Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación de Proyecto de Grado 1
UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES - U.D.C.A
VICERRECTORÍA DE INVESTIGACIONES
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
TRABAJO DE GRADO
CARACTERIZACION DE EVENTOS ADVERSOS CON TOCILIZUMAB
REPORTADOS EN BOGOTA D.C ENTRE LOS AÑOS 2011 – 2016
Andrea Milena Pérez Pinzón Regente de Farmacia Diana Isabel García Valencia Regente de Farmacia
UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES - U.D.C.A
VICERRECTORIA DE INVESTIGACIONES
PROGRAMA DE QUIMICA FARMACEUTICA
PROYECTO TRABAJO DE GRADO
BOGOTÁ D.C; COLOMBIA
2017
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CARACTERIZACION DE EVENTOS ADVERSOS CON TOCILIZUMAB
REPORTADOS EN BOGOTA D.C ENTRE LOS AÑOS 2011 – 2016
Andrea Milena Pérez Pinzón Regente de Farmacia Diana Isabel García Valencia Regente de Farmacia
Trabajo de grado presentado como requisito para optar al título de: Químico Farmacéutico
Director Trabajo de Grado: Juan Sebastián Sabogal Carmona Químico Farmacéutico Magister en Toxicología
UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES - U.D.C.A
VICERRECTORÍA DE INVESTIGACIONES
PROGRAMA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA
PROYECTO TRABAJO DE GRADO
BOGOTÁ D.C., COLOMBIA
2017
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Nota de aceptación _______________________________________ _______________________________________ _______________________________________
_______________________________________ Jurado 1 _______________________________________ Jurado 2
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Agradecimientos A Dios por ser nuestro motor, guía y fuente de fortaleza para seguir cada día adelante y por estar siempre presente en nuestras vidas y la de nuestras familias. A nuestros padres por su apoyo incondicional, por sus sabios consejos y por esa constante motivación para impulsarnos a seguir con perseverancia y esfuerzo. A nuestra familia que siempre han estado presentes en cada uno de los momentos vividos a lo largo de nuestra carrera, por su paciencia, colaboración y ejemplo convirtiéndose en un gran incentivo, para seguir este camino hasta lograr alcanzar nuestras metas. A nuestro director de tesis el profesor Juan Sebastián Sabogal Carmona, Químico Farmacéutico, quien siempre nos orientó, brindándonos un gran apoyo, gracias por las enseñanzas, paciencia, dedicación, tiempo y por contribuir de esta forma a nuestra realización profesional.
A la Universidad y su cuerpo de docentes por las enseñanzas, por brindarnos un espacio para recibir una formación académica, profesional y también a nivel personal. Formándonos como grandes profesionales para así poder tener un mejor futuro para nuestras familias y para nosotras.
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Abreviaturas
AINE: Antiinflamatorios no esteroides. AR: Artritis reumatoide DMARD: Fármacos modificadores de la artritis reumatoide EAM: Eventos adversos a medicamentos FARME: Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad FDA: Food and Drug administration IL 6: Interleucina INVIMA: Instituto nacional de vigilancia de medicamentos y alimentos. OMS: Organización mundial de la salud. PDFV: Programa distrital de farmacovigilancia. PNFV: Programa nacional de farmacovigilancia. PRM: Problemas relacionados con medicamentos RAM: Reacción adversa a medicamentos. RIPS: Registro de información de prestación de servicios en salud. RNM: Resultados negativos asociados a la medicación. SGSSS: Sistema general de seguridad social en salud TCZ: Tocilizumab TNF: Inhibidores del factor de necrosis tumoral
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Tabla de contenido
1. Introducción ........................................................................................................................ 13
2. Objetivos ............................................................................................................................. 16
2.1 Objetivo general ............................................................................................................. 16 2.2 Objetivos específicos...................................................................................................... 16
3. Marco teórico ...................................................................................................................... 17
3.1 Definiciones ................................................................................................................... 17 3.2 Epidemiologia de la enfermedad: (Artritis) ................................................................... 26 3.2.2 Síntomas articulares ................................................................................................... 27 3.3 Tipos de artritis............................................................................................................... 29 3.3.1 Osteoartritis: ............................................................................................................... 29 3.3.2 Artritis idiopática juvenil ........................................................................................... 29 3.3.3 Fibromialgia ............................................................................................................... 30 3.3.4 Artritis reumatoide ..................................................................................................... 30 3.4 Antecedentes de Artritis ................................................................................................. 30 3.5 Terapia farmacológica .................................................................................................... 31 3.5.1 Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad ...................................... 31 3.5.2 Línea de manejo de la artritis reumatoide con medicamentos biológicos.................. 32 3.6.1 Farmacocinética del tocilizumab ................................................................................ 34 3.6.2 Farmacodinamia del tocilizumab ............................................................................... 36 3.6.2.1 Mecanismo de acción ........................................................................................ 36 3.6.2.1.1 Interleucina ................................................................................................ 37 3.6.2.1.2 Funciones de la interleucina IL 6 .............................................................. 38 3.7 Indicaciones del tocilizumab .......................................................................................... 39
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3.8 Interacciones farmacológicas del tocilizumab ............................................................... 40 3.9 Eventos adversos ............................................................................................................ 41 3.10 Farmacovigilancia ........................................................................................................ 43 3.10.1 Marco legal de la farmacovigilancia en Colombia .................................................. 44 3.10.3 Programa distrital de farmacovigilancia (PDFV) ...................................................... 46 3.10.4 Red distrital de farmacovigilancia ........................................................................... 46 3.11 Los fallos terapéuticos .................................................................................................. 47 3.11.1 Problemas relacionados con medicamentos (PRM) ................................................. 48 3.11.2 Resultados negativos asociados a la medicación (RNM) ........................................ 49
4. Materiales y Método ........................................................................................................... 51
4.1 Tipo de investigación ..................................................................................................... 51 4.2 Diseño de la investigación ............................................................................................. 51 4.3 Selección de la muestra .................................................................................................. 51 4.5 Criterios de inclusión ..................................................................................................... 52 4.6 Criterios de exclusión ..................................................................................................... 52 4.7 Plan de análisis de datos ................................................................................................. 52
5. Resultados y discusión ........................................................................................................ 53
5.1 Clasificación de los reportes .......................................................................................... 53 5.2 Número de reportes anuales ........................................................................................... 55 5.3 Comportamiento porcentual por sexo ............................................................................ 56 5.4 Comportamiento porcentual por edad ............................................................................ 58 5.5 Número de reportes por medicamento .......................................................................... 59 5.6 Reportes por Whoart ...................................................................................................... 61 5.7 Gravedad de los reportes ............................................................................................... 64
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5.8 Reporte condición final del paciente .............................................................................. 66 5.9 Causalidad de los reportes .............................................................................................. 67 5.10 Clasificación tipo de RAM ........................................................................................... 68 5.11 Causalidad Fallo terapéutico ........................................................................................ 70
6. Conclusiones ....................................................................................................................... 72
7. Recomendaciones ................................................................................................................ 74
8. Impacto esperado ................................................................................................................. 76
9. Bibliografía .......................................................................................................................... 77
8. Anexos ................................................................................................................................. 90
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Lista de tablas
Tabla 1: Clasificación de Fármacos Antirreumáticos Tabla 2: Farmacocinética del tocilizumab Tabla 3: Interacción del tocilizumab con otros medicamentos Tabla 4: Eventos adversos Tabla 5: Algoritmo de fallos terapéuticos Tabla 6: Listado de problemas relacionados con medicamentos PRM Tabla 7: Clasificación de Resultados Negativos asociados a la Medicación (RNM) Tabla 8: Número de reportes por medicamentos, Bogotá D.C. en los años de 2011 – 2016 Tabla 9: Reporte por Whoart de eventos adversos con tocilizumab, en Bogotá D.C, en los años de 2011 – 22 de julio de 2016 Tabla 10: Clasificación SUB-WHOART Alteraciones generales Tabla 11: Clasificación SUB-WHOART Alteraciones de la piel y anexos generales Tabla 12: Clasificación SUB-WHOART Alteraciones del sistema gastrointestinal Tabla 13. Distribucion de condicion final del paciente, Bogotá D.C. en los años de 2011 –
2016
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Lista de figuras
Figura 1: Estructura del tocilizumab Figura 2: Mecanismo de acción del tocilizumab Figura 3: Funciones biológicas de la interleucina IL 6
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Lista de gráficas
Gráfica 1: Clasificación de los tipos de RAM con tocilizumab, en Bogotá D.C. 2011 – 2016 Gráfica 2: Reportes anuales de eventos adversos al tocilizumab, Bogotá D.C. en los años de
2011 –2016
Gráfica 3: Tipo de sexo en los reportes de eventos adversos al tocilizumab, Bogotá D.C. en los años de 2011 – 2016 Gráfica 4: Reportes por edad de eventos adversos al tocilizumab, Bogotá D.C. en los años de
2011 – 2016
Gráfica 5: Gravedad de los eventos adversos con tocilizumab, Bogotá D.C. en los años de
2011 – 2016
Gráfica 6: Causalidad de los eventos adversos con tocilizumab, Bogotá D.C. en los años de
2011 – 2016
Gráfica 7: Clasificación de los reportes con tocilizumab, en Bogotá D.C. 2011 – 2016 Gráfica 8: Causalidad de fallos terapéuticos con tocilizumab, en Bogotá D.C, en los años de
2011 – 2016
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Lista de anexos
Anexo 1: Artículo de análisis descriptivo
Anexo 2: Formato reporte de sospecha de eventos adversos a medicamentos (FOREAM)
Anexo 3: Folleto informativo del medicamento tocilizumab.
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1. Introducción
La artritis reumatoide es una enfermedad sistémica autoinmune, caracterizada por provocar inflamación crónica principalmente de las articulaciones que produce destrucción progresiva con distintos grados de deformidad e incapacidad funcional (1). Afecta entre 0,4% y 1% de la población de América Latina y es mucho más común en mujeres que en hombres, con una relación de 6:1 (2).
