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EVENTOS ADVERSOS Y PROBLEMAS RELACIONADOS CON NATALIZUMAB
REPORTADOS EN BOGOTA D.C. 2013 – 2017.
SANDRA MILENA GARZON RIAÑO
ARLEX ARCINIEGAS REYES
UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES - U.D.C.A.
VICERRECTORIA DE INVESTIGACIONES
FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD
QUIMICA FARMACEUTICA
BOGOTA D.C
2017
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EVENTOS ADVERSOS Y PROBLEMAS RELACIONADOS CON NATALIZUMAB
REPORTADOS EN BOGOTA D.C. 2013 – 2017.
SANDRA MILENA GARZON RIAÑO
ARLEX ARCINIEGAS REYES
Trabajo de grado para optar por el título de: Química Farmacéutica
Director de Tesis:
JUAN SEBASTIÁN SABOGAL CARMONA
Químico Farmacéutico Magister en Toxicología
UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES - U.D.C.A.
VICERRECTORIA DE INVESTIGACIONES
FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD
QUIMICA FARMACEUTICA
BOGOTA D.C
2017
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ABREVIATURA
AFFIRM
Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management / Investigación del tratamiento del ritmo durante el seguimiento de la fibrilación auricular
EAM
Evento Adverso a Medicamentos
EM
Esclerosis Múltiple
EMA
Agencia Europea del Medicamento
EMRR
Esclerosis múltiple recurrente-remitente
INVIMA
Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos
ISRS
Inhibidores Selectivos de Recaptación de Serotonina
LMP
Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva
OMS
Organización Mundial de la Salud PP
Esclerosis múltiple primaria-progresiva
PRM
Problemas Relacionados con Medicamentos
RAM
Reacción Adversa a Medicamentos
RNM
Resultados Negativos Asociados a la Medicación RR
Esclerosis Múltiple Recaída-Remisión
SIVIGILA
Sistema de Vigilancia en Salud Pública
SNC
Sistema Nervioso Central SP
Esclerosis Múltiple secundaria-progresiva
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TABLA DE CONTENIDO
Contenido ABREVIATURA ................................................................................................................................... 3 TABLA DE CONTENIDO .................................................................................................................... 4
1.
INTRODUCCION .......................................................................................................................... 7
2.
OBJETIVOS ...............................................................................................................................10 2.1. Objetivo general ........................................................................................................................10 2.2. Objetivos específicos ...............................................................................................................10
3. DEFINICIONES ..............................................................................................................................10
3.1. Causalidad .................................................................................................................................10 3.1.1. Definitiva .................................................................................................................................10 3.1.2. Probable ..................................................................................................................................11 3.1.3. Posible ....................................................................................................................................11 3.1.4. Improbable ..............................................................................................................................11 3.1.5. Condicional/no clasificada ....................................................................................................11 3.1.6. No evaluable / inclasificable .................................................................................................12 3.2. Evento Adverso a un Medicamento (EAM) .............................................................................12 3.3. Evento Adverso con Complicaciones Evitables ....................................................................12 3.4. Evento Adverso Evitable ..........................................................................................................12 3.5. Evento Adverso No Evitable ....................................................................................................13 3.6. Farmacovigilancia .....................................................................................................................13 3.7. Gravedad ....................................................................................................................................13 3.7.1. Leves .......................................................................................................................................13 3.7.2. Moderadas ..............................................................................................................................13 3.7.3. Graves .....................................................................................................................................13 3.8. Problemas Relacionados con Medicamentos (PRM) ............................................................13 3.9. Reacción Adversa a Medicamentos (RAM) ............................................................................14 3.10. Resultados Negativos Asociados a la Medicación (RMN) ..................................................14
4. MARCO TEORICO ........................................................................................................................14
4.1. GENÉTICA EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE ................................................................................16 4.2. CASOS DE ESCLEROSIS MULTIPLE ......................................................................................16 4.3. FACTORES DE RIESGO ...........................................................................................................17 4.3.1. Infecciones .............................................................................................................................17 4.3.2. Variación latitudinal ...............................................................................................................18 4.3.3. Tabaquismo ............................................................................................................................19
4.4
FISIOPATOLOGIA: ...............................................................................................................19
4.5
SINTOMAS DE ESCLEROSIS MULTIPLE ...........................................................................22
4.6
TRATAMIENTO .....................................................................................................................25
4.6.1
Clasificación según etapa tratamiento ..........................................................................26
4.6.1.1
Tratamiento del curso de la enfermedad .......................................................................26
4.6.1.2
Tratamiento de los recaídas ...........................................................................................28
4.7
TRATAMIENTO CON NATALIZUMAB .................................................................................31
4.7.1
Eficacia y efectividad del natalizumab ...........................................................................32
4.7.2
Farmacodinamia ...............................................................................................................33
4.7.3
Farmacocinética ...............................................................................................................35
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4.7.4
Mecanismo de acción ......................................................................................................36
4.7.5.
Efectos adversos .............................................................................................................37
5.
MATERIALES Y MÉTODOS: .....................................................................................................39
6.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN ...................................................................................................41
7.
CONCLUSIONES .......................................................................................................................58
8.
RECOMENDACIONES ..............................................................................................................60
9.
BIBLIOGRAFIA ..........................................................................................................................61 ANEXOS ............................................................................................................................................66 Anexo 1 ............................................................................................................................................67 Anexo 2 .............................................................................................................................................70 Anexo 3. Poster ................................................................................................................................76 Anexo 4. Articulo Científico ............................................................................................................77
LISTA DE TABLAS
Pág.
Tabla 1.
Número de reportes de Farmacovigilancia por medicamento Natalizumab notificados en Bogotá D.C., durante los años 2013 a 2017 por Clasificación Whoart Sub.
46
Tabla 2.
Numero de reportes de Farmacovigilancia por medicamento Natalizumab notificados en Bogotá D.C., durante los años 2013 a 2017 por clasificación Whoart Class
49
LISTA DE IMÁGENES
Imagen 1.
Esquema del proceso de daño de la vaina de mielina José Felipe Rodríguez Morcuende. Esclerosis múltiple: una enfermedad degenerativa.
20
Imagen 2.
Daño axonal. Multiple Sclerosis. CompstonA, Coles A. 9648, London: s.n., 2008The Lancet, Vol. 372, pp. 1502-1518
21
Imagen 3. Fármacos utilizados para mordicar el curso de la enfermedad 31
LISTA DE GRAFICAS
Pág.
Grafica 1.
Numero de reportes de Farmacovigilancia por medicamento Natalizumab notificados en Bogotá D.C., durante los años 2013 a 2017 por Tipo de reporte.
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Grafica 2.
Numero de reportes de Farmacovigilancia por medicamento Natalizumab notificados en Bogotá D.C., durante los años 2013 a 2017 por Años
41
Grafica 3.
Numero de reportes de Farmacovigilancia por medicamento Natalizumab notificados en Bogotá D.C., durante los años 2013 a 2017 por Género.
42
Grafica 4.
Numero de reportes de Farmacovigilancia por medicamento Natalizumab notificados en Bogotá D.C., durante los años 2013 a 2017 por Rango de Edades.
43
Grafica 5.
Numero de reportes de Farmacovigilancia por medicamento Natalizumab notificados en Bogotá D.C., durante los años 2013 a 2017 por Causalidad.
44
Grafica 6.
Numero de reportes de Farmacovigilancia por medicamento Natalizumab notificados en Bogotá D.C., durante los años 2013 a 2017 por Seriedad.
45
Grafica 7.
Numero de reportes de Farmacovigilancia por medicamento Natalizumab notificados en Bogotá D.C., durante los años 2013 a 2017 por Estado.
46
Grafica 8.
Numero de reportes de Farmacovigilancia por medicamento Natalizumab notificados en Bogotá D.C., durante los años 2013 a 2017 por clasificación Whoart Class
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1. INTRODUCCION
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria desmielinizante del sistema nervioso central (SNC), que resulta de la interacción entre diversos factores inmunológicos, genéticos y ambientales (1). Se estima que afecta más de
1 millón de personas en el mundo (2). Colombia se considera una región de baja
prevalencia con una cifra menor a 5/100.000 habitantes (3).
Esta condición se presenta con mayor frecuencia en adultos jóvenes entre los 20 y
50 años, con una proporción de 2-3 mujeres por cada hombre (4). El 85% de las
personas con Esclerosis Múltiple tienen un curso inicial de tipo recaída-remisión (RR), caracterizado por episodios de exacerbación con déficit neurológico nuevo o recurrente y posterior recuperación parcial o completa (5). El 25-40% de estos pacientes continúa acumulando discapacidad y progresa hacia una variante secundariamente progresiva (SP) luego de hasta 20 años de seguimiento (6). Sólo un 10-15% de los casos cursan con una forma progresiva desde el inicio de la enfermedad, conocida como esclerosis múltiple primaria progresiva (7). Aunque décadas de exhaustiva investigación han suscitado avances importantes en el manejo de la EM, diversos aspectos relacionados con el ejercicio diagnóstico y terapéutico de estos pacientes continúan siendo motivo de debate (7).
La esclerosis tradicionalmente se ha considerado que Colombia tiene una baja prevalencia de esclerosis múltiple, para el año 2000 se estimó una prevalencia en cinco departamentos del país que variaba entre 1,48 y 4,89 por cada 100.000 habitantes (8), mientras que en Bogotá la prevalencia para el 2002 se estimó en 4,41 por cada 100.000 habitantes (3). Esta prevalencia es más baja que en países del hemisferio norte como Escocia (con 150 y más por 100.000 habitantes), Islandia (con 92), o Canadá (donde diversos estudios muestran prevalencias entre 55 y 248
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por 100.000), o países del hemisferio sur como Uruguay (con 30) o la isla australiana de Tasmania (68 por 100.000) (9).
Pese a su baja prevalencia en regiones del trópico, la esclerosis múltiple es una enfermedad que acarrea costos elevados para el sistema de salud, no solo en términos de medicamentos, sino además en recaídas y gastos adicionales a la rehabilitación (10). Tres países latinoamericanos: Brasil, Argentina y Colombia, la catalogan como una enfermedad de alto costo, el cual varía según la fase de la enfermedad en la que se encuentre y puede variar entre US$6.511 y US$77.938 por paciente al año. Como ocurre en otras condiciones, los costos difieren de un país a otro (11).
El tratamiento de la EM es el natalizumab (Tysabri®), un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que se une a la subunidad α4 de la integrina α4α1 (VLA- 4), en la superficie de los linfocitos. Esta acción bloquea la unión con su receptor (VCAM-1), presente en el endotelio, lo que impide el paso de los linfocitos al sistema nervioso central, reduciendo de esta forma el proceso patogénico de la esclerosis múltiple (EM). En los ensayos fundamentales (12), el natalizumab ha demostrado ser muy eficaz en pacientes con esclerosis múltiple recurrenteremitente (EMRR), pero se informó de dos casos de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP) en el estudio SENTINEL en el que se comparaba natalizumab más interferón beta-1a frente a interferón beta-1a (13).
Debido a ello, el natalizumab está indicado como agente modificador de la enfermedad en la EMRR muy activa para los siguientes grupos de pacientes: pacientes con actividad alta de enfermedad a pesar del tratamiento con interferón beta y pacientes con una EMRR grave, evolucionando rápidamente.
