REACCIONES ADVERSAS DE MEDICAMENTOS INMUNOSUPRESORES EN

TRASPLANTE DE ÓRGANOS REPORTADOS EN BOGOTÁ DE 2008 – 2016.

Angie Lorena Dávila Barrios Johanna Alexandra Gutiérrez Cardenal

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES

UDCA

VICERRECTORÍA DE INVESTIGACIONES

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

QUÍMICA FARMACÉUTICA

PROYECTO TRABAJO DE GRADO

BOGOTA D.C., COLOMBIA

2017

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REACCIONES ADVERSAS DE MEDICAMENTOS INMUNOSUPRESORES EN

TRASPLANTE DE ÓRGANOS REPORTADOS EN BOGOTÁ DE 2008 – 2016.

Angie Lorena Dávila Barrios Johanna Alexandra Gutiérrez Cardenal

Trabajo de grado presentado como requisito para optar el título de: Químico Farmacéutico

Director trabajo de grado: Juan Sebastián Sabogal Carmona Químico Farmacéutico Magister en toxicología

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES

UDCA

VICERRECTORÍA DE INVESTIGACIONES

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

QUÍMICA FARMACÉUTICA

PROYECTO TRABAJO DE GRADO

BOGOTA D.C., COLOMBIA

2017

Página 3

TABLA DE CONTENIDO

1

ABREVIATURAS ...................................................................................................................5

2

LISTA DE TABLAS ...............................................................................................................7

3

LISTA DE GRAFICAS ...........................................................................................................8

4

INTRODUCCIÓN .................................................................................................................11

5

OBJETIVOS ..........................................................................................................................13

5.1

OBJETIVO GENERAL ................................................................................................. 13

5.2

OBJETIVOS ESPECIFICOS ......................................................................................... 13

6

MARCO TEÓRICO...............................................................................................................14

6.1

DEFINICIONES DE INMUNOLOGÍA ........................................................................ 14

6.2

TRASPLANTE DE ÓRGANOS .................................................................................... 21

6.2.1

Clasificación de trasplante de órganos .................................................................... 21

6.2.2

Tipos de trasplantes................................................................................................. 22

6.3

DONACIÓN DE ÓRGANOS ........................................................................................ 23

6.3.1

Tipos de donantes ................................................................................................... 23

7

PRINCIPIOS DE FARMACOVIGILANCIA .......................................................................24

7.1

FARMACOVIGILANCIA............................................................................................. 24

7.2

DEFINICIONES DE CONCEPTOS EN FARMACOVIGILANCIA ........................... 24

7.3

PROTOCOLO DE LONDRES ...................................................................................... 27

7.4

DESCRIPTORES DE EVENTOS ADVERSOS ........................................................... 30

7.5

DESCRIPTORES WHOART ........................................................................................ 30

7.6

CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS (RAM) ............................. 31

7.7

ALGORITMO DE NARANJO ...................................................................................... 37

7.8

FALLO TERAPÉUTICO ............................................................................................... 38 Algoritmo de Fallo terapéutico como evento adverso .......................................................... 40

7.9

SISTEMA INMUNOLÓGICO. ..................................................................................... 41

7.10

MEDICAMENTOS INMUNOSUPRESORES. ......................................................... 43 7.10.1 Fármacos que inhiben la activación de las células T: ............................................. 44 7.10.2 Fármacos que inhiben la síntesis de DNA y RNA .................................................. 51

Página 4

7.10.3 Anticuerpo Policlonal. ............................................................................................ 54

8

MATERIALES Y MÉTODOS ..............................................................................................59

9

RESULTADOS Y DISCUSIÓN ...........................................................................................65

10 ESTRATEGIAS PARA LA PREVENCION Y REPORTE DE REACCIONES

ADVERSAS ..................................................................................................................................92 11 CONCLUSIONES .................................................................................................................93 12 RECOMENDACIONES ........................................................................................................94 13 IMPACTO ESPERADO ........................................................................................................94 14 REFERENCIAS BIBLIOGRAFIAS .....................................................................................94 15 ANEXOS .............................................................................................................................104

15.1

Formato reporte de sospecha de eventos adversos a medicamentos – FOREAM.... 104

15.2

Artículo de reacciones adversas de medicamentos inmunosupresores en trasplante de órganos reportados en Bogotá en el periodo entre 2008 al 2016. ........................................... 105

15.3

PAUTAS PARA EL MANEJO DE PACIENTES TRASPLANTADOS EN EL USO

DE MEDICAMENTOS INMUNOSUPRESORES. ............................................................... 136

Página 5

1

ABREVIATURAS

Ac Anticuerpo Ag Antígeno

AUC

Área bajo la curva Cmáx Concentración máxima

CPME

Concentración plasmática mínima efectiva

CPMT

Concentración plasmática mínima toxica DC Células dendríticas

EAM

Eventos adversos a medicamentos

HLA

Moléculas de histocompatibilidad IFs Interferones ILs Interleucinas

MMF

Micofenolato de Mofetilo

MPA

Ácido mifenólico NK Natural Killer

PRM

Problemas relacionados con medicamentos

RAM:

Reacciones Adversas a medicamentos

RNM

Resultado negativo asociado a la medicación

TC O CTL

Linfocitos T citotóxicas

TCR

Receptores de células T Th

Linfocitos T de colaboración

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Tmáx Tiempo máximo

TNF

Factores de necrosis tumoral Tr Linfocitos T reguladoras

WHOART

World Health Organization-Adverse Reaction Terminology

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2

LISTA DE TABLAS

Tabla N° 1 Listado de Problemas Relacionados con Medicamentos (PRM) Tabla N° 2 Clasificación de resultados negativos a medicamentos (RNM) Tabla N° 3 Categorías de causalidad Tabla N° 4 Clasificación de (RAM) según la gravedad Tabla N° 5 Algoritmo de Naranjo Tabla N° 6 Algoritmo de fallo terapéutico Tabla Nº 7 Formas Farmacéuticas de la ciclosporina Tabla Nª 8 Formas Farmacéuticas del Tacrolimus Tabla Nº 9 Formas farmacéuticas del Micofenolato de Mofetilo Tabla Nº 10 Formas farmacéuticas del Basiliximab Tabla N° 11 Tabla Nº12

Tabla Nº13

Tabla Nº14 Forma farmacéutica de Globulina Antitimocito (Timoglobulina) Número de casos reportados por año según medicamento inmunosupresor Número de casos reportados por genero según medicamento inmunosupresor Número de casos reportados por WHOART según medicamento inmunosupresor Tabla Nº15

Tabla Nº16

Tabla Nº17 Número de casos reportados por SUBWHOART de alteraciones generales según medicamento inmunosupresor Número de casos reportados por gravedad de RAM según medicamento inmunosupresor Número de casos reportados por causalidad de RAM según medicamento inmunosupresor

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3

LISTA DE GRAFICAS

Gráfica N° 1 Número de casos reportados por año de reacciones adversas por medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados del 2008 a primer semestre del 2016.

Grafica N° 2 Número de casos reportados por género de reacciones adversas por medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados del 2008 al primer semestre del 2016.

Gráfica N° 3 Número de casos reportados por edades de reacciones adversas por medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados del 2008 a primer semestre del 2016.

Gráfica N° 4 Número de casos reportados de reacciones adversas en el uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 - 2016 Gráfica N° 5 Número de casos reportados por tipo de caso de medicamentos inmunosupresores usados en pacientes trasplantados de 2008 a primer semestre del 2016.

Gráfica N° 6 Número de casos reportados por

WHOART

en medicamentos inmunosupresores usados en pacientes trasplantados de 2008 a primer semestre 2016.

Página 9

Gráfica N° 6.1 Número de casos reportados por SUBWHOART de alteraciones generales de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 - 2016 Gráfica Nº 6.2 Número de casos reportados por SUBWHOART de alteraciones gastrointestinales de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 - 2016. Gráfica Nº 6.3 Número de casos reportados por SUBWHOART de alteraciones del sistema respiratorio de reacciones adversas en uso de medicamentos Inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 - 2016. Gráfica Nº 6.4 Número de casos reportados por SUBWHOART de alteraciones del sistema urinario de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 - 2016.

Gráfica N° 6.5 Número de casos reportados por SUBWHOART de alteraciones de los mecanismos de resistencia de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 - 2016. Gráfica N° 7 Número de casos reportados por gravedad de RAM de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de

2008 - 2016

Gráfica N° 8 Número de casos reportados por CAUSALIDAD DE RAM de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 - 2016

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Gráfica N° 9 Número de casos reportados por tipo de RAM de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 a primer semestre de 2016.

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4

INTRODUCCIÓN

El trasplante de órganos es el procedimiento médico por medio del cual órganos, tejidos y células enfermas son reemplazados por un donante, con el fin de mejorar y prolongar la expectativa de vida de las personas que padecen este problema (1), actualmente en la ciudad de Bogotá se calculan 2.408 personas que están en lista de espera por un órgano con un aumento del 16.5%, ya que por mes, están ingresando 25 personas nuevas a esta lista de las cuales se encuentran hombres, mujeres y niños. Debido a este problema de salud pública el congreso de la república decretó la ley 1805 de 2016 que convierte en donantes de órganos y tejidos a todos los colombianos que no hayan expresado en vida su negativa de hacerlo y que, además; revierte la tendencia creciente de las familias de oponerse al uso de órganos de sus fallecidos. También esta ley pretende resolver la crisis de órganos en el país, cuya tasa es de 7,2 donantes por millón de habitantes, una de las más bajas de América Latina, ya que en promedio alcanza 23 donantes por millón de habitantes (2). Es por esto; que las entidades de Salud a través de programas de sensibilización han invitado a todos los bogotanos a donar órganos tales como: riñón, pulmón, hígado, médula ósea, corazón, páncreas, córneas, piel, huesos, cartílago entre otros; con el fin de disminuir la lista de espera, por lo que en la ciudad de Bogotá se obtuvo un registro de 9.210 donantes voluntarios siendo esta cifra más alta que en todo el resto del país (3).

Por lo tanto, el trasplante de órganos se convirtió en una opción terapéutica para el tratamiento de pacientes con enfermedades crónicas; que en conjunto con el uso de medicamentos inmunosupresores permiten conseguir el éxito de la terapia, lo que contribuye en gran medida a la

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efectividad del mismo; evitando el rechazo inmunológico del receptor al órgano implantado principal problema que se presenta con mayor prevalencia en las personas trasplantadas (4).

Cabe resaltar que los pacientes que reciben este tipo de tratamientos son pacientes crónicos que estarán expuestos indefinidamente por periodos prolongados, de tal forma que es importante describir las reacciones adversas que puedan llegar a presentar. Sin embargo, no se encuentran publicaciones en el momento que permitan describir el perfil de seguridad de este grupo de medicamentos. Teniendo en cuenta lo anterior, el presente trabajo quiere responder a la pregunta de investigación:

¿Qué reacciones adversas han sido reportadas por fármacos inmunosupresores para trasplante de órganos en la ciudad de Bogotá D.C. de 2008 al primer semestre de 2016?

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5

OBJETIVOS

5.1

OBJETIVO GENERAL

• Caracterizar las reacciones adversas de medicamentos inmunosupresores en trasplante de

órganos reportados en Bogotá de 2008 a primer semestre del 2016.

5.2

OBJETIVOS ESPECIFICOS

• Analizar la seriedad y causalidad de los reportes por medicamentos inmunosupresores para

trasplante de órganos recibidos en el programa distrital de Farmacovigilancia de Bogotá de los años 2008 a 2016.

• Describir las variables de persona, tiempo, lugar y las propias del evento.

• Generar una pieza comunicativa dirigida a profesionales de la salud y pacientes para

prevenir, identificar, tratar y reportar reacciones adversas a fármacos inmunosupresores para trasplante de órganos.

• Proponer un artículo con los resultados de la investigación para ser sometido a publicación.

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6

MARCO TEÓRICO

6.1

DEFINICIONES DE INMUNOLOGÍA

Células dendríticas (DC): Las células dendríticas (DC) son las células presentadoras de antígenos (APCs) por excelencia y además poseen la capacidad de trasportar estos antígenos desde los tejidos hasta los ganglios (5).

Células NK: Recientemente se observó que ciertos linfocitos obtenidos de individuos sanos eran capaces de destruir células tumorales sin que existiera sensibilización previa. A esta capacidad destructiva mediada por estas células se denominó citotoxicidad natural y a las células responsables en desarrollar esta actividad se las denominó natural Killer (NK) o células asesinas naturales (5).

Citoquinas: Proteínas que permiten el intercambio de información entre las diferentes células

durante el proceso de inflamación, en general, las citoquinas se pueden considerar como

hormonas con un radio de acción limitado, a excepción de IL-1 y TNF-α, que funcionan como verdaderas hormonas, transmitiendo información a través de todo el organismo (5). Eosinófilos: Pertenecen a la familia de los polimorfo nucleares, están recubiertos de IgE e IgG y son muy ricos en gránulos repletos de histamina que la vierten al exterior produciendo fuertes respuestas inflamatorias. Cuando son estimulados pueden dañar la membrana de los parásitos debido a la propiedad que tienen estas células de unirse a ellos (5). Factores de necrosis tumoral (TNF): Denominadas así por su acción necrótica sobre tumores

(5).

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IFN-gamma. Es producido por linfocitos Th1, Tc y por células NK. Además de su efecto antiviral posee una importante actividad inmunomoduladora. Incrementa la expresión de antígenos de HLA de clase I y II en varios tipos celulares, lo que facilita su función presentadora de Ag y activa a los macrófagos, incrementando su capacidad de defensa contra las infecciones

(5).

IL-1. Es producida mayoritariamente por monocitos y macrófagos. Existen dos formas, IL-1alfa e IL-1 beta que, aunque tienen poca homología en su secuencia de aminoácidos, comparten el

mismo receptor y ejercen efectos biológicos similares. La IL-1 posee efectos pro-

inflamatorios debido a que induce la liberación de histamina por los mastocitos, generando

vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular en el lugar donde se produce. Es el principal pirógeno endógeno, induciendo fiebre a través de la producción de prostaglandinas.

También promueve la síntesis de proteínas de fase aguda por los hepatocitos y actúa sobre

el SNC induciendo sueño y cansancio, típicamente asociados con los procesos infecciosos

(5).

IL-2: Promueve la actividad cito tóxica mediada por linfocitos T y células NK, así como el desarrollo de células LAK (células asesinas activadas por citocinas). Tras unirse a su receptor en linfocitos T, activa la secreción de IFN-alfa, IL-4, IL-3, IL-5 y GM-CSF. Sobre los linfocitos B estimula su crecimiento y diferenciación e incrementa la expresión de moléculas de MHC de clase II (5).

IL-3. Es producida por los linfocitos T activados y por mastocitos e induce la proliferación y diferenciación de progenitores hematopoyéticos tempranos de todas las series sanguíneas (5).

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IL-4. Es producida por linfocitos Th2, mastocitos, basófilos, células del estroma de la médula ósea. Promueve el desarrollo de la respuesta inmune humoral facilitando el crecimiento y diferenciación de linfocitos B (5).

IL-5. Es esencial en la proliferación y diferenciación de las células precursoras de los Eosinófilos, así como en el mantenimiento de la actividad de los mismos. Esta interleucina es responsable de la Eosinófilia que se produce en infecciones parasitarias y activa la proliferación de linfocitos B y la producción de IgA (5).

IL-6. Es p r o d u c i d a p o r m o n o c i t o s y m a c r ó f a g o s , f i b r o b l a s t o s , c é l u l a s e n d o t e l i a l e s , linfocitos T y células del estroma de la médula ósea. Junto con la IL-1, la Il-6 es la principal inductora de la síntesis de proteínas de fase aguda, sobre todo de

fibrinógeno. Además posee efectos pro-inflamatorios y se ha observado que promueve

la diferenciación de linfocitos B hacia células plasmáticas, producción de inmunoglobulinas y facilita la maduración de precursores hematopoyéticos dependientes de la IL-3 (5). IL-7. Promueve la maduración de progenitores pro- y pre-B hacia linfocitos B maduros en la médula ósea y de linfocitos T. También actúa como factor de crecimiento para linfocitos T y B

(5).

IL-9. Es producida por linfocitos T activados y tiene un amplio espectro de actividades no muy bien definidas entre las que destacan la de facilitar la proliferación de precursores elitroides. Además, al igual que la IL-7, induce la proliferación de linfocitos T y estimula la producción de inmunoglobulinas por las células B (5).

IL-10. Es producida mayoritariamente por linfocitos del tipo Th2 y por otros tipos celulares. Es la citocina inmunosupresora por excelencia, inhibiendo la síntesis de muchas otras citocinas, entre

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las que se encuentran el IFN-gamma, TNF-alfa, IL-2, IL-12, MHC-II y moléculas de adhesión

(5).

IL-11. Es producida por fibroblastos del estroma de la médula ósea y estimula la

megacariocitopoyesis y además sinergiza con otras citocinas para estimular el crecimiento de otros precursores hemáticos (5).

IL-12.Esta citocina incrementa la actividad destructora de las células NK debido a su transformación en células LAK (linfocitos asesinos activados por linfocinas). También aumenta la producción de IFN-gamma en linfocitos T citotóxicos (5).

IL-13: Esta citocina incrementa la diferenciación de monocitos y células B y promueve el cambio de clase de inmunoglobulinas hacia la producción de IgE (5).

IL-15. Es secretada por una amplia variedad de células, entre las que se incluyen células epiteliales, monocitos, músculo esquelético, hígado, pulmón y placenta. Aunque no es una citocina producida por linfocitos Th se incluye en este apartado por su similitud funcional con la IL-2, con la que comparte la mayoría de sus actividades biológicas, como la estimulación de células NK, y la proliferación y diferenciación linfocitaria (5). IL-16. Está producida por linfocitos T donde se acumula y se secreta en respuesta a la estimulación con serotonina o histamina. Tiene función movilizadora de linfocitos (5). IL-18. Esta citocina está estrechamente relacionada funcionalmente con la IL-12, ya que posee la misma capacidad de inducción de IFN-gamma en linfocitos T y células NK (5). Inmunología: Es la ciencia que estudia los procesos moleculares y celulares propios del sistema inmune en su acción defensiva. El sistema inmune se ubica en los órganos linfoides entre los que destacan el timo, médula ósea, bazo, ganglios linfáticos y tejidos linfoides asociados a mucosas (5).

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Interferones (IFs) Denominados así por su acción de interferencia en la replicación de virus

(5).

Interleucinas (ILs): Citocinas que mayor efecto poseen en el sistema inmune. Este término se aplicó a aquellas moléculas que servían como señales de comunicación entre distintos tipos de leucocitos.

La función principal de estas células es la de fagocitar cuerpos extraños como bacterias y sustancias d e d e s e c h o d e l o s t e j i d o s . También en ciertas c i r c u n s t a n c i a s a c t u a r como células presentadoras de antígenos y produciendo citocinas pro inflamatorias TNF- a, IL-1 e IL-6. Así mismo, estas células poseen capacidad de adherirse a los tejidos, de moverse sobre los mismos (quimiotaxis) y pueden sobrevivir al menos durante meses (5). Leucopenia: Disminución del número de glóbulos blancos totales por debajo de 3.000- 3.500/mm3 en la sangre (5).

Linfocitos B: Estas células se caracterizan por producir inmunoglobulinas y las moléculas

CD19, CD35, CD21 y MHC II. Cuando los linfocitos B se activan se transforman en

células plasmáticas que son más grandes, muy ricas en retículo endoplásmico y están

especializadas en la síntesis y secreción de grandes cantidades de Igs (5). Linfocitos T : Estos linfocitos p o s e e n receptores de células T (TCR) que reconocen péptidos antigénicos unidos a moléculas de histocompatibilidad. Son los responsables más directos de la respuesta inmune celular. Los linfocitos T en sangre representan alrededor del 40-60% del total de linfocitos periféricos y son una población celular muy heterogénea formada por varios tipos celulares con funciones diferenciadas. Entre ellas destacan:

Linfocitos T de colaboración (Th): Se caracterizan por producir citocinas participando por ello de manera importante en el desarrollo de la respuesta inmune. Estas células

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pueden ser de dos tipos Th1 y Th2. El tipo Th1 promueve la respuesta celular (IFN, IL-2 e IL-12), mientras que el tipo Th2 promueven la respuesta humoral, (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10). Fenotípicamente son CD3+ y CD4+ y su receptor reconocen moléculas HLA de tipo II. Linfocitos T citotóxicas (TC O CTL): Poseen capacidad destructora de otras células (citotoxicidad). Son pues importantes en la respuesta inmune celular destruyendo células infectadas por virus, células tumorales, etc. Fenotípicamente son CD3 + y CD8+ y sus reconocen HLA de tipo I.

Linfocitos T reguladoras (Tr): Como su nombre indica, su función principal es la de regular la activación y funcionalidad de otros linfocitos regulando así la respuesta inmune. Son, por ello, de gran relevancia en los procesos de tolerancia y en el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Pueden ser de varios tipos, siendo las más comunes CD4+, CD25+ FoxP3+ (5). Mediadores de la inflamación: Estos mediadores son pequeñas moléculas que consisten en lípidos (prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos), aminoácidos modificados (histamina, serotonina) y pequeñas proteínas (citoquinas, factores de crecimiento, (interleucinas) que representan información específica destinada a las células capaces de utilizar esta información gracias a la presencia de receptores específicos en su membrana plasmática (5). Moléculas de adhesión: Estas moléculas se encuentran en la superficie de los leucocitos, endotelios y otras células y hacen posible la adhesión de unos leucocitos con otros, lo que permite la comunicación entre leucocitos (5).

Moléculas de histocompatibilidad (HLA): Las moléculas de histocompatibilidad son glicoproteínas presentes en las membranas de la mayoría las células nucleadas y son esencialmente de dos tipos, I y II (5).

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Monocitos y macrófagos: Los monocitos normalmente se encuentran circulando en sangre, mientras que los macrófagos se encuentran en los tejidos. Los monocitos son células grandes con un solo núcleo, expresan CD14, poseen un aparato de Golgi muy desarrollado, gran cantidad de lisosomas muy ricos en enzimas, tales como proteasas, peroxidasas y lipasas. Cuando los monocitos se encuentran en los tejidos, sufren ciertas modificaciones y se les conoce como macrófagos, aunque pueden recibir distintos nombres según el tejido donde se encuentran (5). Neutrófilos: Pertenecen al grupo de leucocitos polimorfo nucleares, tienen como función principal la de fagocitar y destruir patógenos. Son células de gran tamaño con un núcleo segmentado en varios lóbulos y gran cantidad de gránulos en su citoplasma con enzimas líticas con capacidad de destruir microorganismos (5).

Órganos linfoideos: Las células que componen el sistema linfoide se agrupan en órganos discretamente encapsulados que reciben en su conjunto el nombre de sistema linfoide (5). Sistema de complemento: Conjunto de proteínas que actúan, cuando se activan y que tienen como fin último defender al organismo, esencialmente de microorganismos (5).

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6.2

TRASPLANTE DE ÓRGANOS

Trasplante de órganos: Tratamiento médico que consiste en reemplazar órganos o tejidos enfermos de una persona que esté en peligro de muerte, por órganos de una persona fallecida, salvándole la vida o trasformando sustancialmente la calidad de vida de la misma.(9).

6.2.1 Clasificación de trasplante de órganos

Los trasplantes de órganos se clasifican en tres categorías, las cuales tienen técnicas y características como las siguientes:

Trasplante de células: Consiste en la infusión de células obtenidas de la medula ósea, la sangre periférica, el cordón umbilical o el hígado fetal, a una persona que ha sido previamente acondicionado para recibir el injerto. Este procedimiento se ha convertido en una modalidad terapéutica para enfermedades como hemopatías malignas, anemia aplasica e inmunodeficiencias. Actualmente se lleva a cabo una revisión de aspectos básicos del trasplante de células hematopoyéticas como la fuente, tipo e indicaciones.

Trasplante de tejidos: Es un procedimiento medico simple, que consiste en inyectar células suspendidas y permitiendo que estas se implanten en el lugar de destino. Por ejemplo, en la medula

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ósea se inyectan células en el torrente sanguíneo. Es importante tener en cuenta la calidad del donante, los equipos técnicos del banco de tejidos y el estudio detallado de la historia clínica del paciente fallecido.

Trasplante de órganos: Son estructuras anatómicas (órganos) tales como: riñón, hígado, pulmones, páncreas, cornea, corazón, huesos. Que se realizan por un procedimiento medico complejo el cual procede de empalmes vasculares y de conductos excretores (10).

