Leer · Estudio de casos de reacciones adversas e intoxicaciones con antidepresivos tricíclicos notificados en Bogotá D. C. (Colombia, 2008-2016)

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UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES - U.D.C.A

VICERRECTORÍA DE INVESTIGACIONES

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

TRABAJO DE GRADO

ESTUDIO DE CASOS DE REACCIONES ADVERSAS E INTOXICACIONES CON

ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS NOTIFICADOS EN BOGOTÁ D.C

(COLOMBIA, 2008-2016)

Catherine Santa Bombiela Regente de Farmacia Claudia Patricia Ramos Vargas Regente de Farmacia

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES - U.D.C.A

VICERRECTORÍA DE INVESTIGACIONES

PROGRAMA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA

PROYECTO TRABAJO DE GRADO

BOGOTÁ D.C., COLOMBIA

2017

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ESTUDIO DE CASOS DE REACCIONES ADVERSAS E INTOXICACIONES CON

ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS NOTIFICADOS EN BOGOTÁ D.C

(COLOMBIA, 2008-2016)

Catherine Santa Bombiela Tecnólogo en Regencia de Farmacia Claudia Patricia Ramos Vargas Tecnóloga en Regencia de Farmacia

Trabajo de grado presentado como requisito para optar al título de: Químico Farmacéutico

Director Trabajo de Grado: Juan Sebastián Sabogal Carmona Químico Farmacéutico Magister en Toxicología

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES - U.D.C.A

VICERRECTORÍA DE INVESTIGACIONES

PROGRAMA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA

PROYECTO TRABAJO DE GRADO

BOGOTÁ D.C., COLOMBIA

2017

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AGRADECIMIENTOS

Primeramente queremos dar gracias a Dios por bendecirnos durante el trayecto de nuestras vidas y así hacer realidad este sueño tan anhelado, por acompañarnos y guiarnos a lo largo de nuestra carrera universitaria.

A nuestras familias que han sido un pilar fundamental en nuestra formación ya que sin la ayuda y apoyo incondicional de ellos no se hubiese logrado esta meta. Y sobre todo por ser un excelente ejemplo de vida a seguir.

A la Universidad Ciencias Aplicadas y Ambientales U.D.C.A por darnos la oportunidad de enseñarnos y de brindarnos sus conocimientos para ser profesionales.

A nuestros profesores que formaron parte del transcurso de toda la carrera profesional ya que cada uno de ellos con sus enseñanzas aportó un granito de arena para lograr ser las profesionales que somos hoy en día. A nuestros amigos que formaron parte de nuestra vida universitaria les agradecemos la amistad, compañía, consejos y apoyo en los momentos de felicidad y tristeza, que siempre los llevaremos en nuestros corazones.

Para todos ellos: Muchas gracias y que Dios los bendiga.

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ABREVIATURAS

ATC

Antidepresivos tricíclicos

AINES

Antiinflamatorios no esteroideos

DANE

Departamento administrativo nacional de estadística de Colombia

EAM

FDA

Evento adverso a medicamentos

Food and Drug Administration

FPIA

Inmunoensayo de polarización fluorescente

IMAO

Inhibidores de la enzima mono-amino-oxidasa.

ISRS

Inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina

INS

Interacciones farmacológicas

Vía de administración o exposición Intravenosa

Vía de administración o exposición Intramuscular

Instituto Nacional de Salud

INVIMA

Instituto nacional de vigilancia de medicamentos y alimentos

OMS

Organización Mundial de la Salud

PRM

Problemas relacionados con medicamentos

RAM

Reacción adversa a medicamentos

RNM

Resultados negativos asociados a la medicación

SSN

Síndrome serotoninérgico

SIVIGILA

Sistema de Vigilancia en Salud Publica

SNC

Sistema nervioso central

UCIN

Unidad de cuidados intensivos

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GLOSARIO

Ataxia: Signo clínico que se caracteriza por provocar la descoordinación en el movimiento de las partes del cuerpo de cualquier animal, incluido el hombre. Esta descoordinación puede afectar a los dedos y manos, a los brazos y piernas, al cuerpo, al habla, a los movimientos oculares, al mecanismo de deglución, etc. Asterixis: Término médico usado para describir una alteración neuromuscular que consiste en la aparición involuntaria de interrupciones rítmicas de una contracción muscular voluntaria. Adecuadamente llamado temblor o aleteo hepático, fue descrito por primera vez en 1949 en pacientes con insuficiencia hepática grave y encefalopatía.

Síntomas extrapiramidales (EPS): Son efectos secundarios de los medicamentos antipsicóticos. Los EPS pueden causar movimiento y problemas de control muscular en todo su cuerpo.

Discinesia: En medicina, es un término utilizado para designar la presencia de movimientos anormales e involuntarios sobre todo de la musculatura orofacial. No es infrecuente verlo en ancianos pero también se relaciona con el consumo de neurolépticos durante un tiempo prolongado. Los movimientos anormales incluyen masticación repetitiva, movimiento oscilatorio de la mandíbula o gesticulación facial. Ginecomastia: es el agrandamiento patológico de una o ambas glándulas mamarias en el hombre.

Este trastorno suele estar asociado a una hiperprolactinemia (exceso de prolactina en sangre que también se sintetiza en varones).También puede ser causada por hiperestrogenismo derivado de una patología hepática como la cirrosis, ya que el hígado no es capaz de metabolizar los estrógenos.

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 6 Galactorrea: Es la secreción espontánea de leche a través de los pezones fuera del periodo de lactancia.1 También puede ocurrir en el género masculino en algunos casos.

Hormona Antidiurética

(ADH):

También conocida como arginina vasopresina (AVP), o argipresina, es una hormona producida en el hipotálamo que se almacena y libera a través de la neurohipófisis presente en la mayoría de mamíferos, incluyendo a los humanos.

Citólisis: Es el proceso por el cual la célula se rompe, es decir, que su membrana celular se descompone, perdiéndose su material genético y deteniéndose sus procesos vitales.

Eosinofilia: Es la presencia de una cantidad anormalmente alta de eosinófilos en la sangre. Los eosinofilos son leucocitos (glóbulos blancos, encargados de la defensa inmunitaria) que se diferencian visualmente del resto en que si se colorean antes de observarlos al microscopio tienen apetencia por un colorante ácido llamado eosina que les da un color rojo-carmín.

Trombocitopenia:

Cualquier situación de disminución de la cantidad de plaquetas circulantes en el torrente sanguíneo por debajo de los niveles normales, es decir, con un recuento plaquetario inferior a 100.000/mm³. En términos generales, los valores normales se ubican entre 150.000/mm³ y 450.000/mm³ plaquetas por milímetro cúbico.

Anticuarpos Antinucleares: Son autoanticuerpos que tienen como blanco el contenido del núcleo celular. La concentración de anticuerpos antinucleares está significativamente aumentada en aquellos pacientes con enfermedades autoinmunes. El test de ANA, mide el patrón y la cantidad de autoanticuerpos, resultando positivo en el caso de que los títulos se encuentren aumentados en comparación con la población general.

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TABLA DE CONTENIDO

AGRADECIMIENTOS .......................................................................................... 3 ABREVIATURAS................................................................................................. 4 GLOSARIO .......................................................................................................... 5 LISTA DE TABLAS ............................................................................................. 9 LISTA DE FIGURAS .......................................................................................... 10 LISTA DE GRAFICAS ....................................................................................... 10

1. INTRODUCCION ......................................................................................... 12

2. OBJETIVOS ................................................................................................ 16

2.1 Objetivo general ........................................................................................... 16 2.2. Objetivos específicos .................................................................................. 16

3. MARCO TEORICO ...................................................................................... 17

3.1 Epidemiologia de la enfermedad: Depresión ............................................... 17 3.2 Antecedentes de depresión en Colombia .................................................... 18 3.3 Terapia Farmacológica ................................................................................ 18 3.3.1 Clasificación de los fármacos Antidepresivos ........................................... 19 3.3.2 Antidepresivos Tricíclicos .......................................................................... 21 3.3.2.1 Farmacocinética de los Antidepresivos Tricíclicos ................................. 24 3.3.2.2 Farmacodinámica de los Antidepresivos Tricíclicos ............................... 26 3.4 Farmacovigilancia ........................................................................................ 29 3.4.1 Conceptos de farmacovigilancia ............................................................... 32 3.4.1.1. Evento adverso a medicamentos (EAM) ............................................... 32 3.4.1.2. Reacción adversa a medicamentos (RAM) ........................................... 36

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3.4.1.3. Problemas relacionados con medicamentos (PRM) ............................. 39

3.4.1.4. Resultados negativos asociados a la medicación (RNM) ..................... 40

3.5 Intoxicaciones y vigilancia ............................................................................ 41 3.5.1 Intoxicaciones con ATC ............................................................................ 42

4. MATERIALES Y METODOS ....................................................................... 46

5. RESULTADOS Y DISCUSION .................................................................... 49

5.1 Resultados y análisis de intoxicaciones con ATC ........................................ 49

5.2 Resultados y análisis de eventos adversos y problemas relacionados con

ATC .................................................................................................................... 80

6. CONCLUSIONES ........................................................................................ 97

7. RECOMENDACIONES ............................................................................... 99

8. IMPACTO ESPERADO ............................................................................. 100

9. BIBLIOGRAFIA ......................................................................................... 101

10.

ANEXOS ................................................................................................ 111 Anexo 1. Formato de reporte de eventos adversos a medicamentos y problemas relacionados FOREAM - INVIMA .................................................. 111 Anexo 2. Ficha de notificación de intoxicaciones (SIVIGILA). ......................... 113 Anexo 3. Pieza comunicativa para identificar y prevenir reacciones adversas e intoxicaciones con ATC. ................................................................................... 114

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LISTA DE TABLAS

Pág.

Tabla 1.

Clasificación de fármacos antidepresivos

Tabla 2.

Nombres genéricos y comerciales de los ATC

Tabla 3.

Farmacocinética de los ATC

Tabla 4.

Efectos adversos de los ATC

Tabla 5.

Otros efectos adversos de los ATC

Tabla 6.

Algoritmo para la evaluación de fallo terapéutico

Tabla 7.

Listados de PRM

Tabla 8.

Distribución de mezclas por grupo farmacológico de medicamentos involucradas en las intoxicaciones con ATC.

Tabla 9.

Categorías para el uso de fármacos en el embarazo, FDA.

Tabla 10.

Clasificación por terminología de RAM con ATC, según la OMS

(WHOART).

Tabla 11.

Clasificación SUB-WHOART Alteraciones del sistema nervioso central y periférico.

Tabla 12.

Clasificación SUB-WHOART Alteraciones psiquiátricas.

Tabla 13.

Clasificación SUB-WHOART Alteraciones generales.

Tabla 14.

Clasificación SUB-WHOART Alteraciones de la piel y anexos.

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LISTA DE FIGURAS

Pág.

Figura 1.

Estructura química de algunos antidepresivos tricíclicos.

Figura 2.

Mecanismo de acción de los ATC

LISTA DE GRAFICAS

Pág.

Grafica 1.

Total notificaciones de intoxicaciones con ATC por año.

Grafica 2.

Comportamiento de intoxicaciones con ATC según semana epidemiológica – Sumatoria (años 2008 a 2016).

Grafica 3.

Distribución de intoxicaciones con ATC, según los meses del año.

Grafica 4.

Distribución de intoxicaciones con ATC, según los días de la semana.

Grafica 5.

Distribución de intoxicaciones con ATC, según el rango de edad.

Grafica 6.

Distribución de intoxicaciones con ATC, según las localidades de Bogotá

Grafica 7.

Distribución de las intoxicaciones, según grado de escolaridad.

Grafica 8.

Distribución de las intoxicaciones, según estado civil.

Grafica 9.

Distribución de las intoxicaciones, según lugar de exposición

Grafica 10.

Intoxicaciones con ATC, según vía de exposición, Bogotá D.C

Grafica 11.

Comportamiento porcentual de confirmación de Intoxicaciones por

ATC.

Grafica 12.

Comportamiento porcentual por género en Intoxicaciones por ATC.

p. 11

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 11 Grafica 13.

Intoxicaciones por ATC, según tipo de exposición.

Grafica 14.

Comportamiento, según medicamento ATC involucrado en la intoxicación.

Grafica 15.

Distribución según condición final del paciente intoxicado con ATC.

Grafica 16.

Comportamiento según requerimiento de hospitalización del paciente intoxicado con ATC.

Grafica 17.

Distribución por tipo de muestras toxicológicas solicitadas en pacientes intoxicados con ATC.

Grafica 18.

Resultados de las pruebas toxicológicas en pacientes intoxicado con

ATC.

Grafica 19.

Comportamiento de mujeres en estado de embarazo en intoxicaciones con ATC.

Grafica 20.

Clasificación de los reportes con ATC, en Bogotá D.C

Grafica 21.

Reportes de RAM/PRM con ATC por año, Bogotá D.C

Grafica 22.

Reportes de RAM/PRM con ATC por sexo, Bogotá D.C

Grafica 23.

Reportes de RAM/PRM con ATC por rango de edad, Bogotá

Grafica 24.

Reportes de RAM/PRM con ATC por fármaco, Bogotá D.C

Grafica 25.

Clasificación por terminología de RAM con ATC, según la OMS (WHOART), Bogotá D.C.

Grafica 26.

Clasificación tipo de RAM con ATC, Bogotá D.C.

Grafica 27.

Clasificación de PRM presentados con ATC, Bogotá D.C.

Grafica 28.

Gravedad de RAM presentadas con ATC, Bogotá D.C.

Grafica 29

Causalidad de RAM presentadas con ATC, Bogotá D.C.

Grafica 30.

Causalidad Fallo terapéutico con ATC, Bogotá D.C.

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1. INTRODUCCION

La depresión constituye un reto para la salud pública, ya que su prevalencia es muy alta: el número de personas que la sufren a lo largo de su vida se sitúa entre el 8% y el 15%. Según la OMS, en la actualidad, la depresión es la principal causa de discapacidad en todo el mundo. En Europa, representa más del 7% de la mortalidad prematura (1).

Con la terapia farmacológica de la depresión se busca el control de esta patología con el menor efecto adverso sobre el paciente, pero desafortunadamente están implicados con diferentes tipos de reacciones adversas que afectan los diferentes sistemas orgánicos. Las Reacciones Adversas a los Medicamentos (RAM) en general causan morbilidad, ingreso hospitalario, prolongación de la hospitalización y muerte. Actualmente han llegado a representar entre la cuarta y sexta causa de muerte y hospitalización en países desarrollados que cuentan con adecuados y eficientes sistemas de reporte. En países en vía de desarrollo, como es el caso de Colombia, el sistema de notificación de RAM está en proceso de consolidación y la infra-notificación es evidente (2).