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Es un hecho conocido que el uso de natalizumab se encuentra asociado a un incremento del riesgo de desarrollar Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP), siendo factores de riesgo: la presencia de anticuerpos frente al virus JC, una duración de tratamiento superior a dos años y el uso previo de inmunosupresores
(14).
La LMP es una enfermedad desmielinizante de curso subagudo o crónico que afecta a la sustancia blanca subcortical del sistema nervioso central y que está causada por un papovavirus oportunista, el virus John Cunningham (virus JC), que suele estar presente en la población general, pero que sólo origina LMP si el sistema inmunitario se encuentra debilitado. Se trata de una enfermedad rara pero grave, que puede llegar a provocar la muerte o la severa discapacidad del paciente
(14).
El Natalizumab esta indicado en la terapia de esclerosis múltiple con recaídas y remisiones altamente activa esta es la indicación dada por la pagina invima, en el presente estudio se realiza una investigación sobre la enfermedad Esclerosis múltiple por los reportes de Farmacovigilancia de Bogotá D.C, los paciente que realizan su reporte refieren solo esta enfermedad.
La esclerosis múltiple esta categorizada por el Ministerio de Salud como enfermedad huérfana o rara, su origen es desconocido y no tiene cura, este medicamento Natlizumab ingreso al Plan obligatorio de salud (POS), para dar una oportuna entrega e inicio de tratamiento.
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2. OBJETIVOS
2.1. Objetivo general
Caracterizar los eventos adversos y problemas relacionados con Natalizumab reportados en Bogotá D.C. 2013-2017
2.2. Objetivos específicos
Describir los reportes de reacciones adversas con natalizumab reportados al programa distrital de Farmacovigilancia de Bogotá D.C. entre los años 2013 al 2017.
Evaluar los reportes de farmacovigilancia asociando descriptores WHOART, analizando seriedad y causalidad de las reacciones adversas. Proponer una pieza comunicativa dirigida a los pacientes para la prevención, identificación y reporte de reacciones adversas a natalizumab. Generar un artículo científico con los resultados de la investigación para ser sometido a publicación.
3. DEFINICIONES
A continuación se describen algunas definiciones a tener en cuenta (15):
3.1. Causalidad
Los métodos de evaluación de causalidad basan sus análisis en los criterios genéricos utilizados en epidemiologia, conocidos como los criterios Austin Bradford- Hill, como se observara en los siguientes ítems:
3.1.1. Definitiva
Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal plausible relacionada con la administración del medicamento, y que no puede ser explicado por la enfermedad concurrente ni
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por otros medicamentos o sustancias. La respuesta a la supresión del medicamento (retirada) debe ser plausible clínicamente. El acontecimiento debe ser definitivo desde un punto de vista farmacológico o fenomenológico, utilizando, si es necesario, un procedimiento de re exposición concluyente.
3.1.2. Probable
Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal razonable respecto a la administración del medicamento; es improbable que se lo atribuya a la enfermedad concurrente o a otros medicamentos o sustancias, y al retirar el medicamento se presenta una respuesta clínicamente razonable. No se requiere tener información sobre re exposición para asignar esta definición.
3.1.3. Posible
Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en cuanto a la administración del medicamento, pero puede ser explicado también por la enfermedad concurrente o por otros medicamentos o sustancias. La información respecto a la retirada del medicamento puede faltar o no estar clara.
3.1.4. Improbable
Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal improbable relacionada con la administración del medicamento, y que puede ser explicado de forma más plausible por la enfermedad concurrente o por otros medicamentos o sustancias.
3.1.5. Condicional/no clasificada
Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio, notificado como una reacción adversa, de la que es imprescindible obtener más datos para poder hacer una evaluación apropiada, o cuyos datos adicionales están bajo examen
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3.1.6. No evaluable / inclasificable
Notificación que sugiere una reacción adversa, pero que no puede ser juzgada porque la información es insuficiente o contradictoria, y que no puede ser verificada o completada en sus datos.
3.2. Evento Adverso a un Medicamento (EAM)
Se define como cualquier evento o suceso desfavorable detectable en el paciente que puede aparecer durante el tratamiento con un producto farmacéutico, incluyendo los productos biológicos, pero que no tiene una relación de causalidad derivada de su uso. La información disponible y reportada que se relaciona con la descripción clínica (signos y síntomas) de la presencia de eventos adversos y con la posible existencia de una relación causal con el fármaco administrado, pero que es desconocida o que no está suficientemente documentada, se denomina señal, término que también se define, como un aviso sobre la existencia de información que sugiere una relación causal entre un evento indeseable el uso de un medicamento. Se debe reportar todo evento clínico desfavorable que se presente en un paciente, ante la más mínima sospecha, por pequeña que sea, de que dicho evento pueda estar relacionado con el uso de un medicamento, sin importar que no se disponga de toda la información necesaria para realizar un análisis de causalidad.
3.3. Evento Adverso con Complicaciones Evitables
Es todo evento adverso definido como evitable pero que no tuvo un tratamiento adecuado, ocasionado complicaciones en el estado clínico del paciente.
3.4. Evento Adverso Evitable
Se considera todo evento clínico desfavorable confirmado, que se presenta luego de la administración de un medicamento y que se produce como consecuencia de situaciones relacionadas con la prescripción o la dispensación incorrectas o por el uso inadecuado por parte del paciente.
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3.5. Evento Adverso No Evitable
Se considera todo evento clínico desfavorable confirmado, que se presenta luego de la administración de un medicamento en condiciones clínicas, técnicas y administrativas adecuadas desde el punto de vista terapéutico y desde la relación beneficio-riesgo.
3.6. Farmacovigilancia
Es la ciencia y actividades relacionadas con la detección, evaluación, entendimiento y prevención de los eventos adversos o cualquier otro problema relacionado con medicamentos.
3.7. Gravedad
El análisis de las SRAM debe iniciar por el análisis de la gravedad del caso, pues, como se ha observado, debe existir priorización para los casos graves. La gravedad del evento reportado puede clasificarse según las siguientes categorías:
3.7.1. Leves
Manifestaciones clínicas poco significativas o de baja intensidad, que no requieren ninguna medida terapéutica importante, o no justifican suspender el tratamiento.
3.7.2. Moderadas
Manifestaciones clínicas importantes, sin amenaza inmediata para la vida del paciente, pero que requieren medidas terapéuticas o la suspensión de tratamiento.
3.7.3. Graves
Las que producen la muerte, amenazan la vida del paciente, producen incapacidad permanente o sustancial, requieren hospitalización o prolongan el tiempo de hospitalización, o producen anomalías congénitas o procesos malignos.
3.8. Problemas Relacionados con Medicamentos (PRM)
Aquellas situaciones que en el proceso de uso de medicamentos causan o pueden causar la aparición de un resultado negativo asociado a la medicación. “Son
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aquellas situaciones que en el proceso de uso de medicamentos causan o pueden causar la aparición de un resultado negativo asociado a la medicación.
3.9. Reacción Adversa a Medicamentos (RAM)
Una respuesta que es nociva y no intencionada, y que se produce a dosis normalmente utilizadas en los seres humanos para la profilaxis, diagnóstico o tratamiento de la enfermedad, o para la modificación de una función fisiológica. Una reacción adversa a un medicamento, a diferencia de un evento adverso, se caracteriza por la sospecha de una relación de causalidad entre el medicamento y el suceso, es decir, se juzga que ha sido, al menos, posiblemente relacionada con el tratamiento.
3.10. Resultados Negativos Asociados a la Medicación (RMN)
Resultados en la salud del paciente no adecuados al objetivo de la Farmacoterapia y asociados al uso o fallo en el uso de medicamentos.
3.11. SIVIGILA: Es el Sistema Nacional de Vigilancia en Salud Pública SIVIGILA, el
cual esta creado para la realización de la “provisión en forma sistemática y oportuna, de información sobre la dinámica de los eventos que afecten o puedan afectar la salud de la población Colombiana”, con el fin de: orientar las políticas y la planificación en salud pública, el cual toma las decisiones para la prevención y control de enfermedades y factores de riesgo en salud, optimizar el seguimiento y evaluación de las intervenciones, racionalizar y optimizar los recursos disponibles y lograr la efectividad de las acciones en esta materia y propendiendo por la protección de la salud individual y colectiva. Tiene como responsabilidad el proceso de observación y análisis objetivo, sistemático y constante de los eventos en salud, el cual sustenta la orientación, planificación, ejecución, seguimiento y evaluación de la práctica de la salud pública.
4. MARCO TEORICO
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La esclerosis múltiple puede describirse, desde una perspectiva divulgativa, como un trastorno crónico del sistema nervioso central –formado por el encéfalo y la médula espinal– caracterizado por la pérdida progresiva de mielina. Ésta es una sustancia blanca que actúa como una vaina recubriendo los nervios. Desde el momento que va desapareciendo comienzan a producirse placas de tejido endurecido, proceso conocido como esclerosis. En consecuencia, los impulsos nerviosos se interrumpen periódicamente llegando a hacerlo en ocasiones de forma definitiva (16).
Suele aparecer entre los 20 y 40 años (17), aunque los científicos han documentado casos de esclerosis múltiple en niños de corta edad y en adultos ancianos, los síntomas rara vez comienzan antes de los 15 años o después de los
60 años; con una preponderancia de mujeres en torno a 2/3 de los casos (18) y es
una enfermedad con una gran variabilidad en cuanto a los síntomas (19; 20; 21; 22), dependiendo de las áreas del sistema nervioso central que estén afectadas. Algunas manifestaciones clínicas frecuentes que se presentan en forma de crisis o recaídas incluyen, según las ocasiones y las personas afectadas, parálisis, ataxia, temblores, debilidad, hormigueo, problemas visuales, pérdida de fuerza o sensibilidad, problemas en la función sexual, problemas de memoria a corto plazo, alteraciones urológicas, etc. (23; 24).
La esclerosis múltiple es, habitualmente, una enfermedad con un largo recorrido. Su aparición en las primeras etapas de la edad adulta, y su carácter no letal, hace que las personas que la padecen tengan por delante una larga esperanza de vida, durante la cual tendrán que convivir con la enfermedad y precisarán apoyo y cuidados por parte de su entorno, del sistema sociosanitario y de la sociedad en general.
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A día de hoy no se dispone de ninguna respuesta curativa para la esclerosis múltiple, pero es cierto que se ha avanzado de manera notable en el tratamiento clínico y rehabilitador y en la mejora de los síntomas, logrando incluso detener la evolución con intervenciones precoces mediante los tratamientos farmacológicos disponibles, aunque las secuelas no son reversibles (25; 26).
4.1. GENÉTICA EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Los factores genéticos pueden desempeñar un papel en determinar la susceptibilidad de una persona a desarrollar esclerosis múltiple. Algunas poblaciones, tales como los gitanos, los esquimales y los bantús, nunca contraen la esclerosis múltiple. Los indios nativos de Norteamérica y Sudamérica, los japoneses y otros pueblos asiáticos tienen tasas de incidencia de esclerosis múltiple muy baja. No está claro si esto se debe principalmente a factores genéticos o a factores ambientales.