6.2.2 Tipos de trasplantes

El tipo de trasplante depende de la relación genética entre el donador y receptor los cuales pueden ser:

Autotrasplantes o autoinjertos: Tipo de trasplante donde el donador y el receptor son la misma persona, es decir que se utiliza el tejido de un lado del cuerpo, para colocarlo en otro. Entre estos tejidos están la piel, músculos, huesos, medula espinal (11).

Heterotrasplantes o xenotrasplantes: Es el tipo de trasplante que se realizan entre personas genéticamente diferentes, de ambos sexos, de cualquier raza o en los que se utilizan órganos artificiales (11).

Homotrasplantes o alotrasplantes: Tipo de trasplante donde el donador pertenece al mismo sexo y/o raza, pero que genéticamente son diferentes (11).

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Isotrasplantes: Es el tipo de trasplante donde el donador y el receptor son gemelos, es decir que son genéticamente idénticos por lo que se puede realizar con todos los órganos y tejidos trasplantables (11).

6.3

DONACIÓN DE ÓRGANOS

La donación es un acto voluntario por el cual una persona en vida o su familia después de la muerte autorizan la extracción de órganos y tejidos para trasplantes, con el fin de ayudar a otras personas. La donación es desinteresada y altruista, ya que por ella no existe una remuneración o Retribución para el donante de la familia. Por cada donante de órganos y tejidos se pueden beneficiar más de 55 personas (12).

6.3.1 Tipos de donantes

La donación de órganos y tejidos se dividen en las siguientes categorías:

Donante vivo: Lo realiza generalmente los familiares del paciente, el cual se donan tejidos regenerados como medula ósea, sangre o riñones (13).

Donante con muerte cerebral: Podrá donar los siguientes órganos: riñones, corazón, pulmones, páncreas y los siguientes tejidos: corneas, piel, huesos, ligamentos, tendones, válvulas cardiacas y tímpano (13).

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Donante fallecido con paro cardiorrespiratorio: Estos pacientes deben ser valorados como donantes de tejidos, en caso que se encuentren en isquemia caliente (fallecido reciente) deben ser valorados como donantes renales (13).

7

PRINCIPIOS DE FARMACOVIGILANCIA

7.1

FARMACOVIGILANCIA

La Farmacovigilancia se centra en el estudio epidemiológico de los eventos adversos a medicamentos (EAM) entendiéndose como una lesión o daño no intencional causado por el paciente por la intervención asistencial, y no por la patología base (14). Por ello la Farmacovigilancia se basa en un programa de notificación voluntaria y uno de vigilancia intensiva. Este tipo de programas se basan en la implementación de cultura en el reporte para monitorizar y controlar de una manera eficiente y racional el uso de los medicamentos (8). El principal objetivo de la Farmacovigilancia es la orientación a los profesionales de la salud para el correcto reporte de eventos adversos con el fin de promover la seguridad en el uso de los mismos.

7.2

DEFINICIONES DE CONCEPTOS EN FARMACOVIGILANCIA

Centro De Monitoreo Mundial De Uppsala: Es una fundación independiente y centro para servicio internacional e investigación científica, ubicada en Suecia. Su visión es mejorar la seguridad del paciente en todo el mundo y el bienestar mediante la reducción del riesgo de los medicamentos (16).

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Descriptores WHOART: Terminología que se utiliza para la codificación de información clínica relacionada con la farmacoterapia y los términos de las reacciones adversas (16). Eficacia: Grado en que determinada intervención origina un resultado beneficioso en ciertas condiciones, medido en el contexto de un ensayo clínico controlado (16). Evento adverso a medicamentos (EAM): Manifestación no deseada que se presenta durante el tratamiento con un medicamento, sin tener una relación causal necesaria con el tratamiento (15). Evento adverso: Es una lesión o daño no intencional causado por el paciente por la intervención asistencial, no por la patología base (15).

Incidente: Circunstancia que sucede en la atención clínica de un paciente, y que no le genera daño, pero en cuya ocurrencia se incorporan fallas en los procesos de atención (19). Medicamento: Sistema de entrega de fármaco que se encuentra conformado por un principio activo y unos excipientes con el fin de cumplir con procesos como prevención, diagnóstico, y tratamiento de cualquier estadio patológico de un individuo.

Medicamento de estrecho margen terapéutico: Son medicamentos con pequeñas diferencias entre dosis terapéuticas y toxicas (17).

Problemas relacionados con medicamentos (PRM): Suceso indeseable experimentado por el paciente que se asocia o se sospecha asociado a una farmacoterapia y que interfiere o potencialmente puede interferir con el resultado deseado del paciente (16). Este proceso puede dar origen a un resultado negativo asociado a la medicación (RNM). El tercer conceso de Granada clasifica los (PMR) en:

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Tabla N° 1 Listado de Problemas Relacionados con Medicamentos (PRM) -Administración errónea del medicamento -Características personales -Conservación inadecuada -Contraindicación -Dosis, pauta y/o duración no adecuada -Duplicidad -Errores en la dispensación -Errores en la prescripción -Incumplimiento -Interacciones -Otros problemas que afectan al tratamiento -Probabilidad de efectos adversos -Problema de salud insuficientemente tratado -Otros Fuente: Tercer Consenso de Granada sobre Problemas Relacionados con Medicamentos (PRM).

Algunos de los problemas relacionados con medicamentos (PRM) corresponden a errores humanos, por ello su reporte raras veces se hace, pues se tiene la errónea idea de que el reporte Puede ser elemento material probatorio en un proceso penal, por ejemplo, por lesiones personales; sin embargo, es claro que simplemente llevar a cabo el reporte no implica ninguna Investigación de índole administrativa o legal. Reconocer los errores, identificarlos y comunicarlos permite generar estrategias para que no le ocurran a ningún otro paciente (19). Por esta situación actualmente se han planteado estrategias para el reporte confidencial de los (PRM); incluso, algunos acercamientos permiten el reporte anónimo. Es por eso, que la política de seguridad al paciente ha permitido la evolución de este concepto estableciendo diferentes metodologías para el estudio de los incidentes o efectos adversos.

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7.3

PROTOCOLO DE LONDRES

El protocolo de Londres es una versión revisada y actualizada de un documento previo conocido como “Protocolo para Investigación y Análisis de Incidentes Clínicos”. Durante el análisis de un incidente se considera importante estudiar detalladamente y por separado las acciones inseguras y las barreras que permitieron que se presentara la falla, hasta llegar a la cultura y procesos organizaciones. Las acciones inseguras son acciones u omisiones que tienen al menos el potencial de causar un accidente o evento adverso (19).

El paso siguiente es considerar el contexto institucional general y las circunstancias en que se cometieron los errores, las cuales son conocidas como factores contributivos. Estos son condiciones que predisponen a ejecutar acciones inseguras relacionadas con carga de trabajo y fatiga; conocimiento, experiencia inadecuada; supervisión o instrucción insuficientes; entorno estresante; cambios rápidos al interior de la organización; sistemas de comunicación deficientes; mala o equivocada planeación o programación de turnos; mantenimiento insuficiente de equipos e instalaciones. Todos estos factores son condiciones que pueden afectar el desempeño de las personas, precipitar errores y afectar los resultados para el paciente (19). Reacciones Adversas a medicamentos (RAM): Cualquier respuesta a un fármaco que es nociva, no intencionada y que se produce a dosis habituales para la profilaxis, diagnostico o tratamiento

(18).

Reacción alérgica al medicamento: Se caracteriza por ser independiente a la dosis y es mediada por el sistema inmune. Se clasifica en cuatro tipos clínicos (19).

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• Reacción de tipo 1: Conocida como reacción anafiláctica inmediata o hipersensibilidad

inmediata está mediada por la interacción del alérgeno (medicamento) y los anticuerpos de tipo IgE (19).

• Reacción de tipo II: También denominada citotóxica, consiste en reacciones de fijación del

complemento entre el antígeno y un anticuerpo presente en la superficie de algunas células. Estas reacciones incluyen las anemias hemolíticas provocadas por medicamentos, las Agranulocitosis y otras (19).

• Reacción de tipo III: Está mediada por un complejo inmune que se deposita en las células

del tejido o el órgano blanco (19).

• Reacción de tipo IV: Resulta de la interacción directa entre el alérgeno (medicamento) y

los linfocitos sensibilizados. También se conoce como reacción alérgica retardada, e incluye la dermatitis por contacto (19).

Reacción idiosincrática: Reacción que se presenta como consecuencia de una dotación genética determinada, y que conduce a la aparición de reacciones inesperadas (20). Resultados negativos a medicamentos (RNM): Son los resultados en la salud del paciente no adecuados al objetivo de la farmacoterapia y asociados al uso de medicamentos (19). Estos resultados se clasifican:

Tabla N° 2 Clasificación de resultados negativos a medicamentos (RNM)

Necesidad

Problema de salud no tratado “El paciente sufre un problema de salud asociado a no recibir una medicación que necesita”.

Efecto de medicamento innecesario “El paciente sufre un problema de salud asociado a recibir un medicamento que no necesita”.

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Efectividad

Inefectividad Cuantitativa “El paciente sufre un problema de salud asociado a una inefectividad cuantitativa de la medicación”. Inefectividad no cuantitativa “El paciente sufre un problema de salud asociado a una inefectividad no cuantitativa de la medicación”.

Seguridad

Inseguridad no cuantitativa “El paciente sufre un problema de salud asociado a una inseguridad no cuantitativa de un medicamento”.

Inseguridad cuantitativa “El paciente sufre un problema de salud asociado a una inseguridad cuantitativa de un medicamento”.

Fuente: Fundamentos de Farmacovigilancia. Bases para la implementación y el fortalecimiento de programas institucionales de Farmacovigilancia.

Relación Beneficio/Riesgo: Expresa un juicio sobre el uso de los medicamentos en la práctica médica, basados en información sobre su eficacia y seguridad; las consideraciones sobre el uso inadecuado de los mismos.

Seguridad del paciente: Conjunto de elementos estructurales, procesos, instrumentos y metodologías basadas en evidencias científicamente probadas, todos los cuales propenden por minimizar el riesgo de sufrir un evento adverso en el proceso de atención de salud o por mitigar sus consecuencias (19).

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7.4

DESCRIPTORES DE EVENTOS ADVERSOS

Para llevar a cabo el correcto análisis de los reportes que se reciben en el Programa Distrital de Farmacovigilancia se es necesario unificar criterios en la descripción propia del evento para la uniformidad en los análisis y por ende mostrar estadísticas que se ajusten a la necesidad del programa (19).

7.5

DESCRIPTORES WHOART

Terminología altamente enriquecida para codificar información clínica en relación con la farmacoterapia, es utilizada por los países miembros del Programa Mundial de Farmacovigilancia, y alrededor del mundo, por las compañías farmacéuticas y las organizaciones de investigación clínica. Esta terminología ha sido desarrollada durante más de 30 años, con el fin de servir como base para la codificación racional de los términos de reacciones adversas. La lógica estructural de la WHOART se basa en el inicio jerárquico de la clasificación inicial por el nivel de sistema-órgano del cuerpo, que cuenta, a su vez, con la utilidad de ofrecer una amplia visión del problema presentado. Dentro de estas categorías se ubican los términos descriptores Preferidos, los cuales permiten la identificación precisa del problema. Es claro, con lo anterior, que el reporte de un evento adverso debe ser clasificado con el término Del nivel sistema-órgano (clasificación) y con el término preferido (Subclasificación).

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7.6

CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS (RAM)

Causalidad: Es el resultado de la reacciones que existen luego de administrado el medicamento sospechoso y la aparición de la reacción adversa. Las categorías de causalidad descritas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Centro de Monitoreo Mundial de Uppsala (WHO - UMS) son las siguientes:

Tabla N° 3 Categorías de causalidad

Definitiva (Certain)

Acontecimiento clínico que incluye alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal plausible en relación con la administración del medicamento, y que no puede ser explicado por la enfermedad concurrente, ni por otros fármacos o sustancias. La respuesta a la supresión del fármaco (retirada; dechallenge) debe ser aceptable clínicamente. El acontecimiento debe ser definitivo desde un punto de vista farmacológico utilizando, si es necesario, un procedimiento de re-exposición (rechallenge) concluyente (19).

Probable (Probable, Likely)

Acontecimiento clínico, que incluye alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en relación con la administración del medicamento, que es improbable que se atribuya a la enfermedad concurrente, ni a otros fármacos o sustancias, y que al retirar (dechallenge) el fármaco se

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presenta una respuesta clínicamente razonable. No se requiere tener información sobre reexposición (rechallenge) para asignar esta definición (19).

Posible (Possible)

Acontecimiento clínico, que incluye alteraciones en pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en relación con la administración del medicamento, pero que puede ser explicado también por la enfermedad concurrente, o por otros fármacos o sustancias. La información respecto a la retirada del medicamento puede faltar o no estar clara (19).

Improbable (Unlikely)

Cuando el evento aparece sin relación temporal coherente con la administración o consumo del fármaco (19).

Condicional/No clasificada)

Acontecimiento clínico, que incluye alteraciones en las pruebas de laboratorio, notificado como una reacción adversa, de la que es imprescindible obtener más datos para poder hacer una evaluación apropiada, o los datos adicionales están bajo examen (19).

No evaluable/Inclasificable (Conditional/Unclassified)

Notificación que sugiere una reacción adversa, pero que no puede ser juzgada debido a que la información es insuficiente o contradictoria, y

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que no puede ser verificada o sus datos completados (19).

Fuente: Fundamentos de Farmacovigilancia. Bases para la implementación y el fortalecimiento de programas institucionales de Farmacovigilancia.

Según la Incidencia: CIOSM.

Muy frecuente: Se producen con una frecuencia igual o superior a 1 caso cada 10 pacientes que entran en contacto con el medicamento. (Se expresa >= 1/10). Frecuente: Menos de 1/10 pero más que 1/100. Infrecuente: Menos de 1/100 pero más de 1/1000. Rara: Menos de 1/1000 pero más de 1/10000. Muy rara: Menos de 1/10000.

Según la Gravedad.

Gravedad: Es la magnitud del daño o efecto provocado por la reacción en cada individuo, en la gravedad de la reacción debe tenerse en cuenta: La intensidad del evento, duración de los mecanismos y el contexto en el que se produce (19). Tabla N° 4 Clasificación de (RAM) según la gravedad

Leve (No serio)

Son respuestas farmacológicas excesivas, pero por lo demás normales, a los efectos del medicamento administrado en sus dosis terapéuticas, estas reacciones presentan una morbilidad significativa; estas reacciones pueden ser de tipo farmacodinámica,

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síndrome de suspensión del tratamiento o efecto rebote y reacciones tóxicas por sobredosis (19).

Moderada

Manifestaciones clínicas importantes, sin amenaza inmediata para la vida del paciente pero que requieren medidas terapéuticas o la suspensión de tratamiento (19).

Grave (Serio)

Son aquellas que producen la muerte, amenazan la vida del paciente, producen incapacidad permanente o sustancial, requieren hospitalización o prolongan el tiempo de hospitalización, producen anomalías congénitas o procesos malignos (19). Por lo general son reacciones raras e imprevisibles que no guardan relación con la dosis y son generalmente de naturaleza alérgica. Fuente: Fundamentos de Farmacovigilancia. Bases para la implementación y el fortalecimiento de programas institucionales de Farmacovigilancia.

Según el tipo

RAM tipo A (aumentada): Son desencadenadas por los efectos aumentados o exagerados del fármaco. Son consecuencia de la propia acción farmacológica del medicamento; por lo tanto, dependen de la dosis y prescindibles.

RAM tipo B (raras): Se caracterizan por no estar relacionadas con la acción farmacológica y son imprevisibles, solo aparecen en individuos susceptibles. Son independientes de la dosis del medicamento, incluso pueden aparecer con dosis subterapéuticas. Los efectos de Tipo B pueden ser tanto inmunológicos, como no inmunológicos y manifestarse solo en algunos pacientes con factores predisponentes, a menudo desconocidos. Las reacciones de

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tipo inmunológico pueden variar desde erupciones (Rash), anafilaxia, vasculitis, lesión orgánica inflamatoria, hasta síndromes autoinmunes muy específicos, lo que resulta importante considerar lo siguiente:

Alergia a medicamentos: La alergia a medicamentos es una reacción producida por la utilización de un producto, que no responde a los efectos farmacológicos del mismo, que es impredecible y que se reproduce con pequeñas cantidades del mismo. Es una reacción adversa por medicamentos que se encuadra dentro de las mismas pero con características bien definidas y diferentes a otras reacciones adversas.

Tipos De Alergias A Medicamentos:

Urticaria: Esta se caracteriza por erupción de ronchas o habones de tamaño y localización variables, con una evolución de 24-48 horas.

Anafilaxia: Es una reacción general del organismo tras el contacto, aplicación o la toma de un medicamento, que aparece de forma inmediata (5-10 minutos) en forma de prurito en las palmas de las manos y plantas de los pies, calor general, erupción en la piel con formación de habones, sensación de lengua gruesa y cierta disfagia, disnea, tos, sibilancias, fatiga, taquicardia, vómitos, movimientos intestinales, y ansiedad. Si persiste el evento y no se trata aparecerá una coloración violácea de los labios y piel de las uñas, hipotensión y arritmia cardiaca, y entrada en shock, con pérdida de conciencia y excitación Exantemas vesiculo ampollosos: Se encuentra los siguientes.

Eritema Multiforme: Es una reacción cutánea con lesiones, en su inicio son simples máculas o pápulas rosadas o eritematosas, generalmente evolucionan en su región central adoptando a ese nivel un aspecto edematoso y por tanto, elevado, de tono oscuro violáceo e incluso aspecto ampolloso con persistencia del borde periférico eritematoso (lesiones en escarapela o diana). Puede

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haber prurito o sensación de quemazón asociados, y es característica de esta dermatosis su distribución lesional simétrica.

Las causas son diversas, a veces aparece como un síntoma de infección o activación de determinados microorganismos (herpes simple, Mycoplasma, bacterias) y otras son por mecanismos de alergia a medicamentos.

Necrolisis Epidérmica Tóxica (Síndrome De Lyell): Es una reacción en forma de eritema generalizado, formación de grandes ampollas (como si fueran quemaduras) despegamiento epidérmico y una elevada mortalidad.

También se presentan efectos de Tipo B no inmunológicos en una minoría de pacientes predispuestos e intolerantes, por ejemplo debido a un defecto congénito del metabolismo o a una deficiencia adquirida respecto a una enzima determinada, con el resultado de una vía metabólica alterada o a una acumulación de un metabolito tóxico. Como ejemplos, existen los casos de anemia aplásica por Cloranfenicol y las Hepatitis por Isoniazida.

RAM tipo C (continua): Está relacionada con el tratamiento prolongado del fármaco. Generalmente cursan como reacciones de dependencia y son previsibles. RAM tipo D (retardado): Pueden empezarse a desarrollarse al inicio del tratamiento, pero solo se pone en manifiesto a largo plazo.

RAM tipo E (end-use): Son las que se producen cuando cesa el tratamiento, el conocido “efecto rebote” es decir que el síntoma por lo que se había iniciado el tratamiento, al suspenderlo, aparece de forma acentuada.

RAM tipo F (therapeutic failure): Aquí se incluye el fallo terapéutico, el cual puede ser debido a causas tales como:

• Prescripción: Diagnostico, selección del medicamento o dosificación errónea.

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• Consumo: Inadecuada información sobre el uso del medicamento.

• Calidad del medicamento: Problemas en producción, transporte y almacenamiento,

cantidad de principio activo y Bioequivalencia.

• Resistencia al tratamiento.

Tabla N° 5 Algoritmo de Naranjo

7.7

ALGORITMO DE NARANJO

Algoritmo de Naranjo

Si

No

No sé

Total

¿Existen notificaciones concluyentes sobre esta reacción?

+1

0

0

¿Se produjo la reacción adversa después de administrar el fármaco sospechoso?

+2

-1

0

¿Mejoró la reacción adversa tras suspender la administración del fármaco o tras administrar un antagonista especifico?

+1

0

0

¿Reapareció la reacción adversa tras la readministración del fármaco?

+2

-1

0

¿Existen causas alternativas (diferentes del fármaco) que podrían haber causado la reacción por si mismas?

-1

+2

0

-1

+1

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¿Reapareció la reacción adversa tras administrar un placebo?

¿Se detectó el fármaco en la sangre (o en otros fluidos) en concentraciones tóxicas?

+1

0

0

¿Fue la reacción más severa al aumentar la dosis o menos severa al disminuirla?

+1

0

0

¿Tuvo el paciente alguna reacción similar causada por el mismo fármaco u otro semejante en cualquier exposición anterior?

+1

0

0

¿Se confirmó el acontecimiento adverso por cualquier tipo de evidencia objetiva?

+1

0

0

Puntuación total

Puntuación: Definida: 9 o más puntos. Probable 5 a 8 puntos. Posible 1 a 4 puntos, Dudosa: 0 o inferior.

Fuente: Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz l, Roberts EA, A method for estimating the probability of adverse drug reaction. Clin Pharmacol ther 1981; 30:239-45

7.8

FALLO TERAPÉUTICO

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define fallo terapéutico como fracaso inesperado de un fármaco para producir efecto terapéutico deseado, por lo que en acuerdo con las WHOART sus

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sinónimos hacen referencia a: inefectividad, ineficiencia, falta de efecto, disminución del efecto, resistencia. Por ende se considera que el fallo terapéutico es una reacción adversa; si se tiene en cuenta que la falta de eficacia no es deseable y se le considera un daño, también si se tiene en cuenta que no está ejerciendo la acción buscada. Por consiguiente se puede clasificar en reacciones adversas de tipo F (19).

Los fallos terapéuticos constituyen una categoría de reporte a los programas de Farmacovigilancia, y se hace indispensable contar con metodologías estandarizadas para su análisis, de tal forma que la información permita generar acciones en pro de los pacientes (19). Por ello investigadores de la Universidad Nacional de Colombia (UNAL) han desarrollado un algoritmo para la evaluación de los fallos terapéuticos clasificándolos dentro de una de las siguientes categorías:

• Posiblemente asociado al uso inadecuado del medicamento (19).

• Posible informe inducido por intereses empresariales

• Posiblemente asociado a un problema biofarmacéutico (calidad).

• Posiblemente asociado con una respuesta idiosincrática

• No se cuenta con información suficiente para el análisis.

Para la interpretación del algoritmo se hace necesario seguir con las siguientes instrucciones.

• Cada dominio (o factor) y su pregunta está relacionada con una categoría de causalidad.

• Para hacer el análisis de las notificaciones se recomienda hacer una lectura rápida del

caso de fallo terapéutico previa a la aplicación del algoritmo, esto con el fin de facilitar la identificación de datos (39).

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Tabla N° 6 Algoritmo de fallo terapéutico

Algoritmo de Fallo terapéutico como evento adverso

Factores/ Dominios

Preguntas

Si

No

No sabe

Farmacocinética

¿El FT se refiere a un fármaco de cinética compleja?

Condiciones clínicas del paciente

¿El paciente presenta condiciones clínicas que alteren la farmacocinética?

Uso del medicamento ¿El medicamento se prescribió de manera adecuada? ¿El medicamento se usó de manera adecuada? ¿El medicamento requiere un método específico de administración que requiere entrenamiento en el paciente?

Interacciones

¿Existen potenciales interacciones?

Factores asociados con el mecanismo de acción del fármaco

¿Existen otros factores asociados al mecanismo de acción del fármaco que pudieran explicar el FT?

Competencia Comercial

¿La notificación de FT se refiere explícitamente al uso de un medicamento genérico (o una marca comercial especifica)?

Calidad

¿Existe algún problema biofarmacéutico estudiado? ¿Existen deficiencias en los sistemas de almacenamiento del medicamento?

Fuente: Vaca C., Salas R., López J, Sánchez R, Algorithm for the evaluation of therapeutic failure reports—proposal and pilot analysis (2012). Copyright © 2012 John Giley & Sons, Ltd.

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7.9

SISTEMA INMUNOLÓGICO.

El sistema inmunológico es un medio especializado que tiene el organismo para identificar lo que es propio y lo que no es propio del mismo, por medio de un grupo de células inmunocompetentes, encargadas de la identificación de posibles amenazas que pueden causarle daños graves al individuo reaccionando inmediatamente a través de una respuesta inmune que responde frente a agresiones externas como internas; estas se puede llevar por medio de dos respuestas, una innata y otra adaptativa que actúan de una manera consecuente una a la otra. Todo aquello que hace referencia a lo no propio o extraño del organismo se denomina antígeno (Ag) llamado así por la capacidad que tienen para estimular al sistema inmunológico y por ende generar una respuesta inmunológica.