Los efectos adversos de los antidepresivos pueden llegar a manifestarse con reacciones de cierta importancia clínica hasta en el 5% de los pacientes. Los antidepresivos Tricíclicos poseen una mayor incidencia de reacciones adversas (3). Según la base de datos de la Atención Primaria QRESEARCH (base de datos consolidada derivada de los registros de salud de más de 18 millones de pacientes del reino unido), donde se realizaron 570 prácticas generales en el Reino Unido, la depresión se trata en gran medida en la atención primaria con fármacos antidepresivos, unos 39 millones de prescripciones de antidepresivos fueron emitidas en la comunidad de Inglaterra en 2009 a través de todas las edades, un

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 13 aumento del 35% en cinco años. Las recetas aumentaron en la mayoría de la clase de antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina con un aumento del 47% en cinco años, en comparación con un aumento del 18% para la clase de antidepresivos tricíclicos y un aumento del 37% para otros antidepresivos. Una revisión sistemática en las personas de edad avanzada encontró que los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina eran equivalentes en términos de eficacia, pero los antidepresivos tricíclicos se asocian con una tasa de abandono más alta debido a los efectos secundarios. El Instituto Nacional de Salud y Excelencia clínica recomienda que la elección de un antidepresivo deba estar guiada por la consideración de los efectos secundarios (4). Según la revista Colombiana de psiquiatría, en su artículo: “Prevalencia de interacciones potenciales evitables entre antidepresivos y otros medicamentos en pacientes colombianos”, donde se llevó a cabo un estudio descriptivo a partir de las bases de datos de dispensación de medicamentos de Audifarma S.A. a unos

4 millones de usuarios del país; haciendo una revisión sistemática de potenciales

interacciones de antidepresivos entre sí y con anticolinérgicos durante el año 2010, se halló que 57.350 pacientes recibieron en promedio por mes algún medicamento anticolinérgico. Del total de pacientes con las prescripciones de antidepresivos y antimuscarínicos, se encontraron 1.127 casos (1,0%) de prescripción simultánea, con lo cual puede incrementarse la aparición de reacciones adversas asociadas con sus efectos bloqueadores de los receptores de acetilcolina como xerostomía, visión borrosa, retención urinaria, estreñimiento y taquicardia, entre otras. Las combinaciones más frecuentes fueron: amitriptilina + + butilbromuro de hioscina (n = 708 [el

60,3%

de los casos]), amitriptilina + bromuro de ipratropio (n = 432 [36,8%]), amitriptilina + biperideno (n = 57 [4,9%]), amitriptilina + tiotropio (n = 17 [1,4%]). En cuanto al uso conjunto de antidepresivos y tramadol, se halló que el tramadol, opiáceo de origen sintético empleado para el manejo del dolor, que además tiene acción inhibitoria de la recaptación de serotonina y norepinefrina, lo

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 14 cual permite su uso en dolores crónicos de tipo neuropático, se dispensó en 2010, a través de 231.091 prescripciones, a una media de 19.257 mensuales. De estos, se encontró que cada mes entre 2.079 y 2.825 pacientes (media, 2.523 personas, el 2,1% de casos de uso combinado) recibieron concomitantemente en la misma prescripción un antidepresivo y tramadol, lo que eleva el riesgo de reacciones adversas, en especial de síndrome serotoninérgico (SSN) (5). Las intoxicaciones pueden ser entendidas como la serie de efectos nocivos que se presentan cuando una sustancia supera su concentración mínima tóxica en el organismo, ya sea por acumulación gradual o por exposición a altas dosis de la misma. Las intoxicaciones por sustancias químicas se consideran un problema de salud pública y hacen parte de los eventos de vigilancia epidemiológica reportados al sistema de vigilancia epidemiológica (SIVIGILA) a nivel nacional (6). Los antidepresivos cíclicos son el grupo farmacológico más utilizado en los intentos de suicidio y, por lo tanto, con el que se observa mayor número de muertes en los pacientes expuestos a sobredosis. Los efectos tóxicos más importantes son hipotensión, arritmias, coma, convulsiones e hipertermia. La cardiotoxicidad se debe al efecto sobre el potencial de acción de la célula cardiaca, al efecto directo sobre el tono vascular y a un efecto indirecto mediado por el Sistema Nervioso Autonómico. La hipertermia se debe al aumento de la actividad muscular y del tono anticolinérgico. La afectación del Sistema Nervioso Central no se conoce bien, pero parece que se debe a los efectos anticolinérgicos y antihistamínicos. La dosis tóxica se considera alrededor de 10 veces la dosis terapéutica (7). Las características epidemiológicas por intoxicación con antidepresivos tricíclicos (ATC) a nivel mundial son alarmantes. En el año 2012, en los Estados Unidos, el 4,05% correspondiente a 108,773 de las intoxicaciones fue por ATC. Ubicándose en el 6 lugar entre las sustancias más frecuentemente involucradas en la exposición humana. Actualmente no se conocen valores epidemiológicos exactos en población colombiana, lo que de cierta manera impide tener presente la dimensión e

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 15 importancia de esta condición además de la mortalidad como consecuencia directa de las complicaciones generadas a partir de este tipo de intoxicación. Definitivamente es una de las intoxicaciones más importantes, con medicamentos, tanto desde el punto de vista epidemiológico, como clínico. En la atención básica de urgencias, son especialmente relevantes los contactos tóxicos con amitriptilina y con imipramina. En Colombia están disponibles las presentaciones farmacéuticas, en tabletas de 10 y de 25 mg, siendo estas últimas las más frecuentemente utilizadas con fines suicidas, en el contexto de la Toxicología Clínica. En la literatura son variables las dosis tóxicas de estos dos medicamentos, según la edad del paciente. No obstante son aquellas mayores de 10 mg/kg en las cuales se pueden encontrar los efectos tóxicos de mayor riesgo (8).

Los antidepresivos tricíclicos (ATC) tienen una enorme trascendencia terapéutica y sobre todo toxicológica. Según los datos del Toxic Expossure Surveillance System, en el año 2000, los ATC fueron responsable del 3,9% de las intoxicaciones agudas en EE.UU., y del 69% de los casos de muertes por antidepresivos. La introducción a principios de los 90 de los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) ha supuesto un cambio en el tratamiento de la depresión y por tanto del número de intoxicados por ATC. Pese a ello, el número de pacientes tratados con ATC no deja de crecer año tras año, debido probablemente al mayor diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad (9).

De ahí la importancia del presente estudio, analizar los casos de reacciones adversas e intoxicaciones con antidepresivos tricíclicos notificadas al Programa Distrital de Farmacovigilancia y el SIVIGILA en Bogotá D.C durante los años 2008 al 2016 en la población Colombiana.

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2. OBJETIVOS

2.1 Objetivo general

Caracterizar los casos de reacciones adversas e intoxicaciones con antidepresivos tricíclicos reportados al Programa Distrital de Farmacovigilancia en la ciudad de Bogotá D.C entre los años 2008 y 2016.

2.2. Objetivos específicos

Analizar las reacciones adversas generadas por antidepresivos tricíclicos reportados al Programa Distrital de Farmacovigilancia en el Distrito Capital en cuanto a tipo de RAM, grado de severidad y grado de causalidad.

Describir los casos de intoxicación notificados al Sistema de vigilancia en salud pública (Sivigila) en la ciudad de Bogotá con antidepresivos tricíclicos reportadas en el programa distrital de farmacovigilancia.

Desarrollar una pieza comunicativa para la identificación y prevención temprana de las reacciones adversas y las intoxicaciones generadas por antidepresivos tricíclicos dirigida a pacientes y a personal de salud.

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3. MARCO TEORICO

3.1 Epidemiologia de la enfermedad: Depresión

La depresión es una enfermedad frecuente en todo el mundo, se calcula que afecta a 350 millones de personas siendo la principal causa mundial de discapacidad y contribuye de forma muy importante a la carga mundial general de morbilidad. En el peor de los casos la depresión puede llevar al suicidio, cada año se suicidan más de 800.000 personas, y el suicidio es la segunda causa de muerte en el grupo etario de 15 a 29 años (10).

En América Latina y el Caribe la sufre el 5% de la población adulta, pero seis de cada diez no reciben tratamiento. Se calcula que el 25% de las personas padecen uno o más trastornos mentales o del comportamiento a lo largo de su vida, estos trastornos mentales y neurológicos representan el 14% de la carga mundial de enfermedades a nivel mundial y el 22% a nivel de América Latina y el Caribe. Un millón de personas mueren cada año en el mundo por causa del suicidio; en las Américas alcanzan alrededor de 63.000 suicidios. Entre los trastornos mentales en América Latina y el Caribe, la depresión es la más común (5%), seguida por los trastornos de ansiedad (3,4%), la distimia (1,7%), el trastorno obsesivo compulsivo (1,4%), trastorno de pánico y psicosis no afectivas (1% cada una), y trastorno bipolar (0,8%), entre otros. El porcentaje del presupuesto sanitario destinado a salud mental en los países es inferior al 2% y de este, el 67% se gasta en los hospitales psiquiátricos (11).

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3.2 Antecedentes de depresión en Colombia

En Colombia la prevalencia de depresión en general es de 13,9 por 1.000 habitantes. Teniendo en cuenta que Bogotá es una de las ciudades más pobladas del país y para el 2015 contaba con aproximadamente 7.878.783 habitantes (según la proyección de población 2005–2020 del Departamento Administrativo Nacional de Estadística de Colombia - DANE), esto implicaría que alberga aproximadamente

109.515 pacientes con depresión que podrían estar expuestos a los fármacos

antidepresivos. Sin embargo, no se cuenta con estudios de farmacovigilancia específicos para estos medicamentos en la población colombiana (12). Informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS) dice que el 4,7% de los colombianos sufren de este mal. La OMS resalta los obstáculos para acceder a los tratamientos. Entre otros, la falta de recursos y de personal médico capacitado, la estigmatización que tienen los trastornos mentales y una evaluación clínica inexacta o errónea. La estadística en Colombia respalda la afirmación de la OMS. La Asociación Colombiana de Psiquiatría indica que solo uno de cada 10 colombianos con depresión recibe tratamiento adecuado, y la más reciente Encuesta Nacional de Salud Mental (2015) señala que solo el 38,5 por ciento de los adultos entre 18 y 44 años que solicitaron algún tipo de atención en salud mental la recibieron (13).

3.3 Terapia Farmacológica

El tratamiento de la depresión pretende disminuir la morbi-mortalidad debida a este trastorno: suicidio o intento de suicidio, accidentes debido a la pérdida de atención, fracasos en los estudios, pérdidas de trabajo y los costes derivados como problemas familiares, absentismo laboral o disminución en la productividad, costes sanitarios, etc. Para el tratamiento de la depresión se utiliza un grupo de medicamentos muy heterogéneo, que se clasifican actualmente por sus efectos sobre los neurotransmisores (tabla 1). Todos los medicamentos antidepresivos tratan de

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 19 aumentar la concentración de neurotransmisores en la sinapsis consiguiendo, finalmente, una regulación a la baja de los receptores de los neurotransmisores claves, para lo que pueden utilizar distintos mecanismos (14).

3.3.1 Clasificación de los fármacos Antidepresivos

Aunque queda fuera del alcance de este proyecto una exposición de las diferencias estructurales, farmacocinéticas o farmacodinámicas entre los distintos agentes disponibles, nos parece conveniente recoger un esquema básico de clasificación (Tabla 1).

Los fármacos antidepresivos se clasifican en:

 Antidepresivos Inhibidores de la enzima mono-amino-oxidasa (IMAO): impiden la destrucción de los neurotransmisores por la MAO.

 Antidepresivos tricíclicos (ATC) y afines: bloquean la bomba de recaptación de los neurotransmisores en la neurona presináptica.

 Antidepresivos Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS): impiden la recaptación selectiva del neurotransmisor serotonina por la neurona presináptica.

 Otros antidepresivos de acción dual:

Antidepresivos inhibidores de la recaptación de dopamina y noradrenalina

(IRDN).

Antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN).

p. 20

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 20

Antidepresivos antagonistas de receptores 5-HT2 e inhibidores de la recaptación de serotonina (ASIR).

Antidepresivos de acción noradrenérgica, serotoninérgica y histaminérgica específicas (NASSA).

Antidepresivos selectivos de la recaptación de noradrenalina (ISRN).

Tabla 1. Clasificación de fármacos antidepresivos

Tomado de: Guía de seguimiento farmacoterapéutico (SFT) sobre depresión.

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 21 Todos los antidepresivos tienen aproximadamente la misma efectividad, pero en casos leves se tiende a prescribir fármacos de pocos efectos secundarios como los ISRS, que son, por tanto, de primera elección (14). La consideración de que no existen diferencias significativas de eficacia entre los distintos antidepresivos disponibles plantea diversas cuestiones acerca de los procedimientos de selección del medicamento indicado.

En primer lugar, el perfil de efectos secundarios, la tolerabilidad y la posible toxicidad deben ser tenidas en cuenta a la hora de la elección, en particular cuando se trata a pacientes ancianos o que padecen algún tipo de patología orgánica que pudiese contraindicar el uso de determinados fármacos (15).

3.3.2 Antidepresivos Tricíclicos

Los ATC reciben su nombre de su estructura química, que incluye una cadena de tres anillos, como se observa en la Figura 1. Son fármacos emparentados químicamente con los antipsicóticos de estructura tricíclica como las fenotiazinas y los tioxantenos. La mayoría de los agentes tricíclicos inhiben la recaptación de norepinefrina, serotonina y, en menor medida, dopamina. Estos mecanismos se han postulado como los responsables de las acciones terapéuticas de los tricíclicos. A su vez, los agentes tricíclicos bloquean receptores colinérgicos muscarínicos, receptores histamínicos H1 y receptores alfa 1 adrenérgicos. Estos mecanismos han sido asociados a los diferentes efectos colaterales de los agentes tricíclicos

(16).

En 1958, Kuhn comprobó que la imipramina carecía de actividad antipsicótica, pero mejoraba el estado de ánimo de los pacientes esquizofrénicos tratados, observación que condujo a que más tarde se pudiera demostrar que era una antidepresivo eficaz en pacientes depresivos. El estudio de sus mecanismos de acción (inhibición de la recaptación de monoaminas) dio paso a la formulación de la hipótesis

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 22 monoaminérgica de la depresión y a la síntesis del resto de los antidepresivos tricíclicos, que han sido durante décadas el tratamiento de elección de la patología depresiva (15).

Figura 1. Estructura química de algunos antidepresivos tricíclicos.

Tomado de: A. Heerlein, 2002.

El primer antidepresivo tricíclico descubierto fue la imipramina, descubierta accidentalmente en la búsqueda de un nuevo antipsicótico en los años 1950, como se había mencionado anteriormente. Desde entonces, algunos de los tricíclicos añadidos a la lista de antidepresivos incluyen, con sus respectivos nombres genéricos y nombres comerciales:

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 23 Tabla 2. Nombres genéricos y comerciales de los ATC

Adaptado de: Sistema de tramites en línea, consulta por productos - INVIMA

NOMBRE GENERICO

NOMBRE COMERCIAL (MARCA)

Tofranil Pamoato o Tofrainil Imipram Tryptanol Zindep Venatrip Elavil Endep Clomipramina Anafranil Demolox Asendin Moxadil Stablon Evadyne Norpramin Pertofrane Lofepramina Gamanil Adapin Sinequan Expan Pamelor Aventyl Motival Prondol Galatur Tertran Trimipramina Surmontil Pramolan Insidon Protriptilina Vivactil Thaden Prothiaden Dibenzepina Noveril Deanxit Melixeran trausabun Maprotilina Ludiomil

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS

Amitriptilina Imipramina Opipramol Amoxapina Dosulepina Melitraceno Doxepina Nortriptilina Desipramina Butriptilina Iprindol

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3.3.2.1 Farmacocinética de los Antidepresivos Tricíclicos

Absorción Los antidepresivos son compuestos fuertemente básicos (pka = 9,5), y con una alta liposolubilidad determinada por su estructura tricíclica. Cuando se administran por vía oral, se considera que son absorbidos en su totalidad en el duodeno e intestino delgado. La absorción suele ser completa dentro de las 10 primeras horas, alcanzándose el nivel máximo plasmático a las 2 a 8 horas de su administración. Entre el 30 y el 70 % de la dosis administrada por vía oral se metaboliza en el hígado antes de alcanzar la circulación sistémica, este intenso fenómeno de primer paso hepático, que varía de individuo a individuo, explica la baja biodisponibilidad de estos fármacos (17). Los ATC son absorbidos con avidez por la mucosa intestinal, aunque sólo alcanza la circulación sistémica un 50- 60% de la dosis administrada debido al metabolismo de primer paso hepático (18).

Distribución Como consecuencia de su gran liposolubilidad los ATC se distribuyen por todo el organismo, atravesando con facilidad la barrera hematoencefálica y placentaria, y pudiendo alcanzar la leche materna. Aunque su distribución es relativamente homogénea tienden a concentrarse en el sistema nervioso central (SNC), hígado y riñón. Se unen intensamente a proteínas plasmáticas y tisulares, siendo muy baja la fracción de fármaco libre. La gran distribución por todo el organismo junto con su gran unión a proteínas plasmáticas explica su elevado volumen de distribución y la baja concentración plasmática (17).

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 25 Metabolismo El metabolismo de los ATC es intenso y ocurre principalmente a nivel hepático. Las principales vías metabólicas en el caso de la Imipramina y Amitriptilina son: N-des metilación de la cadena lateral e hidroxilación, produciendo en ambos casos metabolitos activos. La glucuronoconjugación, forma compuestos inactivos y de más fácil eliminación. La N-oxidación (que produce metabolitos activos) y la de alquilación de la cadena lateral poseen mucha menor importancia (17). se produce una biotransformación hepática a metabolitos más polares a través de tres vías: la desmetilación y la hidroxilación, que dependen, en gran medida, del citocromo P450 y del sistema monooxigenasa, seguidas por la glucuronoconjugación, que depende del sistema UDP-glucoroniltransferasa. La biotransformación mediada por la isoenzima P4502D6, catalizadora de la hidroxilación de la mayoría de ATC, configura el paso más importante para la eliminación del fármaco. Su actividad viene determinada genéticamente, pero puede ser modificada por factores ambientales o por la interacción con otros fármacos, lo que hace que sea la mayor determinante de la concentración plasmática final (19). A través de estas tres vías metabólicas, las aminas terciarias (clomipramina, imipramina, amitriptilina y doxepina) se convierten en aminas secundarias (desmetilclomipramina, desipramina, nortriptilina y desmetildoxepina), con actividad farmacológica incluso mayor que la molécula original (20) y, seguidamente, en aminas más polares que, probablemente, también poseen actividad antidepresiva, aunque se desconoce su potencia (21) y son más tóxicas que el compuesto original (20). Las aminas primarias, producto final de la biotransformación hepática, son inactivas y se excretan por vía renal (21) (22) (tabla 3). Por consiguiente, la respuesta clínica a los ATC depende tanto de la concentración plasmática del compuesto original como de sus metabolitos activos. Las aminas terciarias alcanzan la concentración plasmática máxima (Cmáx) en 1-3 h y las aminas secundarias en unas 4-8 h, lo que puede contribuir a que estas últimas sean más seguras y mejor toleradas que las primeras, al minimizar algunos efectos de malestar, como son la sedación o la hipotensión ortostática (23) .