En la población en general, la probabilidad de adquirir esclerosis múltiple es inferior a una décima de uno por ciento. Sin embargo, si una persona en una familia tiene esclerosis múltiple, los familiares de primer grado, padres, hijos y hermanos, de esa persona, tienen una probabilidad de 1 a 3 por ciento de contraer la enfermedad. En el caso de los gemelos idénticos, la probabilidad de que el segundo gemelo pueda contraer esclerosis múltiple si el primero la contrae, es de 30 por ciento aproximadamente (27).
4.2. CASOS DE ESCLEROSIS MULTIPLE
Cada caso de esclerosis múltiple muestra uno de varios patrones de manifestación y curso posterior de la enfermedad (28):
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4.2.1. Esclerosis múltiple de recaída-remisión (RR): la esclerosis múltiple se
manifiesta primero como una serie de ataques seguidos de remisiones totales o parciales a medida que se reducen misteriosamente los síntomas, sólo para volver posteriormente, después de un periodo de estabilidad.
4.2.2. Esclerosis múltiple primaria-progresiva (PP): se caracteriza por una
disminución clínica paulatina sin remisiones claras, aunque puede haber una nivelación temporera o un pequeño alivio de los síntomas.
4.2.3. Esclerosis múltiple secundaria-progresiva (SP): comienza con un curso
de esclerosis múltiple de recaída-remisión, seguido de un curso posterior de esclerosis múltiple primaria-progresiva. En raras ocasiones, los pacientes pueden tener un curso de esclerosis múltiple progresiva-recaída (PR), en el que la enfermedad sigue una trayectoria progresiva marcada por ataques agudos.
4.2.4. Esclerosis múltiple progresiva crónica: Se agrupan la esclerosis múltiple
primaria-progresiva (PP), la secundaria-progresiva (SP), y la progresiva recaída (PR).
4.2.5. Esclerosis múltiple maligna: definida como un deterioro rápido y continuo
que resulta en una incapacidad notable o incluso en la muerte poco después del inicio de la enfermedad.
4.3. FACTORES DE RIESGO
4.3.1. Infecciones
Los investigadores también han estudiado el rol de los agentes infecciosos, incluidos los virus y las bacterias, como factor desencadenante de la EM. Los estudios demuestran que el riesgo de padecer EM es, aproximadamente, 10 veces mayor en las personas que tuvieron una infección del virus de Epstein-Barr que en aquellas que no lo tuvieron. Este riesgo se multiplica por 20 en las personas que padecieron mononucleosis clínica (28):
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Hipótesis de la higiene: La higiene es fundamental para evitar algunos tipos de infecciones. Se afirma que después de una infección (con fiebre) los pacientes tienen mayor riesgo de sufrir un brote. La importancia a nivel medico de los mismos es la evidencia de que el control de las infecciones es fundamental para controlar la evolución de la enfermedad y más en pacientes que estén bajo tratamiento inmunosupresor.
Hipótesis de la prevalencia: La EM ocurre con mayor frecuencia en mujeres que en hombres como es el caso de la mayoría de enfermedades autoinmunes, así mismo, las mujeres tienen un curso clínico diferente principalmente remitente-recurrente y los hombres tienden a presentar formas progresivas y con peor pronóstico. La prevalencia incrementada de EM en la gente nacida en mayo puede reflejar el déficit materno de vitamina D por haber tenido un embarazo en temporada invernal.
4.3.2. Variación latitudinal
Ningún otro factor es tan fuertemente asociado al riesgo de EM que la latitud, esta es más frecuente al norte y sur del ecuador, y escasa en las zonas cercanas al ecuador y se incrementa de manera paulatina según subimos hacia los polos. Además, los pacientes que emigran de una zona de alta a baja incidencia (por ejemplo, desde Inglaterra a Sudáfrica) tienen un menor riesgo de desarrollar la enfermedad, pero sólo si este cambio de domicilio se realiza antes del final de la adolescencia (29).
Esta peculiar variación geográfica sugiere la existencia de un factor ambiental implicado en la génesis de la Esclerosis Múltiple; pero todavía no ha sido identificado. La opinión más generalizada es que una infección banal adquirida antes de la edad adulta (cuando el organismo todavía se está desarrollando) modifica el sistema inmunológico haciendo que éste ataque erróneamente a la mielina. Se desconoce todavía cual es el agente infeccioso implicado, a pesar de
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que su búsqueda comenzó en la época de Charcot. Existen otras teorías que implican a otros factores ambientales como la dieta o el clima, pero son mucho menos consistentes (29). Así mismo se relaciona con la poca o nula exposición a la luz solar (fotobiología) y las bajas concentraciones de vitamina D, tal es así, que Dean demostró un bajo riesgo en migrantes de Reino Unido que se mudaron a la soleada Sudáfrica. Otro estudio prospectivo encontró que el consumo de vitamina D redujo en 40% el riesgo de desarrollo de EM. La vitamina D tiene propiedades inmunomoduladoras que se piensa son responsables de la asociación entre niveles bajos de esta vitamina y el desarrollo de EM (29).
4.3.3. Tabaquismo
El humo de cigarro es uno de los factores de riesgo más importantes en el desarrollo y empeoramiento de la EM. Las personas que fuman 20-40 cigarrillos por día tienen 2 veces el riesgo de desarrollar EM comparado con no fumadores, y además, fumar empeora la progresión de la enfermedad. El humo de cigarro afecta el influjo y la activación de neutrofilos, macrófagos y monocitos, incrementa la expresión de la activación de los marcadores Fas (CD59) en los linfocitos B y TCD4
(29).
4.4 FISIOPATOLOGIA:
El desarrollo de la EM ha sido asociado a múltiples factores, desde estímulos ambientales hasta desajustes inmunes, a pesar de su variada gama etiológica la patología clásica consiste en 3 aspectos: inflamación perivenosa, desmielinización y gliosis o daño axonal. La mielina posee múltiples proteínas (proteína básica de la mielina, proteolípido de la mielina, glicoproteína oligodendrocítica de la mielina o glicoproteína asociada a la mielina) que son liberadas cuando la mielina es destruida, por ejemplo, en el curso de una infección.
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Posteriormente, estas proteínas libres son reconocidas por el complejo mayor de histocompatibilidad tipo II (CMH II) que activa el complejo receptor de células T. Es necesario para la patogenia de la EM la presencia de linfocitos T pertenecientes a una población anormal con disregulación inmunológica que les permita reaccionar a autoantígenos, es decir que sean autorreactivos. Para que los linfocitos T autorreactivos puedan accesar al sistema nervioso central (SNC) requieren la expresión de integrinas, las cuales les permiten unirse a moléculas de adhesión en la superficie endotelial, para luego degradar la matriz extracelular, el colágeno y la fibronectina con ayuda de enzimas llamadas metaloproteasas, mismas que realizarán la proteólisis de los componentes de la mielina. Una vez en el interior del SNC las células T se pueden generar 2 tipos de respuestas: TH1 y TH2, que producen diversas citocinas y tienen diferentes mecanismos efectores. La respuesta tipo TH1 produce citocinas proinflamatorias como IL2, TNF e IFN, activa las células presentadoras de antígenos (CPA), promueven la diferenciación hacia una respuesta TH1 e inhiben la respuesta tipo TH2, en contraste con la respuesta tipo TH2, que produce citocinas antiinflamatorias como la IL4, Il5, IL6, Il10 e IL13 y regula así la inmunidad humoral, a la vez que reduce la inflamación local, promueve la diferenciación hacia TH2 e inhibe la diferenciación hacia TH1; por lo tanto, en la EM el tipo de respuesta observado es TH1 (30; 31)
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Imagen 1. Esquema del proceso de daño de la vaina de mielina
Fuente: Tomado de Jose Felipe Rodriguez Morcuende. Esclerosis múltiple: una enfermedad degenerativa. Universidad de Salamanca u97272@usal.es
La liberación de citoquinas proinflamatorias activa los macrófagos, que son las células que dan inicio a las lesiones en la EM, fagocitan la mielina, promueven la desmielinización activa por secreción de citoquinas, radicales libres de oxígeno y enzimas proteolíticas. La mielina es importante para la conducción y para la protección del axón, por lo que su destrucción provoca enlentecimiento o bloqueo de la conducción nerviosa por desaparición de la conducción saltatoria y exposición de K de la membrana axónica, lo que causa prolongación del periodo refractario y explica la fatiga de los pacientes durante el ejercicio. Los síntomas paroxísticos son producidos por la desmielinización lateral del impulso nervioso por axones desmielinizados vecinos. La recuperación rápida puede ser producida por resolución del edema e inflamación, y una tardía puede ser debida a utilización de vías axonales alternativas, remielinización o aumento de canales de Na internodales.
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El daño axonal es producido por desmielinización y proliferación anormal de los canales de Na en la membrana, con entrada de Na que se intercambia con Ca y esto causa degeneración neural. El daño axonal acumulativo se correlaciona con incapacidad irreversible (30; 31).
Imagen 2. Daño Axonal
Fuente: Tomado de Multiple Sclerosis. CompstonA, Coles A. 9648, London: s.n., 2008, The Lancet, Vol. 372, pp. 1502-1518
4.5 SINTOMAS DE ESCLEROSIS MULTIPLE
Los síntomas de la esclerosis múltiple pueden ser leves o severos, de larga o de corta duración, y pueden aparecer en distintas combinaciones, según el área del sistema nervioso afectada. Una remisión completa o parcial de los síntomas, especialmente en las etapas iniciales de la enfermedad, ocurre en un 70 por ciento, aproximadamente, de los pacientes con esclerosis múltiple.
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Las lesiones del SNC que causan la EM no siempre se manifiestan directamente como síntomas clínicos detectables y claramente atribuibles a la enfermedad. Al ser una enfermedad variable e impredecible en sus manifestaciones sintomatológicas, existen algunos síntomas que se observan con una frecuencia mayor y traducen la localización preferente de las lesiones en la sustancia blanca del SCN. Pero hay otra serie de manifestaciones que son inhabituales y obligan a considerar un diagnostico alternativo.
A menudo, las primeras manifestaciones se presentan como problemas de la visión, bien en forma de visión borrosa, doble o pérdida de visión. La mayoría delos pacientes experimenta además sensaciones anormales como hormigueo, entumecimiento y picazón; pérdida de fuerza en los brazos o piernas, y trastornos del equilibrio o de la coordinación. También son frecuentes el vértigo, los problemas para orinar o defecar, los dolores inespecíficos, alteraciones del carácter, etc. De manera general, en la esclerosis múltiple se consideran los siguientes síntomas (33):
• Trastornos visuales:
– Visión borrosa.
– Visión doble.
– Neuritis óptica: es la inflamación aguda del nervio óptico; se caracteriza por una
pérdida de visión monocular progresiva, es decir, pérdida de visión en un ojo de forma repentina, dolor al mover el ojo, pérdida de la visión cromática.
– Movimientos oculares rápidos o involuntarios.
– Perdida total de visión (infrecuente).
– Molestia en los ojos.
• Síntomas musculares y problemas de equilibrio y coordinación:
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– Perdida de equilibrio.