El sistema inmune está compuesto de dos principales divisiones, el sistema innato (no específico) y el sistema adaptativo (especifico). El sistema inmune innato es la primera línea de defensa contra organismos invasores mientras el sistema inmune adaptativo actúa como la segunda línea de defensa además de que ofrece protección contra re-exposiciones al mismo patógeno. Cada una de estas divisiones del sistema inmune cuenta con componentes celulares y humorales los cuales llevan a cabo su función protectora.

La respuesta inmune innata es la primera barrera que tiene el organismo para defenderse frente a una gran variedad de agresores que quieren causar daño, pero con la colaboración de moléculas y factores que intervienen en esta respuesta se puede bloquear dicho proceso destacando citocinas, quimiocinas, y el complemento. La respuesta inmune adaptativa hace referencia a la segunda línea de defensa del individuo cuando el sistema inmune innata es deficiente y se necesita una ayuda

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extra para complementar la defensa y erradicar de una manera efectiva el origen del problema, el grupo celular encargado de realizar la destrucción de las sustancias extrañas que han estimulado al sistema inmune son los llamados Linfocitos T y los Linfocitos B de allí surgen otros dos tipos de respuesta adaptativa una denominada tipo celular y tipo humoral.

La respuesta inmune celular refiere a los linfocitos T cuya función de defensa es actuar frente a Virus y células tumorales, el reconocimiento que hace este grupo celular especializado se lleva a cabo por medio de receptores T (TCR) y moléculas de histocompatibilidad (HLA) luego de ello se genera una cascada de reacciones bioquímicas donde participan elementos tales como segundos mensajeros dando lugar a un proceso de activación, proliferación y diferenciación celular donde la respuesta originada radica en la destrucción de las células invasoras. Las moléculas de Histocompatibilidad (HLA) son de gran importancia en los procesos de rechazos y trasplante de órganos y se encuentran en la membrana celular de todas las células que se encuentran dispersas en el organismo.

La respuesta inmune humoral intervienen los Linfocitos B que son los encargados de reconocer al antígeno a través de inmunoglobulinas que se encuentran ubicadas en su membrana celular luego de ello ocurre el mismo proceso de activación, proliferación y diferenciación celular hasta que hay una formación de células plasmáticas productoras por excelencia de Inmunoglobulinas y las células de memoria que tienen como fin activarse cuando ya han tenido un encuentro previo y defenderse igual o con mayor agresividad denominándose así memoria inmunológica. Las inmunoglobulinas también se denominan Anticuerpos (Ac) que son glicoproteínas producidas por Linfocitos B distribuidas por todo el organismo tienen como función unirse a Antígenos (Ag) con el fin de colaborar con la destrucción de los agentes extraños.

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El sistema inmune se divide en dos categorías para generar diferentes grupos celulares en las que encontramos.

Células Mieloides: Estas se subdividen en dos grupos Granulocitos compuestos por neutrófilos, basófilos, eosinófilos y Monocitos compuestos por Macrófagos, Células Kupffer, Células Dendríticas.

Células Linfoides: Se subdividen en tres grupos Linfocitos B compuesto por células plasmáticas, Linfocitos T compuesto por células Helper, células supresoras, células cito toxicas y las Natural Killer.

7.10 MEDICAMENTOS INMUNOSUPRESORES.

Los medicamentos inmunosupresores son empleados para suprimir la respuesta inmunológica de un individuo a un estímulo antigénico ya sea producido por un antígeno externo o interno. Se utilizan comúnmente para evitar el rechazo de los trasplantes y una amplia serie de enfermedades autoinmunitarias como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, y muchas enfermedades dermatológicas y sistémicas (21).

El tratamiento inmunosupresor consiste en una terapia inicial de inducción con anticuerpos (monoclonales o Policlonales) dirigida a evitar el rechazo temprano y a reducir las dosis de otros inmunosupresores, especialmente anticalcineurínicos; y una inmunosupresión de mantenimiento con tres fármacos: un inhibidor de la Calcineurina, como el Tacrolimus o La ciclosporina A, un inhibidor de la síntesis de purinas (Micofenolato de Mofetilo (MMF) y esteroides. Para la mayoría de los fármacos cada paciente recibe una dosis inicial en función de variables como el peso y la edad. Por ello se realizan exámenes de sangre que permiten analizar la

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concentración plasmática y ajustar la dosis hasta un valor sanguíneo dentro de un rango aceptable. En el caso de los inmunosupresores, una dosis demasiado baja podría resultar en rechazo del órgano, y una demasiado alta en toxicidad. La constante monitorización va a depender del tiempo pos trasplante, de la situación clínica del paciente, y de la terapia concomitante con otros fármacos inductores o inhibidores del metabolismo de los inmunosupresores. De igual manera la variación en los genes (mutaciones y polimorfismos) que codifican proteínas implicadas en la metabolización de los fármacos puede condicionar la concentración sanguínea del principio farmacológicamente activo (22).

Clasificación de los medicamentos inmunosupresores.

Los medicamentos inmunosupresores se pueden clasificar de acuerdo a su mecanismo de acción, los cuales se clasifican en:

7.10.1 Fármacos que inhiben la activación de las células T:

7.10.1.1 Ciclosporina.

Es un polipéptido cíclico de 11 aminoácidos extraído del hongo Tolipocladium inflatum. Actúa como un profármaco que se activa al unirse a una proteína o receptor intracelular llamado genéricamente inmunofilina. Inhibe la proliferación del linfocito T al nivel de la fase de proliferación celular G0 a G1 (24).

Mecanismo de acción: Inhibe la Calcineurina: impide la defosforilación de NF-AT (factor de

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transcripción) y su translocación al núcleo para iniciar la transcripción de citocinas, entre ellas la IL-2 (23). Bloquea la translocación de NF-kB al núcleo. El NF-kB se encuentra en el citoplasma del linfocito T inactivo asociado a su inhibidor IkB. Cuando el linfocito T se activa el factor de transcripción NF-kB se fosforila y se disocia de su inhibidor permitiendo su translocación al núcleo para activar la transcripción de citocinas: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, interferón-γ, factor de necrosis tumoral-α y factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos. La ciclosporina bloquea la disociación NF-kB+IkB porque inhibe kinasas que activan la disociación. La ciclosporina aumenta la síntesis del factor de crecimiento transformante-β en linfocitos T y células endoteliales y renales (24).

Farmacocinética.

Absorción: Se administra por vía oral o intravenosa. Su absorción es limitada por la vía oral ya que, por su baja solubilidad en medios acuosos, la absorción es impredecible. También por la limitada área relativamente pequeña del intestino delgado proximal en el que el fármaco puede absorberse (25).

Distribución: La ciclosporina se distribuye ampliamente por todo el organismo, cruza la barrera placentaria y se muestra una distribución mayor en el hígado, páncreas y tejido adiposo, mientras que su penetración en el sistema nervioso central es escasa. En la sangre, la distribución de la ciclosporina es dependiente de la concentración del hematocrito: a media que este aumenta, la concentración plasmática de la ciclosporina disminuye. Aproximadamente el 22 al 47% de la ciclosporina administrada se encuentra en el plasma. De esta cantidad, entre el 4-8% se encuentra

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en los linfocitos, entre el 5-12% en los granulocitos y el 41-58% en los eritrocitos. En el plasma, la ciclosporina se fija a las proteínas del plasma en un 90% (25).

La concentración máxima (Cmáx) se alcanza entre 1 a 6 horas luego de la administración oral Metabolismo: La ciclosporina es extensamente metabolizada por las enzimas del citocromo P450, en particular por el sistema enzimático CYP3A4, y por lo tanto, todos los fármacos que afectan de una u otra manera este sistema (inhibidores o inductores) alteran de forma significativa su metabolismo. Se han identificado al menos 25 metabolitos de la ciclosporina, algunos de los cuales son biológicamente activos, aunque su actividad es mucho menor. Los principales metabolitos resultan de la oxidación y desmetilación de la ciclosporina (25).

Eliminación: La mayor parte de la eliminación de la Ciclosporina y de sus metabolitos tiene lugar en la bilis y las heces. La Ciclosporina experimenta una recirculación entero hepática y sólo el 6% de la dosis administrada se elimina por vía renal, representando la Ciclosporina nativa sólo el 0.1% de la esta cantidad (25).

Indicaciones terapéuticas: La Ciclosporina está indicado para la prevención del rechazo del trasplante, anemia aplasica grave ,púrpura idiopática trombocitopénica crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, miastenia grave, psoriasis artrítica ,artritis rematoidea en pacientes que no responden a Metotrexato (25).

Reacciones adversas: Las principales reacciones adversas de la terapia con Ciclosporina son inmunosupresión. Nefrotoxicidad, hipertensión ligera o moderada. Hiperbilirrubinemia, elevación

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de las enzimas hepáticas, dolor abdominal, anorexia, diarrea, dispepsia, flatulencia, gingivitis, náusea/vómitos y estomatitis. Artralgia, disartria, fatiga, fiebre, síntomas similares a los de la gripe, sofocos, ginecomastia, hiperglucemia, calambres en las piernas, leucopenia, y mialgia (25).

Interacciones farmacológicas:

Puede ocurrir una nefrotoxicidad aditiva si la ciclosporina se administra con otros fármacos nefrotóxicos tales como la Anfotericina B, Aciclovir, antibióticos aminoglucósidos, Bacitracina sistémica, cisplatino, Foscarnet, Melfalan, Polimixina B, y Vancomicina. El Ganciclovir puede también ocasionar un nefrotoxicidad aditiva con la ciclosporina, si bien esta interacción no ha sido bien documentada.

Tabla Nº 7 Formas Farmacéuticas de la ciclosporina.

Forma Farmacéutica Concentración Cápsulas 10mg Concentrado para infusión intravenosa (IV) 50mg/mL Cápsula blanda

10 mg- 25 mg- 50 mg- 100mg

Solución inyectable concentrada para perfusión 50mg/mL Suspensión oral 100mg/mL Fuente: Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos. (INVIMA)

7.10.1.2 Tacrolimus.

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El Tacrolimus es un agente macrólido inmunosupresor obtenido por fermentación del Streptomyces tsukubaensis, encontrado en el Japón. Es de 10 a 100 veces más potente que la ciclosporina. Tópicamente, el Tacrolimus se utiliza para el tratamiento de la dermatitis atópica del adulto y del niño (26).

Mecanismo de acción: El Tacrolimus induce una inmunosupresión al inhibir la primera fase de la activación de las células T. En esta primera fase, se activa la transcripción de ciertos factores como la interleucina (IL)-2, IL-3, IL-4, el factor estimulante de colonias de granulocitosmacrófagos y de interferón gamma, factores que permiten que las células T progresen desde la fase G0 a la G1. El Tacrolimus se fija a una inmunofilina, la FKBPB12, formando un complejo que inhibe la actividad de fosfatasa de la Calcineurina. Como la Calcineurina cataliza una reacción de defosforilación crítica para la transcripción del gen de las linfocinas, la inhibición de la Calcineurina resulta en el bloqueo de la transducción de un factor nuclear necesario para la activación de las células B y T. La reducción de los niveles de los activadores de las células T, reduce la respuesta proliferativa de estas células T frente a antígenos y mitógenos (26).

Farmacocinética:

Absorción: Se absorbe de forma variable e incompleta con la administración en vía oral por lo que su biodisponibilidad es baja, pero se absorbe de manera rápida a nivel intestinal siendo máxima en el yeyuno y duodeno. La biodisponibilidad en adultos varía entre el 4% y el 95%, con una media del 25% (26). La tasa y el grado de absorción se reducen en presencia de alimentos y entre éstos, los que más reducen la absorción son los que tienen un contenido elevado en grasas (26). Hay una

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mayor absorción del fármaco cuando la dosis se toma una hora antes o dos horas después de las comidas.

Distribución: La distribución tisular del Tacrolimus es muy extensa. El fármaco cruza la placenta y produce unas concentraciones sanguíneas en el cordón umbilical que representan el 35% de las mostradas en la madre. También se excreta en la leche materna a concentraciones similares a las observadas en el plasma. El Tacrolimus se une extensamente a las proteínas del plasma y los eritrocitos, de manera que las concentraciones en sangre entera son muy superiores a las del plasma

(26).

Metabolismo: Tacrolimus se metaboliza en el hígado por la isoenzima 3A4 del citocromo P450, Se conocen al menos ocho subproductos metabólicos y el principal metabolito, 13-Odimetil-tacrolimus es inactivo. Aproximadamente, el 99% del Tacrolimus circulante se une a la albúmina y a las glicoproteínas α-ácidas (26).

Los pacientes reciben una dosis inicial estándar por lo que se hace necesario medir la concentración plasmática del fármaco, para realizar un ajuste de la dosis hasta alcanzar un nivel sanguíneo dentro un rango aceptable. Este medicamento inmunosupresor se caracteriza por su variabilidad farmacocinética y tener un margen terapéutico estrecho. Por lo que se requiere la monitorización de la dosis en una forma continua durante las dos próximas semanas posteriores al trasplante con el fin de evitar el rechazo (niveles por debajo de la concentración plasmática mínima efectiva (CPME)) o (niveles por encima de la concentración plasmática mínima toxica (CPMT)) para

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evitar la nefrotoxicidad del fármaco. La concentración máxima se alcanza entre una y tres horas luego de la administración del fármaco (27).

Las comidas con un moderado contenido en grasas reducen la Cmáx, Tmáx, y AUC en pacientes que toman la dosis con las comidas respecto a los que lo hacen en ayunas.

Eliminación: La semivida de eliminación del fármaco es de 12 horas, siendo eliminada por la orina menos del 1% de la dosis administrada (26).

Indicaciones terapéuticas: El Tacrolimus está indicado para el trasplante de hígado, trasplante de riñón, prevención de rechazo en el trasplante de islotes, tratamiento del rechazo agudo y crónico de trasplante de corazón, Tratamiento del rechazo del trasplante de pulmón o profilaxis del rechazo

(26).

Reacciones adversas: Las principales reacciones adversas de la terapia con Tacrolimus son nefrotoxicidad, cistitis, disuria, hematuria, hipercalcemia, neuro-tóxicidad, cefaleas, insomnio, mareos, alteraciones motoras, mentales o sensoriales, se puede desarrollar hipertensión arterial ligera o moderada (26).

Interacciones: El Tacrolimus se metaboliza vía el citocromo hepático P-450 (CYP) 3A4. Los fármacos que inhiben esta isoenzima pueden reducir el metabolismo aumentando los niveles en sangre del Tacrolimus y por lo tanto el riesgo de toxicidad. Algunos de estos agentes son: Amiodarona, inhibidores de la proteasa anti-retroviral, bromocriptina, cimetidina, claritromicina, dalfopristina, quinupristina, danazol, delavirdina, fluoxetina, fluvoxamina, metronidazol, metilprednisolona, mifepristona, RU-486, quinidina, quinina, y troleandomicina (26).

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También la administración concomitante de Tacrolimus y Ciclosporina aumenta el riesgo de nefrotoxicidad por efectos aditivos o sinérgicos. Se recomienda no utilizar ambos fármacos simultáneamente. Cuando se pasa de la ciclosporina al Tacrolimus, se recomienda esperar al menos

24 horas después de la última dosis de ciclosporina antes de comenzar el tratamiento con

Tacrolimus (26).

Tabla Nª 8 Formas Farmacéuticas del Tacrolimus Forma Farmacéutica Concentración Cápsulas de liberación prolongada

0.5 mg – 1 mg – 5 mg

Solución Inyectable 5mg/mL Ungüento

0.1 % -0.3%

Fuente: Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos. (INVIMA)

7.10.2 Fármacos que inhiben la síntesis de DNA y RNA

7.10.2.1 Micofenolato de Mofetilo.

El Micofenolato de Mofetilo es un profármaco de ácido micofenólico, un agente inmunosupresor aislado de un cultivo de Penicillium en 1898, que se utiliza concomitantemente con la Ciclosporina y corticoides para prevenir el rechazo en los trasplantados de riñón. También se utiliza en pacientes con artritis reumatoide, y personas que son resistentes al Metotrexato (28).

Mecanismo de acción: El Micofenolato de Mofetilo inhibe la síntesis de las purinas de forma no competitiva, la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa impide la proliferación de linfocitos

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y la formación de moléculas de adhesión en respuesta a un estímulo antigénico o mitogeno. Las moléculas de adhesión se encuentran en la superficie de las células T activadas (28).

Farmacocinética

Absorción: El Micofenolato de Mofetilo se administra por vía oral o intravenosa. Después de la administración oral, se absorbe de forma rápida y se alcanza concentraciones máximas de 36-42 minutos. Una vez en la corriente sanguínea, el micofenolato es hidrolizado a ácido mifenólico, que es realmente el fármaco activo. La biodisponibilidad absoluta es de 94% aunque la presencia de alimentos reduce la absorción en un 40% (28).

Distribución: El ácido mifenólico (MPA) se une al 97-99% a la albumina sérica (28). Metabolismo: El ácido micofenólico (MPA) se metaboliza en el hígado por las difosfatoglucosiltransferasas de uridina (UGT). 7 -O -MPA- glucurónido (MPAG) es el principal metabolito de (MPA).El (MPAG) es de nuevo conjugado a MPA por células intestinales y luego reabsorbido en el colon (28).

Eliminación: El (MPAG) se excreta por la orina a través dela secreción tubular activa y bilis (28).

Indicaciones terapéuticas: El Micofenolato de Mofetilo está indicado para la profilaxis del rechazo agudo en trasplante alogenico renal, cardiaco o hepático (28).

Reacciones adversas: Las principales reacciones adversas del Micofenolato de Mofetilo son diarrea, vomito, dolor abdominal candidiasis oral, anorexia, hemorragias gástricas, ulcera péptida,

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cefaleas, dolor torácico, hipo-hipertensión, rash acneiforme, necrosis tubular renal, hiperglucemia, temblores insomnio, hipo- Hiperpotasemia (28).

Interacciones farmacológicas: La administración concomitante de micofenolato de Mofetilo y el Ganciclovir, los pacientes con alteraciones renales deben ser vigilados cuidadosamente, dado que pueden incrementarse algunas reacciones adversas (p.ej. la leucopenia) cuando los dos fármacos se administran al mismo tiempo (28).

El micofenolato es un inmunosupresor, pueden producirse efectos aditivos cuando se administra con otros fármacos inmunosupresores o antineoplásicos. Los pacientes pueden mostrar una súperinmunosupresión quedando expuestos al desarrollo de infecciones graves o enfermedades malignas como la leucemia, linfomas, síndrome mielodisplásico o desórdenes linfoproliferativos (28). La Colestiramina y los antiácidos disminuyen la biodisponibilidad del micofenolato; el hidróxido de magnesio/aluminio reduce la AUC del micofenolato en 17%, mientras que la Colestiramina lo hace en un 40%, lo que ocasiona que el Micofenolato reduzca su absorción por vía intravenosa (28).

Tabla Nº 9 Formas farmacéuticas del Micofenolato de Mofetilo.

Forma Farmacéutica Concentración Tabletas

250 mg, 500 mg

Capsulas 250mg Fuente: Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos. (INVIMA)

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7.10.3 Anticuerpo Policlonal.

7.10.3.1 Basiliximab

El Basiliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano, producido por tecnología de ADN-recombinante, que actúa como inmunosupresor al fijarse específicamente a la cadena alfa del receptor para la interleucina 2 (también conocido como antígeno CD25). El Basiliximab es una glicoproteína obtenida por cultivo de una línea celular de mieloma murino, modificada genéticamente para expresar plásmidos conteniendo los genes humanos de las cadenas constantes ligeras y pesadas y los genes de las cadenas variables ligeras y pesadas que codifican el anticuerpo RFT5 que actúa como ligando selectivo al receptor para la IL-2 (29). Mecanismo de acción: El Basiliximab actúa como un antagonista al receptor para IL-2 fijándose con alta Ka = (1 × 10 10 M -1) a la cadena alfa del complejo receptor para IL-2 y, por lo tanto, inhibiendo la unión de la IL-2. El Basiliximab está dirigido específicamente contra el receptor a IL-2, que se expresa en la superficie de los linfocitos T activados. Esta unión inhibe la activación de los linfocitos mediada por la interleucina, un mecanismo crítico en la respuesta inmune que tiene lugar en el rechazo de los trasplantes. Al ser inyectado, el Basiliximab impide la respuesta del sistema inmunológico a los estímulos antigénicos (29).

Farmacocinética

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Absorción: En estudios farmacocinéticos después de la administración de dosis únicas y repetidas en pacientes trasplantados de riñón. La dosis acumulativa osciló entre 15 y 30 mg. Las máximas concentraciones del Basiliximab después de la infusión intravenosa de 20 mg en 30 minutos ascendieron a 7.1 ± 5.1 mg/mL. Se observó un aumento proporcional de las concentraciones máximas y de las áreas bajo la curva al aumentar la dosis hasta los 60 mg (29).

Distribución: El volumen de distribución es de 8.6 ± 4.1 L., si bien no se conoce con exactitud la distribución entre los distintos compartimentos corporales (29).

Eliminación: La semivida de eliminación del Basiliximab es de 7.2 ± 3.2 días (29).

Indicaciones terapéuticas: El Basiliximab está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes sometidos a trasplante renal.

Reacciones adversas: Las principales reacciones adversas del Basiliximab son hipersensibilidad, hipotensión, taquicardia, insuficiencia cardiaca, disnea, broncoespasmos, edema pulmonar, insuficiencia respiratoria, rash, prurito (29).

Interacciones farmacológicas: No se han realizado estudios para determinar las posibles interacciones del Basiliximab con otros fármacos. En estudio clínicos se administrado Basiliximab concomitantemente con Azatioprina, ciclosporina, corticoides, micofenolato Mofetilo y Muromonab, sin que se observa un aumento de las reacciones adversas (29).

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Tabla Nº 10 Forma farmacéutica del Basiliximab Forma Farmacéutica Concentración Liofilizado para inyección

20 mg/vial

Fuente: Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos. (INVIMA)

7.10.3.2 Globulina Antitimocito (Timoglobulina)

Inmunosupresor selectivo que actúa sobre los linfocitos T. La depleción de linfocitos probablemente constituye el mecanismo principal de inmunosupresión inducida por la inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos (30).

Mecanismo de acción: la globulina anti-Timocito produce la depleción linfocitaria, reconociendo la mayoría de las moléculas involucradas en la cascada de activación de los linfocitos T durante el rechazo del injerto, como CD2, CD3, CD4, CD8, CD11, CD18, CD25, HLA-DR y HLA clase 1. Los linfocitos T son eliminados de la circulación mediante lisis dependiente del complemento y más aún por un mecanismo de opsonización Fc-dependiente, a través del sistema de células monocitofagocitarias.

Al comenzar el tratamiento, los monocitos sufren una depleción de menor magnitud. Los linfocitos B prácticamente no se ven afectados. La mayoría de las subpoblaciones recupera más de 50% de su valor inicial antes del segundo mes. La depleción de linfocitos CD4 persiste durante mucho tiempo y es posible observar todavía a los seis meses (31).

Modo de administración

Página 57

Se recomienda premedicación con corticoides IV y antihistamínicos. Se reconstituye con 5 ml de agua para inyección y se diluye en suero fisiológico o glucosado 5% para obtener un volumen final de 50-500 ml (normalmente 50 ml por vial de 25 mg). Se administra en perfusión intravenosa lenta, a través de una vena de gran calibre, durante un periodo mínimo de 4 horas, utilizando un filtro en línea de 0,22 µm. Si se administra a través de una vía periférica, el uso de heparina e hidrocortisona diluidas podría reducir las posibilidades de tromboflebitis superficial y trombosis venosa profunda.

Indicaciones

Prevención y tratamiento de episodios de rechazo en trasplante renal y profilaxis de episodios de rechazo en el trasplante de progenitores hematopoyéticos de donantes no emparentados.

Reacciones adversas Hematológicos: Linfopenia, neutropenia, trombocitopenia (muy frecuentes), reversibles tras ajustar la dosis.

Digestivos: diarrea, disfagia, náuseas, vómitos Hipersensibilidad y relacionados con la perfusión:

Enfermedad del suero: 5-15 días después de comenzar el tratamiento, los síntomas pueden ser son autolimitados o resolverse rápidamente con corticoides e incluyen fiebre, erupción, urticaria, artralgia y/o mialgia.

