Masaki & Rice, Kenner & Huestis, Marilyn & Baumann, Michael. (2016). Pharmacokinetic Profiles and Pharmacodynamic Effects for Methylone and Its Metabolites in Rats.

Neuropsychopharmacology. 42. 10.1038/npp.2016.213.

24. Espert, R., Perez, J., Gadea, M., & Costa, M. A. (2015). Catinonas sintéticas

(“sales de baño”).

ResearchGate.

https://www.researchgate.net/publication/280573279_Catinonas_sinteticas_ sales_de_bano

25. Fahmi, A., Abdullah, L., Chang, K.H., Jayaram, S.K., & Sulaiman, M. (2014).

A Review on Synthetic Cathinone and Its Derivatives: Prevalence and Syntheses.

26. Garrido del Moral Elena (2017). Nuevas drogas de abuso: Catinonas

Sintéticas o “Sales de baño” http://147.96.70.122/Web/TFG/TFG/Memoria /ELENA%20GARRIDO%20DEL%20MORAL.pdf

27. German, C., Fleckenstein,

A., & Hanson, G. (2013). Bath salts and synthetic cathinones and emerging designer drug phenomena. Life Sciences.

28. Grecco GG, Kisor DF, Magura JS, Sprague JE (2017) Impact of common

clandestine structural modifcations on synthetic cathinone “bath salt” pharmacokinetics.

Toxicol Appl Pharmacol 328:18–

24.

https://doi.org/10.1016/j.taap.2017.05.010

29. Héron C, Costentin J, Bonnet JJ (1994) Evidence that pure uptake inhibitors

including cocaine interact slowly with the dopamine neuronal carrier. Eur J Pharmacol 264(3):391–398

30. Horsley RR, Lhotkova E, Hajkova K et al (2018) Behavioural,

pharmacokinetic, metabolic, and hyperthermic profle of

3,4-

methylenedioxypyrovalerone (MDPV) in the Wistar Rat. Front Psychiatry 9:144. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2018.00144

31. Ibáñez, M., Pozo, Ó. J., Sancho, J. V., Orengo, T., Haro, G., & Hernández,

F. (2015). Analytical strategy to investigate 3,4-methylenedioxypyrovalerone (MDPV) metabolites in consumers’ urine by high-resolution mass spectrometry.

Analytical And Bioanalytical Chemistry/Analytical & Bioanalytical Chemistry, 408(1), 151-164. https://doi.org/10.1007/s00216-

015-9088-1

32. Katz, D., Bhattacharya, D., Bhattacharya, S., DeRuiter, J., Clark, C. R.,

Suppiramaniam, V., & Dhanasekaran, M. (2014). Synthetic cathinones: “A

khat and mouse game”.

Toxicology Letters,

229(2),

349-356.

https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2014.06.020

33. Karch, S. B. (2015). Cathinone Neurotoxicity (“The “3Ms”). Current

Neuropharmacology,

13(1),

21-25.

https://doi.org/10.2174/1570159x13666141210225009

34. Kuropka P, Zawadzki M, Szpot P. A review of synthetic cathinones emerging

in recent years (2022). Forensic Toxicol. 2023;41(1):25-46. Doi: 10.1007/s11419-022-00639-5. Epub 2022 Sep 15. PMID: 36124107; PMCID:

PMC9476408.

35. Kelly, J. (2011). Cathinone derivatives: A review of their chemistry,

pharmacology, and toxicology. Drug Testing and Analysis, 3(7-8), 439-453. https://doi.org/10.1002/dta.313

36. Lefévre, C. T., Petit, A., Dillon, L. R. Q., & Richard, A. (1847). Tentamen florae

Abyssinicae: seu, Enumeratio plantarum hucusque in plerisque Abyssiniae provinciis detectarum et praecipue a beatis doctoribus Richard Quartin Dillon et Antonio Petit (annis 1838-1843) lectarum /auctore Achille Richard. https://doi.org/10.5962/bhl.title.334.

37. Locos

O, Reynolds D

(2012)

The Characterization of

3,4-

Dimethylmethcathinone

(3,4-DMMC).

J Ciencia forense https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1556-4029.2012.02142.x

38. López-Arnau, R., Martínez-Clemente, J., Piccoli, D. A., Escubedo, E., &

Camarasa, J.

(2012).

Comparative neuropharmacology of three psychostimulant cathinone derivatives:

butylone, mephedrone and methylone.