– Espasmos musculares: Son contracciones involuntarias y dolorosas de los
músculos.
– Ataxia: inestabilidad al caminar.
– Vértigos y mareos.
– Torpeza en una de las extremidades.
– Falta de coordinación, sobre todo para realizar movimientos pequeños.
– Debilidad, que puede afectar, en particular, a las piernas y el caminar.
– Problemas para mover brazos y piernas.
– Temblor en alguna de las extremidades.
– Espasticidad: se refiere a músculos tensos y rígidos.
• Alteraciones de sensibilidad:
– Cosquilleo, entumecimiento o sensación de quemazón en zonas corporales.
– Dolor muscular.
– Dolor facial.
– Sensibilidad al calor: ante un incremento de la temperatura, se produce un
empeoramiento pasajero de los síntomas.
• Problemas de vejiga e intestinales:
– Micciones frecuentes y/ o urgentes.
– Vaciamiento incompleto o en momentos inadecuados.
– Estreñimiento.
– Falta de control de esfínteres (poco frecuentes).
– Dificultad para comenzar a orinar.
– Pérdidas de orina.
• Problemas de sexualidad e intimidad:
– Impotencia.
– Disminución de la excitación.
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– Perdida de sensación.
• Trastornos del habla y en la deglución:
– Habla lenta.
– Palabras arrastradas.
– Cambios en el ritmo del habla.
– Problemas para masticar y deglutir.
• Trastornos cognitivos y emocionales:
– Problemas de memoria a corto plazo.
– Trastornos de la concentración, discernimiento y/ o razonamiento.
– Depresión.
– Mareos.
– Hipoacusia: es la incapacidad total o parcial para escuchar sonidos en uno o
ambos oídos.
• Fatiga: es una falta de energía, de agotamiento o de cansancio. Es un síntoma
muy común y molesto. Limita la calidad de vida e interfiere con la sensación de salud física y mental. En algunos pacientes esta fatiga puede pasar a ser una fatiga crónica, y los pacientes con esta fatiga a menudo tienen un cansancio desproporcionado tras la realización de actividades ordinarias.
4.6 TRATAMIENTO
Los fármacos empleados en EM pueden agruparse según el objetivo terapéutico. La esclerosis múltiple es una enfermedad de la cual no se conoce cura hasta el momento, sin embargo, existen una serie de terapias dirigidas a retardar el progreso de la enfermedad. El tratamiento tiene como objetivo controlar los síntomas y ayudar a mantener una calidad de vida normal. Es además una enfermedad que requiere un abordaje desde múltiples disciplinas, como urología, psiquiatría y psicología, oftalmología, rehabilitación y fisioterapia, no siendo labor
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exclusiva de los neurólogos. El abordaje terapéutico de la esclerosis múltiple incluye varias áreas diferenciadas, no excluyentes entre sí, que pasamos a ver a continuación (33):
4.6.1 Clasificación según etapa tratamiento
4.6.1.1
Tratamiento del curso de la enfermedad En la actualidad, existen gran variedad de fármacos que se usan para el tratamiento de la esclerosis múltiple, y dependiendo del tipo de EM que presente el paciente se le administra uno u otro fármaco. Algunos de los fármacos que se usan son:
a) Interferón Beta: pertenece al grupo de fármacos inmunomoduladores; es capaz
de reducir en un 30% (en inyección subcutánea a días alternos) la tasa de recaídas. También disminuye el área lesionada total y la aparición de nuevas lesiones activas en RM con gadolinio. Su mecanismo de acción no se conoce muy bien en la EM. Los efectos que producen son: reducción en la activación de células T y monocitos, cambios en la proliferación de linfocitos, reducción de citoquinas proinflamatorias y aumento de las antiinflamatorias, reducción de la producción intratecal de IgG. Actualmente se dispone de varias formulaciones para este medicamento: Interferón beta 1a intramuscular (AvonexR) 30 μg/semanal, vía intramuscular; Interferón beta 1a subcutáneo (Rebif 44R y Rebif 22R) 22 μg o 44 μg/tres veces a la semana, vía subcutánea; e Interferón beta 1b subcutáneo (Betaferon R/BetaseronR/ExtaviaR) 250 μg/cada dos días, vía subcutánea. Como todo medicamento, el interferón beta puede producir una serie de efectos secundarios: el más común que producen es la aparición de un cuadro pseudogripal (fatiga, mialgias, fiebres, cefalea, etc.) que tiende a desaparecer con un tratamiento continuado. Otra reacción que puede producirse es el enrojecimiento en la zona de inyección. Otros efectos secundarios frecuentes son citopenias y
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alteración leve de enzimas hepáticas, que pueden llevar a la suspensión del tratamiento. Hay otra serie de efectos secundarios que son menos frecuentes como alteración enzimas tiroideas, letargo, confusión, sordera.
b) Acetato de Glatiramero (CopaxoneR): tiene una eficacia similar a la de los
interferones pero el mecanismo de acción es diferente. Es un compuesto que contiene una mezcla de 4 aminoácidos (ácido L-glutámico, L-lisina, L-alanina y Ltirosina) y es un compuesto sintético semejante a la proteína básica de la mielina. Se encarga de bloquear la reacción antigeno-anticuerpo e impide de este modo que se dañe la vaina de mielina. Su forma de administración es diaria mediante inyección subcutánea y tiene escasos efectos secundarios, que se limitan a efectos locales, como enrojecimiento de la zona de inyección.
c) Fingolimod: tiene una eficacia similar a la de los interferones y el copaxone, con
la ventaja de que su administración es por vía oral. Se conoce su mecanismo de acción, que consiste en impedir la salida de linfocitos de los ganglios linfáticos, dificultando de este modo su emigración al SNC. Sus principales efectos secundarios son: alteraciones del ritmo cardiaco, hipertensión arterial, alteración de enzimas hepáticas, edema de macula e infecciones.
d) Natalizumab (TysabriR): es un anticuerpo monoclonal humanizado, un
antagonista de la α4-integrina, molécula de adhesión que se expresa en la superficie de los leucocitos, con la excepción de los neutrofilos, que actúa evitando la unión entre esta y la molécula de adhesión vascular (VCAM-1) que se expresa en la superficie de las células endoteliales. Lo que ocurre entonces es que se inhibe la migración de células inmunitarias hacia el SNC a través de la barrera hematoencefalica, que es un paso crítico en el desarrollo de lesiones inflamatorias en la esclerosis múltiple.
e) Otros fármacos. Entre ellos están la Azatioprina (ImurelR), cuyo uso está limitado
por la toxicidad, por lo cual requiere realización de controles hematológicos
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periódicos. Actúa como un inhibidor de la síntesis de purina que limita la proliferación celular. Está comprobado que a partir de un ano de tratamiento puede disminuir la frecuencia de recaídas y la acumulación de discapacidad. También cabe destacar la Mitoxantrona (NovantroneR), que tiene una amplia actividad sobre el sistema inmune, entre la que se encuentra inhibición de la inmunidad humoral y efectos antiproliferativos sobre las células T, B y macrófagos. Si bien hay que aceptar el riesgo de leucemia o tumores sólidos malignos durante los 5 años siguientes al tratamiento.
4.6.1.2
Tratamiento de los recaídas Se usan corticosteroides. Su mecanismo de acción es multifactorial. Los administrados por vía endovenosa incrementan la permeabilidad de la barrera hematoencefalica, disminuyen la inflamación y mejoran la conducción a través de áreas desmielinizadas. También llevan a cabo una disminución de los niveles de IgG y proteína básica de la mielina en líquido cefalorraquideo. Aceleran la recuperación de los recaidas aunque no está demostrado que influyan en la historia natural de la enfermedad ni en la discapacidad final. El tratamiento habitual es metilprednisolona 1 gramo intravenoso al día, durante 3 o 5 días, seguido o no de pauta descendente de corticosteroides vía oral durante 2-3 semanas. Sus efectos beneficiosos pueden tardar días o semanas en aparecer. Si tras finalizar el tratamiento con corticoides reaparecen o empeoran los síntomas, es posible repetir un nuevo ciclo de metilprednisolona intravenosa/oral.
4.6.1.3
Tratamiento sintomático Los medicamentos para controlar los síntomas pueden abarcar:
• Medicamentos para reducir la espasticidad, como Baclofeno, Tizanidina
(Zanaflex), Benzodiacepina (para los temblores).
• Medicamentos colinergicos para disminuir los problemas urinarios.
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• Antidepresivos para los síntomas del estado de ánimo y del comportamiento.
• Amantadina y la Pemolina para la fatiga.
• Las crisis epilépticas y los episodios de transitorios del tono muscular responden
bien a la Carbamazepina.
4.6.1.4
Otros tratamientos y ayudas Lo siguiente también puede ayudar a los pacientes con esta enfermedad:
• Fisioterapia.
• Logopedia.
• Natación.
• Terapia ocupacional y grupos de apoyo.
• Dispositivos asistenciales, como sillas de ruedas, montacamas, sillas para baños,
caminadores y barras en las paredes.
• Un programa de ejercicio planificado a comienzos del trastorno.
• Un estilo de vida saludable, con una buena nutrición y suficiente descanso y
relajación.
• Evitar la fatiga, el estrés, las temperaturas extremas.
• Cambios en lo que se come o bebe si hay problemas para deglutir.
• Hacer cambios en torno a la casa para prevenir caídas.
• Trabajadores sociales u otros servicios de asesoría que le ayuden a hacer frente
al trastorno.
4.6.2 Clasificación según objetivo terapéutico
En general los fármacos empleados en EM pueden agruparse según el objetivo terapéutico. Sin embargo, y a pesar de éstos, la EM es una enfermedad neurodegenerativa para la que actualmente no existe ningún tratamiento con capacidad curativa. Es significativo tener en cuenta la seguridad farmacológica a
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largo plazo así como los perfiles de tolerabilidad de los tratamientos en la selección y el transcurso terapéutico al utilizar los fármacos modificadores de la enfermedad. Cada uno de estos fármacos presenta un mecanismo de acción diferente y, por tanto, también una eficacia, seguridad y riesgos particulares.
Los fármacos utilizados para modificar el curso de la enfermedad, aprobados por la FDA (Food and Drug Administration) y la EMA (Agencia Europea del Medicamento) pueden clasificarse, en función perfil riesgo-beneficio en fármacos de primera o de segunda línea. Los de primera línea son INF beta 1a, INF beta 1b, acetato de glitaramero, dimetilfumarato y teriflunomida. Fármacos como natalizumab, fingolimod y alentuzumab son formalmente fármacos de segunda línea aunque su uso se amplía a primera, en paciente con formas agresivas de inicio de la enfermedad. Otros como mitoxantrone y azatioprina, quedan relegados a una tercera línea.
La FDA y la EMA autorizaron fármacos de segunda línea, como Natalizumab, en pacientes que presentan cursos clínicos especialmente agresivos. Por su parte, la EMA autorizó el uso de natalizumab y fingolimod independientemente de los tratamientos previos en pacientes con rápida evolución en EM remitente-recurrente severa. La forma severa de la enfermedad se define como dos o más recaídas incapacitantes en 1 año, y con una o más lesiones que captan gadolinio en resonancia magnética cerebral o un incremento significativo en T2 comparada con una imagen previa reciente (34).