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 26 Tabla 3. Farmacocinética de los ATC

Tomado de: Marck. W. Paul E. 1998

Excreción La excreción se realiza principalmente por vía renal y una pequeña parte por heces. La eliminación renal es relativamente lenta, presentando unas vidas medias de eliminación prolongadas. La eliminación tiene lugar por filtración glomerular, existiendo un componente de reabsorción que es mayor en medio alcalino (17).

3.3.2.2 Farmacodinámica de los Antidepresivos

Tricíclicos

Mecanismo de acción Todos los ATC inhiben la recaptación central y periférica de serotonina, noradrenalina y/o dopamina (figura 2) incrementando su disponibilidad y también producen un bloqueo muscarínico colinérgico, histaminérgico y alfa-1-adrenérgico (24). Los distintos componentes de la familia de los ATC se diferencian entre sí por el variado grado de inhibición de los diversos mecanismos mencionados (25); sin embargo, estas diferencias guardan más relación con los efectos indeseables que con la eficacia terapéutica. Cabe tener en cuenta también que, a distintas

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 27 concentraciones plasmáticas, predominan unas u otras acciones (24). Por tanto, adecuando la dosis de administración mediante la monitorización plasmática del fármaco podemos llegar a minimizar los efectos secundarios manteniendo una buena respuesta clínica.

Figura 2. Mecanismo de acción de los ATC

Tomado de: Preskorn SH, 1989.

Efectos adversos La eficacia de los ATC está bien establecida desde hace más de 30 años. Sin embargo, su uso se acompaña con frecuencia de diversos efectos adversos menores y, en ocasiones, de efectos tóxicos más o menos graves por sobredosificación. Estos efectos indeseables son el resultado del bloqueo de los receptores sobre los que actúan. Así, síntomas y signos anticolinérgicos, como la

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 28 sequedad de boca, visión borrosa, glaucoma, déficit cognitivo, enlentecimiento del tránsito gastrointestinal, constipación, retención urinaria, dilatación del tracto urinario, hipertermia y taquicardia sinusal son consecuencia del bloqueo de los receptores muscarínicos. El bloqueo de los receptores alfa-1-adrenérgicos puede provocar hipotensión ortostática, y el bloqueo histaminérgico produce sedación y aumento de peso. Estos síntomas, que son muy frecuentes en pacientes ancianos y en los tratados con aminas terciarias, suelen aparecer aun antes de obtener el efecto antidepresivo deseado (tabla 4). A pesar de que habitualmente se produce un fenómeno de tolerancia a estos efectos colaterales menores para atenuarlos y conseguir un mejor cumplimiento terapéutico, se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis baja y continuar con un aumento gradual de la posología. Otros efectos adversos, que afectan a distintos sistemas del organismo, se describen en la tabla 5 (26).

Tabla 4. Efectos adversos de los ATC

Tomado de: C. Tolosa, R. Duñó, S. Escoté, 2002.

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 29 Tabla 5. Otros efectos adversos de los ATC

Tomado de: C. Tolosa, R. Duñó, S. Escoté, 2002.

3.4 Farmacovigilancia

La farmacovigilancia es una disciplina aplicada propia de las ciencias farmacéuticas que sin duda alguna es una herramienta que permite monitorear y controlar de manera eficiente el uso de los medicamentos, puesto que los medicamentos administrados a un paciente, tienen el potencial de producir eventos adversos a medicamentos (EAM), por lo que es necesario implementar acciones que mejoren la seguridad en el uso de los medicamentos, de lo cual se encarga la farmacovigilancia. Ésta permite hacer evaluaciones para establecer el perfil de seguridad de los medicamentos. “la farmacovigilancia se ocupa de la detección, la evaluación y la prevención de los riesgos asociados a los medicamentos una vez comercializados” (27).

Para el año 2002, esta definición adoptada por el centro colaborador de la Organización Mundial de la Salud (OMS), fue modificada y contemplo otros aspectos que hasta el momento no se habían considerado. La farmacovigilancia es, según la OMS, “la ciencia y las actividades relativas a la detección, evaluación, comprensión y prevención de los efectos adversos de los medicamentos o cualquier otro problema relacionado con ellos” (28).

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 30 En Colombia el programa nacional de farmacovigilancia cuenta con la política de seguridad del paciente, que desarrolla por medio de la Unidad Sectorial de Normalización, la Guía Técnica “Buenas prácticas para la seguridad del paciente en la atención en salud, cuyo propósito es brindar a las instituciones directrices técnicas para la operativización e implementación practica de los lineamientos en sus procesos asistenciales (29).

Según resolución 1403 de 2007 del Ministerio de Protección Social, el programa de Farmacovigilancia en Colombia tiene como objetivo principal realizar vigilancia a los medicamentos luego que estos están siendo comercializados para determinar la seguridad de los mismos. La farmacovigilancia es el pilar fundamental para determinar realmente el perfil de seguridad de los medicamentos, mediante procesos de detección, valoración, entendimiento y prevención de las reacciones adversas o cualquier otro problema asociado al uso de medicamentos, de forma tal que los factores predisponentes sean identificados a tiempo y se realicen intervenciones por parte del Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA, que es el ente dedicado al control y vigilancia de la calidad y seguridad de los productos farmacéuticos y alimenticios; que conduzcan a conocer o ampliar la información de seguridad de los medicamentos y promover el uso seguro y adecuado de los mismos. Además informar a la comunidad mediante la publicación de alertas, potenciales peligros inminentes para la salud con el uso de productos que atentan con la salud pública (30).

Normatividad del programa nacional de Farmacovigilancia.

 Decreto 677 - Abril 26 de 1995: Por el cual se reglamenta parcialmente el régimen de registros y licencias, el control de calidad, así como el régimen de vigilancia sanitaria de medicamentos, cosméticos, preparaciones

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 31 farmacéuticas a base de recursos naturales, productos de aseo, higiene y limpieza y otros productos de uso doméstico y se dictan otras disposiciones sobre la materia (31).

 Resolución 2004009455 - Mayo 28 de 2004: Por la cual se establece el reglamento relativo al contenido y periodicidad de los reportes, de que trata el artículo 146 del decreto 677 de 1995 (32).

 Decreto 2200 - Junio 28 de 2005: Por el cual se reglamenta el servicio farmacéutico y se dictan otras disposiciones. con el objetivo de regular las actividades y/o procesos propios del servicio farmacéutico (33).

 Resolución Número 1446 de 8 Mayo de 2006: Por la cual se define el sistema de información para la calidad y se adoptan los indicadores de monitoria del sistema obligatorio de garantía de calidad de la atención en salud (34).

 Resolución 1403 -Mayo 14 de 2007: Por la cual se determina el modelo

de gestión del servicio farmacéutico, se adopta el manual de

condiciones esenciales y procedimientos y se dictan otras

disposiciones (35).

 Resolución 2003 de Mayo 2014: Por la cual se definen los procedimientos y condiciones de inscripción de los prestadores de servicios de salud y de habilitación de servicios de salud (36).

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 32

3.4.1 Conceptos de farmacovigilancia

3.4.1.1. Evento adverso a medicamentos (EAM)

Un EAM se entiende como cualquier episodio medico desafortunado que puede presentarse durante el tratamiento con un medicamento, pero no tiene relación causal necesaria con el tratamiento; si bien se observa coincidencia en el tiempo, no se sospecha que exista relación causal. Los EAM causan morbilidad, pueden ser causa de muerte o discapacidad, pueden producir o prolongar la hospitalización (37). El EAM puede ser prevenible o no.

Un evento adverso prevenible es “aquel resultado no deseado asociado con un error en el suministro de la atención debido a una falla para observar una práctica considerada adecuada a un nivel individual o del sistema. Proviene de la no adecuada utilización de los estándares del cuidado asistencial disponibles en un momento determinado. Un evento adverso no prevenible es un resultado no deseado, no intencional, que se presenta a pesar del cumplimiento de los estándares del cuidado asistencial (38).

Causalidad El análisis de probabilidad de reportes permite explorar la relación entre la aparición del evento adverso reportado con el consumo de un medicamento especifico. Cualquier análisis de causalidad se sustenta en cuatro sencillas preguntas (39):

1. ¿La administración o consumo del fármaco se produjo antes de la aparición

del evento adverso?

2. ¿Existen reportes previos de este evento y con qué frecuencia se reportan?

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 33

3. ¿Hay alguna relación entre los síntomas del evento adverso y el mecanismo

de acción del fármaco?

4. ¿El evento pudo presentarse por otras causas como enfermedades

contaminantes u otros medicamentos?

El análisis de causalidad que debe realizarse en cada uno de los reportes puede seguir diferentes algoritmos, como por ejemplo, el algoritmo de Naranjo, el de la FDA, o el que utiliza el centro colaborador de Uppsala de la OMS, que es el que se utilizó para el análisis de los reportes con el fin de establecer la causalidad dentro de las categorías descritas por la OMS y el centro de monitorio mundial de Uppsala.

Categorías de causalidad

En el momento de diligenciar el “Formato de Reporte de Sospecha de Eventos Adversos a Medicamentos - FOREAM” debe tenerse en cuenta las siguientes definiciones para la clasificación por causalidad y su justificación (numeral 6 del FOREAM). Las categorías de causalidad descritas por la OMS y el Centro de Monitoreo Mundial de Uppsala (WHO – UMC) son las siguientes:

 Definitiva: Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal plausible relacionada con la administración del medicamento, y que no puede ser explicado por la enfermedad concurrente ni por otros fármacos o sustancias. La respuesta a la supresión del fármaco (retirada) debe ser plausible clínicamente. El acontecimiento debe ser definitivo desde un punto de vista farmacológico o fenomenológico, utilizando, si es necesario, un procedimiento de re-exposición concluyente.

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 34  Probable: Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en relación con la administración del medicamento, que es improbable que se atribuya a la enfermedad concurrente, ni a otros fármacos o sustancias, y que al retirar el fármaco se presenta una respuesta clínicamente razonable. No se requiere tener información sobre re-exposición para asignar esta definición.

 Posible: Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en relación con la administración del medicamento, pero que puede ser explicado también por la enfermedad concurrente, o por otros fármacos o sustancias. La información respecto a la retirada del medicamento puede faltar o no estar clara.

 Improbable: Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal improbable en relación con la administración del medicamento, y que puede ser explicado de forma más plausible por la enfermedad concurrente, o por otros fármacos o sustancias.

 Condicional/No clasificada: Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio, notificado como una reacción adversa, de la que es imprescindible obtener más datos para poder hacer una evaluación apropiada, o los datos adicionales están bajo examen.

 No evaluable/ Inclasificable: Notificación que sugiere una reacción adversa, pero que no puede ser juzgada debido a que la información es insuficiente o contradictoria, y que no puede ser verificada o completada en sus datos (39).

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 35 El centro colaborador de Uppsala de la OMS ha desarrollado una herramienta útil para la evaluación de la causalidad. Básicamente, dicho método está conformado por una combinación de evaluaciones, teniendo en cuenta aspectos clínicosfarmacológicos de la historia del caso y la calidad de la documentación de la observación. Debido a que la farmacovigilancia quiere detectar reacciones adversas desconocidas e inesperadas, criterios como el conocimiento previo de la reacción juegan un papel minoritario en el sistema de evaluación. Se reconoce que la semántica de las definiciones es crítica, y los juicios individuales pueden, entonces, diferir. Los otros algoritmos son muy complejos o demasiado específicos para el uso general. El método utilizado por Uppsala guía los argumentos generales que deben ser utilizados para seleccionar una categoría u otra (40).

Seriedad Así mismo, el formato de reporte de eventos adversos y problemas relacionado con medicamentos (Anexo 1) permite clasificar la gravedad de la RAM clasificándola como:

 No serias – leves: No interfieren con la actividad habitual del paciente, son de corta duración, son auto limitadas y no requieren intervención del personal de salud ni prolongación del tiempo de internamiento, y en general no necesita la suspensión del medicamento.

 No serias – moderadas: Interfieren con la actividad habitual del paciente, requiere intervención del personal de salud para una mejor solución, aumento del tiempo de estancia hospitalaria, implica la modificación del tratamiento, aunque no necesariamente la suspensión del medicamento causante da la reacción.

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 36  Serias o graves: Constituyen una amenaza para la vida del paciente, requieren hospitalización o la prolongación de esta, la suspensión del medicamento causante de la reacción y la administración de un tratamiento específico para el manejo clínico de la reacción (37).

3.4.1.2. Reacción adversa a medicamentos (RAM)

Según la OMS, la reacción adversa a medicamentos, es la “reacción nociva y no deseada que se presenta tras la administración de un medicamento, a dosis utilizadas habitualmente en la especie humana, para prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad, o para modificar alguna función biológica”. Esta definición implica una relación de causalidad entre la administración del medicamento y la aparición de la reacción (37).

Clasificación Alfabética Las RAM han sido tipificadas según la clasificación clásica de Park y Coleman, quienes proponen cuatro categorías: A, B, C, D, y modificada, a su vez, por Edwards y Aronson, quienes incluyeron las categorías E y F:

• Tipo A, o augmented (aumentadas): Son reacciones dosis dependientes, y

desde el punto de vista clínico, previsibles. Aparecen relativamente a menudo, y, en general, no revisten gravedad. Constituyen alrededor del 75% de todas las reacciones adversas y se manifiestan como un aumento del efecto farmacológico; en general, se deben a un exceso de concentración a la altura de su lugar de acción, por la alteración de procesos farmacocinéticos. Pueden estar ligadas al efecto principal del medicamento, o estarlo a una propiedad farmacológica del fármaco, pero que no es base de su aplicación terapéutica. Este tipo de reacciones se

p. 37

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 37 consideran de poca importancia pero al paciente que las experimenta le preocupan, y pueden ser un problema importante para el buen cumplimiento del tratamiento.

• Tipo B, o bizarro (raras, anómalas): No dependientes de la dosis, pueden

producirse aun con dosis subterapéuticas y son más graves que las anteriores. Incluyen las reacciones idiosincráticas, debidas a las características específicas del paciente con un componente genético, y a las reacciones alérgicas o de hipersensibilidad con un componente inmunológico; son reacciones imprevisibles cualitativamente anormales, muy heterogéneas en sus manifestaciones y que solo aparecen en determinadas personas.

• Tipo C, o chronic (crónicas): Aparecen a consecuencia de tratamientos

prolongados, que pueden prolongarse por meses o, incluso, años. Aparecen a causa de la interacción permanente y mantenida de un fármaco con un órgano diana.

• Tipo D, o delayed (demoradas, retrasadas): Corresponden a las reacciones

adversas que aparecen tiempo después de la administración del fármaco, y se diferencian de las anteriores en que la exposición puede ser ocasional, y no continuada. Ejemplos de este tipo de reacciones son las malformaciones teratogénicas y la carcinogénesis. Son bastante difíciles de detectar, debido a lo prolongado del tiempo, lo que supone una dificultad para poder establecer una relación causa-efecto.

• Tipo E, o end (end of use, al final del uso): Ocurren al retirar la administración

del medicamento. Su manejo consiste en reintroducir el medicamento y retirarlo lentamente.

• Reacciones adversas tipo F, o failure (fallo inesperado de la terapia): Son

reacciones adversas relacionadas con la dosis, y a menudo ocasionadas por interacciones medicamentosas. Su manejo se hace incrementando la dosis o considerando efectos de otra terapia concomitante (37).

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 38 Las reacciones adversas tipo F ocurren debido a múltiples factores (Vaca, De las salas, & Valsecia, 2012), para determinar estos, se han desarrollado algoritmos con el fin de identificar la causa del fallo en los casos que se presentan, el CIMUN (Centro de información de medicamentos de la Universidad Nacional de Colombia), ha generado y validado un algoritmo con la finalidad de clasificar las causas que generan el fallo terapéutico (Tabla 6), este método es utilizado por la Secretaria Distrital de Salud para clasificar las reacciones adversas tipo F, basado en la obtención de la respuesta afirmativa de una pregunta, que permite su clasificación en la categoría determinada.

Tabla 6. Algoritmo para la evaluación de fallo terapéutico

Adaptado de: Universidad Nacional de Colombia (Vaca, Martínez, López, & et. al, 2012)

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 39

3.4.1.3. Problemas relacionados con medicamentos

(PRM)

El Tercer Consenso de Granada define como Problemas Relacionados con Medicamentos (PRM) “aquellas situaciones que en el proceso de uso de medicamentos causan o pueden causar la aparición de un resultado negativo asociado a la medicación”. Así mismo propone un listado, no exhaustivo ni excluyente de PRM (Tabla 7), y se puntualiza que para el análisis de los PRM, cualquiera que sea la clasificación o el listado que se utilice, se debe recordar que estos problemas se relacionaran con la necesidad, la efectividad y la seguridad del medicamento (41).