Es importante tener en cuenta que la Artritis Reumatoide se presenta con mayor frecuencia entre los 30 y 50 años de edad, lo cual conlleva a una discapacidad del paciente, pues al pasar entre 1 y 3 años de enfermedad, el 33% de los pacientes, presentan reducción de la capacidad laboral, la cual generan una reducción en la calidad de vida (3). El tratamiento farmacológico es la base del tratamiento de los diferentes tipos de artritis, cabe resaltar que los fármacos que hacen parte de ello no curan la enfermedad, estos solo mejoran los síntomas y evitan que se avance más en la enfermedad. Ahora bien, existen diferentes familias de medicamentos entre los que se encuentran los analgésicos, los corticoides, los fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad y los medicamentos biológicos. Con la aparición de las terapias bilógicas y su eficacia, esto ha traído consigo una mejora en los pacientes afectados de enfermedades reumatológicas y en caso concreto los diagnosticados con artritis reumatoide.
Por su parte, el tratamiento de la Artritis Reumatoide consiste en el uso de fármacos modificadores de la enfermedad entre los más comunes están: metotrexato (MTX), leflunomida, salazopirina o antipalúdicos, los cuales contribuyen con la disminución del
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proceso inflamatorio y retrasan la progresión de la enfermedad. En el caso de presentar una respuesta inadecuada a este tratamiento, el paso a seguir es el uso de agentes biológicos, los cuales son fármacos dirigidos contra moléculas específicas implicadas en la patogenia de la enfermedad (4).
En la actualidad existen cuatro agentes biológicos aprobados para la artritis reumatoide los cuales son: Rituximab, Abatacept, Tofacitinib y Tocilizumab, en donde este último es el primer medicamento en inhibir una proteína llamada interleucina 6 (IL-6), que se produce en exceso en las articulaciones de quienes padecen la enfermedad, además de ello, también es el único fármaco biológico con eficacia probada en monoterapia (5). De igual modo este medicamento ha sido utilizado para tratar a más de 275.000 pacientes en todo el mundo, pues está aprobado en la Unión Europea y otros muchos países incluyendo Estados Unidos, China, India, India, Brasil, Suiza y Australia (6).
Estos fármacos están diseñados a través de biología molecular, los cuales están destinados a bloquear de forma específica la acción de sustancias que juegan un papel importante en la presencia y la perturbación de la inflamación de la articulación. Son fármacos bastantes seguros, aunque pueden tener efectos adversos como una mayor predisposición a padecer infecciones o reacciones alérgicas (7).
A través de los años se han realizado diferentes ensayos clínicos para evaluar el tocilizumab y su respuesta al medicamento en pacientes con Artritis Reumatoide. Uno de ellos fue en España donde los pacientes recibieron 8mg/kg de tocilizumab cada 4 semanas en combinación con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad o en monoterapia durante un
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periodo de 20 semanas, dando como resultado en cuanto a eventos adversos, las infecciones (25%), elevación de colesterol total (38%) y transaminasas (15%) (8). En Colombia a nivel Bogotá se tienen reportes de la Secretaria de Salud de los eventos adversos ocasionados por el uso de tocilizumab. Entre los cuales se tienen que cuando se utiliza tocilizumab con antirreumáticos produce eventos adversos tales como: parálisis lingual, ahogo, pecho dolorido y edemas (9).
El presente trabajo pretende describir los reportes de eventos adversos ocasionados por el uso de tocilizumab encontrados entre los años 2011 a 22 de julio de 2016 en Bogotá Colombia.
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2. Objetivos
2.1 Objetivo general
Caracterizar los diferentes eventos adversos del tocilizumab reportados ante el programa de farmacovigilancia de la secretaria distrital de salud desde el año 2011 a 22 de julio de 2016.
2.2 Objetivos específicos
Analizar los eventos adversos con tocilizumab reportados ante el programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá desde el año 2011 a 22 de julio de 2016. Incluyendo causalidad y seriedad.
Describir los eventos adversos producidos por tocilizumab y a su vez los producidos en combinación del tocilizumab con otros medicamentos.
Proponer una estrategia comunicativa para informar los eventos adversos relacionados con el tratamiento con tocilizumab.
Proponer un artículo con los resultados de la investigación realizada.
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3. Marco teórico
3.1 Definiciones
Anticuerpo: Los anticuerpos no solo son componentes fundamentales del sistema inmunológico sino que, junto con el estudio y el descubrimiento de sus funciones, han servido como herramientas biológicas útiles usadas de rutina en las áreas diagnósticas, terapéuticas y de investigación (10).
Anticuerpos anticitrulinas: Son una clase de autoanticuerpos dirigidos contra una o más proteínas del propio individuo. Es una proteína inmune (anticuerpos) que se une a un aminoácido no estándar (citrulina) que se forma mediante la eliminación de los grupos amino de los aminoácidos naturales, arginina (37).
Anticuerpo monoclonal: Los anticuerpos monoclonales son glicoproteínas especializadas que hacen parte del sistema inmune, producidas por las células B, con la capacidad de reconocer moléculas específicas (antígenos) (10).
Antígeno: Un antígeno es cualquier sustancia, propia o extraña, que desencadena la formación de anticuerpos en el sistema inmunológico (11).
Causalidad: Los métodos de evaluación de la causalidad basan sus análisis en los criterios genéricos utilizados en epidemiologia, conocidos como los criterios de Austin Bradford-Hill
(12).
a. Definitiva: Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio,
que se manifiesta con una secuencia temporal plausible relacionada con la administración del
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medicamento, y que no puede ser explicado por la enfermedad concurrente ni por otros medicamentos ni sustancias. La respuesta a la supresión del medicamento (retirada) debe ser plausible clínicamente. El acontecimiento debe ser definitivo desde un punto de vista farmacológico o fenomenológico, utilizando, si es necesario, un procedimiento de reexposicion concluyente (12).
b. Probable: Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio,
que se manifiesta con una secuencia temporal razonable respecto a la administración del medicamento; es improbable que se lo atribuya a la enfermedad concurrente o a otros medicamentos o sustancias y al retirar el medicamento se presenta una respuesta clínicamente razonable. No se requiere tener información sobre re exposición para asignar esta definición.(12) c.
Posible: Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en cuanto a la administración del medicamento, pero puede ser explicado también por la enfermedad concurrente o por otros medicamentos o sustancias. La información respecto a la retirada del medicamento puede faltar o no estar clara. (12)
d. Improbable: acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio,
que se manifiesta con una secuencia temporal improbable relacionada con la administración del medicamento, y que puede ser explicado de forma más plausible por la enfermedad concurrente o por otros medicamentos o sustancias (12).
e.
Condicional /no clasificada: acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio, notificado como una reacción adversa, de la que es imprescindible
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obtener más datos para poder hacer una evaluación apropiada, o cuyos datos adicionales están bajo examen (12).
f.
No evaluable / inclasificable: notificación que sugiere una reacción adversa, pero que no puede ser juzgada porque la información es insuficiente o contradictoria, y que no puede ser verificada o completada en sus datos (12).
Ceruloplasmina: Glucoproteína perteneciente a las ±-2 globulinas, que transporta el cobre plasmático (13).
Clasificación alfabética de las (RAM): Las RAM han sido tipificadas según la clasificación clásica de Park y Coleman, quienes proponen cuatro categorías: A, B, C, D, y modificada, a su vez, por Edwards y Aronson, quienes incluyeron las categorías E y F, de acuerdo con la inicial de la palabra inglesa que define cada tipo de reacción (12).
a. Reacciones adversas tipo A, o (aumentadas): Son reacciones dosis dependientes, y
desde el punto de vista clínico, previsibles. Aparecen relativamente a menudo, y, en general, no revisten gravedad. Constituyen alrededor del 75% de todas las reacciones adversas de los fármacos y se manifiestan como un aumento del efecto farmacológico; en general, se deben a un exceso de concentración a la altura de su lugar de acción, por la alteración de procesos farmacocinéticas. Son más comunes en las personas mayores que en las jóvenes. Pueden estar ligadas al efecto principal del medicamento, o estarlo a una propiedad farmacológica del fármaco, pero que no es base de su aplicación terapéutica. Este tipo de reacciones se consideran de poca importancia y se relacionan con molestias gastrointestinales, cefaleas, cambios en el
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patrón del sueño, malestar, etc. Pero al paciente que las experimenta le preocupan, y pueden ser un problema importante para el buen cumplimiento del tratamiento. (12)
b. Reacciones adversas tipo B, o (raras, anómalas): No dependientes de la dosis,
pueden producirse aun con dosis subterapéuticas y son más graves que las anteriores. Incluyen las reacciones idiosincráticas, debidas a las características específicas del paciente con un componente genético, y a las reacciones alérgicas o de hipersensibilidad con un componente inmunológico; son reacciones imprevisibles, y la farmacovigilancia es de vital importancia para su conocimiento. Son reacciones cualitativamente anormales, muy heterogéneas en sus manifestaciones y que solo aparecen en determinadas personas.(12) c.
Reacciones adversas tipo C, o (crónicas): Aparecen a consecuencia de tratamientos prolongados, que pueden prolongarse por meses o, incluso, años. Aparecen a causa de la interacción permanente y mantenida de un fármaco con un órgano diana. (12)
d. Reacciones adversas tipo D, o (demoradas, retrasadas): Corresponden a las
reacciones adversas que aparecen tiempo después de la administración del fármaco, y se diferencian de las anteriores en que la exposición puede ser ocasional, y no continuada. Ejemplos de este tipo de reacciones son las malformaciones teratogénicas y la carcinogénesis. Son bastante difíciles de detectar, debido a lo prolongado del tiempo, lo que supone una dificultad para poder establecer una relación causa-efecto.(12) e.
Reacciones adversas tipo E, o (al final del uso): Ocurren al retirar la administración del medicamento. Su manejo consiste en reintroducir el medicamento y retirarlo lentamente. Ejemplos: el síndrome de retirada de opiáceos, o la isquemia miocárdica por retiro de betabloqueadores.(12)
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f.
Reacciones adversas tipo F, o (fallo inesperado de la terapia): Son reacciones adversas relacionadas con la dosis, y a menudo ocasionadas por interacciones medicamentosas. Su manejo se hace incrementando la dosis o considerando efectos de otra terapia concomitante. Ejemplo: dosis inadecuada de anticonceptivos orales; particularmente, cuando se los utiliza con inductores enzimáticos específicos (12).
Codificación Who Art: Es un manual de terminología de reacciones adversas de la OMS. Consta de dos partes: una en la cual los efectos adversos se asignan por sistemas u órganos otra en la que se encuentran los mismos pero en orden alfabético (12). Cortisol: Es un esteroide que se produce en las glándulas que están arriba de los riñones (adrenales) (14).