Reacciones asociadas a la perfusión (fiebre, escalofríos/temblores, disnea, náuseas/vómitos, diarrea, hipotensión/hipertensión, malestar, erupción, urticaria y/o cefalea) que pueden ocurrir con

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las primeras infusiones, suelen ser leves y transitorias y se tratan reduciendo la velocidad de infusión.

Dolor en el lugar de la infusión y tromboflebitis periférica.

Reacciones anafilácticas graves y en casos muy raros mortales (pacientes no tratados con adrenalina durante la reacción).

Síndrome de liberación de citoquinas (SLC). Se han notificado casos raros potencialmente mortales. Se han asociado a disfunción cardiorrespiratoria (con hipotensión, síndrome de dificultad respiratoria aguda, edema pulmonar, infarto de miocardio, taquicardia y/o muerte). Se ha asociado con velocidad de infusión rápida. - Relacionados con la inmunosupresión: infecciones, reactivación de infecciones (especialmente Citomegalovirus), neutropenia febril y septicemia en combinación con varios inmunosupresores. Raramente han sido mortales. En raros casos se ha informado de neoplasias malignas (trastornos linfoproliferativos y otros linfomas, tumores sólidos).

Otros: de forma frecuente disnea, prurito, erupción, mialgias, hipotensión y escalofríos. Muy frecuentemente fiebre. Ocasionalmente aumento transitorio reversible de transaminasas sin ningún síntoma o signo clínico.

Interacciones farmacológicas

• Vacunas

• Inmunosupresores

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Tabla N° 11 Forma farmacéutica de Globulina Antitimocito (Timoglobulina) Forma Farmacéutica Concentración Liofilizado para inyección

25 mg/vial

Fuente: Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos. (INVIMA)

8 MATERIALES Y MÉTODOS

TIPO DE ESTUDIO

El estudio que se llevó a cabo fue de tipo observacional- descriptivo con enfoque cuantitativo de corte transeccional ya que se basó en reportes de reacciones adversas de medicamentos inmunosupresores usados en pacientes trasplantados, reportados al Programa Distrital de Farmacovigilancia de Bogotá entre los años 2008 - 2016.

DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN

Se efectuó la revisión y análisis de los reportes recibidos entre los años 2008 - 2016 al Programa Distrital de Farmacovigilancia de la ciudad de Bogotá para medicamentos inmunosupresores usados en pacientes trasplantados con un total de 190 casos y 223 WHOARTS respectivamente.

SELECCIÓN DE LA MUESTRA

La muestra que se tomó correspondió al conjunto de reportes de reacciones adversas por el uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados durante los años 2008 - 2016 reportados en el Programa Distrital de Farmacovigilancia de la Secretaría de Salud de Bogotá.

Página 60

SELECCIÓN DE VARIABLES

Las variables de estudio que se consideraron en el trabajo fueron: • Reportes de reacciones adversas reportadas en el Programa Distrital de Farmacovigilancia de Bogotá.

• Medicamentos inmunosupresores:

CICLOSPORINA

Expediente Nombre de producto Registro Sanitario

DCI

20070206

CICLADVAN® 100

INVIMA 2015M-0016132

Ciclosporina

20010244

BIOSPORIN® Capsula blanda con Microemulsión 100 mg

INVIMA 2016M-0011131-R1

Ciclosporina

19980483

GENOSPORIN 50 mg Capsulas

INVIMA 2008M-0008140

Ciclosporina

19977039

BIOTOSCANA BIOSPORIN®

INVIMA 2007M-0007407

Ciclosporina

19970908

CICLOSPORINA Solución Oral USP 100 mg /mL.

INVIMA 2007M-0007637

Ciclosporina

19970906

CICLOSPORINA Cápsulas USP 100 mg.

INVIMA 2008M-0007667

Ciclosporina

19943209

BIOSPORIN ® Capsulas Por 50 mg

INVIMA 2015M-0003662-R1

Ciclosporina

19937980

RESTASIS® Emulsión Oftálmica

INVIMA 2014M-0002897-R1

Ciclosporina

19932152

MODUSIK - A OFTENO

INVIMA 2016M-0002329-R1

Ciclosporina A

51612

SANDIMMUN NEORAL capsula blanda con Microemulsión x 50 mg

INVIMA 2014M-014239-R2

Ciclosporina

33038

SANDIMMUN NEORAL®

capsulas blanda con Microemulsión 25 mg

INVIMA 2008 M-010503-R2

Ciclosporina

33037

SANDIMMUN® NEORAL®

capsula blanda Microemulsión con

100 mg

INVIMA 2008 M-0010504-R2

Ciclosporina

24092

SANDIMMUN® concentrado para perfusión 50 mg/ml

INVIMA 2016M-007894-R3

Ciclosporina

22899

SANDIMMUN NEORAL

MICROEMULSION

INVIMA 2007M-007777-R2

Ciclosporina

TIMOGLOBULINA

Expediente Nombre del Producto Registro Sanitario

DCI

Página 61

113757 TIMOGLOBULINA® 25 mg

Polvo Liofilizado

INVIMA 2016M-

002028-R2 Inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos

BASILIXIMAB

Expediente Nombre del producto Registro Sanitario

DCI

229421 SIMULECT liofilizado para

inyección 20 mg/vial

INVIMA 2009 M-

12860-R1 Basiliximab

MICOFENOLATO DE MOFETILO

Expediente Nombre del producto Registro Sanitario

DCI

20092762 TECNOZIDA 500 mg Tableta

INVIMA 2016M-

0017461

micofenolato de mofetilo

20053538 FELONEX 500 mg

INVIMA 2013M-

0014755

micofenolato de mofetilo

20053537 FELONEX® 250 mg

INVIMA 2013M-

0014745

micofenolato de mofetilo

20043078 LINFONEX 250 Tabletas Recubiertas

INVIMA 2012M-

0013938

micofenolato de mofetilo

20043076 LINFONEX 500 Tabletas Recubiertas

INVIMA 2012M-

0013941

micofenolato de mofetilo

20043060 MYCOKEM ® 250 mg Capsulas

INVIMA 2012M-

0013542

micofenolato de mofetilo

20037898 MICOFENOLATO MOFETILO 500 mg

Tabletas Recubiertas

INVIMA 2012M-

0013388

micofenolato de mofetilo

20035418 MICOFENOLATO DE MOFETILO

INVIMA 2012M-

0013513

micofenolato de mofetilo

20031061 MICOFENOLIFE®

INVIMA 2012M-

0013321

micofenolato de mofetilo

20025388 MICOFENOLATO 500 mg

INVIMA 2012M-

0013374

micofenolato de mofetilo

20023910 MYCOKEM® 500 mg Tabletas

INVIMA 2016M-

0011718-R1 micofenolato de mofetilo

19996121 MICOFLAVIN ® 500 mg Comprimidos

Recubiertos

INVIMA 2009M-

0009800

micofenolato de mofetilo

19934077 MYFORTIC® Comprimidos Gastrorresistentes

180 mg

INVIMA 2013M-

0002162-R1 Ácido micofenolico

19934076 MYFORTIC® Comprimidos Gastrorresistentes

360 mg

INVIMA 2013M-

0002166-R1 Ácido micofenolico

216049 CELLCEPT TABLETAS LACADAS 500 mg

INVIMA2008 M-

010433-R1 micofenolato de mofetilo

204751 CELLCEPT "ROCHE" Capsulas 250 mg

INVIMA 2007M-

006383-R1 micofenolato de mofetilo

Página 62

TACROLIMUS

Expediente Nombre del producto Registro Sanitario

DCI

20100057 TACROLIMUS 0.5 mg

INVIMA 2016M-

0017289

Tacrolimus

20065544 TACLIM 1 mg

INVIMA 2014M-

0014922

Tacrolimus

20065542 TACLIM® 0.5 mg

INVIMA 2014M-

0014940

Tacrolimus

20052592 PREJOTAC 5 mg Capsulas

INVIMA 2013M-

0014482

Tacrolimus

20051082 PREJOTAC ® 1 mg

CAPSULAS

INVIMA 2013M-

0014754

Tacrolimus

20035350 PROGRAF ® XL 3 mg Capsulas

de liberación prolongada

INVIMA 2012M-

0013351

Tacrolimus

19983585 ROGRAF ® XL Capsulas de

liberación prolongada de 5 mg

INVIMA 2008M-

0007912

Tacrolimus

19983583 PROGRAF ® XL Capsulas de

liberación prolongada de 1 mg

INVIMA 2008M-

0007852

Tacrolimus

19983582 PROGRAF ® XL Capsulas De

Liberación Prolongada De 0.5 mg

INVIMA 2008M-

0007851

Tacrolimus

19961661 CROMUS ® 0.1%

INVIMA 2016M-

0005622-R1 Tacrolimus

19943741 PROGRAF ® CAPSULAS DE 1

mg

INVIMA 2015M-

0003578-R1 Tacrolimus

19943740 PROGRAF® CAPSULAS DE 5

mg

INVIMA 2015M-

0003546-R1 Tacrolimus

19943739 PROGRAF ® SOLUCION

INYECTABLE DE 5 mg/mL

INVIMA 2015M-

0003530-R1 Tacrolimus

• Tiempo: 2008- 2016

• Pacientes trasplantados • Lugar: Bogotá D.C.

• Edades: 5 a 79 años • Tipo de caso: Evento e incidente

Página 63

• WHOARTS: Alteraciones generales, alteraciones del sistema gastrointestinal, alteraciones del sistema urinario, alteraciones del sistema respiratorio, alteraciones metabólicas y nutricionales, alteraciones de los mecanismos de resistencia, alteraciones de la piel y anexos, alteraciones del SNC y SNP, alteraciones vasculares (extracardiacas), neoplasias, términos para eventos secundarios, alteraciones psiquiátricas, alteraciones cardiovasculares, alteraciones del ritmo y la frecuencia, alteraciones de las células blancas, alteraciones del Sistema hepato- biliar, alteraciones de la visión. • Gravedad: Serio- Grave, No serio- moderado.

• Causalidad: Posible, probable, inclasificable, improbable.

•

RAM: A, B, C, F.

DETERMINACIÓN DE VARIABLES

De acuerdo a los datos y la información que se recopiló durante el periodo de 2008 al primer semestre del 2016 en la ciudad de Bogotá, de los diferentes casos reportados de reacciones adversas del Programa Distrital Farmacovigilancia, se extrajeron las siguientes variables descriptoras: fecha de reporte, edad, sexo, medicamento usado, tipo de caso, tipo de reporte, seriedad, causalidad, tipo de reacción adversa en pacientes trasplantados.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Cómo inclusión de datos al estudio realizado, se tomó los todos los reportes de las reacciones adversas, comprendidos en el periodo de 2008 al primer semestre del 2016 realizados por el Programa Distrital de Farmacovigilancia de Bogotá con el uso de medicamentos inmunosupresores en el tratamiento de pacientes trasplantados.

Página 64

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

Se excluyeron los reportes de reacciones adversas que hubiesen sido diligenciados erróneamente y aquellos que no correspondían con el tratamiento de inmunosupresión en pacientes trasplantados.

SESGO

El Programa Distrital de Farmacovigilancia de Bogotá, es el encargado de proporcionar los datos que se requieren para extraer los reportes de las reacciones adversas de medicamentos inmunosupresores.

Página 65

9

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

La información proporcionada por el Programa Distrital de Farmacovigilancia arrojo un filtro de 269 casos inicialmente, pero aplicando los criterios de inclusión y exclusión se detectaron y analizaron finalmente 190 reportes. La exclusión se llevó a cabo con la filtración de los medicamentos inmunosupresores usados en pacientes trasplantados por lo que se descartaron 79 casos respectivamente entre ellos Azatioprina y Everolimus, esto debido a que la indicación no correspondía a la indicada en el presente estudio y por ende fueron descartadas. Por lo que a continuación se describen las variables que se tuvieron en cuenta para su respectivo análisis.

9.1.1.1 Número de casos reportados por año de reacciones adversas por medicamentos

inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 a primer semestre del 2016.

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

1

3

4

12

36

51

0

10

20

30

40

50

60

Año Número de casos Gráfica N° 1 Número de casos reportados por año de reacciones adversas por medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 a primer semestre del 2016.

26

38

19

10%

0.52%

13.68%

26.84%

18.94%

6.31%

2.10%

1.57%

20%

2008

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

Página 66

Tabla Nº 12 Número de casos reportados por año según medicamento inmunosupresor Año Número de casos por medicamento inmunosupresor

2008

14) ciclosporina

7) micofenolato

4) tacrolimus

1) Antitimocito timoglobulina ( conejo)

2009

31) Tacrolimus

2)Micofenolato

4) ciclosporina

1)Basilixumab

2010

1) Antitimocito timoglobulina ( conejo)

15) Micofenolato

3) Tacrolimus

2011

1)Micofenolato

2012

2) micofenolato

1) tacrolimus

2013

2) ciclosporina

2) tacrolimus

2014

11) tacrolimus

1) ciclosporina

2015

1) ciclosporina

35) Tacrolimus

2016

49) tacrolimus

2) ciclosporina

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

Como se observa en la Gráfica N° 1 y Tabla Nº 12 que los reportes de casos registrados en el Programa Distrital de Farmacovigilancia corresponde al periodo comprendido entre 2008 - 2016, el cual evidenció una mayor prevalencia de reacciones adversas en el año 2016 (26,84%) con 51

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casos, seguido el año 2015 (18,94%) con 36 casos y el año 2009 (20%) con 38 casos. Esto se puede correlacionar con el aumento de cultura institucional en el reporte y la respuesta al esfuerzo que ha realizado el programa nacional de Farmacovigilancia con las múltiples actividades que este realiza en pro del fortalecimiento del mismo.

9.1.1.2 Número de casos reportados por género de reacciones adversas por medicamentos

inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 al primer semestre del 2016.

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

0

20

40

60

80

100

120

140

Femenino Masculino Numero de casos

Grafica N° 2 Número de casos reportados por genero de reacciones

adversas por medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 al primer semestre del 2016.

Número de casos

70 / 36.84%

120 / 63.16%

genero

Página 68

Tabla Nº 13 Número de casos reportados por genero según medicamento inmunosupresor Femenino Masculino

60) Tacrolimus

57) Micofenolato de mofetilo

3) Ciclosporina

40) Tacrolimus

18)Micofenolato de mofetilo

12) Ciclosporina

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

En cuanto a la distribución por genero se observa en la Gráfica N° 2 y tabla Nº13 que de los 190 casos analizados, el género que reportó más casos fue la población femenina (63,16 %) con 120 casos a comparación de la población masculina (36,84%) con 70 casos. De acuerdo al último CENSO realizado en el año 2005 refiere que en la ciudad de Bogotá se reportó una población de

6.778.691 con una distribución de 3.240.469 (47,8%) en población masculina mientras que

3.538.222 (52.1%) fue en la población femenina lo que refiere proporcionalidad entre los datos reportados por el programa distrital de Farmacovigilancia y la población total en la capital del país. (32). La afirmación anterior también se explica con la estadística que se evidencia en el informe anual red de donación y trasplantes en Colombia 2015, donde se refiere un porcentaje total sobre la población de Bogotá de (43,6%) de trasplantes realizados en hombres y (56,4%) en mujeres; relevando que los principales trasplantes que se realizaron en la capital del país fueron corazón, hígado y riñón (35).

Por su parte la secretaria Distrital de salud notificó que para el periodo del 2007- 2012 el reporte de (RAM) y (PRM) fueron de un (55%) con referencia a las mujeres mientras que para los hombres fue de tan solo (40%) en relación con medicamentos en general esto se puede explicar con el hecho de que las mujeres presentan mayores factores de riesgo para desarrollar una patología determinada

Página 69

y por ende necesitan una atención específica (19), esto a causa de múltiples factores tales como polimedicación, composición corporal, capacidad de depuración renal, diferencias hormonales, los sistemas enzimáticos pueden presentar diferencias por género (sexo), isoenzimas específicas como (CYP450 o (CYP3A4) tienen mayor actividad metabólica en mujeres que en hombres, causas por diferencias biológicas como trastorno de la menstruación, embarazo, menopausia, lo que se estima que las mujeres tienden a presentar 1,5 a 1,7 veces más de riesgo para desarrollar reacciones adversas (RAM) en comparación con el género masculino (33).

9.1.1.3 Número de casos reportados por edades de reacciones adversas por medicamentos

inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 a primer semestre del 2016.

0

5

10

15

20

25

30

5 a 9

10 a 14

15 a 19

20 a 24

25 a 29

30 a 34

35 a 39

40 a 44

45 a 49

50 a 54

55 a 59

60 a 64

65 a 69

70 a 74

75 a 79

Numero de casos Gráfica N° 3 Número de casos reportados por edades de reacciones adversas por medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados del 2008 a primer semestre del 2016.

Edades Gráfica N° 3 Número de casos reportados por edades de reacciones adversas por medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados del 2008 a primer semestre del 2016.

Edades

5 / 2,63%

4 / 2,10%

23 / 12,10%

17 / 8,94%

18 / 9,47%

17 / 8,94%

25 / 13,10%

15 / 7,89%

25 / 13,10%

11 / 5,79%

10 / 5,26%

7 / 3,70%

7 / 3,70%

3 / 1,58%

3 / 1,58%

Página 70

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

Por otra parte se puede observar en la Gráfica N° 3 que los grupos comprendidos entre las edades de 30 a 34 y 40 a 44 años (13,20%) incluyen respectivamente a 25 casos cada uno, lo que representa el porcentaje más alto de casos reportados por reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores; según el ministerio de salud y protección social 2013, este grupo etario corresponde a la adultez comprendiendo las edades de 27 a 59 años (34); de igual manera la población entre 60 a 64 años (12,10%) con 23 casos reportados, pertenece al grupo etario de adulto mayor considerándose entre las edades de 60 años en adelante.

Estos grupos de población en general tienden a usar una gran cantidad de medicamentos en comparación con la población joven aumentando considerablemente las (RAM) en un (13%) si está tomando dos medicamentos, al (58%) cuando toma cinco y (82 %) cuando se toma siete medicamentos o más (37). También se ha registrado que muchas de las reacciones adversas que se generan en la población mayor de 30 años requiere de hospitalización, y es cuatro veces más frecuentes en el adulto mayor que en los adultos jóvenes; esto a causa de factores predisponentes tales como disminución de la reserva funcional, cambios en la farmacocinética y farmacodinamia asociados con el envejecimiento y a la polimedicación a la cual han sido expuestos estos pacientes previamente (36). Un ejemplo de lo expuesto anteriormente es la reducción del tamaño del hígado de 35 a 25%, y disminución en el flujo sanguíneo hepático de más de 40% lo que genera una eliminación del fármaco disminuida (37).

La red de donación y trasplantes en Colombia 2015 refiere que la población con mayor porcentaje de trasplante en la ciudad de Bogotá son el grupo de mayor de 50 años con un porcentaje (48,4%), de 30 a 49 años (39%) y por último de 18 a 29 años con (12.4%) respectivamente (35).

Página 71

9.1.1.4 Número de casos reportados de reacciones adversas en el uso de medicamentos

inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 a primer semestre de 2016

18.45

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

Por otra parte en la Gráfica N° 4 se puede observar que los medicamentos inmunosupresores usados en pacientes trasplantados presentan mayor número de reportes con Tacrolimus 136 casos (71,57%), micofenolato de Mofetilo 27 casos (14,21%), y Ciclosporina con 24 casos (12,63%). A diferencia de otros seguimientos farmacoterapéuticos es importante evaluar la relación riesgo beneficio en el uso de estos medicamentos, puesto que hacen parte de la mayoría de los esquemas de inmunosupresión y son fundamentales para la sobrevida del injerto en el paciente trasplantado. Cabe resaltar que hay factores que pueden potencializar las reacciones adversas como la polimedicación, la edad avanzada, fármacos con estrecho margen terapéutico lo que requieren un monitoreo estricto (19), ya que el rango terapéutico depende en primer lugar del tipo de trasplante, seguido del tiempo transcurrido y por último del tratamiento concomitante. Por otra parte se ha demostrado que para la mayoría de los inmunosupresores, su eficacia y toxicidad tienen una mayor relación con la concentración del fármaco al final del intervalo de dosificación (nivel valle

0

50

100

150

Basiliximab Timoglobulina Ciclosporina Micofenolato de mofetilo Tacrolimus Número de casos

2 / 1,05 %

27/ 14,21 %

24 / 12.63 %

136 / 71.57%

1 / 0.52 %

Gráfica N°4 Número de casos reportados de reacciones adversas en el uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 a primer semestre de

2016.

Medicamentos

Página 72

o CPME) o con el área bajo la curva (AUC) que con la dosis. El uso concomitante de inmunosupresores requiere un amplio conocimiento entre las posibles interacciones farmacológicas, ya que el aumento o disminución de la concentración plasmática del fármaco puede conducir a potencializar las reacciones adversas o aumentar el riesgo de generar pérdida del injerto, debido a la gran variabilidad intra e interindividual de la farmacocinética de estos fármacos y su estrecho margen terapéutico es de importancia realizar seguimiento farmacoterapéutico intensivo para mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Según el artículo “Efficacy and safety of Tacrolimus compared with ciclosporin microemulsion in renal transplantation: A randomised multicentre study” en un estudio abierto que realizaron a pacientes con rechazo agudo, demostraron que el Tacrolimus es superior en comparación con la ciclosporina, dado que disminuyó significativamente el rechazo del injerto en el individuo pero anexo a ello también potencializo los porcentajes de reacciones adversas en la población estudiada

(38).

9.1.1.5 Número de casos reportados por tipo de caso de medicamentos inmunosupresores usados en pacientes trasplantados de 2008 a primer semestre de 2016

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

0

50

100

150

200

Evento incidente Tipo de caso Gráfica N° 5 Número de casos reportados por tipo de caso de medicamentos inmunosupresores usados en pacientes trasplantados de 2008 a primer semestre de 2016.

Numero de reportes

183 / 96.31 %

4 / 2.10 %

Página 73

En cuanto a la Gráfica Nº 5 se puede observar que de los 190 casos que se reportaron en el Programa Distrital de Farmacovigilancia en la ciudad de Bogotá durante el periodo comprendido entre 2008 - 2016 en el uso de medicamentos inmunosupresores, el (96.31%) corresponde a 183 casos categorizándose dentro de tipo de caso a modo de evento; por otra parte, se reportaron 4 incidentes (2.10%) y por último se reporta una minoría de (1,05%) con dos casos y (0,53%) con un caso. Esto se debe a que no se pudieron clasificar debido a que la descripción que se llevó a cabo por el reportante no fue suficiente o clara.

9.1.1.6 Número de casos reportados por WHOART en medicamentos inmunosupresores usados

en pacientes trasplantados de 2008 - 2016

Clasificación sistema /órgano WHOART

Página 74

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

Tabla Nº 14 Número de casos reportados por tipo de WHOART según medicamentos inmunosupresores Tipos de WHOART Número de casos por medicamento inmunosupresor Alteraciones Generales

3) Ciclosporina

2)Antitimocito timoglobulina (conejo)

14) Micofenolato de mofetilo

0

20

40

60

80

Alteraciones Generales Alteraciones del Sistema Gastrointestinal Alteraciones del Sistema Urinario Alteraciones del Sistema Respiratorio Alteraciones Metabólicas y Nutricionales Alteraciones de los mecanismos de resistencia Alteraciones de la piel y anexos Alteraciones del SNC y SNP Alteraciones Vasculares (extracardiacas) Neoplasias Términos para eventos secundarios Alteraciones Psiquiatricas Alteraciones Cardiovasculares Alteraciones del Ritmo y la Frecuencia Alteraciones de las celulas blancas Alteraciones del Sistema Hepato- biliar Alteraciones de la visión Gráfica N° 6 Número de casos reportados por WHOART en medicamentos inmunosupresores usados en pacientes trasplantados de 2008 a primer semestre

2016.