Tabla 7. Listado de PRM

Adaptado de: Tercer Consenso de Granada (2007).

Administración errónea del medicamento Errores de prescripción Características personales Incumplimiento de la terapia Conservación inadecuada Interacciones Contraindicación Otros problemas de salud que afectan al tratamiento Dosis, pauta o duración inadecuadas Probabilidades de efectos adversos Duplicidad Problema de salud insuficientemente tratado Errores en la dispensación Otros

LISTADO DE PROBLEMAS RELACIONADOS CON LOS MEDICAMENTOS PRM

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 40

3.4.1.4. Resultados negativos asociados a la medicación

(RNM)

Resultados en la salud del paciente no adecuados al objetivo de la farmacoterapia y asociados al uso o fallo en el uso de medicamentos, Se propone una clasificación en función de los requisitos que todo medicamento debe tener para ser utilizado: que sea necesario, efectivo y seguro (41).

Necesidad  Problema de Salud no tratado: El paciente sufre un problema de salud asociado a no recibir una medicación que necesita.

 Efecto de medicamento innecesario: El paciente sufre un problema de salud asociado a recibir un medicamento que no necesita.

Efectividad  Inefectividad no cuantitativa: El paciente sufre un problema de salud asociado a una inefectividad no cuantitativa de la medicación.  Inefectividad cuantitativa: El paciente sufre un problema de salud asociado a una inefectividad cuantitativa de la medicación.

Seguridad  Inseguridad no cuantitativa: El paciente sufre un problema de salud asociado a una inseguridad no cuantitativa de un medicamento.  Inseguridad cuantitativa: El paciente sufre un problema de salud asociado a una inseguridad cuantitativa de un medicamento (41).

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 41

3.5 Intoxicaciones y vigilancia

De acuerdo al informe de intoxicaciones agudas por sustancias químicas, reportado por el SIVIGILA, las intoxicaciones se definen como una serie de efectos nocivos que se presentan cuando una sustancia supera su concentración mínima toxica en el organismo, ya sea por acumulación gradual o por exposición a altas dosis de la misma sustancia (42).

Las intoxicaciones constituyen un problema de salud pública debido a su elevado costo y alta frecuencia; figuran además, entre las principales causas de morbimortalidad a nivel mundial (43). Las intoxicaciones que se presentan con mayor frecuencia son de tipo medicamentosas, ya que, el uso desmedido de medicamentos sigue siendo un problema en todos los niveles de la sociedad, adicional es necesario tener en cuenta que, la mayoría de las intoxicaciones agudas farmacológicas se deben a la ingesta de fármacos con efecto antidepresivo, sedante o hipnótico, cabe aclarar que estos grupos terapéuticos de medicamentos son utilizados en la práctica clínica (44).

En Colombia, por medio del decreto número 3518 de 2006, se crea y reglamenta el Sistema de Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA), el cual es una herramienta para la recopilación, análisis, interpretación, actualización, divulgación y evaluación sistemática y oportuna de información sobre la dinámica de los eventos que afecten o puedan afectar la salud de la población, allí se crea el formato de notificación de intoxicaciones (Anexo 2) con el fin de orientar las políticas y la planificación en salud pública; tomar las decisiones para la prevención y control de enfermedades y factores de riesgo en salud; optimizar el seguimiento y evaluación de las intervenciones; racionalizar y optimizar los recursos disponibles y lograr la efectividad de las acciones en esta materia, propendiendo por la protección de la salud individual y colectiva (45).

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 42 La Ciudad de Bogotá es la que más casos de intoxicaciones reporta al SIVIGILA por los diferentes tipos de sustancias químicas, como lo son los plaguicidas, medicamentos, rodenticidas, etanol, solventes, monóxido de carbono y otros gases, de los cuales en su mayoría los tipos de exposición son intentos de suicidio (42).

3.5.1 Intoxicaciones con ATC

Por el frecuente antecedente de depresión en los suicidas, los antidepresivos tricíclicos (ATC) son el grupo farmacológico más utilizado en los intentos de suicidio y, por tanto, con el que se observa un mayor número de muertes por sobredosis. Entre finales de 1950 y finales de 1980, los antidepresivos tricíclicos (ATC) se utilizaron ampliamente en el tratamiento de la depresión y otros trastornos psiquiátricos (46). Actualmente los ATD son usados para el tratamiento de la depresión, el dolor neuropático, la migraña, la enuresis, el déficit de atención y los trastornos de pánico y obsesivo compulsivo. Los más conocidos son la amitriptilina (Tryptanol®), la butriptilina (Evadyne®) y la imipramina (Tofranil®) (47). Los efectos de los ATC se pueden resumir en tres grupos así:

1. La inhibición de la recaptación de neurotransmisores (norepinefrina,

serotonina y dopamina),

2. El bloqueo de ciertos tipos de receptores: adrenérgico (1), dopaminérgico

(D2), histaminérgico (H1), muscarínicos y serotoninérgicos (5-HT2A) y

3. El bloqueo de los canales rápidos de sodio y rectificadores tardíos de potasio

(Ikr).

Estas relaciones explican muchos de los beneficios terapéuticos de estos medicamentos, pero también, sus efectos adversos o tóxicos (47).

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 43 Los efectos tóxicos más importantes son hipotensión, arritmias, coma, convulsiones e hipertermia. La cardiotoxicidad se debe al efecto sobre el potencial de acción de la célula cardiaca, al efecto directo sobre el tono vascular y a un efecto indirecto mediado por el Sistema Nervioso Autonómico. La hipertermia se debe al aumento de la actividad muscular y del tono anticolinérgico. La afectación del Sistema Nervioso Central no se conoce bien, pero parece que se debe a los efectos anticolinérgicos y antihistamínicos (48).

Manifestaciones clínicas El cuadro de intoxicación se caracteriza por tener manifestaciones a nivel de:  Sistema cardiovascular:

Alteraciones electrocardiográficas: la prolongación del intervalo QRS es una de las alteraciones más características de la intoxicación grave por ATC. La morfología del complejo QRS muestra un retraso inespecífico de la conducción intraventricular; el bloqueo de rama derecha es menos frecuente.

Intervalo QT: el intervalo QT está ligeramente prolongado a las dosis terapéuticas de los ATC, siendo más prolongado en los casos de intoxicación.

Taquicardia sinusal: esta alteración del ritmo cardíaco está presente en más del 50% de los pacientes intoxicados con antidepresivos policíclicos. La taquicardia sinusal puede estar agravada por la hipoxia, hipotensión, hipertermia o el uso de agonistas beta-1-adrenérgicos.

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 44

Arritmias ventriculares: la taquicardia ventricular es probablemente la arritmia ventricular más frecuente en este tipo de intoxicación. Sin embargo, puede ser difícil de distinguir de una taquicardia sinusal con complejo QRS ancho cuando las ondas P no son visibles. La taquicardia ventricular se produce en pacientes con una marcada prolongación del complejo QRS e hipotensión y puede ser precipitada por la aparición de convulsiones. Otros factores precipitantes pueden ser la hipoxia, hipotermia, acidosis y el uso de agonistas beta-1- adrenérgicos. La mortalidad en los pacientes con taquicardia ventricular es alta. La fibrilación ventricular generalmente es una arritmia terminal que se produce como complicación de la taquicardia ventricular y la hipotensión. Las torsades de pointes son poco frecuentes y pueden producirse aun en las dosis terapéuticas de algunos antidepresivos policíclicos.

Arritmias tardías: la toxicidad de los antidepresivos policíclicos generalmente desaparece una vez han transcurrido las primeras 24- 48 horas, teniendo su mayor toxicidad dentro de las primeras 24 horas. Sin embargo, se han descrito una serie de casos de arritmias o de muerte súbita que se producen de 2 a 5 días después de la ingestión.

Hipotensión: la hipotensión se produce por una disminución de la contractilidad miocárdica y vasodilatación. Otros factores que pueden contribuir a la hipotensión serían los ritmos cardíacos muy rápidos o muy lentos, la depleción de volumen intravascular, la hipoxia, la hipertermia, la acidosis, las convulsiones y la ingestión conjunta de otras sustancias cardiodepresoras o vasodilatadoras.

p. 45

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 45  Sistema nervioso Central (SNC)

Delirio: el mecanismo parece que es debido al bloqueo colinérgico a nivel del Sistema Nervioso Central, por lo que puede acompañarse de otros signos anticolinérgicos tales como hipertermia, sequedad de piel, midriasis, taquicardia sinusal, íleo y retención urinaria.

Convulsiones y mioclonias: las convulsiones se producen con mayor frecuencia en las primeras horas tras la ingestión y suelen ser generalizadas, breves y remitir antes de que se pueda administrar algún anticonvulsivante. Las convulsiones pueden conducir a una severa hipertermia, rabdomiolisis o falla multisistémica. Las mioclonias son menos frecuentes que las convulsiones, y aunque las complicaciones son las mismas, es menos probable que estas ocurran.

Hipertermia: la hipertermia es debida a la producción excesiva de calor (convulsiones, mioclonias o agitación) junto con una alteración de los mecanismos de disipación de ese calor por acción anticolinérgica (disminución de la sudoración). La muerte o las secuelas neurológicas se producen en los pacientes intoxicados cuando la temperatura corporal supera los 41ºC durante varias horas.

 Sistema Colinérgico La retención urinaria y el íleo intestinal son frecuentes en la intoxicación por bloqueo de los receptores colinérgicos. El tamaño pupilar es variable, debido a la doble influencia del bloqueo colinérgico y de los receptores alfa. Las pupilas no reactivas a la luz han sido descritas en raras ocasiones. Se disminuye la sudoración por lo que contribuye a la hipertermia. En casos severos causa depresión del Sistema Nervioso Central y coma por efecto depresor colinérgico (48).

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4. MATERIALES Y METODOS

El trabajo realizado fue un estudio de casos de reacciones adversas e intoxicaciones con antidepresivos tricíclicos notificadas en Bogotá D.C en el periodo comprendido entre los años 2008 al 2016. Se trató de un estudio transversal retrospectivo en razón a que se tuvo en cuenta los reportes obtenidos a través de dos fuentes:

Reportes de reacciones adversas con ATC notificados la programa distrital de Farmacovigilancia en Bogotá durante los años 2008 al 2016.

Notificaciones de intoxicaciones al Sistema de vigilancia en salud pública (SIVIGILA) durante los años 2008 al 2016.

Tipo de estudio: Observacional descriptivo transversal retrospectivo. Se clasifica como observacional al describir el fenómeno sin intervención del investigador, tal y como se encuentra presente en la población de estudio. En los estudios descriptivos, como explica Sampieri et al (49), se busca detallar las características de un grupo, en este caso el conjunto de reportes de reacciones adversas e intoxicaciones con antidepresivos tricíclicos.

Selección de variables: Para la clasificación de las Reacciones Adversas y las Intoxicaciones con antidepresivos tricíclicos se tuvo en cuenta las variables incluidas en el formato de reporte de evento adverso a medicamentos y problemas relacionados (Anexo 1) y el formato de notificación de intoxicaciones (Anexo 2), de la siguiente manera:

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 47 Variables para RAM:

Fecha del reporte

Datos del paciente (género y edad)

Datos del medicamento (nombre según DCI y clasificación ATC)

Tipo de reporte

Tipo de RAM

Seriedad

Causalidad (determinada por método de Uppsala - OMS)

WHOART

SUB WHOART

Variables para Intoxicaciones:

Fecha de notificación

Nombre del medicamento que produjo la intoxicación.

Datos del paciente (edad, genero, localidad, escolaridad, estado civil)

Tipo de exposición

Lugar donde se produjo la intoxicación

Vía de exposición

Condición (vivo, muerto)

Requirió hospitalización.

Selección de la muestra: La muestra tomada fueron 34 reportes que representan la totalidad de reportes de RAM con antidepresivos tricíclicos durante los años 2008 al 2016 a través del Programa Distrital de Farmacovigilancia de la Secretaría de Salud de Bogotá y 1178 reportes que representan la totalidad de reportes de Intoxicaciones con antidepresivos tricíclicos durante los años 2008 al 2016 a través del Sistema de vigilancia en salud pública (SIVIGILA) en Bogotá.

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 48

Diseño de la investigación: Se realizó la revisión, clasificación y análisis de los reportes recibidos a través del Programa Distrital de Farmacovigilancia y del SIVIGILA relaciones con RAM e Intoxicaciones con ATC en los años 2008 al 2016.

Fuentes de información: Los datos de las reacciones adversas fueron obtenidos a través de la base del Programa de Farmacovigilancia reportados a la Secretaría de Salud Distrital de Bogotá D. C. y los datos de las intoxicaciones fueron obtenidas del Sistema de vigilancia en salud pública (SIVIGILA) en Bogotá.

Criterios de inclusión: Reportes de RAM con ATC, reportadas al programa distrital de farmacovigilancia de Bogotá en los años 2008 al 2016 y reportes de Intoxicaciones con ATC, reportadas al Sistema de vigilancia en salud pública (SIVIGILA) en Bogotá en los años 2008 al 2016.

Criterios de Exclusión: Se realiza exclusión de reportes de sustancias que no pertenezcan al grupo de ATC (tabla 2) y registros de reportes de zonas que no pertenezcas a la ciudad de Bogotá DC. Se tuvo extrema precaución con reportes duplicados.

Plan de análisis de datos: Para el respectivo análisis y clasificación se utilizó herramientas estadísticas y el software Microsoft Excel.

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5. RESULTADOS Y DISCUSION

Durante los años 2008 al 2016 se obtuvieron una serie de datos, los cuales se muestran en el siguiente análisis, cabe denotar que por evento de intoxicaciones con ATC se reportaron 1178 casos y 34 casos en donde se documentaron reacciones adversas con ATC al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C, donde se tomaron el total de las notificaciones para el respectivo análisis.

5.1 Resultados y análisis de intoxicaciones con ATC

Dentro de los eventos notificados al Sistema de Vigilancia en Salud Pública – SIVIGILA se reportaron un total de 1178 casos de intoxicaciones con antidepresivos tricíclicos, desde el año 2008 hasta el año 2016 en la ciudad de Bogotá D.C. Es importante destacar que aun cuando la notificación es obligatoria de acuerdo con la reglamentación vigente (Decreto 3518 de 2006) (50), existe un sub-reporte en adición, ya que se pueden quedan casos sin notificar. Por esta razón se deduce que el total de notificaciones no corresponderían con el total de casos de intoxicaciones con ATC en la ciudad de Bogotá, sin embargo, es una aproximación valiosa para poder generar la descripción pretendida en el presente trabajo.

Durante el periodo de estudio se reportaron 1178 casos de intoxicaciones con ATC, se evidenció que a lo largo de los 9 años se mantuvo un número de reportes en aumento, salvo en el año 2016, en el cual se presenta un descenso (Gráfica 1).

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 50 Gráfica 1. Total notificaciones de intoxicaciones con ATC por año en Bogotá D.C

Fuente: Sistema de Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA)

Como puede observarse existe un aumento de las notificaciones, las cuales pueden responder a un incremento de las intoxicaciones con ATC o también puede deberse al mejoramiento del sistema de vigilancia epidemiológica en el Distrito Capital, originado en las capacitaciones realizadas a las UPGD (unidades primarias generadoras de datos) y a un aumento en el cumplimiento de la obligación de notificar este tipo de evento. En la literatura se reporta que el comportamiento del total de intoxicaciones por medicamentos ha venido en aumento con el pasar de los años, según los siguientes porcentajes: en el 2007 fue del 32%, 2008 el 34%,

2009 el 40% y en el 2010 del 42% (51). En Colombia, no se encontraron

publicaciones en las principales bases de datos acerca del número de intoxicaciones relacionadas con ATC, sin embargo, se conoce que el grupo farmacológico de antidepresivos constituye la segunda causa más frecuente de intoxicación, y dentro de este grupo son los ATC los que mayor morbimortalidad

p. 51

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 51 pueden producir secundario a la importante toxicidad cardiovascular y neurológica que generan (52).

Como se puede evidenciar en la Gráfica 2; el comportamiento de las notificaciones realizadas durante los años 2008 al 2016; en general se observan picos en la semana 38, donde se presentaron mayor número de casos de intoxicaciones con

36 reportes, seguido de las semanas 39, 42 y 45 con 33 reportes c/u, seguido de la

semana 33 con 31 reportes y en cuarto lugar la semana 17 con 29 reportes, también se evidencia que en la semana 13 con 11 reportes fue la semana epidemiológica con menor reportes en todos los años.

Gráfica 2. Comportamiento de intoxicaciones con ATC según semana epidemiológica. Bogotá, sumatoria (años 2008 a 2016).