Efecto adverso: Son síntomas indeseables previstos que pueden presentar los pacientes ante la prescripción de un determinado tratamiento (15).
Eje hipotalamico: el eje hipotalámico juega un rol central en el sistema endocrino. Organiza las respuestas hormonales apropiadas a estímulos provenientes de centros neurológicos superiores (16).
Evento adverso: Resultado de una atención en salud que de manera no intencional produjo daño (política de seguridad del paciente). Los eventos adversos pueden ser prevenibles y no prevenibles (12).
Evento adverso a medicamento: Es cualquier episodio medico desafortunado que puede presentarse durante el tratamiento con un medicamento, pero no tiene relación causal necesaria
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con ese tratamiento; si bien se observa coincidencia en el tiempo, no se sospecha que exista relación causal (12).
Evento adverso prevenible: Resultado no deseado y no intencional, y que se habría evitado mediante el cumplimiento de los estándares del cuidado asistencial disponibles en un momento determinado (12).
Evento adverso no prevenible: Resultado no deseado y no intencional, y que se presenta pese al cumplimiento de los estándares del cuidado asistencial (12). Factor reumatoide: Es un análisis de sangre que mide la cantidad de anticuerpo del factor reumatoideo en la sangre (17).
Farmacovigilancia: Es la ciencia y actividades relacionadas con la detección, evaluación, entendimiento y prevención de los eventos adversos o cualquier otro problema relacionado con medicamentos (18).
Ferritina: La ferritina es una proteína que se une con el hierro, siendo su función la de almacenar hierro en el organismo y liberarlo de manera controlada. En el cuerpo humano, la ferritina actúa como un amortiguador contra la deficiencia y el excedente de hierro (19). Fibroblastos: Los fibroblastos son las células más comunes y menos especializadas del tejido conjuntivo. Su función es la síntesis y mantenimiento de la matriz extracelular, imprescindible para mantener la integridad del tejido conjuntivo (20). Granulocitos: Son un tipo de glóbulo blanco que tienen granulocitos, los cuales contienen proteínas. Este tipo específico de granulocitos son neutrófilos, eosinofilos y basófilos. Los granulocitos, específicamente los neutrófilos, ayudan al cuerpo a combatir infecciones bacterianas (21).
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Haptoglobina: Es una proteína plasmática que se une a la hemoglobina libre formando complejos de hemoglobina – haptoglobina, retirados de la circulación a través del hígado y catabolizados por las células del parénquima hepático (22).
Hematopoyesis: proceso por el cual se forman nuevas células sanguíneas. En la medula ósea hay unas células madre pluri potenciales que generan las distintas estirpes de las células sanguíneas: los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas. Las células que contiene la sangre están en constante renovación ya que su vida útil es limitada (23). Hemopexina: Es la proteína plasmática con mayor afinidad del grupo hemo, siendo el principal mecanismo para transportar y eliminar el grupo hemo del plasma (24). Hepcidina: La hepcidina puede ser el principal responsable del control de la absorción intestinal de hierro y su utilización por los macrófagos. (25). Homeostasis: En la homeostasis, las concentraciones de ácido en el cuerpo, la presión arterial, el azúcar en la sangre, los electrolitos, la energía, las hormonas, el oxígeno, las proteínas y la temperatura se ajustan constantemente para responder a los cambios en el interior y el exterior del cuerpo (26).
Inmunogenecidad: Se define como la capacidad de una determinada sustancia, en este caso los medicamentos biológicos, para generar respuestas inmunes, por ejemplo eventos adversos o problemas en la efectividad del medicamento. La efectividad puede disminuir cuando se generan anticuerpos frente al medicamento biológico que neutralizan su acción o aceleran su eliminación (87).
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Linfocitos b: Producen anticuerpos, proteínas (gamma-globulinas), que reconocen sustancias extrañas (antígenos) y se unen a ellas. Los linfocitos B (o células B) están programados para hacer un anticuerpo específico (27).
Linfocitos t: Son células que están programadas para reconocer, responder a y recordar antígenos. Los linfocitos T (o células T) contribuyen a las defensas inmunitarias de dos formas principales. Algunos dirigen y regulan las respuestas inmunes. Cuando son estimulados por el material antigénico presentado por los macrófagos, las células T forman linfocinas que alertan a otras células. Otros linfocitos T pueden destruir células diana (dianocitos) al entrar en contacto directo con ellas (27).
Medicamento biológico: Los productos biológicos están definidos por la organización mundial de la salud (OMS) como medicamentos obtenidos a partir de microorganismos, sangre u otros tejidos cuyos métodos de fabricación pueden incluir: crecimiento de cepas de microorganismos en distintos tipos de sustratos, empleo de células eucariotas, extracción de sustancias de tejidos biológicos, incluidos los humanos, animales y vegetales (88). Nocicepcion: Los nociceptores son receptores sensoriales que responden a estímulos que lesionan los tejidos o que podrían hacerlo, y están situados al final del axón de una neurona sensorial. Esta respuesta, que se conoce como nocicepción, consiste en la emisión de señales de dolor al sistema nervioso central, es decir, al cerebro y a la médula espinal (28). Osteoclastos: El osteoclasto es una célula multinucleada, móvil gigante, que degrada, reabsorbe y remodela huesos. Al igual que el osteoblasto, está implicado en la remodelación de hueso natural. Deriva de células hematológicas (29).
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Pannus sinovial: Formación de tejido conjuntivo muy vascularizado, de carácter inflamatorio – reactivo, tejido de granulación formado por la sinovial que recubre la superficie articular en la artritis (30).
Proteoglicanos: Son una clase especial de glicoproteínas altamente glicosiladas. Los proteoglicanos se encuentran unidos al aparato de Golgi. Actúan como moduladores de señales en proceso de comunicación entre la célula y su entorno (31).
Reacción adversa: Cualquier reacción nociva no intencionada que aparece con las dosis normales usadas en el ser humano para la profilaxis, el diagnostico o el tratamiento, o para modificar funciones fisiológicas (12).
Selectina e: Es una molécula inducible en las células endoteliales, que se caracterizó inicialmente en el endotelio del cordón umbilical humano, media en la adherencia de los granulocitos y los monocitos. (32).
Seriedad: Permite clasificar la gravedad de la RAM clasificándola como:
a. No serias – leves: No interfieren con la actividad habitual del paciente, son de corta
duración, son auto limitadas y no requieren intervención del personal de salud ni prolongación del tiempo de internamiento, y en general no necesita la suspensión del medicamento. (12)
b. No serias – moderadas: Interfieren con la actividad habitual del paciente, requiere
intervención del personal de salud para una mejor solución, aumento del tiempo de estancia hospitalaria, implica la modificación del tratamiento, aunque no necesariamente la suspensión del medicamento causante da la reacción. (12) c.
Serias o graves: Constituyen una amenaza para la vida del paciente, requieren hospitalización o la prolongación de esta, la suspensión del medicamento causante de la
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reacción y la administración de un tratamiento específico para el manejo clínico de la reacción.
(12)
Sinovitis: Inflamación de la membrana sinovial, especialmente de las articulaciones o de las vainas tendiosas. Suele ser dolorosa, en particular al hacer los movimientos, y se caracteriza por una tumefacción fluctuante, causada por un aumento del contenido del líquido sinovial (33). Sistema fibrinolitico: el sistema fibrinolitico participa en la etapa final del proceso hemostático y su función fundamental es la eliminación de la fibrina depositada en los vasos sanguíneos, por lo que tiene una notable importancia en la recanalización de los vasos trombosado (34).
Trombocitosis: La trombocitos es una condición en la que hay un excesivo número de plaquetas en la sangre (35).
3.2 Epidemiologia de la enfermedad: (Artritis)
Existen diferentes tipos de Artritis la más común es la artritis reumatoide (AR) que es una enfermedad crónica, autoinmune, caracterizada por un fuerte impacto en la funcionalidad de las personas, debido a la actividad inflamatoria que genera sobre las articulaciones. Su prevalencia varía de acuerdo con la población de estudio pero se encuentra en un rango entre 0,2% y 5% en el mundo (36).
La AR ataca a ambos sexos, su comienzo es más frecuente entre los 20 y 45 años de edad, pero hay un grupo importante de comienzo tardío después de los 60- 65 años. Desde el punto de vista familiar, la AR es más frecuente cuando existen antecedentes de esta enfermedad o de otras enfermedades reumáticas.
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En un estudio realizado por algunos miembros de la asociación colombiana de reumatología publicado en la revista Reumatology, en 394 pacientes nuevos se encontraron 55 con AR (13,9%); los síntomas más frecuentes fueron rigidez matinal, dolor e inflamación poliarticular y el mayor número de pacientes estaba en 4 y 5 década. En otro estudio similar, sobre 2.112 pacientes nuevos se encontraron 298 con AR (14,2%) de los cuales 214 correspondían al sexo femenino (72%) y 84 (28%) al masculino (37).
La artritis reumatoide, es la artritis inflamatoria más frecuente con una prevalencia global de
0.5 al 1% y en América Latina de 0.4% al momento no se dispone de datos a nivel nacional
sobre la prevalencia e incidencia de esta enfermedad. Es considerada una enfermedad grave que tiene gran impacto en la calidad de vida de los pacientes. Se ha demostrado que la mayoría de los pacientes desarrollan una enfermedad progresiva, con daño estructural, deterioro de su capacidad funcional, laboral y un aumento significativo de la morbimortalidad (89).
3.2.1 Síntomas de la artritis
El dolor articular es el síntoma más frecuente en la AR y el hinchazón articular, las articulaciones que se inflaman con más frecuencia son las muñecas, las manos, pies, codos, hombros, caderas, rodillas y los tobillos, La enfermedad a menudo empieza de forma lenta (38).
3.2.2 Síntomas articulares
Los principales síntomas de la artritis son (39):
La rigidez matutina, que dura más de una hora. Las articulaciones pueden sentirse calientes, sensibles y rígidas cuando no se usan durante una hora.
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El dolor articular a menudo se siente en la misma articulación en ambos lados del cuerpo.
Con el tiempo, las articulaciones pueden perder su rango de movimiento y volverse deformes.
Dolor torácico al respirar.
Resequedad en los ojos y boca.