Por tanto, la elección del tratamiento se fundamenta en la eficacia, seguridad y efectos secundarios que presentan los diferentes fármacos.
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4.7
TRATAMIENTO CON NATALIZUMAB
Es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante antagonista selectivo de la molécula de adhesión dirigido por integrina (VLA-4). Se une específicamente a integrinas expresadas en la superficie de leucocitos, a excepción de neutrófilos. Como resultado impide el paso de los leucocitos a través de la barrera hematoencefálica. Esto produce una serie de cambios fenotípicos en la composición inmune de la sangre periférica.
Ensayos clínicos con Natalizumab han demostrado que el fármaco es muy eficaz. Los efectos visibles en la práctica clínica se han traducido en una reducción de las recaídas, retraso en la progresión de la enfermedad y mejoría en las imágenes de resonancia magnética en pacientes con EM remitente-recurrente. (35).
El Natalizumab es un medicamento de segunda línea de elección para el tratamiento de la enfermedad ya descrita, aunque el uso de este medicamento se amplía a la primera línea en pacientes con un inicio de la enfermedad muy agresiva, en la siguiente imagen encontramos el nivel de utilización de los medicamentos para esta enfermedad:
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Imagen 3 Fármacos utilizados para mordicar el curso de la enfermedad
Fuente: Organización mundial de la salud, La farmacovigilancia; garantía de seguridad en el uso de los medicamentos, Octubre de 2014 recuperado de:
http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/s6166s/s6166s.pdf
4.7.1 Eficacia y efectividad del natalizumab
La eficacia del natalizumab como monoterapia para la EMRR fue demostrada en el ensayo fundamental AFFIRM controlado con placebo (36). En los 2 años del estudio, el natalizumab redujo significativamente la tasa anualizada de recaidas (TAB) en un 68%, así como también redujo la probabilidad de progresión de la discapacidad, confirmada a los 3 meses, en un 42%, y del 54% con la progresión de la discapacidad confirmada a los 6 meses. El natalizumab también tuvo un
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efecto significativo, reduciendo la progresión de la enfermedad medida por resonancia magnética (RM) (reducción del número de lesiones nuevas o aumentadas en T2 del 83%, del número de lesiones captantes de gadolinio del 92% y de lesiones ponderadas en T1 del 76%) (37). El natalizumab produjo un efecto significativo en el resto de las variables medidas en el estudio (atrofia cerebral durante el segundo a no de tratamiento (37), número de hospitalizaciones (37), uso de corticosteroides (38), progresión del deterioro cognitivo (38) y calidad de vida (39). Estos resultados de eficacia promovieron un análisis post hoc con nuevos objetivos de eficacia, «proporción de pacientes sin actividad de la enfermedad (ni clínica ni radiológica)» (39) y «probabilidad de mejoría mantenida de la escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS)» (40), demostrándose también un efecto positivo significativo del tratamiento con natalizumab con respecto al placebo.
El natalizumab fue estudiado en el ensayo AFFIRM en una población de pacientes sin tratamiento previo (el tratamiento durante más de 6 meses con interferón beta o acetato de glatirámero fue criterio de exclusión) para la EMRR (36). Sin embargo, el fármaco tiene indicaciones de uso en una población de pacientes previamente tratados en caso de respuesta inadecuada, así como en pacientes «de novo» con enfermedad grave de evolución rápida (41). Este hecho hace que los estudios de la efectividad del fármaco en la práctica clínica incluyan a pacientes con características basales de mayor gravedad. Aun así, los resultados de efectividad derivados de estos estudios confirman con creces la eficacia observada en los ensayos fundamentales.
4.7.2 Farmacodinamia
Grupo farmacoterapéutico: Agentes inmunosupresores selectivos
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El natalizumab es un inhibidor selectivo de las moléculas de adhesión y se une a la subunidad alfa-4 de las integrinas humanas, profusamente expresada en la superficie de todos los leucocitos a excepción de los neutrófilos. En particular, el natalizumab se une a la integrina alfa-4-beta-1, bloqueando la interacción con su receptor análogo, la molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM-1), y a los ligandos osteopontina y segmento de conexión 1 (CS-1), un dominio alternativamente dividido de la fibronectina. El natalizumab bloquea la interacción de la integrina alfa-4-beta-7 con la molécula de adhesión celular de adresina mucosal 1 (MadCAM-1). La alteración de estas interacciones moleculares evita la migración de los leucocitos mononucleares a través del endotelio hacia el tejido parenquimatoso inflamado. Un mecanismo de acción complementario del natalizumab puede consistir en suprimir las reacciones inflamatorias en curso en los tejidos afectados mediante una inhibición de la interacción de los leucocitos con expresión alfa-4 con sus ligandos en la matriz extracelular y en las células parenquimatosas. De este modo, el natalizumab puede actuar para suprimir la actividad inflamatoria presente en el área enferma e inhibir aún más el reclutamiento y la migración de células inmunes hacia los tejidos inflamados. En la EM, se cree que las lesiones ocurren cuando linfocitos T activados atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE). La migración de leucocitos a través de la BHE supone una interacción entre moléculas de adhesión de las células inflamatorias y de las células endoteliales de la pared vascular. (41) La interacción entre alfa-4-beta-1 y sus dianas representa un componente importante de la inflamación patológica del encéfalo y la alteración de dicha interacción conduce a una disminución de la inflamación. En condiciones normales, la VCAM-1 no se expresa en el parénquima del encéfalo. Sin embargo, en presencia de citoquinas proinflamatorias, se sobreactiva la VCAM-1 de las células endoteliales, y posiblemente de las células gliales, cerca de los focos de
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inflamación. En la aparición de la inflamación del sistema nervioso central (SNC) en la EM, la interacción de alfa-4-beta-1 con la VCAM-1, el CS-1 y la osteopontina constituye el mecanismo de mediación de la migración y la firme adhesión de los leucocitos al parénquima encefálico y puede perpetuar la cascada inflamatoria en el tejido del SNC. El bloqueo de las interacciones moleculares de alfa-4-beta-1 con sus dianas reduce la actividad inflamatoria presente en el encéfalo en la EM e inhibe el reclutamiento de nuevas células inmunes y su migración al tejido inflamado, reduciendo así la formación o la extensión de lesiones de EM. (41)
4.7.3 Farmacocinética
Tras la administración repetida por vía intravenosa de una dosis de 300 mg de natalizumab a pacientes con EM, la concentración sérica máxima media observada fue 110 ± 52 μg/ml. La media de las concentraciones promedio de natalizumab en el estado de equilibrio durante el periodo de administración osciló entre 23 μg/ml y
29 μg/ml. El tiempo previsto hasta alcanzar el estado de equilibrio fue de
aproximadamente 36 semanas.
Se realizó un análisis de farmacocinética poblacional con muestras de más de 1100 pacientes con EM que recibieron dosis de entre 3 y 6 mg/kg de natalizumab. De estos, 581 pacientes recibieron una dosis fija de 300 mg como monoterapia. El aclaramiento (media ± DT) en el estado de equilibrio fue de 13,1 ± 5,0 ml/h, con una semivida (media ± DT) de 16 ± 4 días. El análisis investigó los efectos sobre la farmacocinética de las covariantes seleccionadas peso corporal, edad, sexo, función hepática y renal y presencia de anticuerpos antinatalizumab. Solo el peso corporal y la presencia de anticuerpos antinatalizumab resultaron influir sobre la eliminación de natalizumab. Se observó que el peso corporal influyó sobre el aclaramiento de un modo menos que proporcional, de forma que un cambio del 43% en el peso corporal dio lugar a un cambio del 31 % al 34 % del aclaramiento. El cambio del aclaramiento no fue clínicamente significativo. La presencia de
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anticuerpos antinatalizumab persistentes supuso un aumento de 3 veces el aclaramiento, coherente con las concentraciones séricas de natalizumab reducidas que se observan en los pacientes con resultados positivos persistentes en los análisis de anticuerpos. (41) No se ha establecido la farmacocinética del natalizumab en pacientes pediátricos con EM. No se ha estudiado la farmacocinética del natalizumab en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
El efecto de la plasmaféresis sobre el aclaramiento y la farmacodinámica del natalizumab fue evaluado en un estudio de 12 pacientes con EM. Las estimaciones de la eliminación total de natalizumab tras 3 plasmaféresis (a lo largo de un intervalo de 5-8 días) fueron de aproximadamente el 70-80 %. Esto puede compararse con la tasa de aproximadamente el 40 % observada en estudios anteriores en los que se realizaron mediciones tras la interrupción de la administración de natalizumab a lo largo de un período similar de observación. Se desconoce el impacto de la plasmaféresis sobre la restitución de la migración de linfocitos y su utilidad clínica final. (41)
4.7.4 Mecanismo de acción
Natalizumab es un anticuerpo recombinante monoclonal humanizado inhibidor selectivo de las moléculas de adhesión, se une a la subunidad alfa cuatro de las integrinas humanas, profusamente expresada en la superficie de todos los leucocitos a excepción de los neutrófilos.
En particular, se une a la integrina alfa 4-beta-1, bloqueando la interacción con su receptor análogo, la molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM-1), y a los ligandos osteopontina y segmento de conexión 1 (CS-1), un dominio alternativamente dividido de la fibronectina. Natalizumab bloquea la interacción de la integrina alfa-4-beta-7 con la molécula de adhesión celular de adresina mucosa 1 (MadCAM-1). La alteración de estas interacciones moleculares evita la migración
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de los leucocitos mononucleares a través del endotelio hacia el tejido parenquimatoso inflamado. (42)
4.7.5. Efectos adversos
Las reacciones se comunican usando los términos recomendados en la clasificación primaria de órganos y sistemas MedDRA. Las frecuencias se definen como sigue: Frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100).
Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran (41):
4.7.5.1.
Síntomas de infecciones graves, entre ellos:
− Una fiebre inexplicable − Diarrea grave − Falta de aliento − Mareo prolongado − Dolor de cabeza − Pérdida de peso − Falta de energía − Alteración de la visión − Dolor o enrojecimiento de ojo(s)
4.7.5.2.
Un grupo de síntomas causados por una infección grave del cerebro, entre ellos:
– Cambios en la personalidad y en la conducta tales como confusión, delirio o
pérdida de conocimiento, convulsiones (ataques epilépticos), dolor de cabeza,
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náuseas/vómitos, rigidez de cuello, sensibilidad extrema a la luz intensa, fiebre, erupción cutánea (en cualquier parte del cuerpo). Estos síntomas pueden deberse a una infección del cerebro (encefalitis) o de la envoltura que lo recubre (meningitis).
4.7.5.3.
Signos de alergia a natalizumab durante la perfusión o al poco tiempo de esta:
• Urticaria (erupción con picor)
• Hinchazón de cara, labios o lengua
• Dificultad para respirar
• Dolor o molestias en el pecho
• Aumento o disminución de la tensión arterial (su médico o enfermera lo advertirán
si están controlando su tensión arterial)
4.7.5.4.
Signos de un posible problema hepático:
• Color amarillo de la piel o del blanco de los ojos
• Oscurecimiento poco habitual de la orina
4.7.5.5.