Fuente: Sistema de Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA)

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 52 Las semanas 38 y 39 corresponden a semanas del mes de Septiembre, donde se celebra Amor y Amistad en Colombia, el tercer sábado de este mes; para los años 2016, 2012, 2011 y 2010 se celebró en la semana 39 y en los años 2015, 2014, 2013, 2009 y 2008 se celebró en la semana 38, las festividades tienen relación con las intoxicaciones, ya que se puede llegar a presumir que el número de casos reportados en dichas semanas se da principalmente, por la administración conjunta de medicamentos con bebidas alcohólicas (61). Los casos presentados durante las semanas 33 y 17 como se referencia en la gráfica fueron de comportamientos independientes a las festividades por lo que se consideran eventos al azar, ya que no hay una fecha importante o festividad en dichas semanas, por lo cual se puede deducir que dichas intoxicaciones fueron generadas por factores aleatorios. A comparación de las semanas 42 y 45, ya que son puentes festivos para todos los años del estudio (2008-2016) y posiblemente, se pueden desarrollar actividades en las cuales se combinen medicamentos con otro tipo de sustancias generando intoxicaciones o por descuidos de adultos responsables de los menores (61).

En la Gráfica 3 se evidencia que los meses donde más se registraron notificaciones de intoxicaciones con ATC corresponden a Septiembre con 11%, seguido de Febrero, Octubre y Noviembre con 10% c/u.

Teniendo en cuenta que el 89,5% de las notificaciones fueron intencionales suicidas (Gráfica 13) y según resultados publicados por el instituto nacional de medicina legal en el que revelan las estadísticas de muertes y lesiones en todo el país, para el año 2014, las mujeres se suicidaron más en febrero y los hombres en octubre.

p. 53

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 53 Gráfica 3. Distribución de las intoxicaciones con ATC, según los meses del año en Bogotá D.C

Fuente: Sistema de Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA)

En cuanto a los días de la semana que más registraron notificaciones de intoxicaciones con ATC, se evidencia que predomina el día domingo con 199 notificaciones (17%), lunes con 192 notificaciones (16%) y en tercer lugar el martes con 182 notificaciones (15%) como se observa en la Gráfica 4, según la psicóloga Colombiana Isa Fonegra, quien explica “Por la tarde del domingo y la mañana del lunes la gente se deprime porque tienen que enfrentar los problemas toda una semana más. La alta tasa de suicidios en febrero en mujeres tiene que ver con la entrada al colegio o a la universidad, cuando las personas se dan cuenta de que van a enfrentar el bullyng, el amor que se perdió y el fracaso escolar”. Sin embargo, no logró explicar por qué el alto índice de suicidios en hombres en el mes de octubre (53). Otro estudio publicado por la revista Journal of Emergency Medicine reporta que, puesto que de acuerdo a los investigadores los suicidios se intentan al comienzo de la semana porque el período simboliza un "nuevo comienzo", adicional la psicóloga, Marta Helena Ardila, directora de la Fundación Ginestra, revela que, si bien el domingo, es un día en el cual el tiempo libre se extiende, también es innegable que la soledad en este día promueve la vulnerabilidad de los suicidas

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 54 (54); por otro lado el domingo es un día en que disminuye buena parte de la actividad por lo tanto es posible que el domingo sean exitosos los suicidios ya que en la mayoría de los casos se complica recibir atención médica.

Gráfica 4. Distribución de las intoxicaciones con ATC, según los días de la semana en Bogotá D.C

Fuente: Sistema de Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA)

Con relación al comportamiento por rango de edad en la intoxicación con ATC en Bogotá D.C, se observa que los casos notificados corresponden a personas con edades variadas, según lo señala la edad mínima y máxima (Gráfica 5), se evidencia mayor predominio dentro del intervalo comprendido entre los 15 a 19 años de edad con 250 notificaciones (21,2%), seguido del intervalo de los 20 a 24 años con 228 notificaciones (19,4%) y en tercer lugar el intervalo comprendido entre 25 a 29 años con 191 notificaciones (16,2%), se observa con preocupación un alto porcentaje de intoxicaciones por medicamentos ATC en la población adolescente y joven, comprendida desde los 15 hasta los 26 años de edad, frente a las tempranas

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 55 edades en las que las personas acuden al suicidio, la psicóloga Isa Fonegra explicó que se debe a que la adolescencia es una edad rebelde, donde muchos jóvenes son incomprendidos y los desamores son asumidos con más dramatismo, por falta de oportunidades laborales o de estudio, que mide el éxito o fracaso entre las personas en esa etapa de la vida (53).

Gráfica 5. Distribución de las intoxicaciones con ATC, según el rango de edad en Bogotá

Fuente: Sistema de Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA)

En cuanto a las intoxicaciones en niños de 1 a 9 años, que corresponden a 21 casos de los cuales el 90% responden principalmente a una exposición de tipo accidental, atribuidos a factores de riesgo como error del cuidador como el uso del medicamento incorrecto por parte del cuidador, dejar niños al cuidado de menores, sobredosificación por error humano del cuidador del menor y almacenamiento inadecuado de los medicamentos (cerca del alcance de los niños) (51). Para las

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 56 intoxicaciones de ATC en adultos mayores (>60 años), que corresponden a 18 casos de los cuales el 50% responden a una exposición de tipo accidental, atribuidos a factores de riesgo como errores en la identificación y posología de los medicamentos por parte de los ancianos, debido a que la mayoría son pacientes polimedicados (más de 5 medicamentos) aumentan el riesgo de intoxicaciones debido a interacciones entre los fármacos, cambios en la toxicocinética, como la disminución de la capacidad de metabolización y de eliminación, producidos por el proceso de envejecimiento hepático y renal, pueden desencadenar un aumento de la toxicidad, la alteración de la visión, audición y de la memoria puede conducir a una mala comprensión de las indicaciones sobre el uso de los medicamentos, aumentando el riesgo de intoxicaciones (55).

La distribución de las intoxicaciones por ATC en los años 2008 a 2016 de acuerdo con la localidad de procedencia de los pacientes se presenta en la Gráfica 6. Es de resaltar que 237 casos correspondientes al 20% del total de notificaciones no reportan la dirección de procedencia de los pacientes, debe propenderse por reforzar este aspecto ya que no pueden realizarse las intervenciones pertinentes cuando no existen datos de contacto de los pacientes.

Kennedy fue la localidad que más aportó al total de intoxicaciones de ATC con 132 notificaciones (11%), seguido de Engativá con 117 notificaciones(10%), Suba con 104 notificaciones (9%) y en cuarto lugar Ciudad Bolívar con 72 notificaciones (6%), se debe tener en cuenta que el parámetro “otras” con 23 notificaciones (2%) no corresponde a ninguna localidad de Bogotá D.C, sino que hace referencia a municipios aledaños a Bogotá D.C como Madrid, Mosquera, La mesa, Facatativá, Funza y Soacha. Según informes de la secretaria de salud de Bogotá, para el año 2013, las localidades que más presentaron reportes de intoxicaciones por sustancias químicas fueron, en su orden ascendente, Suba, Kennedy, Engativá y Ciudad Bolívar (56), esto puede estar relacionado con las localidades con mayor

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 57 concentración de delitos de alto impacto en Bogotá, donde entran los suicidios, y donde 3 de las 4 localidades (Kennedy, Suba y Ciudad Bolivia) se encuentran encabezando la lista (57).

Gráfica 6. Distribución de las intoxicaciones con ATC, según las localidades de Bogotá D.C

Fuente: Sistema de Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA)

Respecto al grado de escolaridad y el comportamiento de intoxicaciones con ATC durante los años 2008 a 2016 en Bogotá D.C (Gráfica 7), se encontró que el 60% de las notificaciones (702 casos) se presentaron en individuos que cursan educación básica secundaria, le siguen los casos de intoxicación presentados en población que cursaba básica primaria con 16% (184 casos), luego, la población sin escolaridad con 12% (145 casos) y en menor proporción con 5% (57 casos) la población con escolaridad universitaria o profesional. Según la revista Forensis en un informe publicado sobre el suicidio en Colombia, donde las cifras del informe

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 58 revelan que a menor escolaridad es mayor la tasa de suicidios (58), dato que se corrobora con los resultados de escolaridad en las notificaciones con intoxicaciones con ATC y partiendo que el 89,5% de notificaciones fueron intencionales suicidas. Por otro lado, en un artículo publicado en Ecuador donde responden a la pregunta: ¿Qué hace a la gente suponer que a más educación debe corresponder menos suicidios?, donde manifiestan que no se debe olvidar que la propia educación escolar es fuente importante de frustración, sufrimiento y suicidio entre niños, adolescentes y jóvenes, una mala nota en el examen, una pérdida de año e incluso un deber no hecho, son cotidiana y crecientemente motivo de suicidio en todo el mundo, entre niños y adolescentes abrumados por la presión familiar, escolar y social con el estudio, el temor al castigo, la vergüenza, el sentimiento de fracaso. También se debe tener en cuenta que dentro del mismo campo educativo, el acoso escolar o 'bullying' se ha convertido, en los últimos años, en fuente mayor de depresión y suicidio infanto-juvenil en el mundo, en muchos países, ésta es hoy la primera causa de muerte/suicidio entre adolescentes (59).

Gráfica 7. Distribución de las intoxicaciones, según grado de escolaridad en Bogotá D.C

Fuente: Sistema de Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA)

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 59 En cuanto al estado civil, la mayor frecuencia de intoxicaciones con ATC se registró en personas solteras con 730 (62%) casos, seguido de personas casadas con 217 (18%) de casos, personas en unión libre con 178 (15%) de casos, personas divorciadas con 40 (3%) casos y finalmente, personas viudas con 13 (1%) del total de notificaciones (Gráfica 8). El alto porcentaje que se encontró en personas solteras puede deberse a que las personas sin pareja y sin vínculo familiar estable tienen mayor riesgo de suicidio o intento de suicidio y debido a que uno de los factores de riesgo es la soledad, que puede causar depresión y con ella un camino directo al suicidio (60). Los suicidios se relacionan con el estado civil de la persona de la siguiente manera: está más presente entre las personas solteras, separadas y viudas que entre las casadas. Entre las personas casadas, existe mayor incidencia entre quienes no tiene hijos y tiene que ver con temas como la infidelidad y el desamor. Por otro lado, también señalan que la viudez es otro factor de riesgo para el suicidio, aunque este tuvo un porcentaje mínimo (1%).

Gráfica 8. Distribución de las intoxicaciones, según estado civil en Bogotá D.C

Fuente: Sistema de Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA)

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 60 En cuanto al lugar de exposición donde ocurrió la intoxicación con ATC, se debe resaltar que 827 casos correspondientes al 70,2% del total de notificaciones, no reportan el lugar de ocurrencia de la intoxicación (Gráfica 9), debe propenderse por reforzar este aspecto ya que no pueden realizarse las intervenciones pertinentes y tampoco un análisis adecuado y correcto.

El hogar representa el 27,9% con 329 casos y con porcentajes insignificantes lugares públicos (establecimiento educativo y comercial, vías públicas, parques y lugares de trabajo), se puede deducir que esto se debe a que en sus hogares, las personas se sienten más cómodas, en más confianza y sin interrupciones ya que es el lugar que más conocen, cuando se trata de fines suicidas y para el caso accidental se debe a que en las viviendas es donde, por lo general, las personas guardan los medicamentos, aunque como ya se mencionó, lo hacen de manera errónea.

Gráfica 9. Distribución de las intoxicaciones, según lugar de exposición, Bogotá D.C

Fuente: Sistema de Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA)

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 61 La principal vía de exposición fue la oral con el 99,3% de los casos (1170 reportes), Este hallazgo muestra que esta vía de exposición en particular posee un comportamiento de intoxicación vinculado con un predominio de exposición intencional suicida, que corresponde al 89,5% de los casos (1055 reportes), seguida por exposiciones respiratorias con 4 casos, dérmica y parenteral con 1 caso c/u y finalmente desconocida con 2 caso (Gráfica 10). Llama la atención que, de las exposiciones respiratorias; 3 casos fueron con Amitriptilina solamente y 1 caso con Imipramina + Lavomepromazina, la exposición dérmica fue con Amitriptilina asociado al alcohol y la exposición parenteral reportada como IM / IV fue una mezcla de Amitriptilina + Rivotril con tipo de exposición intencional Psicoactiva/adicción. Teniendo en cuenta que los ATC que se comercializan en Colombia son de administración oral (tabletas, grageas y comprimidos), aunque en el mercado mundial existen ATC inyectables (IM, IV) como el Anafranil ampollas (Clomipramina) de 25mg/2ml, que no tiene relevancia para el análisis ya que no reportan ningún caso con este ATC, se puede deducir que la exposición oral se debe a la vía de administración de todos los ATC disponibles en Colombia.

Gráfica 10. Intoxicaciones con ATC, según vía de exposición, Bogotá D.C

Fuente: Sistema de Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA)

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 62 El comportamiento de la notificación por intoxicaciones con ATC, para los años 2008

– 2016, con respecto al tipo de confirmación (Gráfica 11), presentó un predominio

para la clínica con el 88,6% (1044 casos), seguido por la confirmación por laboratorio con el 2,5% (29 casos), debido a este mínimo porcentaje, debe incentivarse acorde con la capacidad de los laboratorios la confirmación por laboratorio ya que es la única forma de conocer objetivamente el agente causal y poder así tomar las medidas de control y prevención oportunas (51), y finalmente el nexo epidemiológico con un porcentaje insignificante de 0,1% (1 caso). También se observa con un 8,8% (104 casos) de casos que no reportan el tipo de confirmación, se debe reforzar este aspecto ya que no pueden realizarse las intervenciones pertinentes y tampoco un análisis adecuado y exacto.

Deben establecerse políticas para el establecimiento de una participación más activa de la vigilancia por laboratorio en los diferentes eventos de intoxicación por ATC. Lo anterior conlleva a fortalecer una red nacional de laboratorios en los cuales se implementen técnicas para la identificación y confirmación de sustancias químicas responsables en una intoxicación en particular. Por tanto, se requiere del establecimiento de estrategias que permitan la capacitación, la adecuación de laboratorios y el establecimiento de una red que responda a las necesidades generadas por las áreas de atención de intoxicaciones (62). Debido a que el diagnostico de intoxicaciones con ATC, se basa en dos parámetros: Clínico y Laboratorio; y que los resultados arrojaron un alto porcentaje de confirmación clínica, donde está basada en la tríada de: síndrome anticolinérgico, elementos cardiovasculares y convulsiones, observando en el paciente manifestaciones por compromiso del SNC y periférico como efecto anticolinérgico, expresado por confusión y/o agitación, alucinaciones, convulsiones, coma, midriasis, piel y mucosas secas, peristaltismo disminuido, retención urinaria, movimientos mioclónicos, coreoatetosis, reflejos osteotendinosos aumentados, babinsky positivo, manifestaciones en el sistema cardiovascular como trastorno del

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 63 ritmo (taquicardia sinusal), trastornos de las vías de conducción (prolongación de PR, QRS, QT, bloqueos A-V de diferentes grados). Un QRS mayor o igual de 0,12 segundos: predice convulsiones. La aparición de bradiarritmias es indicador de intoxicación severa y mal pronóstico (65).

Gráfica 11. Comportamiento porcentual de confirmación de Intoxicaciones por ATC, Bogotá D.C

Fuente: Sistema de Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA)

Respecto al género, las notificaciones se distribuyen mayoritariamente en el sexo femenino con un 74% (870 casos) frente a un 26% (308 casos) en el sexo masculino (Gráfica 12). Estos hallazgos concuerdan con otros obtenidos a nivel internacional donde se encuentra que los intentos suicidas con intoxicación por fármacos son mayores en mujeres que en hombres, sin embargo las intoxicaciones tienen una mayor severidad en hombres (51).

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 64 Gráfica 12. Comportamiento porcentual por género en Intoxicaciones por ATC, Bogotá D.C

Fuente: Sistema de Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA)

La distribución por tipo de exposición mostro que la intencionalidad suicida ocupó el primer lugar con un porcentaje alto del 89,5% (1055 casos), seguida de la accidental con el 5,3% (62 casos), Automedicación / Autoprescripción con el 1,6% (19 casos), delictiva, intencional homicida, intencional psicoactiva, ocupacional y desconocida con porcentajes insignificantes con 1% aproximadamente c/u (Gráfica 13). Evidenciando en lo anterior un uso no adecuado de los medicamentos, dado que los usos anteriores no se relacionan con el uso del medicamento en la farmacoterapia.

Llama la atención la mayor intencionalidad suicida en el género femenino (75%), las intoxicaciones en hombres se relacionan más con exposiciones de tipo desconocido, delictivo, intencional homicida e intencionalidad psicoactiva. En los documentos consultados no se menciona el riesgo de intoxicación por género, sin embargo los resultados obtenidos podrían explicarse en las diferencias de roles sociales, lo que puede actuar como determinante en la ocurrencia del evento (56).

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 65 Según la psicóloga Colombiana Isa Fonegra, quien explica: “Los hombres se suicidan más que las mujeres, aunque las mujeres hacen más intentos. Los hombres buscan métodos directos y letales, como por ejemplo pegarse un tiro. En cambio las mujeres, como son vanidosas, buscan no quedar mal, entonces buscan ahorcarse, tomarse unas pastillas, que son métodos incompletos o no completamente letales” (53).