Ardor, prurito y secreción de los ojos.
Nódulos bajo la piel, aunque pueden localizarse en otros órganos del cuerpo como el pulmón, corazón.
Entumecimiento, hormigueo o ardor en las manos y los pies. Dificultades para dormir.
Por su parte, el examen más común para el diagnóstico de la artritis reumatoide es el factor reumatoide, el cual es una prueba serológica inmunológica en donde (89): Un resultado de más de 40 UI pudiera considerarse anormal, los resultados pueden llegar hasta los 2000 UI o más, o pueden expresarse con un número menor indicando la dilución de la sangre a la cual se midió el FR.
Los análisis pueden ser negativos durante los primeros meses, haciendo la prueba menos útil para el diagnóstico temprano. Estos factores también existen en pacientes que no presentan ninguna enfermedad y en pacientes con otras enfermedades, pero con menor frecuencia que en los que padecen AR.
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El FR a veces puede indicar la actividad de la enfermedad, cuando el número es alto, la enfermedad es más activa y cuando es bajo lo es menos, aunque el FR no es específico de la artritis reumatoide y puede elevarse debido a una infección, gripe, etc. El FR en algunos casos puede resultar negativo aunque la persona tenga AR, a esto se le llama AR seronegativa.
La AR nunca se diagnostica basándose únicamente en este análisis. Un resultado positivo en conjunción con un examen físico (y tantos otros análisis como sean necesarios), que apuntan hacia la AR puede ayudar a hacer el diagnóstico. Valores de referencia del factor reumatoide. Un valor normal o negativo de factor reumatoide debe ser menor de 60 UI/ ml.
3.3 Tipos de artritis
3.3.1 Osteoartritis: Es una enfermedad de las articulaciones o coyunturas que se caracteriza principalmente por afectar el cartílago, este es un tejido que cubre los extremos de los huesos, permite que se deslicen suavemente el uno contra el otro y también amortigua los golpes que se producen con el movimiento físico. Cuando hay osteoartritis la parte superior del cartílago se rompe y se desgasta y como consecuencia los huesos empiezan a rosarse entre sí. La fricción causa dolor, hinchazón y pérdida del movimiento en la articulación, con el tiempo la articulación puede perder su aspecto normal (40).
3.3.2 Artritis idiopática juvenil: Enfermedad idiopática (cuya causa es desconocida) tienen una exposición clínica común que es la artritis inflamación articular acompañada de un componente sistémico. El diagnostico se establece cuando la artritis de una o más articulaciones se inicia antes de los 16 años y persiste al menos 6 semanas. Se caracteriza por
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la presencia de inflamación de la membrana sinovial o sinovitis puede causar destrucción de las estructuras intra y periarticulares. Produciendo el deterioro funcional (41).
3.3.3 Fibromialgia: Es un síndrome común que afecta causando dolor prolongado que se
propaga por todo el cuerpo. El dolor casi siempre se relaciona con fatiga, problemas de sueño, dolores de cabeza, ansiedad y depresión, las personas con fibromialgia también pueden tener sensibilidad en las articulaciones, los músculos, los tendones y otros tejidos blandos. Es más común entre las mujeres de 20 a 50 años (42).
3.3.4 Artritis reumatoide: Una condición en la que el cuerpo ataca sus propias articulaciones, ocasionando dolor, hinchazón y pérdida de la función. En pacientes que no han recibido ayuda de otros medicamentos antirreumáticos que modifiquen la enfermedad (DMARD) (43).
3.4 Antecedentes de Artritis
En la actualidad, Colombia cuenta con un sistema de diligenciamiento obligatorio para la regulación y control de la demanda de servicios de salud, por los prestadores de salud (Registro de Información de Prestación de Servicios de Salud [RIPS]), la denominación, estructura y características ha sido unificada y estandarizada para todas las entidades prestadoras de servicios de salud. En Colombia, existen muy pocos estudios epidemiológicos que permitan determinar la prevalencia de la Artritis; hasta el momento se encuentra un estudio publicado en 1998, realizado en 1995, el cual estimó la prevalencia de AR en 0,01 por cada 100 habitantes (IC 95%: 0,008-0,02) en una muestra de voluntarios (personas invitadas a consulta reumatológica gratuita) afrocolombianos del departamento del Chocó. No existe a la fecha una metodología estandarizada para determinar la prevalencia de la AR en una población, varios
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países han utilizado como método los estudios de registros clínicos, otros la búsqueda con encuestas poblacional es (como medida de tamizaje) con posterior valoración de los casos sospechosos en muestras representativas, pero todos los estudios emplearon como criterios de diagnóstico para esta enfermedad los propuestos por el American College of Rheumatology.
(44).
3.5 Terapia farmacológica
Los tratamientos actuales utilizados para tratar la AR incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), utilizados para el tratamiento del dolor y la inflamación; Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME), utilizados como terapia de primera línea para todos los casos de AR recién diagnosticados; Y modificadores de la respuesta biológica, agentes dirigidos que inhiben selectivamente moléculas específicas del sistema inmune. Los glucocorticoides y otros fármacos antirreumáticos también se usan para tratar la AR (45).
3.5.1 Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad
Los FARME, Aparentemente, modifican el sistema inmunológico, también se les denomina medicamentos de acción lenta; y es probable que se requieran muchos meses antes de que se manifiesten los efectos. Los FARME se usan principalmente para tratar la artritis reumatoide (AR). Muchos médicos comienzan un tratamiento precoz y agresivo de la AR con los medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad con la esperanza de retrasar la evolución de la enfermedad y prevenir un mayor daño de las zonas afectadas (46).
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El modelo terapéutico actual fomenta un enfoque escalonado que incorpora de forma segura varias clases de agentes disponibles actualmente:
Tabla 1. Clasificación de Fármacos Antirreumáticos
Adaptado de: Gonzaga, 2012 (46).
3.5.2 Línea de manejo de la artritis reumatoide con medicamentos biológicos
El medicamento de primera línea para la artritis reumatoide es el Abtacept. Que es una proteína de fusión desarrollada por tecnología de ADN recombinante que ejerce su efecto inhibiendo el mecanismo de estimulación, resultando en una inhibición de la actividad en linfocitos T. El
FARMACO
PRINCIPIO ACTIVO
FAME
Metotrexato Ciclosporina Leflunomida Hidrocicloroquina Azatioprina Sulfazalazina
ANTAGONISTAS TNF -
ALFA
Etanercept Rituximab Adalimumab Tocilizumab Abatacept Anakinra
GLUCOCORTICOIDES
NATURALES
Cortisona Corticosterona Hidrocortisona
GLUCOCORTICOIDES
SINTETICOS
Dexametasona Triamcinolona Prednisolona Fludrocortisona Betametasona
NO ESTEROIDE (AINE)
Aspirina Naproxeno Ketoprofeno Ibuprofeno Paracetamol
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fracaso a un medicamento biológico de primera línea no excluye la posibilidad de respuesta a un agente biológico alternativo. En caso de no haber respuesta clínica al Abatacept, este protocolo considera el uso de Rituximab como medicamento biológico de segunda línea (90). Si el tratamiento con Rituximab resulta no ser efectivo, el paso a seguir es probar con un biológico de tercera línea que en este caso sería el Golimumab. Si con este tampoco hay una respuesta clínica satisfactoria; se pasa al medicamento de cuarta línea el Tocilizumab. Este es el manejo que se da con medicamentos biológicos a los pacientes que padecen de artritis reumatoide (90).
3.6 Tocilizumab (Inmunosupresores)
El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe el receptor de la IL 6, de la subclase dirigida contra los receptores de la interleucina 6 solubles y de membrana, la cadena ligera y la cadena pesada constan de 214 y 448 aminoácidos, respectivamente ha sido relacionada con la patogenia de la artritis reumatoide y de otras inflamatorias e inmunitarias (47). Formula molecular del tocilizumab: C6428H9976N1720O2018S42 (48).
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Figura 1. Estructura del tocilizumab
Tomado de: Pharmacodia, 2016 (49).
Presentaciones y vías de administración (43): Tocilizumab solución inyectable 162mg/0.9ml; Subcutánea Tocilizumab concentrado para infusión 80 mg/4ml; Intravenosa Tocilizumab concentrado para infusión 400 mg/20ml; Intravenosa Tocilizumab concentrado para infusión 200 mg/10ml; Intravenosa
3.6.1 Farmacocinética del tocilizumab
Tocilizumab tiene un perfil farmacocinético no lineal. La concentración máxima aumenta en proporción aproximada a los incrementos en la dosificación, mientras que el área bajo la curva concentración-tiempo aumenta desproporcionadamente. A medida que aumenta la dosificación, el aclaramiento y la disminución constante de la tasa de eliminación aparente disminuyen la vida media y los tiempos medios de residencia. No se ha encontrado que la
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terapia con metotrexato, el consumo de alcohol, la edad y la raza afecten la farmacocinética del tocilizumab. Tocilizumab se une a la IL-6R soluble de una manera dependiente de la dosis y satura el receptor a aproximadamente 0,1 μg / mL. Tocilizumab también inhibe competitivamente la unión de IL-6 a IL-6R soluble; La inhibición completa se observa en aproximadamente 4 μg / ml. (50) La eliminación relativamente lenta de tocilizumab y la disminución de la depuración con elevación de la dosis son consistentes con la posibilidad de un proceso limitado de capacidad para la eliminación de este fármaco. Los niveles medibles aumentan con las infusiones secuenciales. En los ensayos clínicos, el agente se ha administrado por vía intravenosa una vez cada cuatro semanas (50).
Distribución: Después de la administración intravenosa el tocilizumab es eliminado de la circulación sanguínea en un proceso bifásico, en pacientes adultos el tocilizumab presenta un volumen e distribución central de 3.51 y un volumen de distribución periférica de 2.91 lo que suma un volumen de distribución en equilibrio de 6.41. En pacientes pediátricos el volumen de distribución central es de 1,981 y el volumen de distribución periférica es de 2,11 lo que suma un volumen de distribución en equilibrio de 4,081 (51).
Eliminación: Presenta una eliminación bifásica de la circulación. El aclaramiento total del tocilizumab depende de la concentración y es la suma del aclaramiento lineal y no lineal. El aclaramiento no lineal se estima como parámetro en el análisis de la farmacocinética poblacional. El aclaramiento no lineal dependiente de la concentración desempeña un papel importante en concentraciones bajas de tocilizumab (51).