British Journal of Pharmacology,

167(2),

407-420.

https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2012.01998.x

39. López-Arnau R, Martínez-Clemente J, Carbó MI, Pubill D, Escubedo E,

Camarasa J (2013) An integrated pharmacokinetic and pharmacodynamic study of a new drug of abuse, methylone, a synthetic cathinone sold as “bath salts.”

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0278584613000730? via%3Dihub

40. Lugo, Felipe & Quevedo, William. (2020). Catinonas sintéticas: una revisión

del panorama actual y las estrategias de detección analítica. Revista de Toxicología. 37. 31-40.

41. Maheux CR, Copeland CR (2012) Chemical analysis of two new designer

drugs:

buphedrone and pentedrone 4(1):17–23.

https://analyticalsciencejournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dta.385

42. Martínez Clemente J, López-Arnau R, Carbó M, Pubill D, Camarasa J,

Escubedo E. Mephedrone pharmacokinetics after intravenous and oral administration in rats: relation to pharmacodynamics . Psychopharmacology (Berl). 2013; 229(2), 295–306.

43. Meltzer PC, Butler D, Deschamps JR, Madras BK (2006) 1-(4-Methylphenyl)-

2-pyrrolidin-1-yl-pentan-1-one (pyrovalerone) analogues: a promising class of monoamine uptake inhibitors. J Med Chem 49(4):1420–1432

44. Meyer, M. R., & Maurer, H. H. (2010). Metabolism of Designer Drugs of

Abuse: An Updated Review. Current Drug Metabolism, 11(5), 468-482. https://doi.org/10.2174/138920010791526042

45. Mixmag (2012). Mixmag’s drug survey: the results. Available from:

http://www.mixmag. net/drugssurvey

46. Novellas J, López-Arnau R, Carbó ML, Pubill D, Camarasa J, Escubedo E

(2015) Concentrations of MDPV in rat striatum correlate with the psychostimulant efect.

J Psychopharmacol 29(11):1209–1218.

https://doi.org/10.1177/0269881115598415

47. Oficina de las Naciones Unidas contra la Droga y el Delito (2016) Métodos

recomendados para la identificación y el análisis de las catinonas sintéticas en los materiales incautados https://www.unodc.org/documents/scientific/STNAR49_Synthetic_Cathinon es_S.pdf

48. Oficina de las Naciones Unidas contra la Droga y el Delito, UNODC. (2017)

Post-UNGASS 2016: NSP tendencias, desafíos y recomendaciones. https://www.unodc.org/documents/scientific/Global_SMART_Update_2016_ Vol-16_Sp.pdf

49. Olesti E, Pujadas M, Papaseit E et al (2017) GC–MS quantification method

for mephedrone in plasma and urine: application to human pharmacokinetics. J Anal Toxicol 41(2):100–106. https://doi.org/10.1093/jat/bkw120

50. Oliver, C. F., Palamar, J. J., Salomone, A., Simmons, S. J., Philogene-Khalid,

H. L., Stokes-McCloskey, N., & Rawls, S. M. (2018). Synthetic cathinone adulteration of illegal drugs. Psychopharmacology, 236(3), 869-879. https://doi.org/10.1007/s00213-018-5066-6.

51. Papaseit E, Pérez-Mañá C, Mateus JA et al (2016) Human pharmacology of

mephedrone in comparison with MDMA. Neuropsychopharmacology 41(11):2704–2713. https://doi.org/10.1038/npp.2016.75

52. Peters FT, Haas C, Meyer MR, Fritschi G, Maurer HH (2009) New designer

drug α-pyrrolidinovalerophenone (PVP): studies on its metabolism and toxicological detection in rat urine using gas chromatographic/mass spectrometric techniques.

https://analyticalsciencejournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jms.15

71.

53. Pieprzyca, E., Skowronek, R., & Czekaj, P. (2021). Toxicological Analysis of

Cases of Mixed Poisonings with Synthetic Cathinones and Other Drugs of Abuse.

Journal Of Analytical Toxicology,

46(9),

1008-1015.

https://doi.org/10.1093/jat/bkab119

54. Prosser, J. M., & Nelson, L. S. (2011). The Toxicology of Bath Salts: A Review

of Synthetic Cathinones. Journal Of Medical Toxicology, 8(1), 33-42. https://doi.org/10.1007/s13181-011-0193-z

55. Ross EA, Reisfield GM, Watson MC, Chronister CW, Goldberger BA.

Psychoactive "bath salts" intoxication with methylenedioxypyrovalerone. Am

J Med. 2012 Sep;125(9):854-8. doi: 10.1016/j.amjmed.2012.02.019. Epub 2012 Jun 9. PMID: 22682791.