En su gran mayoría las intoxicaciones con ATC se relacionan con el tipo de exposición intencional suicida (89,5%). En este sentido se ha fortalecido en la Secretaria Distrital de Salud la articulación de la línea de medicamentos seguros con el proyecto de desarrollo de autonomía (PDA) de salud mental con el fin de realizar las intervenciones pertinentes desde su campo de acción en los casos de intencionalidad suicida (51).

Tal y como se menciona al analizar la Gráfica 5 (Distribución de las intoxicaciones con ATC según el rango de edad), las intoxicaciones en menores de edad, principalmente en niños menores de 9 años se da generalmente por exposición de tipo accidental al igual que en adultos mayores (>60 años) por las causas allí mencionadas.

Para el tipo de exposición Automedicación / Autoprescripción, se destaca que entre los medicamentos más frecuentes en las notificaciones son los de venta bajo formula médica como la amitriptilina y la imipramina. Se ha observado como principal factor de riesgo la prescripción no idónea, al no ser realizada por el profesional legalmente facultado, se destacan la autoprescripción o la prescripción por parte del dependiente de droguería, familiares o conocidos. Se hace indispensable que esta problemática sea atacada desde diferentes puntos como:

Educación a la comunidad general en uso racional de medicamentos.

Educación a los dependientes de droguería en cuanto a obligaciones y prohibiciones del dispensador acorde con el decreto 2200 de 2005.

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 66

Intensificación de las acciones de Inspección, Vigilancia y Control que permitan identificar la práctica de venta sin formula medica en medicamentos que lo requieren e iniciar el respectivo proceso sancionatorio (51).

Gráfica 13. Intoxicaciones por ATC, según tipo de exposición, Bogotá D.C

Fuente: Sistema de Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA)

En las intoxicaciones con medicamentos ATC se observa que predomina la Amitriptilina con el 88,6% de notificaciones (1044 reportes), seguido de mezclas de ATC con otros medicamentos con el 9,9% (117 reportes), en tercer lugar la Imipramina con el 1,4% (16 reportes) y con un porcentaje insignificante la Doxepina con 1 caso (Gráfica 14). Lo anterior refleja el fácil acceso de la comunidad a este grupo de medicamentos, aun siendo de venta bajo formula médica. La literatura

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 67 reporta que la amitriptilina es el ATC más frecuentemente utilizado, por ejemplo un artículo reporta que durante el año 2010 las intoxicaciones por sustancias químicas notificadas al SIVIGILA fue del 42%, de las cuales las mezclas, benzodiazepinas, amitriptilina y acetaminofén fueron los agentes de mayor incidencia (51). En Estados Unidos, por ejemplo, según el Sistema de Vigilancia de la exposición a sustancias tóxicas, en el año 2004 se registraron 7.430 intoxicaciones por amitriptilina, 1.288 por doxepina, 1.152 por nortriptilina, 819 por imipramina y 185 por desipramina, así como 1.152 por otros antidepresivos tricíclicos (52).

Gráfica 14. Comportamiento según medicamento ATC involucrado en la intoxicación, Bogotá D.C.

Fuente: Sistema de Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA)

La mezcla de fármacos en la intoxicación puede entrañar un peligro potencialmente mayor al uso de un solo fármaco debido a posibles interacciones farmacológicas (IF), que puedan presentarse después de la administración concomitante de los principios activos; de cualquier forma los casos deben ser analizados por separado

p. 68

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 68 con el fin de identificar las posibles interacciones, por esta razón, en la Tabla 8 se muestran las principales interacciones farmacológicas que se pudieron presentar con los ATC. En su gran mayoría la mezcla de fármacos se relaciona con el tipo de exposición intencional suicida (89,5%).

Entre las mezclas de medicamentos con ATC encontramos con un 23% (27 reportes), interacciones de ATC con depresores del SNC como Alcohol etílico con el mayor número de notificaciones (15 reportes), Benzodiacepinas (Clonazepam y Lorazepam) y Sedantes – Hipnóticos (Zolpidem y Zopiclina). Con un 17% (20 reportes), interacciones de ATC con AINES (Ácido acetilsalicílico, Ibuprofeno, Acetaminofén, Diclofenaco y Naproxeno). Con un 14% (18 reportes), interacciones de ATC con otros antidepresivos, como los ISRS (fluoxetina y sertralina). Con el 9%

(11

reportes), interacciones de

ATC

con antipsicóticos (haloperidol y trifluoperazina). Con el 9% (10 reportes), interacciones de ATC con antihistamínicos (loratadina y cetirizina). Con el 9% (11 reportes), interacciones de ATC con estimulantes del SNC (cocaína) y finalmente con el 5% (6 reportes), interacciones de ATC con Analgésicos Opiáceos (Tramadol) como se evidencia en la Tabla 8.

Los ATC presentan numerosas interacciones con otros fármacos. Algunas se deben a la suma de efectos farmacológicos y otras a interferencias en el metabolismo, que se realiza a través de varias enzimas hepáticas del sistema de citocromos P450, especialmente el 2D6, 1A2 y 3A4. Por ende, aquellos fármacos que inhiben o inducen el sistema microsomal hepático pueden alterar significativamente los niveles plasmáticos y la efectividad de los ATC (16).

A nivel farmacodinámico, las IF de los ATC pueden producir prolongación del segmento QT y síndrome serotoninérgico (SSN), sedación excesiva, etc. La asociación de ATC con fármacos que pueden producir prolongación del segmento QT como los antipsicóticos (haloperidol y trifuoperazina) aumentan el riesgo de

p. 69

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 69 cardiotoxicidad, pudiendo provocar arritmias severas, “torsade de pointes” y paro cardiaco (69). Los ISRS (fluoxetina y sertralina) también pueden generar cardiotoxicidad por prolongación del segmento QT y también pueden generar síndrome serotoninérgico, causado por un exceso de serotonina, presentado con frecuencia cuando dos medicamentos que afectan el nivel de serotonina del cuerpo de toman juntos y al mismo tiempo, siendo una reacción potencialmente mortal y caracterizada por alteraciones mentales (agitación, confusión, ansiedad, desorientación e intranquilidad), hiperactividad autonómica (fiebre, diarrea, vómitos, sudoración, dilatación pupilar y frecuencia cardiaca elevada) y trastornos neuromusculares (temblores, rigidez, mioclonias, ataxia e hiperreflexia) (70). El tramadol también puede generar en un mayor riesgo de SSN y también de favorecer la inducción de convulsiones al asociarse con otros fármacos que también reduzcan el umbral convulsivo, tales como el tramadol y también puede resultar en un mayor riesgo de toxicidad por opioides, caracterizada por tres signos y síntomas, a los que suele hacerse referencia como la “triada por sobredosis de opioides”, los síntomas de esta triada son: pupilas puntiformes (miosis), pérdida de consciencia y depresión respiratoria (que puede generar la muerte) (71). El uso concomitante de ATC con cocaína puede resultar también, en un mayor riesgo de SSN y un mayor riesgo a desarrollar arritmias cardiacas.

En cuanto a las IF de tipo farmacocinético de los ATC, las más significativas son las relacionadas con el metabolismo (citocromo P450). Todos los ATC coinciden en la vía metabólica predominante de la isoenzima CYP2D6. La asociación de los ATC con inhibidores enzimáticos del CYP2D6 como la fluoxetina, haloperidol y sertralina, puede resultar en un aumento de la toxicidad de los ATC, ya que pueden incrementar los niveles plasmáticos de ATC hasta niveles tóxicos con suma facilidad. En menor grado, la asociación de los ATC con inductores enzimáticos de la isoenzima CYP2D6 como la Carbamazepina puede dar lugar a una disminución de los efectos de los ATC, acelerando el metabolismo y reduciendo las

p. 70

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 70 concentraciones plasmáticas de los mismos siendo necesario aumentar las dosis para conseguir la misma respuesta terapéutica (69).

En cuanto al uso concomitante de AINES y ATC, puede dar lugar a un aumento del riesgo de hemorragia, se recomienda precaución si se administran conjuntamente ya que pueden causar un aumento del riesgo de sangrado, incluyendo hemorragia intracraneal (Shin et al, 2015) (72). Si la coadministración de ATC con benzodiacepinas (clonazepam, lorazepam) es necesaria, los pacientes deben ser advertidos de que pueden sufrir deterioro psicomotor que pueden afectar a la conducción u otras tareas que requieren habilidades motoras complejas, también pueden aumentar el efecto sedativo. Los ansiolíticos, sedantes e hipnóticos pueden producir efectos aditivos si se administran concomitantemente con ATC. Puede producirse, en consecuencia, hipotensión o depresión respiratoria (72).

Y finalmente el uso concomitante de ATC y etanol (con el mayor número de reportes de mezclas con ATC), puede dar lugar a una mayor depresión del SNC y el deterioro de las habilidades motoras, siendo peligrosa, ya que perjudica directamente el control del cerebro sobre el cuerpo, generados por la actividad depresora del SNC y alteración del metabolismo hepático del ATC, ya que el alcohol se metaboliza por el hígado. Esto puede resultar en una mayor toxicidad debido a que el hígado es incapaz de manejar las toxinas del alcohol y de los ATC (72).

p. 71

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 71 Tabla 8. Distribución de mezclas por grupo farmacológico de medicamentos involucradas en las intoxicaciones con ATC, Bogotá D.C.

Fuente: Sistema de Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA)

Se encuentra una letalidad baja (2 casos de un total de 1178 reportes) representando solo un 0.2% del total de notificaciones (Gráfica 15). Las 2 personas fueron de sexo femenino, 1 era menor de edad con 16 años y la otra tenía 20 años, durante los años 2015 y 2011 respectivamente, ambas tenían de estado civil: solteras, escolaridad: secundaria, la vía de exposición fue oral con intención suicida y con el medicamento amitriptilina, sin reportar la cantidad de tabletas ingeridas para calcular la dosis total consumida. Se encuentra una letalidad baja, esto puede deberse en parte a exposición de dosis sub-letales de los ATC tratándose de casos

GRUPO FARMACOLÓGICO

MEDICAMENTO

/SUSTANCIA

REPORTES

Depresores SNC Alcohol

Clonazepam

Lorazepam

Zolpidem

Zopiclona

Naproxeno

Acetaminofen

Ibuprofeno

Acido acetilsalicilico

Diclofenaco

Fluoxetina

Sertralina

Trifluoperazina

Haloperidol

Anticonvulsivantes Carbamazepina

Estimulantes SNC Cocaina

Analgesicos Opiáceos Tramadol

MEZCLAS DE MEDICAMENTOS INVOLUCRADOS EN LA INTOXICACION CON ATC

Antidepresivos (ISRS) Antipsicoticos Benzodiacepinas

AINES

Sedantes - Hipnóticos

p. 72

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 72 leves o moderados, a la oportunidad y calidad en la atención de los casos por parte de los servicios de salud, evitando la muerte de los casos más graves (56). Aunque en la literatura se encuentran dosis toxicas de ATC variadas, en general se considera que dosis de 5 mg/kg son dosis tóxicas, dosis entre 10-20 mg/kg pueden dar lugar a toxicidad grave, y se han reportado casos letales con dosis mayores de

25 mg/kg (52). En algunos reportes se evidencian el número de tabletas consumidas

pero no en todos se evidencia la presentación (solo en 3 reportes indican amitriptilina de 25mg) ya que en el mercado existen varias presentaciones de amitriptilina (10, 25, 50 y 75mg). Se evidencian 6 reportes con 30 tabletas, 3 reportes con 20 tabletas, donde todos requirieron hospitalización, 2 reportes de c/u con 6, 8 y 60 tabletas y 1 reporte de c/u con 4,7,9, 15 y 18 tabletas, probablemente el mayor reporte con 30 tabletas sea debido al total de tabletas que viene en la caja de amitriptilina con 3 blíster y 10 tabletas c/u. Teniendo en cuenta el peso promedio de las mujeres Colombianas de 61kg (63) y que en Colombia se comercializa más la amitriptilina de 25mg, la dosis toxica correspondería a 350mg (14 tabletas), la dosis toxica grave 610-1220mg (24-49 tabletas) y la dosis letal 1525mg (61 tabletas). Llama la atención que la condición final de los 2 casos con 60 tabletas fueron vivos, aunque ambos requirieron hospitalización y que para las personas que consumieron menos de 14 tabletas les generará intoxicación, aunque probablemente consumieron amitriptilina de 50mg o 75mg. Si asumimos que los reportes con 4 y 6 tabletas fueron con amitriptilina de 25mg, no deberían haber generado intoxicación ya que corresponden a 100mg y 150mg respectivamente, estando en el rango de dosis terapéuticas para pacientes ambulatorios (150mg/día) (64), en estos reportes no describen ninguna otra mezcla con sustancias que justifique la intoxicación.

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 73 Gráfica 15. Distribución según condición final del paciente intoxicado con ATC, Bogotá D.C.

Fuente: Sistema de Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA)

La baja letalidad del evento es una medida indirecta de la calidad de la atención en salud, donde la mayoría de los pacientes intoxicados tienen evolución favorable al tratamiento hospitalario. Además muestra que en las intoxicaciones por ATC, la problemática es más de morbilidad que de letalidad como se observa en la Gráfica 16, donde el 78% (915 casos) requirieron hospitalización contra un 22% (263 casos) que no requirieron hospitalización, generando sobre costos en servicios de salud. Según la guía práctica clínica, en su capítulo de intoxicaciones por ATC, mencionan como criterio de admisión en Urgencias a todo paciente con sospecha de intoxicación accidental o suicida, que debe ser evaluado y observado por lo menos

24 horas y como criterios de hospitalización:

Alteraciones cardíacas con o sin compromiso hemodinámico, que deben ser vigiladas mediante monitorización cardíaca.

Síntomas anticolinérgicos: letargia, confusión, midriasis, taquicardia, mioclonías.

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 74

Convulsiones (hospitalización en UCI).

Insuficiencia cardiaca o respiratoria (hospitalización en UCI).

Intoxicación en Niños (65).

En cuanto a este último criterio, se evidencia que de los 21 niños entre 1 a 9 años, el 29% no fueron hospitalizados, que corresponden a 6 niños.

Gráfica 16. Comportamiento según requerimiento de hospitalización del paciente intoxicado con ATC, Bogotá D.C.

Fuente: Sistema de Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA)

Del total de notificaciones de intoxicaciones con ATC, 36 casos, que equivalen al 3%, reportaron haber tomado muestras toxicológicas; de las cuales el 61% (22 casos) fueron en orina, el 36% (13 casos) fueron en sangre total y el 3% (1 caso) en suero como se observa en la Grafica 17.

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 75 Las intoxicaciones con ATC provocan hasta 25% de las muertes reportadas por intoxicaciones. La máxima severidad de las manifestaciones ocurre en las siguientes seis horas de la sobredosis, por lo cual el pronóstico va a depender de la rapidez del diagnóstico y del inicio de las medidas terapéuticas (65). Como se había mencionado anteriormente; el diagnóstico de intoxicaciones con ATC se basa en dos parámetros: Clínico, del cual ya hablamos y Laboratorio; como la determinación de los niveles séricos de ATC y determinación cualitativa de ATC en orina, debido a que la eliminación de los ATC se realiza principalmente por vía renal, se toman muestras en orina como primera opción ya que la utilidad de medir la concentración de ATC en sangre no es buena, debido a que valores muy bajos pueden estar presentes en pacientes muy graves, esto depende del momento de la toma, la cantidad ingerida del antidepresivo y la aplicación de las medidas de descontaminación. Sin embargo los estudios que permiten determinar los niveles en sangre de ATC, pueden ser de utilidad para confirmar el diagnóstico ante un paciente con cuadro clínico compatible y etiología no clara (52).

Otros exámenes que se deberán solicitar dependen del contexto clínico del paciente, si presenta alteración de la conciencia sin una causa clara, se deberán solicitar electrolitos, glicemia, creatinina, creatinfosfoquinasa (CPK), gases arteriales (tendencia a la acidosis) y electrocardiograma de esta manera se planteará la posibilidad de diagnósticos diferenciales.

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 76 Gráfica 17. Distribución por tipo de muestras toxicológicas solicitadas en pacientes intoxicados con ATC, Bogotá D.C.

Fuente: Sistema de Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA)

En cuanto al resultado de las 36 pruebas toxicológicas; 22 casos (61%) fueron positivos, 12 casos negativos (33%) y 2 casos (6%) no presentan datos (Grafica 18). Se debe tener en cuenta que, algunos otros medicamentos pueden interferir en los análisis y causar un resultado falso positivo de ATC en sangre. Estos incluyen carbamazepina, difenhidramina, fenotiazinas y fenitoina, lo que limitaría la interpretación de las pruebas (52). La existencia de falsos positivos por reacción cruzada hace necesaria la confirmación de los resultados mediante métodos específicos como cromatografía de gases y espectrometría de masas en muestras de orina. Para la detección de niveles de ATC en sangre se realiza FPIA (inmunoensayo de polarización fluorescente), que mide la cantidad de luz fluorescente emitida por la muestra y proporciona un resultado cuantitativo. Sin embargo, estos pueden proporcionar resultados falsamente positivos ante fármacos de estructura tricíclica similar a los ATC, como son la carbamazepina, así

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 77 como otros fármacos del grupo de antihistamínicos, antipsicóticos y la ciclobenzaprina (relajante muscular).