Casos reportados

8 / 3.59%

5 / 2.24 %

7 / 3.14 %

6 /2.70 %

16 / 7.17 %

19 / 8.52 %

15 / 6.73 %

14 / 6.28 %

71 / 31.80 %

10 / 4.45 %

7 / 3.14 %

4 / 1.79 %

3 / 1.34 %

2 / 0.90 %

10 / 4.45%

25 / 11.20%

1 / 0.45%

WHOART

Página 75

52) Tacrolimus

Alteraciones del Sistema Gastrointestinal

12) Tacrolimus

8)Micofenolato de mofetilo

5) Ciclosporina

Alteraciones del Sistema Urinario 12)Tacrolimus 4)Micofenolato de mofetilo 3)Ciclosporina Alteraciones del Sistema Respiratorio

15) Tacrolimus

1) Basiliximab

Alteraciones metabólicas y nutricionales

10) Tacrolimus

5)Ciclosporina Alteraciones de mecanismos de resistencia

8) Tacrolimus

5)Micofenolato de mofetilo

1) Ciclosporina

Alteraciones de la piel y anexos 4)Tacrolimus

1) Ciclosporina

5) Micofenolato de mofetilo

Alteraciones del SNC Y SNP

5) Tacrolimus

5) Ciclosporina

Alteraciones vasculares (extracardiacas)

8) Tacrolimus

Neoplasias

6) Tacrolimus

1) Ciclosporina

Terminos para eventos secundarios

4) Tacrolimus

2) Micofenolato de mofetilo

1) Ciclosporina

Alteraciones psiquiátricas

2) Tacrolimus

1) Ciclosporina

3) Micofenolato de mofetilo

Alteraciones cardiovasculares

3) Tacrolimus

Página 76

1) Ciclosporina

1) Micofenolato de mofetilo

Alteraciones del ritmo y frecuencia

4) Tacrolimus

Alteraciones de las células blancas

2) Tacrolimus

1)Micofenolato de mofetilo Alteraciones del Sistema Hepato- biliar

2) Tacrolimus

Alteraciones de la visión

1) Tacrolimus

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

De los 190 casos reportados al Programa Distrital de Farmacovigilancia respecto al uso de medicamentos inmunosupresores entre los años 2008 - 2016, la clasificación sistema/órgano WHOART (Gráfica N°6 y Tabla Nº 14) se obtuvo un total de 223 WHOARTS; cabe aclarar que en algunos de los casos reportados; el paciente presento más de una reacción adversa. Por otro parte, se evidencio que el mayor porcentaje de alteraciones fue de tipo general con (31.80%) seguido de alteraciones gastrointestinales (11.20 %), alteraciones del sistema urinario (8.52 %), alteraciones del sistema respiratorio (7.17 %), alteraciones metabólicas y nutricionales (6.73%) por último alteraciones de los mecanismos de resistencia (6.28 %). Según el artículo “Overview of immunosuppression in liver transplantation” en estudios realizados se observó que el Tacrolimus es 100 veces más potente a nivel molar en comparación con la ciclosporina, es decir que es superior en la prevención del rechazo celular. Lo que ocasiona mayores efectos adversos pertenecientes a los grupos de alteraciones del sistema urinario, alteraciones psiquiátricas, alteraciones del SNC y SNP y alteraciones metabólicas principalmente mientras que los efectos secundarios más frecuentes en la ciclosporina son para el grupo de alteraciones cardiovasculares. Por otro lado, el mismo artículo refiere que los efectos secundarios del compuesto activo ácido micofenólico (MPA) están relacionados con el grupo del sistema

Página 77

gastrointestinal y alteraciones de las células blancas (39); dentro de este grupo se destaca la leucopenia con un aumento del 20 a 35% de los pacientes que reciben este medicamento sin embargo, la neutropenia grave se ve en sólo 2 a 3% de los sujetos. Por lo que se concluye que los pacientes que reciben micofenolato de Mofetilo tienen una mayor susceptibilidad a las infecciones, similar a la observada con otros agentes inmunosupresores, incluyendo infecciones oportunistas

(42).

De igual forma se ha evidenciado que la aparición de complicaciones neurológicas se presenta principalmente en trasplantes hepáticos de 10 a 42%, trasplantes de pulmón de 9 a 20% y de 11 a 46% respectivamente para trasplantes hematopoyéticos esto a causa de la inmunosupresión a la cual son expuestos estos pacientes con la administración de medicamentos inmunosupresores con el fin de disminuir la respuesta del sistema inmune y por ende evitar el rechazo del injerto en el organismo (40).

Con respecto a las alteraciones cardiovasculares también se ha documentado que el uso concomitante de inmunosupresores es perjudicial para el sistema cardiovascular, puesto que las enfermedades cardiovasculares, son la principal causa de mortalidad entre los pacientes con trasplante renal, por lo que la recomendación es monitorización continua en estos pacientes (41).

9.1.1.7 Número de casos reportados por SUBWHOART de alteraciones generales de reacciones

adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008

- 2016

Subclasificación WHOART / Alteraciones Generales

Página 78

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

Tabla Nº15 Número de casos reportados por SUBWHOART de alteraciones generales según medicamento inmunosupresor

SUBWHOART

Numero de casos según medicamento inmunosupresor Effect, lack of

22) Tacrolimus

8) Ciclosporina

7) Micofenolato de mofetilo

Muerte

25) Tacrolimus

1) antitimocito timoglobulina (conejo)

Niveles de fármaco disminuido

3) Tarolimus

Malestar general

1) Tacrolimu

1/1.41% 2/ 2.82% 2/2.82% 3/4.23% 26/36.6% 37/52.11%

0

5

10

15

20

25

30

35

40

TBC

Niveles de farmaco aumentado malestar general niveles de farmaco disminuido muerte effect, lack off Numero de casos Gráfica N° 6.1 Número de casos reportados por SUBWHOART de alteraciones generales de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 a primer semestre de 2016.

Página 79

1) Micofenolato de mofetilo

Niveles de fármaco aumentado

2) Tacrolimus

TBC

1) Tacrolimus

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

Los resultados obtenidos en la Gráfica N° 6.1 y Tabla Nº15 se evidencia un total de 71 reacciones adversas para la categoría de alteraciones generales en uso de medicamentos inmunosupresores, por lo cual se reporta un mayor porcentaje en Effect lock of como principal subgrupo de este tipo de alteración con un (52.11%), seguido de muerte con (36.6%) y (4.23%) con niveles de fármaco disminuido.

El Effect lack of con un porcentaje de (52.11%), hace referencia a la falta de efecto de los medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados, esto se debe a factores farmacocinéticos tales como la absorción (que a su vez está afectado por el pH gástrico, la presencia de alimento en el estómago o vaciamiento), metabolismo y primer paso hepático. También factores farmacodinamicos que pueden conllevar a la disminución de la dosis del fármaco debido a la interacción farmacológica entre los mismos medicamentos inmunosupresores (43). Sin embargo; también el mal uso de los inmunosupresores con respecto a la dosificación, falta de cumplimiento en la pauta posológica es la principal causa de fracaso en el tratamiento farmacológico y por ende el incremento de los porcentajes en el subgrupo de alteraciones generales

(44).

El Tacrolimus por otra parte por ser un inhibidor de la Calcineurina puede producir el síndrome doloroso que conlleva a dolores agudos, profundos, bilaterales e intermitentes que evolucionan a

Página 80

episodios prolongados de duración incluyendo exacerbaciones en la noche, que puede ocasionar en el paciente trasplantado complicaciones médicas de forma directa e indirecta a causa de la medicación (43).

9.1.1.8 Número de casos reportados por SUBWHOART de alteraciones gastrointestinales de

reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 a primer semestre de 2016

Subclasificación WHOART / Alteraciones Gastrointestinales

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

Teniendo en cuenta la gráfica N° 6.2 se evidencia un reporte de 25 reacciones adversas en el subgrupo WHOART de alteraciones gastrointestinales, con base a las gráficas anteriores se evidencia que los principales medicamentos inmunosupresores que causan reacciones adversas en pacientes trasplantados son Tacrolimus, Micofenolato de Mofetilo y Ciclosporina, un ejemplo de

ello es el Tacrolimus en uso concomitante con Ciclosporina la cual presenta principalmente

molestias gastrointestinales entre otras (45). También el uso concomitante de inmunosupresores

16 /64%

3 / 12%

6 /24%

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Diarrea Dolor de abdomen Emesis Gráfica Nº6.2 Número de casos reportados por SUBWHOART de alteraciones gastrointestinales de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 a primer semestre de 2016.

Número de casos Reacciones adversas

Página 81

potencializa las principales reacciones adversas del micofenolato de Mofetilo entre las que se destacan diarrea, vomito, dolor abdominal, anorexia, hemorragias gástricas, ulcera péptica entre las principales. Por lo que la monitorización es la principal herramienta para evaluar (Cmáx), (Tmáx) (CPME) (CPMT) y por ende mantener bajo control la presencia de reacciones adversas en el paciente trasplantado.

De acuerdo con el artículo “Gastrointestinal side effects of micophenolic acid in renal transplant.”Se ha evidenciado que los efectos gastrointestinales son comunes tras el trasplante renal y son asociados con el régimen inmunosupresor del Micofenolato de Mofetilo (MMF) la cual causan efectos adversos probablemente mediados a través del metabolito activo ácido micofenólico (MPA), ya que por ser un inhibidor selectivo de la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), una enzima clave para la producción de novo de purinas para células T y B, y otras células del cuerpo, incluyendo las células epiteliales gastrointestinales; se podrían inhibir a través de la presencia de (MPA) lo que conduce a la interrupción de la absorción de líquidos y por ende la producción de diarrea. Sin embargo, existen varios factores que también pueden causar efectos gastrointestinales en la población trasplantada como: enfermedades concurrentes entre ellas la diabetes que tuvo un aumento del 75%, infecciones bacterianas (6-10% de la población de trasplante) con Clostridium difficile y Campylobacter jejuni que generalmente presentan sintomatología de diarrea y dolor abdominal y por ultimo infecciones víricas y parasitarias con presencia de Candida (16-19%) y Cryptococcus (0-8%), que también están asociados con alteraciones gastrointestinales en general (46).

Página 82

9.1.1.9 Número de casos reportados por SUBWHOART de alteraciones Del sistema respiratorio

de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 - 2016.

Subclasificación WHOART / Alteraciones del Sistema respiratorio

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

Con respecto a la SUBWHOART de alteraciones del sistema respiratorio se puede evidenciar en la Gráfica N° 6.3 el número de casos reportados por alteraciones del sistema respiratorio en uso de medicamentos inmunosupresores del periodo de 2008 a primer semestre de 2016, con un (62.5%) de reportes de Neumonía y (37.5%) con edema pulmonar. Esto se debe a la administración de medicamentos inmunosupresores concomitantemente, por lo que causa en el paciente trasplantado complicaciones respiratorias a causa de infecciones pulmonares entre las principales neumonías bacterianas nosocomiales, infecciones por hongos filamentosos, sobre todo Aspergillus; esto a causa del peligro de la excesiva supresión del sistema inmunológico lo que aumenta la susceptibilidad a la infección (47).

0

2

4

6

8

10

12

Neumonía Edema Pulmonar Gráfica Nº6.3 Número de casos reportados por SUBWHOART de alteraciones del sistema respiratorio de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 - 2016.

Número de casos

10 / 62.5 %

6 / 37.5 %

Reacción adversa

Página 83

La afirmación anterior también ha evidenciado que estudios clínicos realizados en la utilización del Tacrolimus como tratamiento sistémico, causa infecciones que pueden producirse en cualquier sitio debido al nivel bajo de glóbulos blancos “Inmunosupresión”. Las infecciones más frecuentes son bronquitis, candidiasis oral, neumonía, sepsis y sinusitis. Además se ha reportado reacciones adversas como disnea, fatiga fiebre, efusiones pleurales y edema pulmonar entre las principales ya que el pulmón es la principal puerta de entrada a la patogenicidad, produciendo una diseminación hematógena en 18 a 40% de los pacientes trasplantados (47).

9.1.1.10 Número de casos reportados por SUBWHOART de alteraciones del sistema urinario de

reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 - 2016.

Subclasificación WHOART / Alteraciones del sistema urinario

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

Observando la Gráfica N° 6.4 se evidencia que los casos reportados por SUBWHOART en alteraciones del sistema urinario con un reporte de 19 casos en total se focaliza el (52.6%) con 10

1

10

IVU

Nefropatía Tóxica Gráfica Nº 6.4 Número de casos reportados por SUBWHOART de alteraciones del sistema urinario de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 - 2016.

Número de casos

10 / 52.6 %

9 / 47.4 %

Reacción adversa

Página 84

casos de nefropatía tóxica y con (47.4%) de Infecciones de vías urinarias con 9 casos respectivamente.

El uso de Tacrolimus se acompaña de nefrotoxicidad, ya que al ser un inhibidor de la Calcineurina puede presentar toxicidad de forma aguda o crónica en particular cuando se utiliza en altas dosis por lo que la sintomatología de la nefrotoxicidad aguda está relacionada con la vasoconstricción de la arteriola renal aferente; generalmente tiende a ser reversible, por el contrario cuando se refiere a nefrotoxicidad crónica el riñón se encuentra realizando doble trabajo con el proceso de depuración y filtración por lo que coloca en riesgo la vida útil del riñón (47). En cuanto a la ciclosporina la nefrotoxicidad es un factor que limita el uso del medicamento, por ello se requiere la estricta monitorización de niveles plasmáticos de Tacrolimus y la función renal, ya que la administración conjunta con Ciclosporina aumenta los porcentajes de reacciones adversas en el paciente trasplantado por ello la importancia de esperar transcurrir 24 horas luego de la administración de un medicamento al otro para no generar nefropatía tóxica (45)

9.1.1.11 Número de casos reportados por SUBWHOART de alteraciones de los mecanismos de

Resistencia de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 - 2016

Subclasificación WHOART / Alteraciones de los mecanismos de resistencia

Página 85

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

Como se ha explicado anteriormente el uso concomitante de medicamentos inmunosupresores hace evaluar la relación riesgo-beneficio en el paciente; ya que la dosificación y la administración en conjunto puede potenciar un medicamento más que otro, o inclusive potencializarlos a todos; lo que conlleva a una inmunosupresión total o parcial del sistema inmune, lo que conlleva a una proliferación de microorganismos en el paciente trasplantado.

Por tal motivo en la gráfica N° 6.5 se puede visualizar que los casos reportados por SUBWHOART de alteraciones de los mecanismos de resistencia de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores fue de infección vírica con 8 casos (57.14%) y sepsis secundaria con (42.86%) con 6 casos respectivamente para un total de 14 casos para esta clasificación. Los medicamentos inmunosupresores como Tacrolimus inhiben el (Mtor y la fosforilación de la proteína kinasa p70 S6 ribosomal (p70s6k), lo que ocasiona que la proliferación y la síntesis de

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Infección vírica Sepsis secundaria Gráfica N° 6.5 Número de casos reportados por SUBWHOART de alteraciones de los mecanismos de resistencia de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 - 2016.

Número de casos

8 / 57.14%

6 / 42.86%

Reacción adversa

Página 86

proteínas queden inhibidas, por lo que los pacientes trasplantados quedan en mayor riesgo de desarrollar infecciones bacterianas, víricas, por hongos, e infecciones oportunistas (47).

9.1.1.12 Número de casos reportados por gravedad de RAM de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 - 2016

Gravedad de las RAM

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

0

20

40

60

80

100

120

140

Serio- grave No serio Gráfica N°7 Número de casos reportados por gravedad de RAM de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 a primer semestre de 2016.

Número de casos

120 / 63.2%

70 /36.8%

Gravedad de RAM

Página 87

Tabla Nº 16 Número de casos reportados por gravedad de RAM según medicamento inmunosupresor

Gravedad de RAM Número de casos reportados según medicamento inmunosupresor Serio- grave

1) Ciclosporina

1) Micofenolato de mofetilo

1) Basiliximab

2) Antitimocito timoglobulina ( conejo)

11) Ciclosporina

14) Micofenolato de mofetilo

90) Tacrolimus

No serio- moderado

8) Ciclosporina

14) Micofenolato de mofetilo

48) Tacrolimus

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

Teniendo en cuenta la Gráfica N°7 y Tabla Nº16 se manifiesta que la gravedad de los casos reportados en el Programa Distrital de Farmacovigilancia, demuestra que el mayor número de casos fue el de serio-grave con 120 casos (63.2%), lo que indica que la mayoría de los pacientes se encontraron hospitalizados, con incapacidad o fallecidos a causa de las reacciones adversas que presentaron esto dado a la administración de los medicamentos inmunosupresores (48). Por último, se encuentra el reporte de no serio con 70 casos (36.8%) el cual se genera la suspensión parcial del tratamiento farmacológico debido a la sintomatología moderada o leve que llego a presentar el paciente a causa de las reacciones adversas ocasionadas por el uso de este tipo de medicamentos cabe aclarar que cada caso clínico depende del caso en particular (48).

Página 88

Por otra parte, la aparición en el mercado de nuevos medicamentos inmunosupresores ha modificado el tratamiento inmunosupresor clásico. Por lo que conocer el mecanismo de acción de cada uno de ellos es fundamental para elegir la estrategia de tratamiento más adecuada en cada momento, la variabilidad de cada paciente “grado de inmunosupresión requerida ya que varía de acuerdo al órgano trasplantado y el tiempo transcurrido desde el trasplante “es vital para la supervivencia del mismo (49).

9.1.1.13 Número de casos reportados por CAUSALIDAD DE RAM de reacciones adversas en uso

de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 - 2016

Causalidad de las RAM

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

0

20

40

60

80

100

120

Improbable Inclasificable Probable Posible Gráfica N° 8 Número de casos reportados por CAUSALIDAD DE RAM de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 -

2016

Causalidad Número de casos

20 / 6.50 %

30 / 11.25 %

100 / 51.25 %

40 / 31 %

Página 89

Tabla Nº 17 Número de casos reportados por causalidad de RAM según medicamento inmunosupresor Causalidad de RAM Número de casos reportados según medicamento inmunosupresor Posible

14) Ciclosporina

19) Micofenolato de mofetilo

1) Antitimocito timoglobulina ( conejo)

66) Tacrolimus

Probable

20) Tacrolimus

8) Ciclosporina

1) Antitimocito timoglobulina ( conejo)

11) Micofenolato de mofetilo

Inclasificable

20) Tacrolimus

5) Micofenolato de mofetilo

2) Antitimocito timoglobulina ( conejo)

3) Ciclosporina

Improbable

8) Tacrolimus

1) Micofenolato de mofetilo

1) Ciclosporina

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

Como se evidencia en la Gráfica N° 8 y Tabla Nº17 el mayor número de reacciones adversas que se presentaron en el periodo 2008 -2016 fue el de causalidad posible (51.25%), con 100 casos debido a que los casos que fueron reportados al Programa Distrital de Farmacovigilancia se manifiesta una secuencia temporal razonable en relación con la administración de los medicamentos inmunosupresores, pero que pueden ser explicado también por otros fármacos o

Página 90

sustancias concomitantes, por lo que la información respecto a la suspensión no está clara en cada uno de los reportes. Continuo se encuentra la causalidad probable (31%) con 40 casos, el cual se evidencia una secuencia temporal plausible de los efectos adversos reportados y no se puede ser explicado por la enfermedad concurrente ni a medicamentos concomitantes (51). Finalmente, la causalidad improbable (6.50 %) con 20 casos y causalidad inclasificable (11.25%), con 30 casos respectivamente; el cual se puede referir con la insuficiencia en la información en fecha de inicio de la RAM y otro tipo de información por lo que se podría explicar de forma más plausible que la sintomatología presentada puede ser por la enfermedad concurrente del paciente, o por otros la interacción entre otros fármacos (49)

9.1.1.14 Número de casos reportados por tipo de RAM de reacciones adversas en uso de

medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 - 2016

Tipo de RAM

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

0

10

20

30

40

50

60

70

80

C N/A F B A Gráfica N° 9 Número de casos reportados por tipo de RAM de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 - 2016. Número de casos Tipo de RAM

4 / 2.11 %

20 / 10.50 %

38 / 20 %

60 / 31.60 %

68 / 35.80 %

Página 91

Como se evidencia en la gráfica N° 9 el mayor número de reportes de reacciones adversas es de tipo A con (35.8%) seguido de tipo B (31.60%) y finalmente tipo F con (20 %). Las reacciones adversas de tipo A (35.8%) con 68 casos son reacciones de tipo predecible y se manifiestan con un aumento del efecto farmacológico, es decir a un exceso de concentración y alteraciones en el proceso farmacocinetico (49). Lo cual se logró evidenciar en los reportes de casos de reacciones adversas tales como diarrea, sepsis, neumonía, infección viral, infarto de miocardio, erupción, tuberculosis, síntomas de gripa, náuseas, cefaleas, astenia, hepatitis entre otras. Mientras que las reacciones adversas de tipo B (32.6%) con 60 casos que corresponden a reacciones raras, imprevisibles, también se encontraron reacciones tales como tos, insuficiencia respiratoria, gastroenteritis, cefalea, acidosis, erupción, muerte, boca irritada, pérdida de peso, dificultad para respirar, nauseas, dolor. Esto se debe a que los medicamentos inmunosupresores tales como Tacrolimus inhiben el (Mtor y la fosforilación de la proteína kinasa p70 S6 ribosomal (p70s6k), ocasionando que la proliferación y la síntesis de proteínas queden inhibidas, por lo que los pacientes trasplantados quedan en mayor riesgo de desarrollar infecciones bacterianas, víricas, por hongos, infecciones oportunistas y descenso de glóbulos rojos por lo que se le atribuye en gran medida a sentimiento de malestar (45).

Seguido se encuentran las reacciones de tipo F (Failure) (20%) con 38 casos, que hace referencia a reacciones adversas relacionadas con la dosis, es decir por interacciones medicamentosas. Por lo que en el reporte casos del Programa Distrital de Farmacovigilancia se obtuvieron reacciones tales como effect, lack of e inefectividad del fármaco por ende falla terapéutica. En estos dos casos, se considera que hay factores farmacocinéticos (como la absorción, distribución, metabolismo y excreción) y farmacodinamicos que generan fallos terapéuticos por la administración de medicamentos inmunosupresores (44).

Página 92

10

ESTRATEGIAS PARA LA PREVENCION Y REPORTE DE

REACCIONES ADVERSAS

Generar una pieza comunicativa dirigida a profesionales de la salud y pacientes para prevenir, identificar, tratar y reportar reacciones adversas a fármacos inmunosupresores en pacientes que han sido trasplantados en algún momento de su vida. En Colombia existe una política de seguridad en el paciente implementada por el Sistema Obligatorio de Garantía de Calidad de la Atención en Salud cuyo objetivo es prevenir la ocurrencia de situaciones que afecten la seguridad del paciente, reducir y de ser posible eliminar la ocurrencia de eventos adversos en el país lo que conlleva a disminuir un riesgo en la atención en la salud de los mismos (49).

Por lo que se pretende establecer estrategias que permitan a través del diagnóstico educar al paciente sobre su patología, de los riesgos que implica y de los cuidados posteriores que debe acatar para la protección de su injerto lo que refiere un conocimiento básico de su farmacoterapia para promover la participación de los individuos y de sus familiares para prevenir las posibles reacciones adversas que se puedan llegar o que si se llegasen a presentar tomar las correctivas necesarias en compañía del equipo de salud, ya que como se mencionaba en el trabajo anterior; los medicamentos inmunosupresores se encuentran entre los grupos farmacológicos con mayor potencial de inducir reacciones adversas entre ellas las hepáticas (49). Por ello la importancia de llevar un seguimiento farmacoterapéutico que permita mejorar la calidad de vida de los pacientes y por ende una adherencia al tratamiento lo que permitirá a los pacientes la reincorporación de las actividades familiares, sociales y laborales.

Página 93

Se puede realizar una guía especializada que trate de cómo abordar un trasplante de órganos, los cuidados que se debe tener y la farmacoterapia que van a iniciar de por vida, por ser pacientes crónicos la mejor forma que pueden cuidar su injerto es concienciarse sobre la calidad de vida que deben llevar de ahí en adelante. Por ello se debe tener presente todos los medicamentos que se le prescribieron, con sus respectivas dosis, horarios, y la razón por la cual se los están formulando.

11 CONCLUSIONES

• La seriedad de los casos reportados fue en su mayoría serio-grave, es decir que los pacientes

trasplantaron sufrieron hospitalización, discapacidad y muerte a causa de las reacciones adversas producidas por el uso de medicamentos inmunosupresores.

• La causalidad de los casos reportados fueron en su mayoría posible, es decir que los eventos

presentados tienen una relación causal de tipo razonable con las reacciones adversas asociadas a los medicamentos inmunosupresores.

• Se plantearon estrategias como el seguimiento farmacoterapéutico y una guía especializada

con el fin de mejorar y prolongar la vida de los pacientes trasplantados.