Natalizumab puede tener otros efectos adversos: Los efectos adversos se recogen a continuación siguiendo el orden de frecuencia con que se han documentado en los ensayos clínicos.
4.7.5.5.1. Efectos adversos frecuentes, pueden afectar a 1 de cada 10
personas:
• Infección urinaria
• Inflamación de garganta y congestión o secreción nasal
• Escalofríos
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• Urticaria (erupción que pica)
• Dolor de cabeza
• Mareos
• Sensación de malestar (náuseas)
• Vómitos
• Dolor articular
• Fiebre
• Cansancio
4.7.5.5.2. Efectos adversos poco frecuentes, pueden afectar a 1 de cada 100
personas:
• Alergia grave (hipersensibilidad)
• Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
4.7.5.5.3. Efectos adversos raros, pueden afectar a 1 de cada 1.000 personas:
• Infecciones poco comunes (las llamadas “infecciones oportunistas”)
• Anemia grave (disminución del número de glóbulos rojos que puede hacer que su
piel esté pálida y que se sienta sin aliento o falto de energía)
5.
MATERIALES Y MÉTODOS:
5.1.
Tipo de estudio:
Exploratorio descriptivo de corte transversal
5.2.
Diseño de investigación:
Se realizó la revisión y análisis de los reportes de EAM y PRM de reacciones adversas con natalizumab en Bogotá 2013 al 2017 del Programa Distrital de Farmacovigilancia de la ciudad de Bogotá D.C.
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5.3.
Selección de la muestra:
Se tomó el total de reportes de EAM y PRM por uso de natalizumab en Bogotá
2008 a 2017 al Programa de Farmacovigilancia de la Secretaria de Salud Distrital
de Bogotá
5.4.
Selección de variables:
Se describieron variables específicas ya determinadas en el formato de la Secretaria Distrital de Salud.
5.5.
Variables descriptoras del evento:
Se incluyeron dentro del estudio las siguientes variables:
5.5.1. Eventos adversos:
Edad Sexo Tipo de caso Tipo de reporte Clasificación terapéutica Gravedad Causalidad Tipo de Reacción adversa
5.5.2. Intoxicaciones:
Fecha de notificación Nombre del medicamento que produjo la intoxicación Datos del paciente (edad, genero, localidad) Tipo de exposición Vía de exposición
Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación proyecto de grado Página 41
Condición (vivo, muerto) Requirió hospitalización.
5.6.
Fuentes de información:
Los datos de las reacciones adversas fueron obtenidos a través de la base del Programa de Farmacovigilancia reportados a la Secretaría de Salud Distrital de Bogotá D. C. durante los años 2013 a 2017 y los datos de las intoxicaciones fueron obtenidas del Sistema de vigilancia en salud pública de Bogotá D.C. (Ver ANEXO
1)
5.7.
Criterios de inclusión:
Se incluyeron todos los reportes de PRM y EAM de eventos adversos del natalizumab en Bogotá 2013 al 2017.
5.8.
Criterios de exclusión:
Se excluyeron los reportes de EAM y PRM de otros medicamentos diferentes al natalizumab, así como los reportes duplicados y aquellos que no son de la ciudad de Bogotá D.C.
5.9.
Control del sesgo:
El estudio descriptivo se abordó teniendo como base la información real de la Secretaria Distrital de Salud, en la cual se pueden presentar sesgos que influyan en el análisis final.
6. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
En el presente estudio se encontró una población total de 610 pacientes que presentaron RAM con el medicamento sospechoso Natalizumab, el cual es prescrito para pacientes que presentan diagnóstico de esclerosis múltiple,
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reportadas al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C entre los años
2013 al 2017, donde se tomaron el total de las notificaciones para el respectivo
análisis.
En la gráfica No 1, de reacciones adversas a medicamento (RAM) con Natalizumab se encontraron 598 casos, con un 98.03%, es fundamental el manejo del sistema de reportes en la obtención de la información y esta a su vez sea verídica; permitiendo un análisis completo; para así desarrollar alternativas de los problemas relacionados con medicamentos y las reacciones adversas con el fin de mitigar y educar al paciente. Para prevenir y reducir los efectos nocivos para el paciente y mejorar así la salud pública es fundamental contar con el mecanismo para evaluar y controlar el nivel de seguridad de los medicamentos. (42)
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Grafica 1: Numero de reportes de Farmacovigilancia por medicamento Natalizumab notificados en Bogotá D.C., durante los años 2013 a 2017 por Tipo de reporte.
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud
Grafica No 2 se observa un número de casos reportados en el programa de farmacovigilancia comprendidos entre los años 2013 al 2017 para el medicamento Natalizumab reportados en Bogotá D.C. En el 2016 se presentaron 373 notificaciones (61,15%), debido a que se dio un buen uso de la plataforma de reporte, para así poder seguir mejorando y obtener información acerca de que reacciones adversas presenta este medicamento La literatura refiere Bogotá la prevalencia de esclerosis múltiple para el 2002 se estimó en 4,41 por cada 100.000 habitantes (3). Esta prevalencia es más baja que en países del hemisferio norte como Escocia (con 150 y más por 100.000 habitan-
0
100
200
300
400
500
600
RAM
EM FT
TOTAL CASOS
598
5
7
98,03%
0,82%
1,15%
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tes), Islandia (con 92), o Canadá (donde diversos estudios muestran prevalencias entre 55 y 248 por 100.000), o países del hemisferio sur como Uruguay (con 30) o la isla australiana de Tasmania (68 por 100.000) (9).
Los casos reportados por Farmacovigilacia de Bogotá D.C a los PRM que en el proceso de la utilización del medicamento pueden causar en el paciente resultados negativos y afectar la salud del mismo, reporte se categorizan cinco errores de medicamentos EM casos de los cuales dos no información suficiente para el análisis y categorización del mismo dos casos categorizados en error de prescripción, uno administración errónea del medicamento estos problemas relacionados con medicamentos corresponden a errores humanos desencadenando efectos negativos en la salud de los pacientes y posibles demandas por la afectación presentada.
Los fallos terapéuticos reportados por Famacovigilancia de Bogotá D.C son 7 de los cueles no hay reportado información suficiente para realizar el análisis exhaustivo que denota esta tipificación, es importante para generar acciones en velar y cuidar la salud de los pacientes.
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Grafica 2: Numero de reportes de Farmacovigilancia por medicamento Natalizumab notificados en Bogotá D.C., durante los años 2013 a 2017 por Años.
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud
Grafica No 3 RAM Natalizumab se observa un impacto mayor en la población
femenina con un reporte 427 notificaciones (70 %), población masculina de 182
notificaciones (29,01%), esto me reporta que las mujeres son más prevalentes a RAM que los hombres.
La literatura refiere que se desconoce la causa con más prevalencia en la población femenina pueden ser factores genéticos, ambientales los responsables de esta enfermedad.
0
50
100
150
200
250
300
350
400
2013
2014
2015
2016
2017
AÑO
3
0
4
373
230
0,49%
0
0,66%
61,15%
37,70%
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Grafica 3: Numero de reportes de Farmacovigilancia por medicamento Natalizumab notificados en Bogotá D.C., durante los años 2013 a 2017 por Genero.
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud
Grafica No 4. Respecto a los reportes de Natalizumab, por grupo de edades se evidencia una prevalencia alta en las edades comprendidas entre 45 a 49 años con
109 casos una notificación de (17,87%), edad comprendida entre 30 a 34 años con
92 casos notificación de (15,08%)
De acuerdo con un estudio en Colombia tiene una muestra de 3462 pacientes atendidos con esclerosis múltiple en Colombia entre los años 2009 al 2013, lo representa una prevalencia media para el periodo de 7,52 por cada 100.000 habitantes, la proporción mayor de pacientes según el grupo atareó se encuentra entre los 40 y 50 años de edad, con una prevalencia estimada de 24,64 por cada
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
FEMENINO
MASCULINO
N/R
TOTAL CASOS
427
182
1
70%
29,8%
0,2%
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100.000, mientras que la población joven entre la primera y segunda década de vida presentas cifras más bajas, principalmente en la edad infantil.(8) Grafica 4: Numero de reportes de Farmacovigilancia por medicamento Natalizumab notificados en Bogotá D.C., durante los años 2013 a 2017 por Rango de Edades.
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud
Grafica No 5, permite analizar la aparición de los eventos adversos después del consumo de Natalizumab sospechosos, con esto podemos evaluar y valorar el efecto clínico y las posibles causas. De acuerdo a los resultados de causalidad reportados por el programa de farmacovigilancia, se evidencia que el análisis tiene una alta prevalencia con 560 casos notificados (91,08%), este parámetro es
0
20
40
60
80
100
120
0-4 a 5 - 9 a 10 - 14 a15 - 19 a20 - 24 a25 - 29 a30 - 34 a35 - 39 a40 - 44 a45 - 49 a50 - 54 a55 - 59 a60 - 64 a65 - 69 a70 - 74 a N/C
0
0,82%
0
3,93% 3,44%
8,20%
15,08%
8,03%
14,59%
17,87%
10,16%
8,69%
5,25%
0,82%
2,30%
0,82%
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consecuente en cuanto a la administración del medicamento y uso del mismo, seguido luego de un reporte probable con 18 casos notificación del (2,95%),con este estudio de los casos la farmacovigilacia quiere detectar las reacciones adversas descocidas para evitar que la prevalencia aumente en estos casos Grafica 5: Numero de reportes de Farmacovigilancia por medicamento Natalizumab notificados en Bogotá D.C., durante los años 2013 a 2017 por Causalidad.
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud
Grafica No 6 podemos analizar la gravedad de los RAM con un reporte de 399 casos como no sería notificación del (65,41%), seguido de un reporte serio de 149 casos notificación (23,96%), donde la prevalencia no requirió de instancia hospitalaria y no hubo fatalidades en el reporte de Farmacovigilancia de Bogotá D.C.
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Grafica 6: Numero de reportes de Farmacovigilancia por medicamento Natalizumab notificados en Bogotá D.C., durante los años 2013 a 2017 por Seriedad.
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud Grafica No 7 Nos permite analizar el caso en qué estado se encuentra con un reporte que predomina no recuperado no resuelto con 327 casos notificación del (53,61%), seguido con un reporte de 103 casos notificación del (16,81%), donde no hay un análisis completo por la falta de datos representativos para ser evaluados y realizar un seguimiento pertinente a l mismo, con un reporte de casos recuperado resuelto con 95 casos notificación del (15,57%), sin dejar de nombrar el reporte fatal aunque sus cifras no son altas es un ítem importante en la medición de RAM, para que salud publica valide y verifique la efectividad y seguridad del medicamento. Reporte arroja 1 víctima fatal notificación del (0,16%).
0
50
100
150
200
250
300
350
400
N/R
NO SERIA
SERIA
TOTAL CASOS
65
399
146
10,66%
65,41%
23,93%
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Los reportes analizados de Farmacovigilancia de Bogotá D.C presentan en su estado estas dos clasificaciones con una alta denotación en cantidad poblacional, No serio resuelto notificación es la más alta donde los pacientes siguen presentando los efectos generados por el medicamento y no presentan mejoría casos reportados son 397 y 95 casos resueltos con mejoría donde el medicamento retrasa y no permite el avance de la enfermedad y asimilación del medicamento.