En casos de sospecha clínica de intoxicación, sin poder precisar el tóxico implicado, se dispone de escasos métodos rápidos y fiables que puedan darnos una aproximación diagnóstica, y por lo tanto terapéutica adecuada. Los test rápidos de detección de tóxicos en orina y sangre son un método sencillo y fiable, pero debemos ser cautos a la hora de la interpretación de un resultado positivo para ATC, puesto que existen reacciones cruzadas con determinados fármacos que tienen una estructura química similar, como se mencionó anteriormente (68).

Gráfica 18. Resultados de las pruebas toxicológicas en pacientes intoxicado con ATC, Bogotá D.C.

Fuente: Sistema de Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA)

Por último, y no menos importante, se debe mencionar a las mujeres gestantes que generan una situación de alerta epidemiológica y que se observaron en las

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 78 notificaciones de intoxicaciones con ATC durante los años 2008 a 2016, en total 12 mujeres, que corresponde al 1% del total de los reportes, se encontraban en estado gestacional durante la intoxicación (Gráfica 19), en todas el tipo de exposición fue intencional suicida, con condición final: vivas, con edades entre 18 a 24 años; a excepción de 1 mujer con 42 años y 11 mujeres requirieron hospitalización.

Gráfica 19. Comportamiento de mujeres en estado de embarazo en intoxicaciones con ATC, Bogotá D.C.

Fuente: Sistema de Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA)

Es importante destacar que los casos que involucran mujeres gestantes representan un riesgo de secuelas en los fetos ya que algunos de los fármacos son tóxicos para el embrión o feto. De acuerdo a la Food and Drug Administration (FDA) los antidepresivos tricíclicos son clasificados como categoría C (Tabla 9), indicando que éstos pueden tener efectos teratogénicos o embriogénicos en estudios no humanos (66).

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 79 Tabla 9. Categorías para el uso de fármacos en el embarazo

Adaptado de: Food and Drug Administration (FDA)

Datos recientes de experimentos en animales y estudios de orden epidemiológico en el embarazo humano ha aumentado la preocupación acerca de la seguridad del uso de los antidepresivos tricíclicos en el embarazo. Estas drogas deben ser administradas sólo si los beneficios potenciales para la mujer justifican el riesgo potencial para el feto (66).

Para la mujer, la maternidad implica cambios psicológicos, que afectan los sentimientos, emociones y estado anímico en general, además de las modificaciones en el entorno familiar y social, siendo importante conocer su actitud hacia esta nueva etapa; el estado de salud también es un factor primordial en la adaptación de este nuevo proceso (67). Teniendo en cuenta que los intentos suicidas representan el total de las notificaciones de intoxicaciones con ATC en mujeres gestantes, se requiere implementar estrategias de identificación de riesgo psicológico asociado al embarazo no deseado desde el primer nivel de atención del

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 80 sistema de salud actual en Colombia. Se puede atribuir esto a que cerca de la mitad de los embarazos corresponden a embarazos no deseados y a la edad de mujeres jóvenes en embarazo. Es importante promover la sexualidad responsable en hombres y mujeres desde temprana edad, ya que en la actualidad existen bastantes métodos de planificación de fácil acceso, con el fin de disminuir la presencia de este tipo de intoxicaciones.

5.2 Resultados y análisis de eventos adversos y problemas relacionados

con ATC Se evaluaron 34 reportes de Eventos Adversos a Medicamentos y Problemas Relacionados con el uso de antidepresivos tricíclicos, ocurridos en Bogotá entre los años 2008-2016, correspondientes al total de reportes al Programa Distrital de Farmacovigilancia durante ese período de tiempo.

En la Gráfica 20 se evidencia que; en el transcurso de los nueve años se reportaron

34 casos de RAM Y PRM por ATC, determinándose que 23 reportes (68%)

corresponden a RAM, 7 reportes (21%) corresponden a PRM y 4 reportes (12%) que no se pudieron clasificar (N/C) por no contar con la información suficiente para su respectivo análisis. Es importante continuar trabajando en el sistema de reportes para que la información sea completa y por ende permita un mejor análisis al abordar problemas relacionados con los medicamentos como las reacciones adversas. Según la literatura se generan más RAM con ATC, ya que estos fármacos poseen una mayor incidencia de RAM, encontrándose que se pueden presentar

hasta en un 41% de los pacientes ambulatorios, y se considera que entre un 59 y

81% de las RAM son prevenibles o completamente evitables y en un 23% puede terminar en hospitalización (5).

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 81 Gráfica 20. Clasificación de los reportes con ATC, en Bogotá D.C.

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud

En la Gráfica 21 se indica el número de casos de RAM y PRM, registrados en el programa de farmacovigilancia, durante el periodo comprendido entre los años 2008–2016 para medicamentos ATC, en la ciudad de Bogotá, en donde se puede demostrar que el mayor número de casos que se presentaron se dieron en los años

2014 y 2015 con 9 y 6 reportes respectivamente, posiblemente por factores como

el fortalecimiento del Programa Distrital de Farmacovigilancia, con la sensibilización a los reportantes primarios en el reporte de RAM y PRM, a través de las visitas de asistencia técnica y de las capacitaciones realizadas por los entes responsables y al resultado del proceso de sensibilización a las Instituciones prestadoras del servicio de salud (IPS) de Bogotá durante este periodo. En la literatura se encuentra que se realizó un análisis de 1.471 reportes de RAM del Nordeste Argentino, de los cuales el 24% fueron causados por medicamentos ATC (3). En Colombia se identificó a 115.907 usuarios que recibieron un medicamento ATC en el mes de octubre y 113.024 en el mes de noviembre del año 2010, afiliados a seis EPS y atendidos en 52 IPS en 19 ciudades del país (5).

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 82 Gráfica 21. Reportes de RAM/PRM con ATC por año, Bogotá D.C

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud

La Gráfica 22 muestra que, los casos que se presentan en las reacciones adversas a medicamentos con ATC impactan en mayor proporción en las mujeres (74%); en comparación con los hombres (20%) y no reporta información o sin dato (6%); las reacciones adversas a medicamentos son un problema prevalente en las mujeres, se estima que las mujeres tienen 1,5 a 1,7 veces más riesgo en desarrollar RAM, respecto a los hombres (73).

La literatura reporta que, el consumo de ATC se presenta más en mujeres, ya que se observa entre el 5 y 10% de la población general, siendo más frecuente en las mujeres que en los hombres, apareciendo particularmente entre los 25 y 35 años de edad (74). En un Informe del Observatorio Vasco de Drogodependencias (2000) mostraba que el 5,8% de la población del País Vasco consumía medicamentos antidepresivos, de los cuales un 2,4% pertenece a ATC. Según el género: el 4,2% de los varones frente al 7,4% en las mujeres (75). En otro estudio realizado por Instituto de Ciencias de la Salud-CES; de la facultad de medicina del área de salud

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 83 mental de Medellín se evidencia claramente que las mujeres consumen más ATC que los hombres, ya que el 70,47% son mujeres y un 29,53% son hombres (76). En otro estudio realizado en pacientes afiliados al Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS), donde se realizó un estudio descriptivo observacional sobre los hábitos de prescripción de medicamentos antidepresivos en una población aproximada de 3,7 millones de personas afiliadas al régimen contributivo. La distribución por sexo mostro que 7.290 (73,8%) fueron mujeres y 2.591(26,2%) corresponde a los hombres (77).

Gráfica 22. Reportes de RAM/PRM con ATC por sexo, Bogotá D.C.

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud

Con relación a los reportes de RAM / PRM con ATC, por grupo etario se puede observar en la Gráfica 23, que el mayor número de reportes corresponden a adultos mayores (>60 años) con 4 casos, aunque cabe resaltar que se evidenciaron 7 reportes que no contaban con la información y se registraron sin dato. Según la

literatura, en Colombia se observa que un 50% de los pacientes prescritos con

medicamentos ATC son mayores de 60 años de edad con mayor prevalencia (78).

p. 84

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 84 En otro estudio realizado en Argentina se concluye que hay un incremento en el consumo de estos medicamentos en pacientes mayores de 60 años, principalmente en aquellos que no continúan con una vida activa (79). Se deduce según un estudio realizado por la BC Medical Journal Geriatric depression: The use of antidepressants in the elderly que los pacientes mayores de 60 años tienden a sufrir más de depresión ya que esto se asocia con una importante carga de enfermedades que afectan al paciente. Los síntomas más significativos evidenciados son: bajo estado de ánimo, falta de sueño, pérdida del apetito, falta de concentración y las preocupaciones por los problemas de salud; conllevando a un aumento en la terapia con medicamentos ATC (80).

Gráfica 23. Reportes de RAM/PRM con ATC por rango de edad, Bogotá D.C

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud

En cuanto al ATC que estuvo involucrado en la RAM / PRM, se evidencia en la Gráfica 24, que 30 reportes (88%) fueron por amitriptilina, en comparación con la imipramina que presentó 4 reportes (12%). En un estudio realizado en la División

p. 85

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 85 de Psicología Clínica en la Universidad de Marburg Philipp en 2014, donde participaron pacientes entre edades que oscilan entre 18 y 69 años, los participantes recibieron amitriptilina y notificaron más efectos secundarios, que aquellos que no recibieron el medicamento ya que fueron tratados con un placebo (81). En otro estudio realizado a 57 pacientes ambulatorios neuróticamente deprimidos con trastornos del sueño fueron asignados a tratamiento con imipramina y amitriptilina,

se les administraba a la hora de acostarse una sola dosis en un estudio doble ciego

durante cuatro semanas. Los resultados indican que tanto la imipramina y amitriptilina son igualmente eficaces en el tratamiento de depresión neurótica. De especial interés es el hecho de que el grupo de imipramina tenía una tendencia hacia una mejor calidad del sueño. Los perfiles de efectos secundarios de los dos fármacos también eran notablemente similares en esta población, aunque más pacientes se quejaron de los efectos secundarios en la amitriptilina que en la imipramina (82).

Gráfica 24. Reportes de RAM/PRM con ATC por fármaco, Bogotá D.C

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud

p. 86

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 86 En cuanto a la clasificación por terminología de RAM con ATC, según la OMS (WHOART), que se evidencian en la Gráfica 25 y en la Tabla 10, se muestran los sistemas orgánicos involucrados con mayor frecuencia en los reportes de RAM; las alteraciones del sistema nervioso central y periférico estuvieron presentes en 11 notificaciones con el mayor porcentaje (22%). Según la literatura, el sistema orgánico más afectado por los ATC es el sistema nervioso central y periférico, que se debe al resultado del antagonismo por receptores H1 y receptores Alfa 1 (83). Seguidas por las alteraciones psiquiátricas, que aparecen en el segundo lugar con 9 notificaciones (18%); representadas por somnolencia e intento de suicidio, generados por el bloqueo de los receptores adrenérgicos alfa 1, provocando una disminución de la presión arterial, mareos y somnolencia (84), en cuanto los efectos suicidas se evidencian las dos primeras semanas del tratamiento ya que puede producirse por una reactivación ansiosa o por una disminución rápida de la inhibición psicomotriz (85).

Las alteraciones generales ocupan el tercer lugar con 8 notificaciones (16%), es importante diferenciar entre la toxicidad del fármaco y los síntomas depresivos como son la astenia, ansiedad y alteraciones del sueño, ya que el uso de dosis infra terapéuticas del fármaco expone a los efectos adversos, y estos dependen de factores importantes como son; las propiedades farmacológicas y sus efectos esencialmente alfa-adrenolítico y anticolinérgico, la posología y el ritmo de administración y la sensibilidad individual de cada paciente (85). En cuarto lugar se encuentran con 7 reportes (14%) los casos que no se pudieron clasificar (N/C) ya que no contaban con la información suficiente para su respectivo análisis.

Se concluye así, que no hay diferencia entre el estudio realizado y lo encontrado en la literatura ya que se presentan las mismas alteraciones generadas por ATC, lo cual afecta la calidad de vida de los pacientes.

p. 87

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 87 Gráfica 25. Clasificación por terminología de RAM con ATC, según la OMS (WHOART), Bogotá D.C.

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud

A diferencia de la Grafica 25; que muestra la clasificación por terminología de RAM con ATC, según la OMS (WHOART) en porcentajes; la Tabla 10 muestra esta misma clasificación pero en cantidad o número de casos.

Tabla 10. Clasificación por terminología de RAM con ATC, según la OMS (WHOART)

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud Clasificacion WHOART N° de casos Alteraciones del sistema nervioso central y periférico

Alteraciones psiquiatricas

Alteraciones generales

N/C

Alteraciones de la piel y anexos

Alteraciones del sistema gastrointestinal

Alteraciones del ritmo y la frecuencia cardiaca

Alteraciones metabólicas y nutricionales

Términos para evento segundario

p. 88

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 88 En cuanto a la clasificación SUB-WHOART, que se evidencia en las Tablas 11,12,13 y 14, donde se muestra; el cómo los ATC afectan a cada sistema y los efectos adversos que son producidos por estos fármacos, que se producen por las acciones farmacológicas, como son: Bloqueo de los receptores colinérgicos muscarínicos, alfa-1 y alfa-2-adrenérgicos, H1 y H2 histaminérgicos, bloqueo de la recaptación de serotonina y noradrenalina, disminución de la densidad de receptores betaadrenérgicos y 5-HT2, actividad mixta sobre prostaglandinas e inhibición de sodiopotasio adenosintrifosfatasa.

En la Tabla 11 se presentan las alteraciones del sistema nerviosos central y periférico, donde se evidencian los siguientes sub-grupos: mareo, convulsiones tónico / clónicas, frialdad local, calambres y temblores, esto se debe al bloqueo de receptores H1 y alfa1 (82), también se evidencia en diversos estudios in vitro que, han sugerido que la capacidad de los ATC para inducir convulsiones se encuentra relacionada con la inhibición de los receptores-GABA (86).

Tabla 11. Clasificación SUB-WHOART. Alteraciones del sistema nervioso central y periférico

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud

En la Tabla 12 se presentan las alteraciones psiquiátricas, donde se evidencian los siguientes sub-grupos: somnolencia e intento de suicidio, estos efectos adversos se producen por un bloqueo de los receptores adrenérgicos alfa 1 y los receptores de Sub - grupo N° de casos

Mareo

Convulsiones tonico / clonicas

Frialdad local

Calambres

Temblores

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 89 histamina H1, que son los encargados de producir la somnolencia (26). En cuanto a ideas suicidas por ATC según la literatura se han encontrado algunos casos de adolescentes y adultos jóvenes con deseos de suicidio tras comenzar el tratamiento con ATC, al parecer se vincula a las primeras semanas de iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis. Los investigadores no conocen con exactitud si estas ideas suicidas se deben a la depresión en si a los efectos de los ATC (87).

Tabla 12. Clasificación SUB-WHOART. Alteraciones psiquiátricas

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud

En la Tabla 13 se presentan las alteraciones generales, donde se evidencian los siguientes sub-grupos: efecto sobredosis, efecto lack of, astenia, malestar general, adinamia y debilidad. Que se presentan por el aumento de dosis en el medicamento y según la literatura estos efectos adversos se dan por un aumento en la dosis del fármaco hasta obtener los efectos tóxicos.

Tabla 13. Clasificación SUB-WHOART Alteraciones generales

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud Sub - grupo N° de casos

Somnolencia

Intento de suicidio

Sub - grupo N° de casos

Efecto sobredosis

Efecto, lack of

Astenia

Malestar general

Adinamia

Debilidad

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 90 En la Tabla 14 se presentan las alteraciones de la piel y anexos, donde se evidencian los siguientes sub-grupos: prurito, rash, eritema, exantema y erupción. Ya que los ATC pueden generar, en algunos casos reacciones alérgicas no muy comunes en los pacientes que los consumen. Según la literatura los ATC generación alteración en la piel: ocasionando reacciones alérgicas cutáneas (exantema, urticaria) y en casos aislados: Edema (local o generalizado), fotosensibilidad, prurito (90).