Página 94

12 RECOMENDACIONES

Teniendo en cuenta que la interacción farmacológica entre medicamentos inmunosupresores presenta un riesgo potencial para los pacientes trasplantados, es recomendable la implementación de programas de atención farmacéutica, el cual se analice y se identifique las posibles causas de estas interacciones con el fin de minimizar eventos adversos y mejorar la calidad de vida del paciente. Por lo que se debe seguir trabajando en el sistema de reportes del Programa Distrital de Farmacovigilancia con respecto al uso de medicamentos inmunosupresores con el fin de obtener una información más completa y así realizar un análisis más detallado con respecto a las reacciones adversas que se presentan en la población trasplantada.

13

IMPACTO ESPERADO

Con la realización de este trabajo, se espera que los datos obtenidos y analizados del Programa Distrital de Farmacovigilancia sean utilizados para ampliar el conocimiento acerca de las reacciones adversas causadas por el uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados, con el fin de que los profesionales de la salud puedan minimizar los diferentes eventos adversos ocasionados en la población trasplantada y así generar estrategias que permitan mejorar la calidad de vida de estos pacientes que tanto lo necesitan.

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Página 104

15

ANEXOS

15.1 Formato reporte de sospecha de eventos adversos a medicamentos – FOREAM

Página 105

15.2 Artículo de reacciones adversas de medicamentos inmunosupresores en trasplante de

órganos reportados en Bogotá en el periodo entre 2008 al 2016.

Página 106

REACCIONES ADVERSAS DE MEDICAMENTOS INMUNOSUPRESORES EN TRASPLANTE DE ÓRGANOS REPORTADOS EN BOGOTÁ D.C. DE 2008

- 2016.

REACCIONES ADVERSAS DE MEDICAMENTOS INMUNOSUPRESORES EN TRASPLANTE DE

ÓRGANOS REPORTADOS EN BOGOTÁ D.C. DE 2008 - 2016.

Angie Lorena Dávila Barrios, Johanna Alexandra Gutiérrez Cardenal, Juan Sebastián Sabogal

Facultad de ciencias de la salud, Química Farmacéutica, Universidad de Ciencias Aplicables y Ambientales, Colombia. andavila@udca.edu.co , johgutierrez@udca.edu.co,

Universidad de Ciencias Aplicables y Ambientales, Colombia, Químico Farmacéutico, Magister en toxicología, Bogotá, Colombia. jusabogal@udca.edu.co.

RESUMEN

Objetivo: Caracterizar las reacciones adversas de medicamentos inmunosupresores en trasplante de órganos reportados en Bogotá de 2008 al primer semestre de 2016.

Metodología: El estudio que se llevó a cabo fue de tipo observacional- descriptivo con enfoque cuantitativo de corte transeccional ya que se basó en reportes de reacciones adversas de medicamentos inmunosupresores usados en pacientes trasplantados, presentados en el Programa Distrital de Farmacovigilancia de Bogotá entre los años 2008 a primer semestre del 2016.

Resultados: Los datos proporcionados por el Programa Distrital de Farmacovigilancia de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados proporciono 190 casos con 223 SUBWHOART, cabe aclarar que más de uno de los individuos reportados presentaron más de una reacción adversa. También es importante relevar que los medicamentos que causaron más de una reacción fueron Ciclosporina, Tacrolimus y micofenolato de Mofetilo por otro lado se evidencio que el mayor porcentaje de alteraciones fue de tipo general con (31.80 %) seguido de alteraciones gastrointestinales (11.20 %), alteraciones del sistema urinario (8.52 %), alteraciones del sistema respiratorio (7.17 %), alteraciones metabólicas y nutricionales (6.73%) y por ultimo alteraciones de los mecanismos de resistencia (6.28 %).

Conclusión: A través de la investigación realizada se pudo evidenciar que el medicamento inmunosupresor que presento mayores reacciones adversas en la población trasplantada en el periodo 2008 al primer semestre de 2016 es el tacrolimus, ocasionando que el género femenino reportara 120 casos con 63.16%. Esto se debe a factores fisiológicos como la edad avanzada, la polimedicacion, factores farmacocinéticos y farmacodinamicos. Pero también se ha observado en estudios realizados que el tacrolimus por ser un medicamento más potente en comparación con la ciclosporina genera que se disminuya el riesgo de rechazo de injerto pero a la vez genera mayores reacciones adversas tales como effect , lack of, y muerte conllevando a que la población trasplantada sufra de complicaciones médicas a causa de las interacciones entre los mismos inmunosupresores.

Palabras clave: Inmunosupresión, trasplante de órganos, medicamentos inmunosupresores, Farmacovigilancia.

SUMMARY

Objective: To characterize the adverse reactions of immunosuppressive drugs in organ transplantation reported in Bogotá from 2008 to the first half of 2016.

Methodology: The study was carried out in an observational-descriptive type with a quantitative approach of transectional cut and based on reports of adverse reactions of immunosuppressive drugs used in transplanted patients presented in the District Pharmacovigilance Program of Bogotá between the years 2008 to the first half of 2016. Results: Data provided by the District Pharmacovigilance Program of immunosuppressive drugs in transplant patients provided 190 cases with 223 SUBWHOART, it should be clarified that more than one of the reports from individuals had more than one adverse reaction. (31.20%) followed by gastrointestinal alterations (11.20%), and of the other drugs

Página 107

(11.20%), and of the drugs that caused more than one reaction was Ciclosporin, Tacrolimus and mycophenolate of Mofetilo. Alterations of the general type Alterations of the urinary system (8, 52%), alterations of the respiratory system (7,17%), metabolic and nutritional alterations (6,73%) and last alterations of the mechanisms of resistance

(6.28%) .

Conclusion: Through the research carried out it was possible to show that the immunosuppressive drug that presented major adverse reactions in the population transplanted in the period 2008 to the first half of 2016 is tacrolimus, causing the female gender to report 120 cases with 63.16%. This is due to physiological factors such as advanced age, Polymedication, pharmacokinetic and farmacodinamicos factors. But it has also been observed in studies that tacrolimus because it is a more potent drug compared with cyclosporine generates that the risk of graft rejection is reduced but at the same time generates greater adverse reactions such as effect, lack of, and death leading to the transplant population suffering from medical complications because of interactions between the same immunosuppressants

Key words: Immunosuppression, organ transplantation, immunosuppressive drugs, Pharmacovigilance.

INTRODUCCIÓN

El trasplante de órganos es el procedimiento médico por medio del cual órganos, tejidos y células enfermas son reemplazados por un donante, con el fin de mejorar y prolongar la expectativa de vida de las personas que padecen este problema (1), actualmente en la ciudad de Bogotá se calculan 2.408 personas que están en lista de espera por un órgano con un aumento del 16.5%, ya que por mes, están ingresando 25 personas nuevas a esta lista de las cuales se encuentran hombres, mujeres y niños. Debido a este problema de salud pública el congreso de la república decretó la ley 1805 de 2016 que convierte en donantes de órganos y tejidos a todos los colombianos que no hayan expresado en vida su negativa de hacerlo y que, además; revierte la tendencia creciente de las familias de oponerse al uso de órganos de sus fallecidos. También esta ley pretende resolver la crisis de órganos en el país, cuya tasa es de 7,2 donantes por millón de habitantes, una de las más bajas de América Latina, ya que en promedio alcanza 23 donantes por millón de habitantes (2). Es por esto, que las entidades de Salud a través de programas de sensibilización han invitado a todos los bogotanos a donar órganos tales como: riñón, pulmón, hígado, médula ósea, corazón, páncreas, córneas, piel, huesos, cartílago entre otros; con el fin de disminuir la lista de espera, por lo que en la ciudad de Bogotá se obtuvo un registro de 9.210 donantes voluntarios siendo esta cifra más alta que en todo el resto del país (3).

Por lo tanto, el trasplante de órganos se convirtió en una opción terapéutica para el tratamiento de pacientes con enfermedades crónicas; que en conjunto con el uso de medicamentos inmunosupresores permiten conseguir el éxito de la terapia, lo que contribuye en gran medida a la efectividad del mismo; evitando el rechazo inmunológico del receptor al órgano implantado principal problema que se presenta con mayor prevalencia en las personas trasplantadas (4). Cabe resaltar que los pacientes que reciben este tipo de tratamientos son pacientes crónicos que estarán expuestos por período indefinido de tiempo, de tal forma que es importante describir las reacciones adversas que puedan llegar a presentar. Sin embargo, no se encuentran publicaciones en el momento que permitan describir el perfil de seguridad de este grupo de medicamentos. Teniendo en cuenta lo anterior, el presente trabajo quiere responder a la pregunta de investigación:

¿Qué reacciones adversas han sido reportadas por fármacos inmunosupresores para trasplante de órganos en la ciudad de Bogotá D.C. de 2008 al primer semestre de 2016?

MATERIALES Y METODOS

TIPO DE ESTUDIO

Página 108

El estudio que se llevó a cabo fue de tipo observacional- descriptivo con enfoque cuantitativo de corte transeccional ya que se basó en reportes de reacciones adversas de medicamentos inmunosupresores usados en pacientes trasplantados, reportados al Programa Distrital de Farmacovigilancia de Bogotá entre los años 2008 - 2016.

DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN

Se efectuó la revisión y análisis de los reportes recibidos entre los años 2008 - 2016 al Programa Distrital de Farmacovigilancia de la ciudad de Bogotá para medicamentos inmunosupresores usados en pacientes trasplantados con un total de 190 casos y 223 WHOARTS respectivamente.

SELECCIÓN DE LA MUESTRA

La muestra que se tomó correspondió al conjunto de reportes de reacciones adversas por el uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados durante los años 2008 - 2016 reportados en el Programa Distrital de Farmacovigilancia de la Secretaría de Salud de Bogotá.

SELECCIÓN DE VARIABLES

Las variables de estudio que se consideraron en el trabajo fueron: • Reportes de reacciones adversas reportadas en el Programa Distrital de Farmacovigilancia de Bogotá. • Medicamentos inmunosupresores:

CICLOSPORINA

Expediente Nombre de producto Registro Sanitario

DCI

20070206

CICLADVAN® 100

INVIMA 2015M-0016132

Ciclosporina

20010244

BIOSPORIN® Capsula blanda con Microemulsión 100 mg

INVIMA 2016M-0011131-R1

Ciclosporina

19980483

GENOSPORIN 50 mg Capsulas

INVIMA 2008M-0008140

Ciclosporina

19977039

BIOTOSCANA BIOSPORIN®

INVIMA 2007M-0007407

Ciclosporina

19970908

CICLOSPORINA Solución Oral USP 100 mg /mL.

INVIMA 2007M-0007637

Ciclosporina

19970906

CICLOSPORINA Cápsulas USP 100 mg.

INVIMA 2008M-0007667

Ciclosporina

19943209

BIOSPORIN ® Capsulas Por 50 mg

INVIMA 2015M-0003662-R1

Ciclosporina

19937980

RESTASIS® Emulsión Oftálmica

INVIMA 2014M-0002897-R1

Ciclosporina

19932152

MODUSIK - A OFTENO

INVIMA 2016M-0002329-R1

Ciclosporina A

51612

SANDIMMUN NEORAL capsula blanda con Microemulsión x 50 mg

INVIMA 2014M-014239-R2

Ciclosporina

33038

SANDIMMUN NEORAL® capsulas blanda con Microemulsión 25 mg

INVIMA 2008 M-010503-R2

Ciclosporina

33037

SANDIMMUN® NEORAL® capsula blanda Microemulsión con 100 mg

INVIMA 2008 M-0010504-R2

Ciclosporina

24092

SANDIMMUN® concentrado para perfusión 50 mg/ml

INVIMA 2016M-007894-R3

Ciclosporina

Página 109

22899

SANDIMMUN NEORAL

MICROEMULSION

INVIMA 2007M-007777-R2

Ciclosporina

TIMOGLOBULINA

Expediente Nombre del Producto Registro Sanitario

DCI

113757

TIMOGLOBULINA® 25 mg Polvo Liofilizado

INVIMA 2016M-002028-

R2 Inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos

BASILIXIMAB

Expediente Nombre del producto Registro Sanitario

DCI

229421

SIMULECT liofilizado para inyección 20 mg/vial

INVIMA 2009 M-

12860-R1 Basiliximab

MICOFENOLATO DE MOFETILO

Expediente Nombre del producto Registro Sanitario

DCI

20092762 TECNOZIDA 500 mg Tableta

INVIMA 2016M-

0017461

micofenolato de mofetilo

20053538 FELONEX 500 mg

INVIMA 2013M-

0014755

micofenolato de mofetilo

20053537 FELONEX® 250 mg

INVIMA 2013M-

0014745

micofenolato de mofetilo

20043078 LINFONEX 250 Tabletas Recubiertas

INVIMA 2012M-

0013938

micofenolato de mofetilo

20043076 LINFONEX 500 Tabletas Recubiertas

INVIMA 2012M-

0013941

micofenolato de mofetilo

20043060 MYCOKEM ® 250 mg Capsulas

INVIMA 2012M-

0013542

micofenolato de mofetilo

20037898 MICOFENOLATO MOFETILO 500 mg

Tabletas Recubiertas

INVIMA 2012M-

0013388

micofenolato de mofetilo

20035418 MICOFENOLATO DE MOFETILO

INVIMA 2012M-

0013513

micofenolato de mofetilo

20031061 MICOFENOLIFE®

INVIMA 2012M-

0013321

micofenolato de mofetilo

20025388 MICOFENOLATO 500 mg

INVIMA 2012M-

0013374

micofenolato de mofetilo

20023910 MYCOKEM® 500 mg Tabletas

INVIMA 2016M-

0011718-R1 micofenolato de mofetilo

19996121 MICOFLAVIN ® 500 mg Comprimidos

Recubiertos

INVIMA 2009M-

0009800

micofenolato de mofetilo

Página 110

19934077 MYFORTIC® Comprimidos Gastrorresistentes

180 mg

INVIMA 2013M-

0002162-R1 Ácido micofenolico

19934076 MYFORTIC® Comprimidos Gastrorresistentes

360 mg

INVIMA 2013M-

0002166-R1 Ácido micofenolico

216049 CELLCEPT TABLETAS LACADAS 500 mg

INVIMA2008 M-

010433-R1 micofenolato de mofetilo

204751 CELLCEPT "ROCHE" Capsulas 250 mg

INVIMA 2007M-

006383-R1 micofenolato de mofetilo

TACROLIMUS

Expediente Nombre del producto Registro Sanitario

DCI

20100057 TACROLIMUS 0.5 mg

INVIMA 2016M-

0017289

Tacrolimus

20065544 TACLIM 1 mg

INVIMA 2014M-

0014922

Tacrolimus

20065542 TACLIM® 0.5 mg

INVIMA 2014M-

0014940

Tacrolimus

20052592 PREJOTAC 5 mg Capsulas

INVIMA 2013M-

0014482

Tacrolimus

20051082 PREJOTAC ® 1 mg

CAPSULAS

INVIMA 2013M-

0014754

Tacrolimus

20035350 PROGRAF ® XL 3 mg Capsulas

de liberación prolongada

INVIMA 2012M-

0013351

Tacrolimus

19983585 ROGRAF ® XL Capsulas de

liberación prolongada de 5 mg

INVIMA 2008M-

0007912

Tacrolimus

19983583 PROGRAF ® XL Capsulas de

liberación prolongada de 1 mg

INVIMA 2008M-

0007852

Tacrolimus

19983582 PROGRAF ® XL Capsulas De

Liberación Prolongada De 0.5 mg

INVIMA 2008M-

0007851

Tacrolimus

19961661 CROMUS ® 0.1%

INVIMA 2016M-

0005622-R1 Tacrolimus

19943741 PROGRAF ® CAPSULAS DE 1

mg

INVIMA 2015M-

0003578-R1 Tacrolimus

19943740 PROGRAF® CAPSULAS DE 5

mg

INVIMA 2015M-

0003546-R1 Tacrolimus

19943739 PROGRAF ® SOLUCION

INYECTABLE DE 5 mg/mL

INVIMA 2015M-

0003530-R1 Tacrolimus

• Tiempo: 2008- 2016 • Pacientes trasplantados • Lugar: Bogotá D.C.

• Edades: 5 a 79 años • Tipo de caso: Evento e incidente

Página 111

• WHOARTS: Alteraciones generales, alteraciones del sistema gastrointestinal, alteraciones del sistema urinario, alteraciones del sistema respiratorio, alteraciones metabólicas y nutricionales, alteraciones de los mecanismos de resistencia, alteraciones de la piel y anexos, alteraciones del SNC y SNP, alteraciones vasculares (extracardiacas), neoplasias, términos para eventos secundarios, alteraciones psiquiátricas, alteraciones cardiovasculares, alteraciones del ritmo y la frecuencia, alteraciones de las células blancas, alteraciones del Sistema hepato- biliar, alteraciones de la visión.

• Gravedad: Serio- Grave, No serio- moderado.

• Causalidad: Posible, probable, inclasificable, improbable.

•

RAM: A, B, C, F.

DETERMINACIÓN DE VARIABLES

De acuerdo a los datos y la información que se recopiló durante el periodo de 2008 al primer semestre del 2016 en la ciudad de Bogotá, de los diferentes casos reportados de reacciones adversas del Programa Distrital Farmacovigilancia, se extrajeron las siguientes variables descriptoras: fecha de reporte, edad, sexo, medicamento usado, tipo de caso, tipo de reporte, seriedad, causalidad, tipo de reacción adversa.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Cómo inclusión de datos al estudio realizado, se tomó los todos los reportes de las reacciones adversas, comprendidos en el periodo de 2008 al primer semestre del 2016 realizados por el Programa Distrital de Farmacovigilancia de Bogotá con el uso de medicamentos inmunosupresores en el tratamiento de pacientes trasplantados.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

Se excluyeron los reportes de reacciones adversas que hubiesen sido diligenciados erróneamente y aquellos que no son de la ciudad de Bogotá, también aquellos que no correspondían con el tratamiento de inmunosupresión en pacientes trasplantados.

SESGO

El Programa Distrital de Farmacovigilancia de Bogotá, es el encargado de proporcionar los datos que se requieren para extraer los reportes de las reacciones adversas de medicamentos inmunosupresores.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Luego de aplicar los criterios de inclusión y exclusión se detectaron y analizaron 190 reportes por uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de acuerdo al programa Distrital de Farmacovigilancia de Bogotá en el periodo comprendido entre 2008 y el primer semestre del 2016. Las variables que se analizaron se describen a continuación:

Página 112

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

Tabla Nº 1 Número de casos reportados por año según medicamento inmunosupresor Año Número de casos por medicamento inmunosupresor

2008

14) ciclosporina

7) micofenolato

4) tacrolimus

1) Antitimocito timoglobulina ( conejo)

2009

31) Tacrolimus

2)Micofenolato

4) ciclosporina

1)Basilixumab

2010

1) Antitimocito timoglobulina ( conejo)

15) Micofenolato

3) Tacrolimus

2011

1)Micofenolato

2012

2) micofenolato

1) tacrolimus

2013

2) ciclosporina

1

3

4

12

36

51

0

10

20

30

40

50

60

Año Número de casos Gráfica N° 1 Número de casos reportados por año de reacciones adversas por medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 a primer semestre del 2016.

26

38

19

10%

0.52%

13.68%

26.84%

18.94%

6.31%

2.10%

1.57%

20%

2008

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

Página 113

2) tacrolimus

2014

11) tacrolimus

1) ciclosporina

2015

1) ciclosporina

35) Tacrolimus

2016

49) tacrolimus

2) ciclosporina

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

Como se observa en la Gráfica N° 1 y Tabla Nº 1 que los reportes de casos registrados en el Programa Distrital de Farmacovigilancia corresponde al periodo comprendido entre 2008 - 2016, el cual evidenció una mayor prevalencia de reacciones adversas en el año 2016 (26,84%) con 51 casos, seguido el año 2015 (18,94%) con 36 casos y el año 2009 (20%) con 38 casos. Esto se puede correlacionar con el aumento de cultura institucional en el reporte y la respuesta al esfuerzo que ha realizado el programa nacional de Farmacovigilancia con las múltiples actividades que este realiza en pro del fortalecimiento del mismo.

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

0

20

40

60

80

100

120

140

Femenino Masculino Numero de casos

Grafica N° 2 Número de casos reportados por genero de reacciones

adversas por medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 al primer semestre del 2016.

Número de casos

70 / 36.84%

120 / 63.16%

genero

Página 114

Tabla Nº 2 Número de casos reportados por genero según medicamento inmunosupresor Femenino Masculino

60) Tacrolimus

57) Micofenolato de mofetilo

3) Ciclosporina

40) Tacrolimus

18)Micofenolato de mofetilo

12) Ciclosporina

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

En cuanto a la distribución por genero se observa en la Gráfica N° 2 y tabla Nº2 de los 190 casos analizados, el género que reportó más casos fue la población femenina (63,16 %) con 120 casos a comparación de la población masculina (36,84%) con 70 casos. De acuerdo al último CENSO realizado en el año 2005 refiere que en la ciudad de Bogotá se reportó una población de 6.778.691 con una distribución de 3.240.469 (47,8%) en población masculina mientras que 3.538.222 (52.1%) fue en la población femenina lo que refiere proporcionalidad entre los datos reportados por el programa distrital de Farmacovigilancia y la población total en la capital del país. (32). La afirmación anterior también se explica con la estadística que se evidencia en el informe anual red de donación y trasplantes en Colombia 2015, donde se refiere un porcentaje total sobre la población de Bogotá de (43,6%) de trasplantes realizados en hombres y (56,4%) en mujeres; relevando que los principales trasplantes que se realizaron en la capital del país fueron corazón, hígado y riñón (35).

Por su parte la secretaria Distrital de salud notificó que para el periodo del 2007- 2012 el reporte de (RAM) y (PRM) fueron de un (55%) con referencia a las mujeres mientras que para los hombres fue de tan solo (40%) en relación con medicamentos en general esto se puede explicar con el hecho de que las mujeres presentan mayores factores de riesgo para desarrollar una patología determinada y por ende necesitan una atención específica (19), esto a causa de múltiples factores tales como polimedicación, composición corporal, capacidad de depuración renal, diferencias hormonales, los sistemas enzimáticos pueden presentar diferencias por género (sexo), isoenzimas específicas como (CYP450 o (CYP3A4) tienen mayor actividad metabólica en mujeres que en hombres, causas por diferencias biológicas como trastorno de la menstruación, embarazo, menopausia, lo que se estima que las mujeres tienden a presentar 1,5 a 1,7 veces más de riesgo para desarrollar reacciones adversas (RAM) en comparación con el género masculino (33).

Página 115

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

Por otra parte se puede observar en la Gráfica N° 3 que los grupos comprendidos entre las edades de 30 a 34 y 40 a 44 años (13,20%) incluyen respectivamente a 25 casos cada uno, lo que representa el porcentaje más alto de casos reportados por reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores; según el ministerio de salud y protección social 2013, este grupo etario corresponde a la adultez comprendiendo las edades de 27 a 59 años (34); de igual manera la población entre 60 a 64 años (12,10%) con 23 casos reportados, pertenece al grupo etario de adulto mayor considerándose entre las edades de 60 años en adelante.

Estos grupos de población en general tienden a usar una gran cantidad de medicamentos en comparación con la población joven aumentando considerablemente las (RAM) en un (13%) si está tomando dos medicamentos, al (58%) cuando toma cinco y (82 %) cuando se toma siete medicamentos o más (37). También se ha registrado que muchas de las reacciones adversas que se generan en la población mayor de 30 años requiere de hospitalización, y es cuatro veces

0

5

10

15

20

25

30

5 a 9

10 a 14

15 a 19

20 a 24

25 a 29

30 a 34

35 a 39

40 a 44

45 a 49

50 a 54

55 a 59

60 a 64

65 a 69

70 a 74

75 a 79

Numero de casos Gráfica N° 3 Número de casos reportados por edades de reacciones adversas por medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados del 2008 a primer semestre del 2016.

Edades Gráfica N° 3 Número de casos reportados por edades de reacciones adversas por medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados del 2008 a primer semestre del 2016.

Edades

5 / 2,63%

4 / 2,10%

23 / 12,10%

17 / 8,94%

18 / 9,47%

17 / 8,94%

25 / 13,10%

15 / 7,89%

25 / 13,10%

11 / 5,79%

10 / 5,26%

7 / 3,70%

7 / 3,70%

3 / 1,58%

3 / 1,58%

Página 116

más frecuentes en el adulto mayor que en los adultos jóvenes; esto a causa de factores predisponentes tales como disminución de la reserva funcional, cambios en la farmacocinética y farmacodinamia asociados con el envejecimiento y a la polimedicación a la cual han sido expuestos estos pacientes previamente (36). Un ejemplo de lo expuesto anteriormente es la reducción del tamaño del hígado de 35 a 25%, y disminución en el flujo sanguíneo hepático de más de 40% lo que genera una eliminación del fármaco disminuida (37).