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Tabla 2. Farmacocinética del tocilizumab
Adaptado de: Roche, 2016 (52)
3.6.2 Farmacodinamia del tocilizumab
3.6.2.1 Mecanismo de acción
Figura 2. Mecanismo de acción del tocilizumab
Tomado de: Ortiz, M. 2011 (53).
FARMACO
EDAD
DOSIS
VIDA
MEDIA
VOLUMEN DE
DISTRIBUCIÓN
INTERVALO
DE DOSIS
Tocilizumab Adulto 4mg/kg 8mg/kg
11 días
13 días
6,41
4 Semanas
(30 días) Pediátrico 8mg/kg Peso ≥ 30kg 12mg/kg Peso ≤ 30kg
16 días
23 días
4,081
4 Semanas
(30 días)
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Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une específicamente a los receptores de IL- 6 tanto solubles como unidos a membranas. Se ha demostrado que tocilizumab inhibe la señalización mediada por IL-6 que es una citosina proinflamatoria pleiotropica producida por diversos tipos celulares incluidas células T y B, los monocitos y los fibroblastos (54).
La IL-6 es una citosina multifuncional, producida por diversos tipos celulares que intervienen en funciones paracrinas locales y en la regulación de procesos sistémicos fisiológicos y patológicos como la inducción de la secreción de inmunoglobulinas, la activación de linfocitos T, la inducción de proteínas hepáticas de fase aguda y la estimulación de la hematopoyesis. Se ha implicado la IL-6 en la patogenia de enfermedades, entre ellas afecciones inflamatorias, osteoporosis y neoplasias (48).
3.6.2.1.1 Interleucina
La IL-6 es producida por diversos tipos celulares: monocitos, macrófagos, linfocitos T y B, fibroblastos, células endoteliales, sinoviocitos, células de la glía, adipocitos y células epiteliales intestinales, entre otras. Los principales estímulos para su síntesis y liberación son las infecciones por ciertos microorganismos, particularmente virus y bacterias (lipopolisacárido bacteriano) y la acción de otras citosinas, como la IL-1, TNF-α y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas. Asimismo, sus principales objetivos o dianas celulares son los linfocitos T y B, las células epiteliales, los monocitos/macrófagos y los hepatocitos. Es una citosina pluripotencial ya que tiene acciones tanto proinflamatorias como antinflamatorias. En la actualidad se la reconoce como el principal mediador de la respuesta de fase aguda; también posee efectos antinflamatorios al ejercer un control parcial sobre la producción de IL-1 y TNF-
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α. A diferencia de la IL-1 y el TNF-α, que poseen acciones proinflamatorias, los efectos de la IL-6 en la inmunidad dependen del contexto y de su concentración local, así como de la presencia o ausencia de otras proteínas reguladoras que actúan en la vía de transducción de señales, o de la concentración de su receptor soluble (55).
3.6.2.1.2 Funciones de la interleucina IL 6
Figura 3. Funciones biológicas de la interleucina IL 6
Tomado de: Tardio, 2015 (56) La interleucina IL 6 es una citosina proinflamatoria que fue identificada como un factor soluble producido por los linfocitos T, con efectos estimuladores del crecimiento celular y en la síntesis de inmonoglubulinas por los linfocitos B, inhibe la secreción de citoquinas proinflamatorias como el TNF – a y la IL- 1. Esta ejerce diferentes acciones hematológicas, inmunológicas, en el hígado, endocrinológicas y metabólicas. Es la principal estimuladora de la producción de la mayoría de proteínas de fase aguda. La IL-6 es producida por una amplia variedad de tipos celulares que incluye macrófagos endoteliales, células gliales, queratinocidos y fibroblastos. La IL 6 juega un papel importante en la patogénesis de la anemia, de
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enfermedades crónicas al inducir la producción hepática de la hepcidina, inhibe la absorción intestinal (duodenal) de hierro. Además induce la expresión de ferritina. Que promueve el almacenamiento y retención del hierro dentro del organismo. (55) Contribuye al desarrollo de osteoporosis y de destrucción articular presentes en la AR mediante la proliferación de los fibroblastos sinoviales y de la diferenciación de los osteoclastos, y sus niveles se correlacionan positivamente con la actividad de la enfermedad
(57).
La IL-6 afecta a la función de los neutrófilos, linfocitos T, linfocitos B, monocitos y osteoclastos y es el principal inductor de las proteínas de fase aguda (58). En el sistema nervioso la IL 6 es importante en la fisiología de la nocicepcion y en la fisiopatología del dolor por que parece ser uno de los estimulantes más poderosos del eje En las células del endotelio vascular la IL-6 promueve la activación mediante el aumento en la expresión de selectina- E, moléculas de adhesión intercelular. Promueve la liberación de otros mediadores proinflamatorios por parte de dichas células. También estimula la producción por parte de fibroblastos sinoviales del factor de crecimiento del endotelio vascular, que es importante en la fisiopatología de la AR (55).
3.7 Indicaciones del tocilizumab
El tocilizumab se utiliza solo y en combinación con otros medicamentos para aliviar los síntomas de ciertos tipos de artritis. (43) Artritis reumatoide: En pacientes adultos que respondieron en forma inadecuada o que fueron intolerantes a terapia previa con uno o más modificadores de la enfermedad o antagonistas del factor de necrosis tumoral. En estos pacientes tocilizumab puede darse como
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monoterapia en caso de intolerancia al metotrexato, o cuando no puede continuarse el tratamiento con metrotexato. (43) Artritis idiopática juvenil poliarticular: En pacientes de 2 o más años de edad que hayan respondido de manera insuficiente al tratamiento previo con metrotexato. Puede administrarse en monoterapia en caso de intolerancia al metrotexato o cuando sea inconveniente proseguir el tratamiento con el mismo (43).
Artritis idiopática juvenil sistémica: En pacientes de 2 años o más, como monoterapia o en combinación con metotrexato (43).
3.8 Interacciones farmacológicas del tocilizumab
La IL-6 reduce la expresión del ARNm para varias isoenzimas CYP450, incluyendo CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4. Y esta reducción de la expresión se invierte por la co- incubación con tocilizumab en concentraciones clínicamente relevantes. Por consiguiente, la inhibición de la señalización de IL-6 en los pacientes con AR tratados con tocilizumab puede restaurar las actividades de la CYP450 en niveles más altos que en ausencia del tocilizumab, lo que conduce a un aumento del metabolismo de fármacos que son sustratos de la CYP450. Este efecto es clínicamente relevante para sustratos de CYP450 con un índice terapéutico estrecho. Donde la dosis se ajusta individualmente. Cuando un paciente está en tratamiento con tocilizumab se debe monitorizar el efecto terapéutico por ejemplo de la warfarina, ciclosporina o teofilina. (48) Las citosinas que estimulan la inflamación crónica que estimulan la inflamación crónica, como la IL-6, inhiben la expresión de las enzimas del CYP450. Por tanto, la administración de
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un potente inhibidor de las citosinas, como el tocilizumab, puede invertir la expresión del
CYP450 (48).
Tabla 3. Interacción del tocilizumab con otros medicamentos Medicamento 1 Medicamento 2
Interacción Tocilizumab Simvastatina antagonistas de canal Ca, Teofilina, Warfarina, Fenitoina Ciclosporina Benzodiacepinas Atorvastatina.
Las concentraciones bajan en el AUC; es por esto que se hace necesario hacer un ajuste en la dosis del medicamento para garantizar su efectividad.
Tocilizumab Omeprazol El efecto es revertido por el tocilizumab, ya que el AUC del omeprazol disminuye en un 12% para los metabolizadores pobres y un 28% para los metabolizadores rápidos.
Adaptado de: European Medicines Agency, 2015 (59)
3.9 Eventos adversos
La seguridad del tocilizumab se realizó mediante cinco estudios de fase tres los cuales fueron distribuidos así: Controlados con doble ciego y en sus periodos de extensión. Los eventos más frecuentes se presentan en: Infecciones de las vías respiratorias superiores y nasofaringitis, Enfermedad pulmonar intersticial aumentando el riesgo de infecciones como neumonía y fibrosis pulmonar, Perforación gastrointestinal con complicaciones de diverticulitis tales como peritonitis purulenta generalizada, perforación gastrointestinal inferior, fistulas y abscesos, Reacciones a la infusión episodios de hipertensión, cefalea y reacciones cutáneas (erupción, urticaria), Anomalías hematológicas como: Neutrófilos,
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plaquetas. Elevación de las transaminasa hepáticas, Parámetros lipídicos, neoplasias malignas, reacciones cutáneas (52).
Tabla 4. Eventos adversos Clasificación por órganos Muy frecuente Frecuente Poco frecuente
Infecciones e infestaciones Infección de las vías respiratorias superiores Celulitis neumonía, herpes simple oral, herpes zóster Diverticulitis.
Trastornos gastrointestinales
Dolor abdominal ulceración bucal, gastritis.
Estomatitis úlcera gástrica.
Trastorno de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción, prurito, urticaria.
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea, mareos
Exploraciones complementarias
Elevación de las aminotransferasas hepáticas, aumento del peso Elevación de la bilirrubina total Trastornos vasculares
Hipertensión
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Leucocitopenia, neutropenia
Trastorno del metabolismo y de la nutrición
Hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración.
Edema periférico, reacciones de hipersensibilidad.
Trastornos oculares
Conjuntivitis
Trastornos respiratorios,
Tos, disnea
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torácicos y mediastínicos Trastornos renales y urinarios
Nefrolitiasis Trastornos endócrinos
Hipotiroidismo
Tomado de: Roche, 2016 (52)
3.10 Farmacovigilancia
La farmacovigilancia fue definida en el año 2002 por la organización mundial de la salud (OMS) como la ciencia que trata de recoger, vigilar, investigar y evaluar la información sobre los efectos de los medicamentos, productos biológicos, plantas medicinales y medicinas tradicionales, con el objetivo de identificar información sobre nuevas reacciones adversas y prevenir los daños en los pacientes (60).
En Colombia el programa nacional de farmacovigilancia cuenta con la política de seguridad del paciente, que desarrolla por medio de la unidad sectorial de normalización, la guía técnica “buenas prácticas para la seguridad del paciente en la atención en salud, cuyo propósito es brindar a las instituciones directrices técnicas para la operativización e implementación practica de los lineamientos en sus procesos asistenciales (61).