Tabla 14. Clasificación SUB-WHOART Alteraciones de la piel y anexos

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud

Dentro de la clasificación alfabética en cuanto al tipo de RAM por ATC, se observa que, el de mayor predominio según la Gráfica 26 fueron las de Tipo A con 14 casos (61%), seguido de 6 casos (26%) de Tipo B, 2 caso (9%) de Tipo F y 1 caso (4%) que no se pudo clasificar (N/C) por no contar con la información necesaria para el respectivo análisis. Estos resultados contrastan con lo reportado en la literatura científica para los Tipos de RAM con ATC, en los cuales se refleja un predominio de RAM Tipo A con una frecuencia alrededor del 94% y para RAM Tipo B se con un 6% (3). Esto se debe a que las RAM de Tipo A depende de las dosis del ATC y están asociadas al complejo mecanismo de acción que estos fármacos presentan y a sus propiedades farmacológicas (Inhiben la recaptacion de norepinefrina, serotonina y, en menor medida, dopamina, bloquean receptores colinérgicos Sub - grupo N° de casos

Prurito

Rash y prurito en parpados

Eritema

Exantema

Erupcion

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 91 muscarínicos, receptores histamínicos H1 y receptores alfa 1 adrenérgicos), estos mecanismos han sido asociados a los diferentes efectos colaterales de los agentes tricíclicos (24).

Gráfica 26. Clasificación tipo de RAM con ATC, Bogotá D.C.

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud

En la Gráfica 27 se evidencia la clasificación de PRM con ATC, donde encontramos

2 errores de prescripción (29% c/u), 2 interacciones medicamentosas (29% c/u), 1

error de dispensación, 1 administración errónea y 1 dosis, pauta inadecuada (14% c/u). Respecto a las 2 interacciones encontradas; se evidencia que 1 corresponde a imipramina + ibuprofeno + hidrocodona, donde la literatura reporta, que el uso concomitante de AINES con ATC puede dar lugar a un aumento del riesgo de hemorragia, la hidrocodona no presenta interacciones con la imipramina pero si con el ibuprofeno ya que puede aumentar el sangrado gástrico (72). La otra interacción corresponde a la Amitriptilina + Carbamazepina, en la literatura se encuentra que el uso concomitante de carbamazepina y amitriptilina puede resultar en la disminución

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 92 de la eficacia de la amitriptilina, donde puede ser necesario el ajuste de la dosis del

ATC (72).

Para prevenir los posibles PRM, el servicio de atención farmacéutica cuenta con el seguimiento farmacoterapéutico, que se define como "la práctica profesional en la que el farmacéutico se responsabiliza de las necesidades del paciente relacionadas con los medicamentos mediante la detección, prevención y resolución de problemas relacionados con la medicación (PRM), de forma continuada, sistematizada y documentada, en colaboración con el propio paciente y con los demás profesionales del sistema de salud, con el fin de alcanzar resultados concretos que mejoren la calidad de vida del paciente" (88).

Gráfica 27. Clasificación de PRM presentados con ATC, Bogotá D.C.

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud

En cuanto a la gravedad de las RAM por ATC, en la Gráfica 28 se observa que, sobresale la categoría no serio – moderado con 10 reportes (43%), seguido de los

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 93 no serios – leve y los serios – graves con 6 reportes c/u (26% c/u), lo cual se puede justificar porque las RAM del período de estudio provienen del medio intrahospitalario, en donde se aplicaron medidas farmacológicas y otras intervenciones clínicas a las que son objeto los paciente que llegan a urgencias y/o a pacientes hospitalizados; Los RAM no serias - leves, aunque ocurren también en el medio intrahospitalario, predominan en el ámbito ambulatorio. Los casos serios – graves, fueron así clasificados, debido a que este número de eventos presentados pusieron en riesgo la vida de los pacientes, por lo que se requirió hospitalización de los mismos, aunque no hubo ningún reporte fatal donde el paciente falleciera.

Gráfica 28. Gravedad de RAM presentadas con ATC, Bogotá D.C.

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud

La Gráfica 29, muestra la actividad rutinaria que permite explorar la relación entre la aparición del evento adverso reportado en relación al consumo del ATC Sospechoso, con ello se puede evaluar y valorar la toma de decisiones para el análisis sobre el efecto clínico y la posible fuente o fuentes que puede ser

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 94 denominada multicausal. De acuerdo a esto los resultados de causalidad reportados por el programa distrital de farmacovigilancia, para el presente estudio en la matriz presentada para RAM por medicamentos ATC, la causalidad Posible fue del 57% (12 reportes), seguido de la causalidad Probable con el 33% (7 reportes), los parámetros de Condicional / No clasificado y No evaluable / Inclasificable fue del 5% c/u (1 reporte c/u). Cabe resaltar que no hubo reportes clasificados en la categoría de Definida, debido a la insuficiencia en la información básica para realizar un análisis apropiado, que nos permita responder con certeza las preguntas establecidas en los algoritmos de Uppsala.

Gráfica 29. Causalidad de RAM presentadas con ATC, Bogotá D.C.

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud

Según la causalidad de los 2 fallos terapéuticos (Gráfica 30),donde el primero de ellos se presenta con imipramina, confiando en el manifiesto del paciente, en donde refiere que su trastorno afectivo bipolar (TAB) estaba controlado desde hace 10 años con el producto original Tofranil; sin embargo, al cambiar al genérico de MK,

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 95 la respuesta terapéutica es pobre y refiere sentirse mal; luego al volver al producto original se normaliza, se clasifica como notificación posiblemente inducida, según las categorías de causalidad del CIMUN. El segundo fallo terapéutico se presenta por obtener el mejor tratamiento para la fibromialgia ya que el objetivo principal es disminuir la intensidad de los síntomas (dolor, fatiga, depresión, insomnio) y mejorar la capacidad funcional y la calidad de vida de los pacientes, este abordaje es complejo y obliga a utilizar estrategias múltiples en las que se combinan el tratamiento farmacológico y no farmacológico, ya que el tratamiento del paciente con fibromialgia debe ser individualizado, empleando únicamente aquellos fármacos que hayan demostrado eficacia en el tratamiento de los síntomas predominantes. Los pacientes que no respondan a analgésicos, relajantes musculares o antidepresivos pueden ser tratados, como última alternativa, con gabapentina o pregabalina (89).

Con la información recibida sugiere un fallo terapéutico por gabapentin + amitriptilina para el manejo de fibromialgia, ambos medicamentos están indicados para este cuadro clínico. Sin embargo, la información es insuficiente para realizar un análisis apropiado del caso, se desconocen aspectos fundamentales como la dosificación utilizada en cada una de las pautas terapéuticas utilizadas. Es difícil evaluar la causalidad del fallo terapéutico, No existe un criterio unánime sobre cómo tratar la fibromialgia, y las recomendaciones disponibles provienen de las opiniones de comités de expertos. La dificultad para seleccionar el medicamento adecuado radica en que los estudios se han realizado siempre frente a placebo y presentan, en general, otras limitaciones, como un escaso número de pacientes, una corta duración de la intervención o un deficiente registro de los efectos adversos. A ello se añade la ausencia de herramientas adecuadas para medir su eficacia clínica, dado que la mayor parte de ellas no se han validado en la fibromialgia (89). Por estas razones, es conveniente adoptar un criterio conservador y estimar un fallo terapéutico que, no se cuenta con información suficiente para el análisis, según las categorías de causalidad del CIMUN.

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 96 Gráfica 30. Causalidad Fallo terapéutico con ATC, Bogotá D.C.

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud

Por último, se busca brindar información para disminuir y prevenir los casos de reacciones adversas e intoxicaciones generadas con ATC, para tal fin, se desarrolla como pieza comunicativa un folleto (Anexo 3), para la identificación y prevención temprana de las reacciones adversas y las intoxicaciones generadas por ATC dirigido a pacientes y a personal de salud, resaltando los síntomas que pueden generar las reacciones adversas e intoxicaciones con ATC, también se indican varios puntos claves para la prevención de RAM e intoxicaciones como por ejemplo; la automedicación, el uso racional de medicamentos, el almacenamiento adecuado, las interacciones de los ATC, las contraindicaciones, información clara por parte del médico sobre la administración, dosis, vía, etc. al paciente, capacitaciones a pacientes y/o familiares y debido al alto porcentaje de intoxicación con intención suicida, generar intervenciones como reconocer factores de riesgo, demostrar preocupación, generar factores de protección, buscar ayuda y restricción del acceso a medios utilizados con fines suicidas como los ATC.

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6. CONCLUSIONES

 Las intoxicaciones por ATC en el Distrito Capital son un evento en salud que mostro un aumento en los últimos 9 años (2008 a 2016), que puede deberse a una mayor eficiencia en el sistema de vigilancia y/o a un aumento del número de intoxicaciones por ATC.

 Se evidencio que los dos grupos etarios de mayor incidencia de intoxicaciones por ATC fueron los adolescentes (15 a 19 años) con el 21,2% y la juventud (20 a 24 años) con el 19,4%.

 Hay diferencias significativas frente a la frecuencia general de ocurrencia de intoxicaciones por sexo, donde el 74% corresponde a mujeres y el 26% a hombres, cuando se realiza el análisis por tipo de exposición, se encuentra que hay determinantes sociales y roles propios del sexo que influyen en el tipo de intoxicación presentada. Así, los casos de intoxicación con intencionalidad suicida (89,5%) se dan principalmente en mujeres y los casos de intoxicación por exposición delictiva y psicoactivos se dan con mayor frecuencia en hombres.

 La intoxicación por ATC, cuya letalidad fue del 0.2%, lo cual puede deberse a la oportunidad y calidad en la atención de los pacientes intoxicados. Todas las notificaciones en Sivigila generaron una consulta médica que se traduce en gastos para el sistema sanitario, de las consultas por intoxicación con ATC el 78 % requirieron de hospitalización.

 En las intoxicaciones por ATC en niños menores de 9 años los factores de riesgo identificados son: el almacenamiento no seguro, la sobredosificación, la prescripción no idónea, la administración del medicamento incorrecto y la dificultad de acceso a una consulta médica y para los adultos mayores (>60 años) los factores de riesgo identificados son: errores en la identificación y

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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 98 posología de los medicamentos por ser, en su mayoría, pacientes polimedicados y por presentar disminución en su función renal y hepática.  El ATC que más estuvo involucrado en la intoxicación fue la amitriptilina con el 88,6%, seguido de las mezclas con el 9,9%, donde las principales interacciones farmacológicas fueron con depresores del SNC, como el alcohol con el mayor número de reportes, ISRS, antipsicóticos, anticonvulsivantes y estimulantes del SNC (cocaína).  Durante el año 2008 al 2016 se reportaron un total de 34 eventos adversos y problemas relacionados con el uso de ATC, se logró determinar que de estos reportes 23 son RAM, 7 PRM y 4 casos que no se pudieron clasificar (N/C) por no contar con la información necesaria para su respectivo análisis.  Respecto a la causalidad de los reportes, un 57% (12 reportes) fueron determinados como posible en la clasificación de causalidad de las RAM; en cuanto a los 2 fallos terapéuticos fueron clasificados; uno como notificación posiblemente inducida y otro en información insuficiente. En términos de seriedad el 43% equivalente a 10 reportes fue no serio moderado.  De los 34 reportes analizados el sexo femenino presento 25 reportes frente a 7 del sexo masculino, siendo el rango de edades entre los 60 y 64 años en el que más se demostraron reportes y el año 2014 fue el que señalo mayor cantidad de reportes con un total de 9 casos.

 En cuanto al tipo de RAM, sobresalen las de tipo A con un 61% (14 casos) y para los PRM sobresalen error de prescripción e interacciones con un 29% c/u (2 casos c/u). Los whoart que más sobresalieron fueron alteraciones del SNC y periférico con un 22% y alteraciones psiquiátricas con un 18%.  Se desarrolla como pieza comunicativa un folleto para la identificación y prevención temprana de las reacciones adversas y las intoxicaciones generadas por antidepresivos tricíclicos dirigido a pacientes y a personal de salud (Anexo 3).

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7. RECOMENDACIONES

 Recomendar a los profesionales de la salud, que al diligenciar la ficha de notificación de intoxicaciones, lo realicen de forma correcta, ya que al momento de realizar la revisión de casos se encontraron espacios sin diligenciar y en algunos casos la información no pertenecían al ítem.  En lo posible describir la dosis del medicamento o medicamentos involucrados en la intoxicación, con su respectiva presentación comercial y por ende permitir un mejor análisis al abordar intoxicaciones como las descritas en el presente trabajo.

 Teniendo en cuenta que los intentos suicidas representan un alto porcentaje en las intoxicaciones con ATC, se requiere implementar estrategias de identificación de riesgo psicológico asociado al consumo de estos medicamentos en la atención del sistema de salud actual en Colombia.  Es importante enfatizar en el diligenciamiento de manera completa y clara del formato de reporte de sospecha de eventos adversos y problemas relacionados con medicamentos (FOREAM) para garantizar y evaluar con mayor exactitud los casos expuestos y realizar un buen análisis de los mismos.

 Teniendo en cuenta que el uso concomitante de medicamentos ATC representa un riesgo potencial de interacciones, es recomendable la implementación de programas de atención farmacéutica, en la cual el químico farmacéutico participe para el análisis de la farmacoterapia y se puedan identificar oportunamente las interacciones presentadas.

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8. IMPACTO ESPERADO

El presente proyecto intenta, por una parte, recopilar información de fuentes confiables y disponibles acerca de las reacciones adversas e intoxicaciones con antidepresivos tricíclicos en la ciudad de Bogotá D.C Colombia, dado que en el país existen pocas publicaciones científicas acerca de estas. Por otra parte, el presente documento espera contribuir con la evaluación de los beneficios, daños, efectividad y riesgo de estos medicamentos, promoviendo su uso adecuado.

Los datos recogidos y analizados deben servir como herramienta para establecer estrategias y minimizar la aparición de reacciones adversas e intoxicaciones con antidepresivos tricíclicos mejorando así la seguridad del paciente. Teniendo en cuenta el alto porcentaje de intoxicaciones de tipo intencional suicida, se deben implementar estrategias para su prevención; como por ejemplo, la restricción del acceso a estos medicamentos.

A pesar de ser un estudio descriptivo se busca que impacte y sea el génesis para estudios posteriores analíticos y de investigación que generen mejoras en el proceso de atención en salud y la seguridad del paciente.

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p. 110

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 110

NOMBRE DEL DIRECTOR:

Juan Sebastián Sabogal Carmona

__________________________________ Firma (V.B)

Fecha Presentación: 25 de Mayo - 2017

p. 111

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 111

10.

ANEXOS

Anexo 1. Formato de reporte de eventos adversos a medicamentos y problemas relacionados FOREAM - INVIMA

INFORMACIÓN DEL REPORTANTE

Fecha de notificación Origen del reporte Nombre de la Institución donde ocurrió el evento Código PNF Departamento – Municipio

AAAA

MM DD

Nombre del Reportante primario Profesión del reportante primario Correo electrónico institucional del reportante primario

INFORMACIÓN DEL PACIENTE

Fecha de nacimiento del paciente Edad del paciente en el momento del EA Documento de identificación del paciente Iniciale s del pacient e Sexo Peso Talla Edad Años/Mes es/ días C C TI R C

NUI

P Cód

Lab Otr o S/I M F S/I (Kg) (cm)

AAAA

MM DD

Diagnóstico principal y otros diagnósticos:

INFORMACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS

Registre todos los medicamentos utilizados y marque con una “S” el (los) sospechoso(s), con una “C” el (los) concomitantes y con una “I” las interacciones. S/ C/I Medicamento (Denominación Común Internacional o Nombre genérico) Indicación Dosis Unidad de medida Vía de administrac ión Frecuencia de administraci ón Fecha de inicio Fecha de finalización

p. 112

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 112

Información comercial del medicamento sospechoso Titular del Registro sanitario Nombre Comercial Registro sanitario Lote

INFORMACIÓN DEL EVENTO ADVERSO

Fecha de Inicio del Evento Adverso Evento adverso:

AAAA

MM DD Descripción y análisis del Evento Adverso:

Desenlace del evento (Marcar con una X) □ Recuperado / Resuelto sin secuelas □ Recuperado / Resuelto con secuelas □ Recuperando / Resolviendo □ No recuperado / No resuelto □ Fatal □ Desconocido

Seriedad (Marcar con X) □ Produjo o prolongó hospitalización □ Anomalía congénita □ Amenaza de vida □ Muerte (Fecha: _______________) □ Produjo discapacidad o incapacidad permanente / condición médica importante

Si No No sabe ¿El evento se presentó después de administrar el medicamento?

¿Existen otros factores que puedan explicar el evento (medicamento, patologías, etc.)?

¿El evento desapareció al disminuir o suspender el medicamento sospechoso?

¿El paciente ya había presentado la misma reacción al medicamento sospechoso?

¿Se puede ampliar la información del paciente relacionando con el evento?

p. 113

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 113 Anexo 2. Ficha de notificación de intoxicaciones (SIVIGILA).

p. 114

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 114

Anexo 3. Pieza comunicativa para identificar y prevenir reacciones adversas e intoxicaciones con ATC.

p. 115

Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado 115

Cita: Santa Bombiela, Catherine, Ramos Vargas, Claudia Patricia (2017), Estudio de casos de reacciones adversas e intoxicaciones con antidepresivos tricíclicos notificados en Bogotá D. C. (Colombia, 2008-2016), Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales, p. N. https://repository.udca.edu.co/handle/11158/689