La red de donación y trasplantes en Colombia 2015 refiere que la población con mayor porcentaje de trasplante en la ciudad de Bogotá son el grupo de mayor de 50 años con un porcentaje (48,4%), de 30 a 49 años (39%) y por último de 18 a 29 años con (12.4%) respectivamente (35).

18.45

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

Por otra parte en la Gráfica N° 4 se puede observar que los medicamentos inmunosupresores usados en pacientes trasplantados presentan mayor número de reportes con Tacrolimus 136 casos (71,57%), micofenolato de Mofetilo 27 casos (14,21%), y Ciclosporina con 24 casos (12,63%).

A diferencia de otros seguimientos farmacoterapéuticos es importante evaluar la relación riesgo beneficio en el uso de estos medicamentos, puesto que hacen parte de la mayoría de los esquemas de inmunosupresión y son fundamentales para la sobrevida del injerto en el paciente trasplantado.

Cabe resaltar que hay factores que pueden potencializar las reacciones adversas como la polimedicación, la edad avanzada, fármacos con estrecho margen terapéutico lo que requieren un monitoreo estricto (19), ya que el rango

0

50

100

150

Basiliximab Timoglobulina Ciclosporina Micofenolato de mofetilo Tacrolimus Número de casos

2 / 1,05 %

27/ 14,21 %

24 / 12.63 %

136 / 71.57%

1 / 0.52 %

Gráfica N°4 Número de casos reportados de reacciones adversas en el uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 a primer semestre de

2016.

Medicamentos

Página 117

terapéutico depende en primer lugar del tipo de trasplante, seguido del tiempo transcurrido y por último del tratamiento concomitante. Por otra parte se ha demostrado que para la mayoría de los inmunosupresores, su eficacia y toxicidad tienen una mayor relación con la concentración del fármaco al final del intervalo de dosificación (nivel valle o CPME) o con el área bajo la curva (AUC) que con la dosis. El uso concomitante de inmunosupresores requiere un amplio conocimiento entre las posibles interacciones farmacológicas, ya que el aumento o disminución de la concentración plasmática del fármaco puede conducir a potencializar las reacciones adversas o aumentar el riesgo de generar pérdida del injerto, debido a la gran variabilidad intra e interindividual de la farmacocinética de estos fármacos y su estrecho margen terapéutico es de importancia realizar seguimiento farmacoterapéutico intensivo para mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Según el artículo “Efficacy and safety of Tacrolimus compared with ciclosporin microemulsion in renal transplantation: A randomised multicentre study” en un estudio abierto que realizaron a pacientes con rechazo agudo, demostraron que el Tacrolimus es superior en comparación con la ciclosporina, dado que disminuyó significativamente el rechazo del injerto en el individuo pero anexo a ello también potencializo los porcentajes de reacciones adversas en la población estudiada (38)

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

En cuanto a la Gráfica Nº 5 se puede observar que de los 190 casos que se reportaron en el Programa Distrital de Farmacovigilancia en la ciudad de Bogotá durante el periodo comprendido entre 2008 - 2016 en el uso de medicamentos inmunosupresores, el (96.31%) corresponde a 183 casos categorizándose dentro de tipo de caso a modo

0

100

200

300

400

500

Evento incidente N/C N/A Posible fallo terapeutico Tipo de caso Gráfica N° 5 Número de casos reportados por tipo de caso de medicamentos inmunosupresores usados en pacientes trasplantados de 2008 a primer semestre de 2016.

Numero de reportes

183 / 96.31 %

4 / 2.10 %

Página 118

de evento; por otra parte, se reportaron 4 incidentes (2.10%) y por último se reporta una minoría de (1,05%) con dos casos y (0,53%) con un caso. Esto se debe a que no se pudieron clasificar debido a que la descripción que se llevó a cabo por el reportante no fue suficiente o clara.

Clasificación sistema /órgano WHOART

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

0

20

40

60

80

Alteraciones Generales Alteraciones del Sistema Gastrointestinal Alteraciones del Sistema Urinario Alteraciones del Sistema Respiratorio Alteraciones Metabólicas y Nutricionales Alteraciones de los mecanismos de resistencia Alteraciones de la piel y anexos Alteraciones del SNC y SNP Alteraciones Vasculares (extracardiacas) Neoplasias Términos para eventos secundarios Alteraciones Psiquiatricas Alteraciones Cardiovasculares Alteraciones del Ritmo y la Frecuencia Alteraciones de las celulas blancas Alteraciones del Sistema Hepato- biliar Alteraciones de la visión Gráfica N° 6 Número de casos reportados por WHOART en medicamentos inmunosupresores usados en pacientes trasplantados de 2008 a primer semestre

2016.

Casos reportados

8 / 3.59%

5 / 2.24 %

7 / 3.14 %

6 /2.70 %

16 / 7.17 %

19 / 8.52 %

15 / 6.73 %

14 / 6.28 %

71 / 31.80 %

10 / 4.45 %

7 / 3.14 %

4 / 1.79 %

3 / 1.34 %

2 / 0.90 %

10 / 4.45%

25 / 11.20%

1 / 0.45%

WHOART

Página 119

Tabla Nº 3 Número de casos reportados por tipo de WHOART según medicamentos inmunosupresores Tipos de WHOART Número de casos por medicamento inmunosupresor Alteraciones Generales

3) Ciclosporina

2)Antitimocito timoglobulina (conejo)

14) Micofenolato de mofetilo

52) Tacrolimus

Alteraciones del Sistema Gastrointestinal

12) Tacrolimus

8)Micofenolato de mofetilo

5) Ciclosporina

Alteraciones del Sistema Urinario 12)Tacrolimus 4)Micofenolato de mofetilo 3)Ciclosporina Alteraciones del Sistema Respiratorio

15) Tacrolimus

1) Basiliximab

Alteraciones metabólicas y nutricionales

10) Tacrolimus

5)Ciclosporina Alteraciones de mecanismos de resistencia

8) Tacrolimus

5)Micofenolato de mofetilo

1) Ciclosporina

Alteraciones de la piel y anexos 4)Tacrolimus

1) Ciclosporina

5) Micofenolato de mofetilo

Alteraciones del SNC Y SNP

5) Tacrolimus

5) Ciclosporina

Alteraciones vasculares (extracardiacas)

8) Tacrolimus

Neoplasias

6) Tacrolimus

1) Ciclosporina

Terminos para eventos secundarios

4) Tacrolimus

2) Micofenolato de mofetilo

1) Ciclosporina

Alteraciones psiquiátricas

2) Tacrolimus

1) Ciclosporina

3) Micofenolato de mofetilo

Alteraciones cardiovasculares

3) Tacrolimus

Página 120

1) Ciclosporina

1) Micofenolato de mofetilo

Alteraciones del ritmo y frecuencia

4) Tacrolimus

Alteraciones de las células blancas

2) Tacrolimus

1)Micofenolato de mofetilo Alteraciones del Sistema Hepato- biliar

2) Tacrolimus

Alteraciones de la visión

1) Tacrolimus

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

De los 190 casos reportados al Programa Distrital de Farmacovigilancia respecto al uso de medicamentos inmunosupresores entre los años 2008 - 2016, la clasificación sistema/órgano WHOART (Gráfica N°6 y Tabla Nº3) se obtuvo un total de 223 WHOARTS; cabe aclarar que en algunos de los casos reportados; el paciente presento más de una reacción adversa.

Por otro parte, se evidencio que el mayor porcentaje de alteraciones fue de tipo general con (31.80%) seguido de alteraciones gastrointestinales (11.20 %), alteraciones del sistema urinario (8.52 %), alteraciones del sistema respiratorio (7.17 %), alteraciones metabólicas y nutricionales (6.73%) por último alteraciones de los mecanismos de resistencia (6.28 %).

Según el artículo “Overview of immunosuppression in liver transplantation” en estudios realizados se observó que el Tacrolimus es 100 veces más potente a nivel molar en comparación con la ciclosporina, es decir que es superior en la prevención del rechazo celular. Lo que ocasiona mayores efectos adversos pertenecientes a los grupos de alteraciones del sistema urinario, alteraciones psiquiátricas, alteraciones del SNC y SNP y alteraciones metabólicas principalmente mientras que los efectos secundarios más frecuentes en la ciclosporina son para el grupo de alteraciones cardiovasculares. Por otro lado, el mismo artículo refiere que los efectos secundarios del compuesto activo ácido micofenólico (MPA) están relacionados con el grupo del sistema gastrointestinal y alteraciones de las células blancas (39); dentro de este grupo se destaca la leucopenia con un aumento del 20 a 35% de los pacientes que reciben este medicamento sin embargo, la neutropenia grave se ve en sólo 2 a 3% de los sujetos. Por lo que se concluye que los pacientes que reciben micofenolato de Mofetilo tienen una mayor susceptibilidad a las infecciones, similar a la observada con otros agentes inmunosupresores, incluyendo infecciones oportunistas (42).

Página 121

De igual forma se ha evidenciado que la aparición de complicaciones neurológicas se presenta principalmente en trasplantes hepáticos de 10 a 42%, trasplantes de pulmón de 9 a 20% y de 11 a 46% respectivamente para trasplantes hematopoyéticos esto a causa de la inmunosupresión a la cual son expuestos estos pacientes con la administración de medicamentos inmunosupresores con el fin de disminuir la respuesta del sistema inmune y por ende evitar el rechazo del injerto en el organismo (40).

Con respecto a las alteraciones cardiovasculares también se ha documentado que el uso concomitante de inmunosupresores es perjudicial para el sistema cardiovascular, puesto que las enfermedades cardiovasculares, son la principal causa de mortalidad entre los pacientes con trasplante renal, por lo que la recomendación es monitorización continua en estos pacientes (41).

Subclasificación WHOART / Alteraciones Generales

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

1/1.41% 2/ 2.82% 2/2.82% 3/4.23% 26/36.6% 37/52.11%

0

5

10

15

20

25

30

35

40

TBC

Niveles de farmaco aumentado malestar general niveles de farmaco disminuido muerte effect, lack off Numero de casos Gráfica N° 6.1 Número de casos reportados por SUBWHOART de alteraciones generales de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 a primer semestre de 2016.

Página 122

Tabla Nº4 Número de casos reportados por SUBWHOART de alteraciones generales según medicamento inmunosupresor

SUBWHOART

Numero de casos según medicamento inmunosupresor Effect, lack of

22) Tacrolimus

8) Ciclosporina

7) Micofenolato de mofetilo

Muerte

25) Tacrolimus

1) antitimocito timoglobulina (conejo)

Niveles de fármaco disminuido

3) Tarolimus

Malestar general

1) Tacrolimu

1) Micofenolato de mofetilo

Niveles de fármaco aumentado

2) Tacrolimus

TBC

1) Tacrolimus

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

Los resultados obtenidos en la Gráfica N° 6.1 y Tabla Nº4 se evidencia un total de 71 reacciones adversas para la categoría de alteraciones generales en uso de medicamentos inmunosupresores, por lo cual se reporta un mayor porcentaje en Effect lock of como principal subgrupo de este tipo de alteración con un (52.11%), seguido de muerte con (36.6%) y (4.23%) con niveles de fármaco disminuido.

El Effect lack of con un porcentaje de (52.11%), hace referencia a la falta de efecto de los medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados, esto se debe a factores farmacocinéticos tales como la absorción (que a su vez está afectado por el pH gástrico, la presencia de alimento en el estómago o vaciamiento), metabolismo y primer paso hepático. También factores farmacodinamicos que pueden conllevar a la disminución de la dosis del fármaco debido a la interacción farmacológica entre los mismos medicamentos inmunosupresores (43). Sin embargo; también el mal uso de los inmunosupresores con respecto a la dosificación, falta de cumplimiento en la pauta posológica es la principal causa de fracaso en el tratamiento farmacológico y por ende el incremento de los porcentajes en el subgrupo de alteraciones generales (44).

El Tacrolimus por otra parte por ser un inhibidor de la Calcineurina puede producir el síndrome doloroso que conlleva a dolores agudos, profundos, bilaterales e intermitentes que evolucionan a episodios prolongados de duración

Página 123

incluyendo exacerbaciones en la noche, que puede ocasionar en el paciente trasplantado complicaciones médicas de forma directa e indirecta a causa de la medicación (43).

Subclasificación WHOART / Alteraciones Gastrointestinales

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

Teniendo en cuenta la gráfica N° 6.2 se evidencia un reporte de 25 reacciones adversas en el subgrupo WHOART de alteraciones gastrointestinales, con base a las gráficas anteriores se evidencia que los principales medicamentos inmunosupresores que causan reacciones adversas en pacientes trasplantados son Tacrolimus, Micofenolato de

Mofetilo y Ciclosporina, un ejemplo de ello es el Tacrolimus en uso concomitante con Ciclosporina la cual presenta

principalmente molestias gastrointestinales entre otras (45). También el uso concomitante de inmunosupresores potencializa las principales reacciones adversas del micofenolato de Mofetilo entre las que se destacan diarrea, vomito, dolor abdominal, anorexia, hemorragias gástricas, ulcera péptica entre las principales. Por lo que la monitorización es la principal herramienta para evaluar (Cmáx), (Tmáx) (CPME) (CPMT) y por ende mantener bajo control la presencia de reacciones adversas en el paciente trasplantado.

De acuerdo con el artículo “Gastrointestinal side effects of micophenolic acid in renal transplant.”Se ha evidenciado que los efectos gastrointestinales son comunes tras el trasplante renal y son asociados con el régimen inmunosupresor del Micofenolato de Mofetilo (MMF) la cual causan efectos adversos probablemente mediados a través del metabolito

16 /64%

3 / 12%

6 /24%

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Diarrea Dolor de abdomen Emesis Gráfica Nº6.2 Número de casos reportados por SUBWHOART de alteraciones gastrointestinales de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 a primer semestre de 2016.

Número de casos Reacciones adversas

Página 124

activo ácido micofenólico (MPA), ya que por ser un inhibidor selectivo de la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), una enzima clave para la producción de novo de purinas para células T y B, y otras células del cuerpo, incluyendo las células epiteliales gastrointestinales; se podrían inhibir a través de la presencia de (MPA) lo que conduce a la interrupción de la absorción de líquidos y por ende la producción de diarrea. Sin embargo, existen varios factores que también pueden causar efectos gastrointestinales en la población trasplantada como: enfermedades concurrentes entre ellas la diabetes que tuvo un aumento del 75%, infecciones bacterianas (6-10% de la población de trasplante) con Clostridium difficile y Campylobacter jejuni que generalmente presentan sintomatología de diarrea y dolor abdominal y por ultimo infecciones víricas y parasitarias con presencia de Candida (16-19%) y Cryptococcus (0-8%), que también están asociados con alteraciones gastrointestinales en general (46).

Subclasificación WHOART / Alteraciones del Sistema respiratorio

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

Con respecto a la SUBWHOART de alteraciones del sistema respiratorio se puede evidenciar en la Gráfica N° 6.3 el número de casos reportados por alteraciones del sistema respiratorio en uso de medicamentos inmunosupresores del periodo de 2008 a primer semestre de 2016, con un (62.5%) de reportes de Neumonía y (37.5%) con edema pulmonar. Esto se debe a la administración de medicamentos inmunosupresores concomitantemente, por lo que causa en el paciente trasplantado complicaciones respiratorias a causa de infecciones pulmonares entre las principales neumonías

0

2

4

6

8

10

12

Neumonía Edema Pulmonar Gráfica Nº6.3 Número de casos reportados por SUBWHOART de alteraciones del sistema respiratorio de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 - 2016.

Número de casos

10 / 62.5 %

6 / 37.5 %

Reacción adversa

Página 125

bacterianas nosocomiales, infecciones por hongos filamentosos, sobre todo Aspergillus; esto a causa del peligro de la excesiva supresión del sistema inmunológico lo que aumenta la susceptibilidad a la infección (47). La afirmación anterior también ha evidenciado que estudios clínicos realizados en la utilización del Tacrolimus como tratamiento sistémico, causa infecciones que pueden producirse en cualquier sitio debido al nivel bajo de glóbulos blancos “Inmunosupresión”. Las infecciones más frecuentes son bronquitis, candidiasis oral, neumonía, sepsis y sinusitis. Además, se ha reportado reacciones adversas como disnea, fatiga fiebre, efusiones pleurales y edema pulmonar entre las principales ya que el pulmón es la principal puerta de entrada a la patogenicidad, produciendo una diseminación hematógena en 18 a 40% de los pacientes trasplantados (47).

Subclasificación WHOART / Alteraciones del sistema urinario

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

Observando la Gráfica N° 6.4 se evidencia que los casos reportados por SUBWHOART en alteraciones del sistema urinario con un reporte de 19 casos en total se focaliza el (52.6%) con 10 casos de nefropatía tóxica y con (47.4%) de Infecciones de vías urinarias con 9 casos respectivamente.

El uso de Tacrolimus se acompaña de nefrotoxicidad, ya que al ser un inhibidor de la Calcineurina puede presentar toxicidad de forma aguda o crónica en particular cuando se utiliza en altas dosis por lo que la sintomatología de la nefrotoxicidad aguda está relacionada con la vasoconstricción de la arteriola renal aferente; generalmente tiende a ser

1

10

IVU

Nefropatía Tóxica Gráfica Nº 6.4 Número de casos reportados por SUBWHOART de alteraciones del sistema urinario de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 - 2016.

Número de casos

10 / 52.6 %

9 / 47.4 %

Reacción adversa

Página 126

reversible, por el contrario cuando se refiere a nefrotoxicidad crónica el riñón se encuentra realizando doble trabajo con el proceso de depuración y filtración por lo que coloca en riesgo la vida útil del riñón (47). En cuanto a la ciclosporina la nefrotoxicidad es un factor que limita el uso del medicamento, por ello se requiere la estricta monitorización de niveles plasmáticos de Tacrolimus y la función renal, ya que la administración conjunta con Ciclosporina aumenta los porcentajes de reacciones adversas en el paciente trasplantado por ello la importancia de esperar transcurrir 24 horas luego de la administración de un medicamento al otro para no generar nefropatía tóxica

(45).

Subclasificación WHOART / Alteraciones de los mecanismos de resistencia

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

Como se ha explicado anteriormente el uso concomitante de medicamentos inmunosupresores hace evaluar la relación riesgo-beneficio en el paciente; ya que la dosificación y la administración en conjunto puede potenciar un medicamento más que otro, o inclusive potencializarlos a todos; lo que conlleva a una inmunosupresión total o parcial del sistema inmune, lo que conlleva a una proliferación de microorganismos en el paciente trasplantado.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Infección vírica Sepsis secundaria Gráfica N° 6.5 Número de casos reportados por SUBWHOART de alteraciones de los mecanismos de resistencia de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 - 2016.

Número de casos

8 / 57.14%

6 / 42.86%

Reacción adversa

Página 127

Por tal motivo en la gráfica N° 6.5 se puede visualizar que los casos reportados por SUBWHOART de alteraciones de los mecanismos de resistencia de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores fue de infección vírica con 8 casos (57.14%) y sepsis secundaria con (42.86%) con 6 casos respectivamente para un total de 14 casos para esta clasificación.

Los medicamentos inmunosupresores como Tacrolimus inhiben el (Mtor y la fosforilación de la proteína kinasa p70 S6 ribosomal (p70s6k), lo que ocasiona que la proliferación y la síntesis de proteínas queden inhibidas, por lo que los pacientes trasplantados quedan en mayor riesgo de desarrollar infecciones bacterianas, víricas, por hongos, e infecciones oportunistas (47).

Gravedad de las RAM

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

0

20

40

60

80

100

120

140

Serio- grave No serio Gráfica N°7 Número de casos reportados por gravedad de RAM de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 a primer semestre de 2016.

Número de casos

120 / 63.2%

70 /36.8%

Gravedad de RAM

Página 128

Tabla Nº 5 Número de casos reportados por gravedad de RAM según medicamento inmunosupresor

Gravedad de RAM Número de casos reportados según medicamento inmunosupresor Serio- grave

1) Ciclosporina

1) Micofenolato de mofetilo

1) Basiliximab

2) Antitimocito timoglobulina ( conejo)

11) Ciclosporina

14) Micofenolato de mofetilo

90) Tacrolimus

No serio- moderado

8) Ciclosporina

14) Micofenolato de mofetilo

48) Tacrolimus

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

Teniendo en cuenta la Gráfica N°7 y Tabla Nº5 se manifiesta que la gravedad de los casos reportados en el Programa Distrital de Farmacovigilancia, demuestra que el mayor número de casos fue el de serio-grave con 120 casos (63.2%), lo que indica que la mayoría de los pacientes se encontraron hospitalizados, con incapacidad o fallecidos a causa de las reacciones adversas que presentaron esto dado a la administración de los medicamentos inmunosupresores (48). Por último, se encuentra el reporte de no serio con 70 casos (36.8%) el cual se genera la suspensión parcial del tratamiento farmacológico debido a la sintomatología moderada o leve que llego a presentar el paciente a causa de las reacciones adversas ocasionadas por el uso de este tipo de medicamentos cabe aclarar que cada caso clínico depende del caso en particular (48).

Por otra parte, la aparición en el mercado de nuevos medicamentos inmunosupresores ha modificado el tratamiento inmunosupresor clásico. Por lo que conocer el mecanismo de acción de cada uno de ellos es fundamental para elegir la estrategia de tratamiento más adecuada en cada momento, la variabilidad de cada paciente “grado de inmunosupresión requerida ya que varía de acuerdo al órgano trasplantado y el tiempo transcurrido desde el trasplante “es vital para la supervivencia del mismo (49).

Página 129

Causalidad de las RAM

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016). Tabla Nº 6 Número de casos reportados por causalidad de RAM según medicamento inmunosupresor Causalidad de RAM Número de casos reportados según medicamento inmunosupresor Posible

14) Ciclosporina

19) Micofenolato de mofetilo

1) Antitimocito timoglobulina ( conejo)

66) Tacrolimus

Probable

20) Tacrolimus

8) Ciclosporina

1) Antitimocito timoglobulina ( conejo)

11) Micofenolato de mofetilo

Inclasificable

20) Tacrolimus

5) Micofenolato de mofetilo

2) Antitimocito timoglobulina ( conejo)

3) Ciclosporina

Improbable

8) Tacrolimus

1) Micofenolato de mofetilo

1) Ciclosporina

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

0

20

40

60

80

100

120

Improbable Inclasificable Probable Posible Gráfica N° 8 Número de casos reportados por CAUSALIDAD DE RAM de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 -

2016

Causalidad Número de casos

20 / 6.50 %

30 / 11.25 %

100 / 51.25 %

40 / 31 %

Página 130

Como se evidencia en la Gráfica N° 8 y Tabla Nº6 el mayor número de reacciones adversas que se presentaron en el periodo 2008 -2016 fue el de causalidad posible (51.25%), con 100 casos debido a que los casos que fueron reportados al Programa Distrital de Farmacovigilancia se manifiesta una secuencia temporal razonable en relación con la administración de los medicamentos inmunosupresores, pero que pueden ser explicado también por otros fármacos o sustancias concomitantes, por lo que la información respecto a la suspensión no está clara en cada uno de los reportes. Continuo se encuentra la causalidad probable (31%) con 40 casos, el cual se evidencia una secuencia temporal plausible de los efectos adversos reportados y no se puede ser explicado por la enfermedad concurrente ni a medicamentos concomitantes (51). Finalmente, la causalidad improbable (6.50 %) con 20 casos y causalidad inclasificable (11.25%), con 30 casos respectivamente; el cual se puede referir con la insuficiencia en la información en fecha de inicio de la RAM y otro tipo de información por lo que se podría explicar de forma más plausible que la sintomatología presentada puede ser por la enfermedad concurrente del paciente, o por otros la interacción entre otros fármacos (49).

Tipo de RAM

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria de Salud (2008-2016).

Como se evidencia en la gráfica N° 9 el mayor número de reportes de reacciones adversas es de tipo A con (35.8%) seguido de tipo B (31.60%) y finalmente tipo F con (20 %). Las reacciones adversas de tipo A (35.8%) con 68 casos

0

10

20

30

40

50

60

70

80

C N/A F B A Gráfica N° 9 Número de casos reportados por tipo de RAM de reacciones adversas en uso de medicamentos inmunosupresores en pacientes trasplantados de 2008 - 2016.