El programa nacional de farmacovigilancia busca generar lineamientos y directrices nacionales que faciliten realizar la vigilancia de la seguridad de los medicamentos luego que estos están siendo comercializados. En dicho programa participan pacientes, familiares, médicos tratantes, clínicas, hospitales, secretarias de salud y laboratorios farmacéuticos, entre otros. Todos ellos conforman la red nacional de farmacovigilancia, que buscan mantener
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contacto entre sí a través de reportes de eventos adversos, comunicaciones e información en relación con problemas de seguridad o uso correcto de medicamentos (18).
3.10.1 Marco legal de la farmacovigilancia en Colombia
La resolución 1403 de 2007 establece los lineamientos básicos para la farmacovigilancia y establece sus correspondientes responsabilidades al fabricante, a los integrantes del sistema general de seguridad social en salud (SGSSS), a los establecimientos farmacéuticos, a los profesionales de la salud, al personal técnico que maneje medicamentos, a los pacientes, a las autoridades de control y del sector y a la comunidad en general (62). La misma resolución asigna competencia a la entidad territorial en el tema de farmacovigilancia para recibir los reportes de sospechas de eventos adversos a medicamentos (EAM) dentro de las 72 horas siguientes a la ocurrencia del evento adverso serio y durante los primeros 5 días hábiles del mes siguiente a la ocurrencia del evento no serio (63). Decreto 2200 – junio 28 del 2005: Por el cual se reglamenta el servicio farmacéutico y se dictan otras disposiciones, con el objetivo de regular actividades y/o procesos propios del servicio farmacéutico (64).
Resolución 1403- mayo 14 del 2007: Por la cual se determina el modelo de gestión del servicio farmacéutico, se adopta el manual de condiciones esenciales y procedimientos y se dictan otras disposiciones (65).
Decreto 677- abril 26 de 1995: Por el cual se reglamenta parcialmente el régimen de registros y licencias, el control de calidad, así como el régimen de vigilancia sanitaria de medicamentos, cosméticos, preparaciones farmacéuticas a base de recursos naturales,
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productos de aseo, higiene y limpieza y otros productos de uso doméstico y se dictan otras disposiciones sobre la materia (66).
Resolución 2004009455- mayo 28 del 2004: Por la cual se establece el reglamento relativo al contenido y periodicidad de los reportes, del que trata el artículo 146 del decreto 677 de 1995
(67).
Resolución número 1446 de 8 de mayo de 2006: Por la cual se define el sistema de información para la calidad y se adoptan los indicadores de monitoria del sistema obligatorio de garantía de calidad de la atención en salud (68).
Resolución 2003 de mayo de 2014: Por la cual se definen los procedimientos y condiciones de inscripción de los prestadores de servicios de salud y de habilitación de servicios de salud
(69).
Resolución 0553 de 1 de marzo de 2017: Por la cual se modifica la Resolución 4490 de 2016 que expide la Guia de Evaluación de la Inmunogenícídad para los Medicamentos Biológicos
(91).
3.10.2 Programa Nacional de farmacovigilancia:
El Invima a traves del programa Nacional de farmacovigilancia (PNFV), trabaja en pro del uso seguro de los medicamentos, mancomunadamente con los programas institucionales. El PNFV tiene como objetivos principales recibir, analizar, retroalimentar a los reportantes, consolidar y transmitir la información relacionada con los EAM y los problemas relacionados con el uso de medicamentos (PRM) al INVIMA, a través del PNFV, y este a su vez trasmite la información al centro internacional de monitoreo de uppsala de la OMS; también, socializar información relevante para el uso adecuado de los medicamentos en Colombia. El PNFV
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constituye el nodo central de la red nacional de farmacovigilancia, la cual cuenta con dos grupos de actores (70):
Personas (pacientes, cuidadores y profesionales de la salud, médicos tratantes, odontólogos, enfermeros, químicos farmacéuticos, expendedores de drogas, etc.). Instituciones (hospitales, clínicas, autoridades seccionales de salud, laboratorios farmacéuticos, importadores y comercializadores de medicamentos, así como el invima).
3.10.3 Programa distrital de farmacovigilancia (PDFV)
La línea de acción medicamentos seguros, del área de Vigilancia en Salud Publica, está orientada a contribuir al derecho de los habitantes de la ciudad a la salud y a un ambiente sano, mediante la gestión integral de los medicamentos, los dispositivos médicos y los productos farmacéuticos para garantizar la seguridad, la eficacia y la calidad de estos, a través de acciones de promoción del uso racional, el seguimiento a las condiciones de comercialización, la gestión para regular alternativas farmacoterapéuticas y el fortalecimiento de la capacidad institucional para la gestión de los medicamentos y el fomento de la investigación de los posibles efectos en la salud ambiental.(12) El PDFV permite conocer los eventos adversos o PRM en Bogotá, para, de esta forma, conocer o ampliar la información sobre la seguridad de los medicamentos, y así promover el uso seguro y adecuado de estos (62).
3.10.4 Red distrital de farmacovigilancia
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La red distrital de farmacovigilancia es el conjunto de personas e instituciones que mantienen contacto entre sí, a través de reportes de EAM y PRM, además, de comunicaciones e información Z en relación con problemas de seguridad o uso correcto de medicamentos. La red incorpora a personas o instituciones que han establecido contactos electrónicos telefónicos o escritos con el PDFV (62).
3.11 Los fallos terapéuticos
El fallo terapéutico es considerado una reacción adversa, si se tiene en cuenta que la falta de eficacia no es deseable, y se le considera un daño, si se tiene en cuenta que no está ejerciendo la acción buscada. En la clasificación alfabética son reacciones adversas tipo F. (12) Los fallos terapéuticos constituyen una categoría de reporte a los programas de farmacovigilancia, y se hace indispensable contar con metodologías estandarizadas para su análisis, de tal forma que la información permita generar acciones en pro de los pacientes (12). Tabla 5. Algoritmo de fallos terapéuticos
FACTORES
PREGUNTAS
CATEGORIAS DE
CAUSALIDAD
Farmacocinética ¿El FT se refiere a un fármaco de cinética compleja?
Posiblemente asociado al uso inadecuado del medicamento Condiciones clínicas del paciente ¿El paciente presenta condiciones clínicas que alteran la farmacocinética?
Uso del medicamento ¿Se usó el medicamento adecuadamente?
¿El medicamento se usó de manera inadecuada?
¿El medicamento requiere un método de administración específico que requiere entrenamiento del paciente?
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Interacciones ¿Existe potenciales interacciones medicamentosas?
Competencia comercial ¿El informe se refiere explícitamente al uso de una marca genérica (o marca registrada especifica)? Notificación posiblemente inducida Calidad ¿Existe algún problema biofarmacéutico estudiado? Posiblemente asociado a un problema biofarmacéutico (calidad) ¿Existen diferencias en los sistemas de almacenamiento del medicamento?
Factores idiosincráticos u otros no establecidos ¿Existen otros factores asociados que pudieran explicar el FT? Posiblemente asociado a respuesta idiosincrática u otras razones no establecidas que pudieran explicar el FT Información insuficiente
No se cuenta con información suficiente para el análisis.
Adaptado de: Vaca, CP. Martínez, RP. López, JJ,.et al. 2012 (71)
3.11.1 Problemas relacionados con medicamentos (PRM)
Se define como PRM a aquella experiencia indeseable del paciente que involucra a la terapia farmacológica y que interfiere real o potencialmente con los resultados deseados del paciente y se especifica que para que un suceso sea calificado de PRM deben de existir al menos dos condiciones (72):
1) El paciente debe estar experimentando o debe ser posible que experimente una
enfermedad o sintomatología.
2) Esta patología debe tener una relación identificable o sospechada con la terapia
farmacológica.
Tabla 6. Listado de problemas relacionados con medicamentos PRM
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Listado de problemas relacionados con medicamentos Administración errónea del medicamento. Errores en la prescripción. Características personales.
Incumplimiento de la terapia.
Conservación inadecuada.
Interacciones medicamentosas.
Contraindicación.
Otros problemas de salud que afectan el tratamiento.
Dosis, pauta o duración inadecuadas. Probabilidad de efectos adversos. Duplicidad.
Problema de salud insuficientemente tratado.
Errores en la dispensación.
Otros.
Adaptado de: Comité de Consenso, 2007 (72)
3.11.2 Resultados negativos asociados a la medicación (RNM)
Se definen como resultados en la salud del paciente que son inadecuados al objetivo de la farmacoterapia y asociados al uso o el fallo en el uso de medicamentos (72).
Tabla 7. Clasificación de Resultados Negativos asociados a la Medicación (RNM)
NECESIDAD
Problemas de Salud no tratado: El paciente sufre un problema de salud asociado a no recibir una medicación que necesita.
Efecto de medicamento innecesario: El paciente sufre un problema de salud asociado a recibir un medicamento que no necesita.
EFECTIVIDAD
Inefectividad no cuantitativa: El paciente sufre un problema de salud asociado a una inefectividad no cuantitativa de la medicación.
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Adaptado de: Comité de Consenso, 2007 (72)
Inefectividad cuantitativa: El paciente sufre un problema de salud asociado a una inefectividad cuantitativa de la medicación.
SEGURIDAD
Inseguridad no cuantitativa: El paciente sufre un problema de salud a una inseguridad no cuantitativa de un medicamento.
Inseguridad cuantitativa: El paciente sufre un problema de salud asociado a una inseguridad cuantitativa de un medicamento.
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4. Materiales y Método
4.1 Tipo de investigación
El presente es un estudio observacional descriptivo de serie de casos de corte transversal. Se utiliza la metodología Case Reports (CARE), la cual es un relato que describe un problema médico que afecta a uno o varios pacientes, la calidad de esta metodología, se basa en las listas de chequeos que contiene, pues corresponden a una alternativa sencilla y útil para la presentación de los resultados. Bajo la metodología (CARE), se garantiza la confidencialidad del paciente reportante, garantizándole que no serán revelados datos como: su nombre, número de identificación, ni diagnósticos de su historia clínica (73).