56. Sahota, Sandeep & Rathod, Ankush & Garg, Rakesh. (2017). Mephedrone -

An Emerging Drug of Abuse in India. Current science. 112. 2212-2218. 10.18520/cs/v112/i11/2212-2218.

57. Schifano, F., Albanese, A. A., Fergus, S., Stair, J. L., Deluca, P., Corazza,

O., Davey, Z., Corkery, J., Siemann, H., Scherbaum, N., Farré, M., Torrens, M., Demetrovics, Z., & Ghodse, A. H. (2010b). Mephedrone (4methylmethcathinone; ‘meow meow’): chemical, pharmacological, and clinical issues. Psychopharmacology/Psychopharmacologia, 214(3), 593-

602. https://doi.org/10.1007/s00213-010-2070-x

58. Scottdouglas, J., 2013. Fresh leaves and shoots of the khat plant, Catha

edulis Forsk Yemencountry of khat.

http://www.suncoastrehabcenter.com/wp-content/uploads/2013/08/khat.jpg

59. Šíchová K, Pinterová N, Židková M et al (2017) Mephedrone (4-

methylmethcathinone):

acute behavioral efects, hyperthermic, and pharmacokinetic profle in rats.

Front Psychiatry 8:306.

https:// doi.org/10.3389/fpsyt.2017.00306

60. Sistema de Alertas Tempranas de Colombia (SAT). (2020, agosto). Alerta

informativa Comercialización de catinonas sintéticas como éxtasis bajo la presentación de polvo y cristales (Molly, MD) [Comunicado de prensa]. Recuperado 22 de febrero de 2024, de Alerta_catinonas_sinteticas_2020.pdf (minjusticia.gov.co)

61. Sistema de Alertas Tempranas de Colombia (SAT). (2017). Aumenta la

variedad de catinonas sinteticas:

aparicion de dibutilona, dimetilona, y netilpentilona en drogas de sintesis [Comunicado de prensa]. Recuperado 12 de abril de

2024,

de:

alerta_catinonas_sinteticas_SAT Rev

IUB

25102017.docx (minjusticia.gov.co).

62. Sistema Único de Información Normativa. (1974) Ley 13 de 1974 por medio

de la cual se aprueba la "Convención Unica sobre estupefacientes", hecho

en Nueva York, el 30 de marzo de 1961, y su Protocolo de Modificaciones, hecho en Ginebra el 25 de marzo de 1972. https://www.suinjuriscol.gov.co/viewDocument.asp?ruta=Leyes/1569405

63. Soares, J., Costa, V.M., Bastos, M.d. et al. An updated review on synthetic

cathinones.

Arch Toxicol

95,

2895–2940

(2021).

https://doi.org/10.1007/s00204-021-03083-3

64. Strano-Rossi S, Cadwallader AB, De la Torre X, Botré F. Toxicological

determination, and in vitro metabolism of the designer drug methylenedioxypyrovalerone (MPDV) by gas chromatography / mass spectrometry and liquid chromatography / quadrupole time-of-flight mass spectrometry. Rapid Common. Mass Spectrum. 2010; 24(18), 2706–2714.

65. Tortajada, R. E., Miguel, J. P. S., Doménech, M. G., Cucarella, J. O., & Aliño,

M. (2015). Drogas emergentes: catinonas sintéticas ('sales de baño’). Dialnet. https://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=5331201

66. Valente, M. J., De Pinho, P. G., De Lourdes Bastos, M., Carvalho, F., &

Carvalho, M. (2013). Khat and synthetic cathinones: a review. Archives Of Toxicology, 88(1), 15-45. https://doi.org/10.1007/s00204-013-1163-9.

67. Vaugeois JM, Bonnet JJ, Duterte-Boucher D, Costentin J (1993) In vivo

occupancy of the striatal dopamine uptake complex by various inhibitors does not predict their effects on locomotion. Eur J Pharmacol 230(2):195–201

68. Wabe N. T. (2011). Chemistry, pharmacology, and toxicology of khat (catha

edulis forsk):

a review.

Addiction & health,

3(3-4),

137–149.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3905534/.