Número de casos Tipo de RAM

4 / 2.11 %

20 / 10.50 %

38 / 20 %

60 / 31.60 %

68 / 35.80 %

Página 131

son reacciones de tipo predecible y se manifiestan con un aumento del efecto farmacológico, es decir a un exceso de concentración y alteraciones en el proceso farmacocinetico (49). Lo cual se logró evidenciar en los reportes de casos de reacciones adversas tales como diarrea, sepsis, neumonía, infección viral, infarto de miocardio, erupción, tuberculosis, síntomas de gripa, náuseas, cefaleas, astenia, hepatitis entre otras. Mientras que las reacciones adversas de tipo B (32.6%) con 60 casos que corresponden a reacciones raras, imprevisibles, también se encontraron reacciones tales como tos, insuficiencia respiratoria, gastroenteritis, cefalea, acidosis, erupción, muerte, boca irritada, pérdida de peso, dificultad para respirar, nauseas, dolor. Esto se debe a que los medicamentos inmunosupresores tales como Tacrolimus inhiben el (Mtor y la fosforilación de la proteína kinasa p70 S6 ribosomal (p70s6k), ocasionando que la proliferación y la síntesis de proteínas queden inhibidas, por lo que los pacientes trasplantados quedan en mayor riesgo de desarrollar infecciones bacterianas, víricas, por hongos, infecciones oportunistas y descenso de glóbulos rojos por lo que se le atribuye en gran medida a sentimiento de malestar (45).

Seguido se encuentran las reacciones de tipo F (Failure) (20%) con 38 casos, que hace referencia a reacciones adversas relacionadas con la dosis, es decir por interacciones medicamentosas. Por lo que en el reporte casos del Programa Distrital de Farmacovigilancia se obtuvieron reacciones tales como effect, lack of e inefectividad del fármaco por ende falla terapéutica. En estos dos casos, se considera que hay factores farmacocinéticos (como la absorción, distribución, metabolismo y excreción) y farmacodinamicos que generan fallos terapéuticos por la administración de medicamentos inmunosupresores (44).

Página 132

CONCLUSIONES

• La seriedad de los casos reportados fue en su mayoría serio-grave, es decir que los pacientes trasplantaron sufrieron hospitalización, discapacidad y muerte a causa de las reacciones adversas producidas por el uso de medicamentos inmunosupresores.

• La causalidad de los casos reportados fueron en su mayoría posible, es decir que los eventos presentados tienen una relación causal de tipo razonable con las reacciones adversas asociadas a los medicamentos inmunosupresores.

• Se plantearon estrategias como el seguimiento farmacoterapéutico y una guía especializada con el fin de mejorar y prolongar la vida de los pacientes trasplantados.

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15.3 PAUTAS PARA EL MANEJO DE PACIENTES TRASPLANTADOS EN EL USO

DE MEDICAMENTOS INMUNOSUPRESORES.

El propósito de las siguientes pautas tiende a contribuir de una u otra forma a la mejora de la calidad de vida de los pacientes trasplantados, por lo que se pretende proporcionar la información necesaria y concisa para el cuidado del injerto con respecto a su farmacoterapia. Por consiguiente es importante conocer las pautas establecidas para mejorar la calidad de vida de estos individuos y por ende un cuidado exitoso del injerto trasplantado.

El tratamiento inmunosupresor consiste en una terapia inicial de inducción con anticuerpos (monoclonales o Policlonales) dirigida a evitar el rechazo temprano y a reducir las dosis de otros inmunosupresores, especialmente anticalcineurínicos; y una inmunosupresión de mantenimiento con tres fármacos: un inhibidor de la Calcineurina, como el Tacrolimus o la ciclosporina A, un inhibidor de la síntesis de purinas (micofenolato de Mofetilo (MMF) y esteroides.

Para la mayoría de los fármacos cada paciente recibe una dosis inicial en función de variables como el peso y la edad. Por ello se realizan exámenes de sangre que permiten analizar la concentración plasmática y ajustar la dosis hasta un valor sanguíneo dentro de un rango aceptable. En el caso de los inmunosupresores, una dosis demasiado baja podría resultar en rechazo del órgano, y una demasiado alta en toxicidad. Por ende la constante monitorización va a depender del ¿Qué es un medicamento inmunosupresor? Los medicamentos inmunosupresores son aquellos que son empleados para suprimir la respuesta inmunológica de un organismo frente a un estímulo antigénico ya sea producido por un antígeno externo o interno.

Generalmente se utiliza para evitar el rechazo de los trasplantes y una gran variedad de enfermedades autoinmunitarias como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, y muchas enfermedades dermatológicas y sistémicas.

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tiempo pos trasplante, de la situación clínica del paciente, y de la terapia concomitante con otros fármacos inductores o inhibidores del metabolismo de los inmunosupresores.

La importancia de tomar estos medicamentos inmunosupresores radica en proteger al órgano trasplantado y por ende ser rechazado por su sistema inmunológico. Este sistema es el encargado de proteger al organismo de agentes patógenos que quieran causar daño en el organismo y de reconocer lo que es y no es propio del mismo por ello cuando se lleva a cabo un trasplante, el sistema inmunológico se activa y envía una constante comunicación entre diferentes líneas de células blancas para la destrucción del mismo. Para evitar que esta situación se presente se es necesario tomar estos medicamentos para suprimir al sistema inmunológico y prevenir el rechazo del injerto trasplantado.

¡Los medicamentos inmunosupresores, administrados correctamente, aseguran la salud de del individuo a largo plazo!

Es importante saber que si por cosas de la vida, se olvida la administración de algún medicamento no se debe tomar el doble del medicamento olvidado, ya que puede colocar en riesgo el trasplante realizado; en este caso es importante saber cómo actuar por medio de la asesoría del grupo de

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trasplante también es necesario conocer las posibles reacciones adversas que se pueden presentar con el uso concomitante de estos medicamentos.

A continuación se mencionan los principales medicamentos inmunosupresores que se encuentran en el mercado colombiano.

Tacrolimus

Indicación terapéutica: El Tacrolimus está indicado para el trasplante de hígado, trasplante de riñón, prevención de rechazo en el trasplante de islotes, tratamiento del rechazo agudo y crónico de trasplante de corazón, Tratamiento del rechazo del trasplante de pulmón o profilaxis del rechazo.

Reacciones adversas: Las principales reacciones adversas de la terapia con Tacrolimus son nefrotoxicidad, cistitis, disuria, hematuria, hipercalcemia, neuro-tóxicidad, cefaleas, insomnio, mareos, alteraciones motoras, mentales o sensoriales, se puede desarrollar hipertensión arterial ligera o moderada.

Interacciones: El Tacrolimus se metaboliza vía el citocromo hepático P-450 (CYP) 3A4. Los fármacos que inhiben esta isoenzima pueden reducir el metabolismo aumentando los niveles en sangre del Tacrolimus y por lo tanto el riesgo de toxicidad. Algunos de estos agentes son: Amiodarona, inhibidores de la proteasa anti-retroviral, bromocriptina, cimetidina, claritromicina, Mecanismo de acción: El Tacrolimus induce una inmunosupresión al inhibir la primera fase de la activación de las células T. En esta primera fase, se activa la transcripción de ciertos factores como la interleucina (IL)-2, IL-3, IL-4, el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos y de interferón gamma, factores que permiten que las células T progresen desde la fase G0 a la G1. El Tacrolimus se fija a una inmunofilina, la FKBPB12, formando un complejo que inhibe la actividad de fosfatasa de la Calcineurina. Como la Calcineurina cataliza una reacción de defosforilación crítica para la transcripción del gen de las linfocinas, la inhibición de la Calcineurina resulta en el bloqueo de la transducción de un factor nuclear necesario para la activación de las células B y T. La reducción de los niveles de los activadores de las células T, reduce la respuesta proliferativa de estas células T frente a antígenos y mitógenos.

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dalfopristina, quinupristina, danazol, delavirdina, fluoxetina, fluvoxamina, metronidazol, metilprednisolona, mifepristona, RU-486, quinidina, quinina, y troleandomicina. También la administración concomitante de Tacrolimus y Ciclosporina aumenta el riesgo de nefrotoxicidad por efectos aditivos o sinérgicos. Se recomienda no utilizar ambos fármacos simultáneamente. Cuando se pasa de la ciclosporina al Tacrolimus, se recomienda esperar al menos

24 horas después de la última dosis de ciclosporina antes de comenzar el tratamiento con

Tacrolimus.

Medicamento: PROGRAF ® XL 3 mg capsulas de liberación prolongada (Tacrolimus). Registro sanitario: INVIMA 2012M-0013351 Forma Farmacéutica: Cápsulas de liberación prolongada.

Medicamento: PROGRAF ® XL Capsulas de liberación prolongada de 5 mg (Tacrolimus). Registro sanitario: INVIMA 2008M-0007912 Forma Farmacéutica: CM - Cápsulas de liberación prolongada. Medicamento: PROGRAF ® XL Cápsulas de liberación prolongada de 1 mg (Tacrolimus). Registro sanitario: INVIMA 2008M-0007852 Forma Farmacéutica: CM - Cápsulas de liberación prolongada.

Micofenolato

Mecanismo de acción: El Micofenolato de Mofetilo inhibe la síntesis de las purinas de forma no competitiva, la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa impide la proliferación de linfocitos

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y la formación de moléculas de adhesión en respuesta a un estímulo antigénico o mitogeno. Las moléculas de adhesión se encuentran en la superficie de las células T activadas.

Indicaciones terapéuticas: El Micofenolato de Mofetilo está indicado para la profilaxis del rechazo agudo en trasplante alogenico renal, cardiaco o hepático.

Reacciones adversas: Las principales reacciones adversas del Micofenolato de Mofetilo son diarrea, vomito, dolor abdominal candidiasis oral, anorexia, hemorragias gástricas, ulcera péptida, cefaleas, dolor torácico, hipo-hipertensión, rash acneiforme, necrosis tubular renal, hiperglucemia, temblores insomnio, hipo- Hiperpotasemia.

Interacciones farmacológicas: La administración concomitante de micofenolato de Mofetilo y el Ganciclovir, los pacientes con alteraciones renales deben ser vigilados cuidadosamente, dado que pueden incrementarse algunas reacciones adversas (p.ej. la leucopenia) cuando los dos fármacos se administran al mismo tiempo.

El micofenolato es un inmunosupresor, pueden producirse efectos aditivos cuando se administra con otros fármacos inmunosupresores o antineoplásicos. Los pacientes pueden mostrar una súperinmunosupresión quedando expuestos al desarrollo de infecciones graves o enfermedades malignas como la leucemia, linfomas, síndrome mielodisplásico o desórdenes linfoproliferativos. La Colestiramina y los antiácidos disminuyen la biodisponibilidad del micofenolato; el hidróxido de magnesio/aluminio reduce la AUC del micofenolato en 17%, mientras que la Colestiramina lo hace en un 40%, lo que ocasiona que el Micofenolato reduzca su absorción por vía intravenosa.

Medicamento: CELLCEPT "Roche" cápsulas 250 mg (Micofenolato de Mofetilo). Registro sanitario: INVIMA 2007M-006383-R1 Forma Farmacéutica: CD - cápsula dura.

Medicamento: CELLCEPT Tabletas lacadas 500 mg (Micofenolato de Mofetilo). Registro sanitario: INVIMA2008 M- 010433-R1 Forma Farmacéutica: TN - Tabletas con o sin recubrimiento que no modifiquen liberación del fármaco.

Medicamento: MYFORTIC ® comprimido Gastroresistente 180 mg (Sodio Micofenolato equivalente a ácido Micofenólico).

Registro sanitario: INVIMA 2013M-0002162-R1

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Forma Farmacéutica: TN - tabletas con o sin recubrimiento que no modifiquen liberación del fármaco.

Medicamento: MYFORTIC ® Comprimido Gastroresistente 360 mg (Sodio Micofenolato equivalente a ácido Micofenólico).

Registro sanitario: INVIMA 2013M-0002166-R1 Forma Farmacéutica: TN - tabletas con o sin recubrimiento que no modifiquen liberación del fármaco.

Ciclosporina

Indicaciones terapéuticas: La Ciclosporina está indicado para la prevención del rechazo del trasplante, anemia aplasica grave ,púrpura idiopática trombocitopénica crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, miastenia grave, psoriasis artrítica ,artritis rematoidea en pacientes que no responden a Metotrexato.

Mecanismo de acción: Inhibe la Calcineurina: impide la defosforilación de NF-AT (factor de transcripción) y su translocación al núcleo para iniciar la transcripción de citocinas, entre ellas la IL-2 (23). Bloquea la translocación de NF-kB al núcleo. El NF-kB se encuentra en el citoplasma del linfocito T inactivo asociado a su inhibidor IkB. Cuando el linfocito T se activa el factor de transcripción NF-kB se fosforila y se disocia de su inhibidor permitiendo su translocación al núcleo para activar la transcripción de citocinas: IL-2, IL- 3, IL-4, IL-5, interferón-γ, factor de necrosis tumoral-α y factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos. La ciclosporina bloquea la disociación NF-kB+IkB porque inhibe kinasas que activan la disociación. La ciclosporina aumenta la síntesis del factor de crecimiento transformanteβ en linfocitos T y células endoteliales y renales.

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Reacciones adversas: Las principales reacciones adversas de la terapia con Ciclosporina son inmunosupresión. Nefrotoxicidad, hipertensión ligera o moderada. Hiperbilirrubinemia, elevación de las enzimas hepáticas, dolor abdominal, anorexia, diarrea, dispepsia, flatulencia, gingivitis, náusea/vómitos y estomatitis. Artralgia, disartria, fatiga, fiebre, síntomas similares a los de la gripe, sofocos, ginecomastia, hiperglucemia, calambres en las piernas, leucopenia, y mialgia.

Interacciones farmacológicas: Puede ocurrir una nefrotoxicidad aditiva si la ciclosporina se administra con otros fármacos nefrotóxicos tales como la Anfotericina B, Aciclovir, antibióticos aminoglucósidos, Bacitracina sistémica, cisplatino, Foscarnet, Melfalan, Polimixina B, y Vancomicina. El Ganciclovir puede también ocasionar un nefrotoxicidad aditiva con la ciclosporina, si bien esta interacción no ha sido bien documentada.

Medicamento: SANDIMMUN Neoral Microemulsión (Ciclosporina). Registro sanitario: INVIMA 2007M-007777-R2 Forma Farmacéutica: SH – Soluciones.

Medicamento: BIOSPORIN ® cápsula blanda con Microemulsión 100 mg Registro sanitario: INVIMA 2016M-0011131-R1 Forma Farmacéutica: CB - Cápsula blanda.

Medicamento: SANDIMMUN Neoral capsula blanda con Microemulsión x 50 mg Registro sanitario: INVIMA 2014M-014239-R2 Forma Farmacéutica: CB - Cápsula blanda.

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Timoglobulina

Indicación terapéutica: Prevención y tratamiento de episodios de rechazo en trasplante renal y profilaxis de episodios de rechazo en el trasplante de progenitores hematopoyéticos de donantes no emparentados.

Reacciones adversas: Hematológicos: Linfopenia, neutropenia, trombocitopenia (muy frecuentes), reversibles tras ajustar la dosis. Digestivos: diarrea, disfagia, náuseas, vómitos Hipersensibilidad y relacionados con la perfusión: Enfermedad del suero: 5-15 días después de comenzar el tratamiento, los síntomas pueden ser son autolimitados o resolverse rápidamente con corticoides e incluyen fiebre, erupción, urticaria, artralgia y/o mialgia.

Reacciones asociadas a la perfusión (fiebre, escalofríos/temblores, disnea, náuseas/vómitos, diarrea, hipotensión/hipertensión, malestar, erupción, urticaria y/o cefalea) que pueden ocurrir con las primeras infusiones, suelen ser leves y transitorias y se tratan reduciendo la velocidad de infusión.

Dolor en el lugar de la infusión y tromboflebitis periférica. Reacciones anafilácticas graves y en casos muy raros mortales (pacientes no tratados con adrenalina durante la reacción).

Síndrome de liberación de citoquinas (SLC). Se han notificado casos raros potencialmente mortales. Se han asociado a disfunción cardiorrespiratoria (con hipotensión, síndrome de dificultad respiratoria aguda, edema pulmonar, infarto de miocardio, taquicardia y/o muerte). Se ha asociado con velocidad de infusión rápida. - Relacionados con la inmunosupresión: infecciones, reactivación de infecciones (especialmente Citomegalovirus), neutropenia febril y septicemia en Mecanismo de acción: la globulina anti-Timocito produce la depleción linfocitaria, reconociendo la mayoría de las moléculas involucradas en la cascada de activación de los linfocitos T durante el rechazo del injerto, como CD2, CD3, CD4, CD8, CD11, CD18, CD25, HLA-DR y HLA clase 1. Los linfocitos T son eliminados de la circulación mediante lisis dependiente del complemento y más aún por un mecanismo de opsonización Fcdependiente, a través del sistema de células monocitofagocitarias.

Al comenzar el tratamiento, los monocitos sufren una depleción de menor magnitud. Los linfocitos B prácticamente no se ven afectados. La mayoría de las subpoblaciones recupera más de 50% de su valor inicial antes del segundo mes. La depleción de linfocitos CD4 persiste durante mucho tiempo y es posible observar todavía a los seis meses.

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combinación con varios inmunosupresores. Raramente han sido mortales. En raros casos se ha informado de neoplasias malignas (trastornos linfoproliferativos y otros linfomas, tumores sólidos).

Otros: de forma frecuente disnea, prurito, erupción, mialgias, hipotensión y escalofríos. Muy frecuentemente fiebre. Ocasionalmente aumento transitorio reversible de transaminasas sin ningún síntoma o signo clínico.

Interacciones farmacológicas

• Vacunas

• Inmunosupresores

• Medicamento: INTRATECT ® x 100 mL (Timoglobulina) Registro sanitario: INVIMA 2007M-0007018 Forma Farmacéutica: SH – Soluciones.

Basiliximab

Indicaciones terapéuticas: El Basiliximab está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes sometidos a trasplante renal.

Mecanismo de acción: El Basiliximab actúa como un antagonista al receptor para IL-2 fijándose con alta Ka = (1 × 10 10 M -1) a la cadena alfa del complejo receptor para IL-2 y, por lo tanto, inhibiendo la unión de la IL-2. El Basiliximab está dirigido específicamente contra el receptor a IL-2, que se expresa en la superficie de los linfocitos T activados. Esta unión inhibe la activación de los linfocitos mediada por la interleucina, un mecanismo crítico en la respuesta inmune que tiene lugar en el rechazo de los trasplantes. Al ser inyectado, el Basiliximab impide la respuesta del sistema inmunológico a los estímulos antigénicos.

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Reacciones adversas: Las principales reacciones adversas del Basiliximab son hipersensibilidad, hipotensión, taquicardia, insuficiencia cardiaca, disnea, broncoespasmos, edema pulmonar, insuficiencia respiratoria, rash, prurito.

Interacciones farmacológicas: No se han realizado estudios para determinar las posibles interacciones del Basiliximab con otros fármacos. En estudio clínicos se administrado Basiliximab concomitantemente con Azatioprina, ciclosporina, corticoides, micofenolato Mofetilo y Muromonab, sin que se observa un aumento de las reacciones adversas.

Medicamento: SIMULECT liofilizado para inyección 20 mg./vial (Basiliximab). Registro sanitario: INVIMA 2009 M-12860-R1 Forma Farmacéutica: PL - polvo liofilizado.

Sirolimus

Indicación terapéutica: El sirolimus está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes con trasplante renal que presentan riesgo inmunológico bajo o moderado.

Reacciones adversas: Las principales reacciones adversas de la terapia con sirolimus son la hipertrigliceridemia (51%), hipercolesterolemia (44%), trombocitopenia (10-18%) y leucopenia (6-12%), linfedema, ascitis, pancitopenia, neutropenia, hepatotoxicidad, reacciones anafilácticas, dermatitis exfoliativa, síndrome nefrótico.

Mecanismo de acción; El sirolimus se une a la proteína citosólica específica FKPB-12 y este complejo FKPB 12-sirolimus inhibe la activación de la molécula diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR), una quinasa crítica para la progresión del ciclo celular. La inhibición de mTOR bloquea varias rutas específicas de transducción de señales. El resultado neto es la inhibición de la activación de los linfocitos, que da como resultado la inmunosupresión. En animales, sirolimus tiene un efecto directo sobre la activación de las células T y B, suprimiendo reacciones mediadas por el sistema inmune, tales como el rechazo de aloinjerto.

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Interacciones farmacológicas: La ciclosporina interfiere en el metabolismo del sirolimus a nivel del citocromo P450 3A4 del tracto gastrointestinal. Se recomienda administrar estos dos fármacos con 4 horas de separación, ya que su administración concomitante da lugar a incrementos de la concentración valle de sirolimus, de su AUC, Cmáx y Tmáx en comparación con la administración de cada fármaco con 4 horas de separación. El sirolimus es metabolizado vía citocromo P450 3A4 y la glicoproteína P. Todos los fármacos que sean sustratos de estas vías, o que actúen como inhibidores o inductores enzimáticos de ellas, afectarán a las concentraciones séricas de sirolimus tales como los inhibidores enzimáticos: Antagonistas del calcio: nicardipino, Verapamilo. Antifúngicos azólicos: clotrimazol, fluconazol, itraconazol. Antibióticos macrólidos: claritromicina, Eritromicina. Agentes procinéticos: cisaprida, metoclopramida. Otros fármacos: bromocriptina, cimetidina, danazol, antirretrovirales inhibidores de la proteasa (ritonavir, indinavir.).

Los inductores enzimáticos pueden disminuir las concentraciones séricas de sirolimus: Antiepilépticos: carbamazepina, fenobarbital, Fenitoína. Antibióticos: rifampicina, rifabutina. Ketoconazol: la administración de ketoconazol dio lugar a un incremento del Cmáx y del AUC del sirolimus en 4 y 10 veces respectivamente, mientras que su Tmáx aumentó en un 38%.

Medicamento: RAPAMUNE 1.0 MG GRAGEAS (Sirolimus) Registro sanitario: INVIMA 2016M-0000328-R2 Forma Farmacéutica: TN - tabletas con o sin recubrimiento que no modifique liberación del fármaco.

Azatioprina

Mecanismo de acción: Actualmente se desconoce el mecanismo de acción de la Azatioprina, pero se han sugerido varias hipótesis:

-La producción de 6-mercaptopurina (6- MP) que actúa como un antimetabolito de las purinas.

-La inhibición de múltiples vías en la biosíntesis de ácidos nucleicos, previniendo así la proliferación de células involucradas en la determinación y amplificación de la respuesta inmune. -El daño de ADN a través de la

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Mecanismo de acción: Actualmente se desconoce el mecanismo de acción de la Azatioprina, pero se han sugerido varias hipótesis:

-La producción de 6-mercaptopurina (6-MP) que actúa como un antimetabolito de las purinas. -La inhibición de múltiples vías en la biosíntesis de ácidos nucleicos, previniendo así la proliferación de células involucradas en la determinación y amplificación de la respuesta inmune. -El daño de ADN a través de la incorporación de tioanálogos purínicos.

Indicación Terapéutica: La Azatioprina está indicado en el aumento de la supervivencia del trasplante de órgano tales como: el riñón, el corazón, y el hígado. También está indicado para esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal moderada o grave, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, hepatitis crónica activa autoinmune, anemia hemolítica autoinmune.

Reacciones adversas: Las principales reacciones adversas de la Azatioprina son: reacciones de hipersensibilidad, malestar, mareos, náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, entumecimiento, exantema, rash, mialgia, artralgia, trastornos renales e hipotensión, mielosupresión (Neutropenia y en menor ocasión Trombocitopenia.

Interacciones farmacológicas: La Azatioprina puede potenciar el bloqueo neuromuscular producido por agentes despolarizantes tales como la succinilcolina, reduce el bloqueo reducido por agentes no despolarizantes, tales como la tubocurarina. Hay una considerable variabilidad en la potencia de esta interacción.

Warfarina: Hay una inhibición del efecto anticoagulante de la Warfarina cuando se administra con Azatioprina.

Medicamento: Imuran 50 mg (Azatioprina) Registro sanitario: INVIMA 2015M-005466-R3 Forma Farmacéutica: TN - tabletas con o sin recubrimiento que no modifique liberación del fármaco.

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