4.2 Diseño de la investigación
Esta investigación es de diseño Retrospectivo- documental – transversal, ya que la información fue tomada de la base de datos permitida por el programa nacional de farmacovigilancia de la Secretaria de Salud de Bogotá, donde se reportados los casos de eventos adversos con tocilizumab entre los años 2011 – 2016.
4.3 Selección de la muestra
Para esto se tuvo en cuenta la totalidad de eventos adversos con tocilizumab reportados en la base de datos del programa de farmacovigilancia de la secretaria distrital de Bogotá, teniendo en cuenta que estos reportes estén comprendidos entre los años 2011- 2016.
4.4 Variables descriptivas de los eventos adversos
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Se incluyeron dentro del estudio las siguientes variables: Reportes anuales, datos del paciente (de sexo y edad), tipo de reporte, tipo de RAM, seriedad, distribución final del paciente, causalidad, WHOART, SUB WHOART.
4.5 Criterios de inclusión
Se incluyeron los problemas relacionados con medicamentos (PRM) y los eventos adversos con medicamentos (EAM), relacionados con tocilizumab presentados entre los años 2011 a 22 de julio de 2016 reportados en el programa de farmacovigilancia de Bogotá D.C.
4.6 Criterios de exclusión
Se realizó exclusión de reportes de sustancias diferentes al tocilizumab.
4.7 Plan de análisis de datos
Para llevar a cabo el análisis de datos se realizó una clasificación donde se utilizaron herramientas estadísticas y el software Microsoft Excel.
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5. Resultados y discusión
Durante los años 2011 - 2016 se recopilo una serie de casos relacionados con los reportes de eventos adversos con Tocilizumab, los cuales se encuentran registrados en el programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C. A continuación se presenta el análisis realizado de estos casos, en donde hubo un total de 102 reportes, de los cuales el 99% corresponden a reacciones adversas por medicamento y el 1% a problemas relacionados a medicamentos. Es de resaltar que no se presenta ninguna exclusión en los casos, ya que no se encontraron reportes de reacciones adversas de sustancias diferentes al tocilizumb. A pesar de que las notificaciones por reacciones y eventos adversos según reglamentación deben de ser de estricta obligatoriedad; la base suministrada posee campos sin llenar, lo que dificulta la clasificación, esto se pudo dar por falta de información en las personas encargadas de recibir y procesar estos datos.
Teniendo en cuenta lo descrito anteriormente, se puede decir que la base de datos hace una aproximación que puede dar una estimación, para tratar de llegar a un dato real, respecto a los eventos adversos con Tocilizumab.
5.1 Clasificación de los reportes
A continuación se representan el número de reportes de eventos adversos al Tocilizumab, entre los años 2011 a 2016 teniendo en cuenta la clasificación de los reportes, esta gráfica muestra que las reacciones adversas al medicamento (RAM) predominan frente a los problemas relacionados a medicamentos (PRM).
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Gráfica 1. Clasificación de los reportes con tocilizumab, en Bogotá D.C. 2011 – 2016
Fuente: programa distrital de farmacovigilancia. Secretaria distrital de salud. (2011- 2016) En la gráfica 1 se puede evidenciar que las reacciones adversas por medicamentos reportan 101 casos, las cuales presentaron síntomas tales como; cefalea, prurito, mareo, leucopenia, entre otras. Por su parte se reporta un caso de problema relacionado al medicamento, el cual ocasiono taquicardia, ansiedad y fatiga. Según estudios publicados en la revista Clinical Pharmacy, la incidencia de las Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM) varían ampliamente, desde el 0.7% al 35%, y se ha informado que las RAM pueden ser una causa significativa de morbilidad, ingreso hospitalario, muerte, prolongación de la hospitalización y aumento del gasto (74). Por su parte se encuentra que los problemas relacionados a medicamentos son un problema frecuente, pero poco estudiado ya que requieren una mejor evaluación (75).
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5.2 Número de reportes anuales
A continuación se representan el número de reportes de eventos adversos al Tocilizumab, entre los años 2011 a 2016 teniendo en cuenta los casos registrados en cada año, esta gráfica muestra un comportamiento ascendente a través de los años.
Gráfica 2. Reportes anuales de eventos adversos al tocilizumab, Bogotá D.C. en los años de
2011 – 2016
Fuente: programa distrital de farmacovigilancia. Secretaria distrital de salud. (2011- 2016) En la gráfica 2 se puede evidenciar que el número de reportes es ascendente en el periodo comprendido entre 2011-2015. En el año 2011 se reportaron 4 casos y en el 2015 se reportaron 35 casos. Sin embargo en el 2016 se observa que el número de reportes disminuye respecto al del 2015; esto se pudo deber a que los datos solo están reportados hasta el séptimo mes del año, provocando de esta manera un porcentaje menor respecto al del año anterior y a su vez causando un impacto en la tendencia de los reportes.
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Al analizar los datos de los reportes anuales de eventos adversos al Tocilizumab, se evidencia que la diferencia entre el último año y el anterior, puede deberse a que anteriormente no se brindaba la suficiente información acerca de las reacciones adversas o del como reportar dichas situaciones. En la actualidad se cuenta con información necesaria para que el paciente este informado de las posibles cambios que se den frente al inicio del tratamiento con cierto medicamento y también como debe reportar los mismos, es por ello que cada año se ha aumentado el número de reportes, un ejemplo claro es un estudio realizado por la Universidad Tecnológica de Pereira, en las bases de datos de una empresa distribuidora de medicamentos, pues ellos observaron que año tras año los reportes de RAM aumentaron, puesto que en el 2007 se presentaron 198 y en 2012 llegaron a los 2.099 casos reportados, lo que coincide con la tendencia global (76).
Teniendo en cuenta lo anterior, vale la pena realizar una aproximación en la base datos suministrada, ya que esta solo contiene información hasta julio 22 de 2016, por tanto al hacer una extrapolación de los datos se encuentra que a diciembre del mismo año, se debieron haber registrado 43 casos en total de eventos adversos al tocilizumab, contando con el hecho de que Colombia en los últimos años ha estado aceptando la “cultura del reporte”, pero desafortunadamente la notificación de las IPS aún es limitada y el número de reportes provenientes de la comunidad es bajo o inexistente; es por ello que la falta de información en las notificaciones dificulta el análisis de los eventos adversos (77).
5.3 Comportamiento porcentual por sexo
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A continuación se representan el número de reportes de eventos adversos al Tocilizumab, entre los años 2011 a 2016 teniendo en cuenta el tipo de sexo, esta gráfica muestra que las mujeres son las que registran mayor número casos respecto a los hombres.
Gráfica 3. Tipo de sexo en los reportes de eventos adversos al tocilizumab, Bogotá D.C. en los años de 2011 – 2016
Fuente: programa distrital de farmacovigilancia. Secretaria distrital de salud. (2011- 2016) En la gráfica 3 se puede evidenciar que el sexo femenino es el que reporta mayor número de casos el cual es de 89 y el sexo masculino reporta 12 casos, esta diferencia se debe a la farmacocinética de los hombres y mujeres, pues en las mujeres al haber un mayor volumen de distribución, esto se traduce en una mayor semivida de eliminación, acumulación del fármaco a nivel tisular y mayor incidencia de efectos adversos si no se realiza un ajuste de la dosis (78).
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En cuanto a la enfermedad que padecen estos pacientes, estudios a nivel mundial reportan que una de cada cuatro mujeres tiene artritis reumatoide, por su parte en hombres sucede uno de cada cinco; según César Jiménez, médico internista y reumatólogo de la Asociación Colombiana de Reumatología (Asoreuma), uno de los factores de riesgo son las hormonas que influyen sobre todo en el tipo de artritis que se origina por enfermedades autoinmunes, es decir, cuando las células atacan por equivocación el propio organismo en lugar de protegerlo (79).
5.4 Comportamiento porcentual por edad
A continuación se representan en quinquenios el número de reportes de eventos adversos al Tocilizumab, entre los años 2011 a 2016 teniendo en cuenta la edad de los pacientes, esta gráfica muestra que las edades que contiene mayor número de casos es la de los mayores de 50 años.
Gráfica 4. Reportes por edad de eventos adversos al tocilizumab, Bogotá D.C. en los años de
2011 – 2016
Fuente: programa distrital de farmacovigilancia. Secretaria distrital de salud. (2011- 2016)
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En la gráfica 4 se puede evidenciar que el rango de edad que presenta mayor número de reportes de eventos adversos es el de 60 a 64 años con 18 casos, posterior a ellos se encuentra el rango de 50 a 54 años con 15 casos reportados, por su parte las edad que comprenden entre los 5 a 34 años fueron las que reportaron menos casos. Al realizar el análisis pertinente, se evidencia que los rangos de edad donde hay más probabilidad de presentar reacciones adversas al tratamiento con Tocilizumab son los adultos, puesto que un informe de polifarmacia y morbilidad en adultos la revista médica clínica las condes, considera que el proceso de envejecimiento altera la forma en que los fármacos actúan en el adulto, pues se generan cambios en la farmacocinética y la farmacodinamia (80). Por su parte, en el adulto mayor existen varios factores de riesgo que contribuyen a las reacciones adversas por medicamentos, tales como; polipatologia, polifarmacia, entre otros; todo ello conduce a que la frecuencia de presentar reacciones adversas por medicamentos sea dos a siete veces mayor en el anciano que en los menores de 60 años (81).
5.5 Número de reportes por medicamento
En la siguiente tabla se muestra, el número de reportes de eventos adversos con Tocilizumab y Tocilizumab en combinación otros medicamentos entre los años 2011 a 2016. Tabla 8. Número de reportes por medicamentos, Bogotá D.C. en los años de 2011 – 2016 Medicamentos Número de reportes Porcentaje % Tocilizumab
97
95
Tocilizumab con otros
5
5
Fuente: programa distrital de farmacovigilancia. Secretaria distrital de salud. (2011- 2016)
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En la tabla 8 se puede evidenciar que el Tocilizumab tiene 97 reportes, por su parte se observa que 5 casos corresponden al uso del Tocilizumab con otros medicamentos A continuación se observa la interacción del Tocilizumab con otros medicamentos: Tocilizumab + Sulfasalazina + Abatacept El uso de varios medicamentos de forma concomitante puede traer grandes inconvenientes ya que por este motivo se pueden presentar muchas más reacciones adversa; los pacientes polimedicados tienen más altas posibilidades de RAM, graves. En este grupo de medicamentos que son antirreumáticos la sulfasalazina un antirreumático normal y el adalimumab, abatacept, tocilizumab y etanercept son antirreumáticos biológicos este grupo de medicamentos presentan reacciones adversas muy similares entre sí. Según la literatura no se cuenta con estudios que puedan especificar cuál es realmente la interacción entre los medicamentos biológicos. (82). Tocilizumab + Leflunomida Posible potenciación de los efectos adversos y tóxicos de leflunomida, las reacciones adversas de tocilizumab con leflunomida son alteraciones de las células blancas, leucopenia, neutropenia (83).