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Grafica 7: Numero de reportes de Farmacovigilancia por medicamento Natalizumab notificados en Bogotá D.C., durante los años 2013 a 2017 por Estado.
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud Tabla 1 Número de reportes de Farmacovigilancia por medicamento Natalizumab notificados en Bogotá D.C., durante los años 2013 a 2017 por Clasificación Whoart Sub.
WHOART_1SUB
CANTIDAD
Porcentaje
CEFALEA
57
9,34
MARCHA DIFICULTAD
28
4,59
GRIPE SINTOMAS TIPO
20
3,28
DEBILIDAD
19
3,11
MALESTAR GENERAL
17
2,79
MAREO
15
2,46
SINDROME DE TIPO GRIPAL
14
2,30
DEPRESION
12
1,97
VERTIGO
12
1,97
FATIGA
11
1,80
0
50
100
150
200
250
300
350
RECUPERAND
O
RESOLVIEND
O
RECUPERADO
RESUELTO
RECUPERADO
RESUELTO
CON
SECUELAS
NO
RECUPERADO
NO RESUELTO
FATAL
N/R
TOTAL CASOS
80
95
4
327
1
103
13,11%
15,57%
0,66%
53,61%
0,16%
16,89%
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FIEBRE
10
1,64
CONVULSIONES
9
1,48
DOLOR DE CABEZA
9
1,48
INFECCION VIAS URINARIAS
9
1,48
NAUSEAS
9
1,48
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud
En cuanto a la clasificación SUB WHOART, ver Tabla N° 1 (Anexo 2) se identifican las RAM que se informaron durante los años 2013 al 2017 en Bogotá D.C, en el análisis de los casos dados para estudio, se presentaron con mayor número de casos de cefalea con 57 notificaciones y síndrome tipo gripal con 34 casos; notificando 9,34 % el 7,83% y 5,56 %; seguidos de la marcha dificultad con 28 casos notificando un 4,58 %, hacemos referencia que estas reacciones adversas eran esperadas de acuerdo a los artículos, libros y estudios que se han realizado para este medicamento.
El concejo Español refiere en su artículo del 2013 que el tratamiento con Natalizumab ha demostrado ser muy eficaz en los ensayos clínicos y muy efectivos en la práctica clínica de los pacientes con esclerosis múltiple recurrente y remitente, en cuanto a la reducción de los recaidas, enlentecimiento de la progresión de la enfermedad y las variables de la resonancia magnética. (12) El Natalizumab es un tratamiento biológico es el primer anticuerpo monoclonal aprobado en el 2006, su mecanismo de acción consiste en bloquear la entrada del
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linfocito T autoreactivo activando el sistema nervioso, provocando una inmunosupresión selectiva en este órgano, de ahí se derivan sus beneficios y riesgos, a largo plazo incrementa el riesgo de leuco encefalopatía multifocal progresiva por ello los pacientes deben someterse a chequeos periódicos. (41) Un informe de España del 2011 determina que los efectos secundarios más frecuentes son cefalea, fatiga y congestión nasal. Tras un breve periodo de comercialización en Estados Unidos, el natalizumab se retiró del mercado al conocerse la aparición de tres casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), se volvió a aprobar en junio de 2006. A fecha 31 de diciembre de 2009 había 64.600 pacientes tratados con natalizumab, hasta el 9 de febrero de 2010 se han presentado 35 casos confirmados de LMP, lo que supone un riesgo de 0,52 por
1000 pacientes. De los 35 casos han fallecido 8 pacientes. (37)
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Grafica 8: Numero de reportes de Farmacovigilancia por medicamento Natalizumab notificados en Bogotá D.C., durante los años 2013 a 2017 por clasificación Whoart Class
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud Tabla 2 Numero de reportes de Farmacovigilancia por medicamento Natalizumab notificados en Bogotá D.C., durante los años 2013 a 2017 por clasificación Whoart Class
WHOART_1CLAS
NUMERO
Porcentaje
TRASTORNOS GENERALES DE TODO EL ORGANISMO
252
41%
TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y PERIFERICO
105
17%
TRASTORNOS DEL SISTEMA MUSCULO ESQUELETAL
45
7%
TRASTORNOS DEL SISTEMA RESPIRATORIO
30
5%
TRASTORNOS PSIQUIATRICOS
28
5%
TRASTORNOS DEL SISTEMA GASTROINTESTINAL
23
4%
TRASTORNOS DE LA VISION
22
4%
TRASTORNOS DEL MECANISMO DE RESISTENCIA
20
3%
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TRASTORNOS DEL SISTEMA URINARIO
14
2%
VOCABLOS SECUNDARIOS: EVENTOS
14
2%
TRASTORNOS DE LA PIEL Y ANEXOS
13
2%
TRASTORNOS DE LA REPRODUCCION MUJERES
8
1%
TRASTORNOS DEL METABOLISMO Y NUTRICION
6
1%
TRASTORNOS DEL SISTEMA HEPATICO Y BILIAR
6
1%
TRASTORNOS CARDIOVASCULARES GENERALES
5
1%
TRASTORNOS DE LA FRECUENCIA Y RITMO CARDIACOS
5
1%
TRASTORNOS DE LA PIEL Y APENDICES
5
1%
TRASTORNOS DE OTROS SENTIDOS ESPECIALES
3
0%
TRASTORNOS VASCULARES EXTRACARDIACOS
2
0%
TRASTORNOS AUDITIVOS Y VESTIBULARES
1
0%
TRASTORNOS DE LAS PLAQUETAS HEMORRAGIAS Y COAGULACION
1
0%
TRASTORNOS DE LOS ERITROCITOS
1
0%
TRASTORNOS FETALES
1
0%
610
100%
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud Según la clasificación de los reportes obtenidos en la gráfica 8, se asoció reportes de mayor significativos, estos se agruparon en reportes de mayor incidencia. En el estudio que se realizó de los casos con Natalizumab se evidencia que hay 2 mortalidades notificación de (0,33), 610 casos reportados por el reporte de Farmacovigilancia de Bogotá D.C en el año 2013 al 2017. Un estudio realizado en España en febrero de 2005, donde se comercializaba en Estados unidos el laboratorio retira su producto ya que se reportan dos mortalidades una de tres que se encontraban con tratamiento con Natalizumab ya que generaron en el paciente leuco encefalopatía multifocal progresiva y el otro paciente quedo con secuelas neurológicas graves, otro daño significativo de este medicamento que puede ocasionar la muerte o trasplante de hígado, hay elevación
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de las transaminasas y bilirrubinas, la literatura refiere que una de las causas de las muertes de los pacientes con esclerosis múltiple es la complicación respiratoria, es tanta la discapacidad que los músculos respiratorios no responden y esto les desencadena un paro respiratorio.
Uno de los efectos adversos de este medicamento es la leucoencelopatia multifocal progresiva es una infección con una mortalidad alta (60%) y una producción de discapacidad prácticamente en el 100% de los pacientes. Se produce por el virus JC, que es un virus ubicuo. Más del 60% de las personas presentan anticuerpos frente a dicho virus, por lo que no existen pruebas diagnósticas que nos permitan definir un patrón de riesgo en función de un contacto previo. (44) En el estudio de los reportes de Farmacovigilancia de Bogotá D.C durante los años
2013 al 2017 de los 610 casos reportados se evidencia que hay 7 fallos
terapéuticos que notifican un (1,15%), la literatura refiere que los seguimientos y los exámenes, monitoreo ante sospechas de leuco encefalopatía multifocal en pacientes tratados con Natalizumab.
La valoración de ineficacia requiere un tiempo suficiente de tratamiento como para conseguir su efecto clínico; este tiempo depende del tipo de fármaco: en general, suele considerarse un plazo entre 6 y 12 meses. Es importante señalar la importancia de no demorar el cambio de medicamento cuando hay evidencia de
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ineficacia para minimizar el posible daño al sistema nervioso central por la actividad incontrolada de la enfermedad. (45) El reporte de Farmacovigilancia de Bogotá D.C examinado se analizan que hay pacientes pediátricos con un rango de edad de 5 a 9 años con un reporte de 5 casos notificados (0,82%), en Colombia el reporte de esclerosis múltiple es esta población es pediátrica representa entre 2,7 – 5% de los casos. Las causas que se han atribuido a la enfermedad son múltiples, incluyendo factores ambientales como infecciones virales o bacterianas, exposición a humo de cigarrillo o deficiencia de vitamina D, entre otras, genéticas e inmunológicas. Su diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos e imagenológicos, previa exclusión de enfermedades más comunes. Su tratamiento se divide en tres ejes: el tratamiento de eventos agudos, el tratamiento modificador de la enfermedad y el tratamiento sintomático. (46)
Adicional a esta identificación se definió llevar esta investigación a la comunidad educativa mediante un poster (Anexo 3), el cual es una herramienta muy importante de información, con él se quiere llegar más fácilmente a la comunidad, indicando todo lo relacionado al medicamentos Natalizumab y sus reacciones adversas, con el fin de indicar a los pacientes todo lo relacionado para su prevención, identificación y evitar así posibles problemas futuros. Así mismo se elaboró un artículo científico (Anexo 4), con el cual se da a conocer los resultados de este
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trabajo, indicando paso a paso la investigación de caracterización de los efectos y problemas adversos del natalizumab en los reportes en la ciudad de Bogotá entre los años 2013 y 2017.
7. CONCLUSIONES
En el periodo del año 2013 al 2017 se notifican un total de 610 casos eventos adversos relacionados al uso del medicamento Natalizumab para esclerosis múltiple recurrente, se realiza y se determinan los siguientes criterios 598 reportes RAM, 7 FT y 5 EM.
Se describieron 610 casos reportados al programa distrital de farmacovigilancia
de Bogotá D.C. desde tal año hasta tal año, con el fármaco natalizumab. Se observa una frecuencia alta en el sexo femenino, con un rango de edad de los 45 a
49 años
La incidencia de los casos de efectos adversos presentados en Bogotá son muy bajos comparados con reportes casos de eventos adversos a nivel global, aquí un indicativo de porque la variación latitudinal es un antecedente de ubicación importante para el desarrollo de la enfermedad esclerosis múltiple, en la cual el Natalizumab es el principal tratamiento.
La esclerosis múltiple se describe en Colombia como una enfermedad de bajo riesgo y sus medicamentos son categorizados de alto costo, la incidencia es de
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16.25% con mayor incidencia en Risaralda y Quindío, se determina el país con un riesgo medio. Esta enfermedad tiene un daño neurólogo como los describen los WOARTH CLASS incidencia de 252 casos notificando el (41.31%) trastornos generales de todo el organismo y 105 casos noticiando el (17.21%) trastornos del sistema nervioso central periférico, considerando que es una enfermedad incapacitante que compromete la calidad de vida de los Colombianos. Los WOARTH hacen referencia a los signos neurológicos más comunes que traviesan las personas que padecen esta enfermedad como son la coordinación de las extremidades, debilidad, caídas o pérdida de equilibrio, todos estos episodios requieren de atención de medicina especializada y tratamiento con medicamentos monoclonales como es el de estudio Natalizumab, donde se debe utilizar bajo monitorización médica.
El poster contiene información básica para la prevención, identificación y reporte de reacciones adversas a natalizumab, y es una importante herramienta de información a la comunidad educativa.
El artículo científico contiene los resultados de la investigación de los reportes de efectos adversos y problemas causados por Natalizumab en la ciudad de Bogotá del año 2013 al 2017, y se incluye para ser sometido publicación, la información allí descrita es importante ya que refleja la caracterización de los reportes y es una
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importante herramienta para la comunidad científica como base para posibles evaluaciones sobre el futuro del medicamento.
8. RECOMENDACIONES
Reportar al programa de Farmacovigilancia en la ciudad de Bogotá los EAM y las RAM, así como los procesos de identificación, análisis y prevención de las reacciones adversas del medicamento Natalizumab, con el fin de mantener informado al profesional de la salud sobre las características y posibles reportes actualizados, para así mejorar la calidad de vida de los pacientes evitando futuros daños.
Reportes al programa de Farmacovigilacia en la ciudad de Bogotá los PRM que son los problemas relacionados con los medicamentos analizan los fallos terapéuticos que en ocasiones es por falla humana, generando un efecto negativo y deterioro de la salud del paciente, en el peor de casos la muerte, este reporte en algunas ocasiones no se reporta y se deja pasar por desapercibido para evitar trámites legales.
Es importante tener en cuenta la no automedicación ya que los efectos colaterales con otros medicamentos pueden ocasionar el deterioro de salud y la falla terapéutica, es importante asistir a los controles y las aplicaciones del
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medicamento para no incurrir en una falla terapéutica del medicamento Natalizumab.
9. BIBLIOGRAFIA
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ANEXOS
Anexos 1. Formulario de reportes del SIVIGILA
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Anexo 1 Tabla 1. Número de reportes de Farmacovigilancia por medicamento Natalizumab notificados en Bogotá D.C., durante los años 2013 a 2017 por Clasificación Whoart Sub.
WHOART_1SUB
CANTIDAD
Porcentaje
CEFALEA
57
9,34
MARCHA DIFICULTAD
28
4,59
GRIPE SINTOMAS TIPO
20
3,28
DEBILIDAD
19
3,11
MALESTAR GENERAL
17
2,79
MAREO
15
2,46
SINDROME DE TIPO GRIPAL
14
2,30
DEPRESION
12
1,97
VERTIGO
12
1,97
FATIGA
11
1,80
FIEBRE
10
1,64
CONVULSIONES
9
1,48
DOLOR DE CABEZA
9
1,48
INFECCION VIAS URINARIAS
9
1,48
NAUSEAS
9
1,48
DEBILIDAD MUSCULAR
8
1,31
MEMORIA PERDIDA
8
1,31
TOS
8
1,31
ASTENIA
7
1,15
HERPES ZOSTER
7
1,15
PARESTESIA
7
1,15
VISION BORROSA
7
1,15
SINCOPE
6
0,98
ADORMECIMIENTO
5
0,82
DIARREA
5
0,82
EDEMA
5
0,82
HIPOTENSION
5
0,82
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INCONTINENCIA URINARIA
5
0,82
PERDIDA DE FUERZA
5
0,82
PIERNAS DOLORIDAS
5
0,82
RESPIRACION DIFICULTAD
5
0,82
ABDOMEN DOLOR
4
0,66
ADINAMIA
4
0,66
BRONQUITIS
4
0,66
CALAMBRES
4
0,66
CANSANCIO
4
0,66
EQUILIBRIO DIFICULTAD
4
0,66
FALLO TERAPEUTICO
4
0,66
GARGANTA DOLOR
4
0,66
MIGRAÑA
4
0,66
PESO PERDIDA
4
0,66
RIGIDEZ MUSCULAR
4
0,66
TAQUICARDIA
4
0,66
VISION DISMINUIDA
4
0,66
ALOPECIA
3
0,49
ALTERACION DE LA AGUDEZA VISUAL
3
0,49
ANSIEDAD
3
0,49
ATAXIA
3
0,49
CAIDA
3
0,49
CEFALEA EMPEORAMIENTO
3
0,49
DEBILIDAD DE MUSCULOS
3
0,49
DEBILIDAD GENERALIZADA
3
0,49
EMBARAZO
3
0,49
ESCLEROSIS MULTIPLE RECAIDA
3
0,49
INSOMNIO
3
0,49
LUMBAR DOLOR
3
0,49
MOVIMIENTOS INVOLUNTARIOS
3
0,49
NASAL CONGESTION
3
0,49
PARALISIS DE PIERNAS
3
0,49
PIERNA DOLOR
3
0,49
RIGIDEZ ARTICULAR
3
0,49
ABDOMINAL COLICO
2
0,33
ALERGIAS MULTIPLES
2
0,33
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AMENORREA
2
0,33
COLELITIASIS
2
0,33
DECREMENTO DE PESO
2
0,33
DESMAYO
2
0,33
DIENTES DOLOR
2
0,33
DISGEUSIA
2
0,33
DISLOCACION DE ARTICULACION
2
0,33
DOLOR ARTICULAR
2
0,33
DOLOR OSEO
2
0,33
ENCEFALOPATIA
2
0,33
ESCALOFRIOS
2
0,33
EXTREMIDADES DOLOR
2
0,33
FRACTURA
2
0,33
GASTRITIS
2
0,33
HEMATURIA
2
0,33
HIPERTENSION
2
0,33
INFLAMACION ARTICULAR
2
0,33
INFLAMACION LOCALIZADA
2
0,33
MUERTE
2
0,33
MUSCULO DOLOR
2
0,33
NETTLE RASH
2
0,33
OJO ROJO
2
0,33
PRURITO
2
0,33
SEPSIS
2
0,33
TOS SECA
2
0,33
URTICARIA
2
0,33
VISION TRASTORNO
2
0,33
ABDOMINAL DISTENSION
1
0,16
ABORTO ESPONTANEO
1
0,16
ABSCESO CAVIDAD ORAL
1
0,16
AGOTAMIENTO
1
0,16
AHOGO
1
0,16
ALERGIA
1
0,16
ANSIEDAD ATAQUE
1
0,16
APETITO PERDIDA
1
0,16
ARRITMIA
1
0,16
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ARTROSIS
1
0,16
ASTENIA PIERNAS
1
0,16
BOCA ULCERACION
1
0,16
CABELLO CAIDA
1
0,16
CALCULO RENAL
1
0,16
CALCULOS EN VESICULA BILIAR
1
0,16
CAQUEXIA
1
0,16
CEFALEA TIPO MIGRAÑA
1
0,16
CEREBRAL DETERIORO
1
0,16
CIANOSIS
1
0,16
COLECISTECTOMIA
1
0,16
COMPORTAMIENTO ANORMAL
1
0,16
CONCENTRACION DIFICULTAD
1
0,16
CONJUNTIVITIS
1
0,16
CUELLO HOMBRO DOLOR
1
0,16
DEBILIDAD MUSCULAR EMPEORAMIENTO
1
0,16
DELIRIO
1
0,16
DESORIENTACION
1
0,16
DIFICULTAD PARA HABLAR
1
0,16
DISARTRIA
1
0,16
DISMINUCION DE LA MOVILIDAD
1
0,16
DISNEA
1
0,16
DOLOR CORPORAL
1
0,16
DOLOR DE ESPALDA
1
0,16
DOLOR MUSCULOESQUELETICO
1
0,16
DOLOR TIPO ARTRITICO
1
0,16
DORSAL DOLOR
1
0,16
EDEMA DE MIEMBRO INFERIOR
1
0,16
EDEMA DE MIEMBRO SUPERIOR
1
0,16
EDEMA FACIAL
1
0,16
EMBARAZO PRUEBA POSITIVA
1
0,16
EMESIS
1
0,16
EMPEORAMIENTO DEL DOLOR ABDOMINAL
1
0,16
ENFERMEDAD EMPEORADA
1
0,16
ERROR DE MEDICACION
1
0,16
ERUPCION CUTANEA
1
0,16
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ESCLEROSIS MULTIPLE
1
0,16
ESPALDA DOLOR
1
0,16
ESPASMO FACIAL
1
0,16
ESPASMOS
1
0,16
ESQUIZOFRENIA EMPEORAMIENTO
1
0,16
ESTREÑIMIENTO
1
0,16
ESTRES AGUDO TRASTORNO
1
0,16
EXPOSICION AL FARMACO DURANTE EL EMBARAZO
1
0,16
FRACTURA MIEMBRO SUPERIOR
1
0,16
GARGANTA IRRITACION
1
0,16
HEMIPARESIA
1
0,16
HEMOGLOBINA DISMINUIDA
1
0,16
HERNIA UMBILICAL
1
0,16
HIGADO LESION
1
0,16
HIPERTENSION ARTERIAL
1
0,16
HIPOCONDRIO DERECHO DOLOR
1
0,16
HIPOESTESIA
1
0,16
HIPOXEMIA
1
0,16
HORMIGUEO CUTANEO
1
0,16
INFARTO CEREBRAL
1
0,16
INFECCION BACTERIANA
1
0,16
INFECCION RESPIRATORIA ALTA
1
0,16
INFECCION VIRICA
1
0,16
IRRITABILIDAD
1
0,16
LITIASIS URETERAL
1
0,16
LUMBAR DISC LESION
1
0,16
MAILASIA
1
0,16
MARCHA TRASTORNO
1
0,16
MICCION DOLOROSA
1
0,16
MIDRIASIS
1
0,16
NEURITIS OPTICA
1
0,16
NEUROLOGICOS HALLAZGOS ANORMALES
1
0,16
NEUROPATIA
1
0,16
NEUROPATIA MIELOOPTICA SUBAGUDA
1
0,16
NISTAGMO
1
0,16
OIDO DOLOR
1
0,16
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OJOS DOLOR
1
0,16
OLOR FETIDO DE LA ORINA
1
0,16
PARALISIS
1
0,16
PARESTESIA CUTANEA
1
0,16
PAROTIDA HIPERTROFIA
1
0,16
PETEQUIAS
1
0,16
PIEL SECA
1
0,16
PUPILAS DILATADAS
1
0,16
REACCION ALERGICA
1
0,16
SENSACION DE AHOGO
1
0,16
SENSIBILIDAD PERDIDA
1
0,16
SUDORACION AUMENTADA
1
0,16
TEMBLOR
1
0,16
TEMBLOR DE EXTREMIDADES
1
0,16
TORAX DOLOR
1
0,16
TUBERCULOSIS
1
0,16
VENAS TRASTORNO
1
0,16
VIH TEST POSITIVO
1
0,16
VOMITOS
1
0,16
TOTAL
610
100
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud
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Anexo 3. Poster
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Anexo 4. Artículo Científico
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Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación proyecto de grado Página 80
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Cita: Garzón Riaño, Sandra Milena, Arciniégas Reyes, Arlex (2017), Eventos adversos y problemas relacionados con Natalizumab reportados en Bogotá D.C 2013 – 2017, Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales, p. N. https://repository.udca.edu.co/handle/11158/857