Teniendo en cuenta un informe de medicamentos esenciales y productos de salud, este afirma que las interacciones fármaco-fármaco son algunas de las causas más frecuentes de efectos adversos. Cuando se administran dos fármacos a un paciente, pueden actuar de manera independiente o interactuar entre sí. La interacción puede aumentar o disminuir los efectos de los fármacos implicados y puede causar toxicidad inesperada. A medida que surgen fármacos más nuevos y más potentes, aumenta el riesgo de interacciones farmacológicas graves (84).
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5.6 Reportes por Whoart
La Organización Mundial de la Salud (OMS), hace la descripción de las reacciones adversas a medicamentos, mediante la terminología de WHOART (WHO – Adverse Reaction Terminology, ART).
En la siguiente tabla se muestra los reportes por Whoart de eventos adversos al tocilizumab entre los años 2011 a 2016 donde se especifica los principales órganos que puede llegar a afectar las reacciones adversas con tocilizumab.
Tabla 9. Reporte por Whoart de eventos adversos con tocilizumab, en Bogotá D.C, en los años de 2011 – 2016 Clasificación WHOART No. de casos Alteraciones generales
29
Alteraciones de la piel y anexos
27
Alteraciones del sistema gastrointestinal
20
Alteraciones del sistema respiratorio
14
Alteraciones del sistema nervioso central y periferico
14
Alteraciones de las celulas blancas
11
Alteraciones de los mecanismos de resistencia
9
Alteraciones cardiovasculares generales
8
Alteraciones psiquiatricas
5
Alteraciones del sistema urinario
3
Alteraciones en el sitio de administración
3
Alteraciones de la visión
3
Alteraciones del ritmo y la frecuencia cardiacas
1
Neoplasias
1
Alteraciones reproductivas de la mujer
1
Alteraciones metabólicas y nutricionales
1
Alteraciones de las plaquetas, el sangrado y la cougulacion
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Las tablas 10, 11 y 12 muestran la clasificación de las SUB-WHOART, donde se puede observar como el tocilizumab afecta a cada sistema y los efectos adversos que son producidos por el fármaco.
Tabla 10. Clasificación SUB-WHOART Alteraciones generales Sub-grupo No. de casos Porcentaje
%
Malestar general
9
31,03
Falta de efecto
3
10,34
Respuesta terapeutica disminuida
3
10,34
Fatiga
3
10,34
Lipotimia (no amnesia)
2
6,90
Reacción vasovagal
2
6,90
Dolor de la pared torácica
2
6,90
Edema de extremidades
1
3,45
Muerte
1
3,45
Hipotermia
1
3,45
Infecciones
1
3,45
Tuberculosis
1
3,45
En la tabla 10 se observan las alteraciones generales, donde se evidencias los siguientes subgrupos: malestar general, falta de efecto, respuesta terapéutica disminuida, fatiga, lipotimia, reacción vasovagal, dolor de la pared torácica, edema de extremidades, muerte, hipotermia, infecciones, tuberculosos. Teniendo en cuenta los resultados de la tabla se puede evidenciar que el sub-grupo de malestar general es el que reporta mayor número de casos el cual es de 9.
Tabla 11. Clasificación SUB-WHOART Alteraciones de la piel y anexos
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Sub-grupo No. de casos Porcentaje
%
Erupción
10
37,04
Prurito
5
18,52
Urticaria
3
11,11
Piel seca
3
11,11
Cabello, caida
2
7,41
Ulceración mucocutanea
1
3,70
Piel hiperpigmentada
1
3,70
Uñas quebradizas
1
3,70
Ampollas
1
3,70
En la tabla 11 se observan las alteraciones de la piel y anexos, donde se evidencian los siguientes subgrupos: erupción, prurito, urticaria, piel seca, caída cabello, ulceración mucocutanea, piel hiperpigmentada, uñas quebradizas, ampollas. Teniendo en cuenta los resultados de la tabla se evidencia que el subgrupo de erupción es el que reporta mayor número de casos el cual es de 10.
Tabla 12. Clasificación SUB-WHOART Alteraciones del sistema gastrointestinal Sub-grupo No. de casos Porcentaje % Nauseas
4
20
Vomito
4
20
Diarrea
4
20
Malestar de estomago
3
15
Infección gastrointestinal
1
5
Pancreatitis
1
5
Diarrea sanguinolenta
1
5
Mucositis secundaria
1
5
Sequedad de boca
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En la tabla 12 se observan las alteraciones del sistema gastrointestinal donde se evidencian los siguientes subgrupos: nauseas, vómito, diarrea, malestar de estómago, infección gastrointestinal, pancreatitis, diarrea sanguinolenta, mucositis secundaria y sequedad de boca. Teniendo en cuenta los resultados de la tabla se evidencia que los subgrupos de nausea, vómito y diarrea son los que reportan el mayor número de casos el cual es de 20 (9). Las subwhoart de mayor porcentaje, evidencian la relación que hay entre ellas y el uso del medicamento, por su parte las subwhoart de menor porcentaje son debidas a efectos normales del Tocilizumab o por interacciones con otros medicamentos. En el caso que presenta la muerte del paciente, esta se puede dar por posibles complicaciones con eventos adversos debidos al tratamiento con tocilizumab, pero en este caso es importante mencionar que hasta no ser comprobado medicamente la reacción adversa no necesariamente es la causante del deceso del paciente (9).
5.7 Gravedad de los reportes
A continuación se representan el número de reportes de eventos adversos al Tocilizumab, entre los años 2011 a 2016 teniendo en cuenta la gravedad de los reportes, esta gráfica muestra el número de casos en su clasificación de No serio- Moderado, No serio- Leve y Serio- Grave. Gráfica 5. Gravedad de los eventos adversos con tocilizumab, Bogotá D.C. en los años de
2011 – 2016
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Fuente: programa distrital de farmacovigilancia. Secretaria distrital de salud. (2011- 2016) En la gráfica 5 se puede evidenciar que la categoría de No serio-Moderado reporta 68 casos, posteriormente se observa que la categoría de No serio-Leve reporta 17 casos, seguido a esto se observa que la categoría de Serio-Grave, cuenta con 13 casos y finalmente se observa que 4 reportes no se encuentran clasificados pues no cuentan con la información necesaria para llevar a cabo el análisis.
El comportamiento de las reacciones adversas a medicamentos en cuanto a la clasificación de la gravedad, reportó que la mayoría de casos fue de la categoría de No serio-Moderado, puesto que los pacientes requirieron de intervención del personal de salud y un aumento en la hospitalización. Por su parte se reportaron menos casos de No serio-leve, pues los pacientes no necesitaron de intervención médica. Finalmente se observa que pocos casos requirieron de hospitalización y suspensión del medicamento, los cuales se clasifican en Serio-Grave. También está incluido en serio- grave el fallecimiento de un paciente, esta situación se presentó como único caso. Según la literatura consultada, estos eventos adversos se clasifican de acuerdo
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a la gravedad dada por el desenlace y a la intensidad de la manifestación clínica, por tanto su análisis debe orientarse con base en el resultado final del evento, que puede ser: fallecimiento; amenaza a la vida, hospitalización del paciente o prolongación de la misma; e incapacidad / invalidez persistente o significativa, o es una anomalía congénita / defecto de nacimiento (85).
5.8 Reporte condición final del paciente
En la siguiente tabla se muestra, la distribución final de los pacientes registrados en la base de datos entre los años 2011 a 2016, en esta se observa el número de reportes que se dieron en atención médica y en muerte en donde se registró un caso para este último. Tabla 13. Distribucion de condicion final del paciente, Bogotá D.C. en los años de 2011 –
2016
Condición final del paciente Número de reportes Porcentaje % Atención médica
101
99%
Muerte
1
1%
Fuente: programa distrital de farmacovigilancia. Secretaria distrital de salud. (2011- 2016) En la tabla 13 se puede evidenciar la distribución de la condición final del paciente, en donde
101 casos reportados, corresponden a atención médica. Por su parte se reportó un caso de
muerte, en donde el paciente fallecido correspondía a un niño de 7 años de edad, el cual fue diagnosticado en 2013 con artritis idiopática Juvenil de inicio sistémico. Luego en 2014 inicia tratamiento con Tocilizumab y posteriormente en 2015 se hace un ajuste de dosis. El día 7 de agosto de 2015 llega a urgencias presentando un cuadro febril de 1 día, con deposición diarreica
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con sangre, episodios eméticos y dolor abdominal. A pesar de reanimación presenta evolución tórpida y finalmente fallece al siguiente día.
5.9 Causalidad de los reportes
A continuación se representan el número de reportes de eventos adversos al Tocilizumab, entre los años 2011 a 2016 teniendo en cuenta la causalidad de los reportes, esta gráfica muestra el número de casos en la clasificación de Posible, Probable, Definitiva, Condicional/No clasificada, No evaluable/Inclasificable e Improbable.
Gráfica 6. Causalidad de los eventos adversos con tocilizumab, Bogotá D.C. en los años de
2011 – 2016
Fuente: programa distrital de farmacovigilancia. Secretaria distrital de salud. (2011- 2016) En la gráfica 6 se puede evidenciar que la categoria con mayor número de reportes en cuanto a causalidad de los eventos adversos es la de Posible, ya que cuenta con 46 casos; posterior a
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ello, se encuentran las caterogias de probable y definitiva con 29 y 14 casos respectivamente. Por su parte, las categorias que presentan menor cantidad de reportes es la de Condicional/No clasificada con 7 casos, No evaluable/Inclasificable con 5 casos y finalmente la categoria de Improbable tan solo se reporta 1 caso.
El comportamiento de las reacciones adversas a medicamentos, en cuanto a la clasificación de la causalidad, reportó que los casos clasificados en la categoría de Posible, reportan un acontecimiento clínico por la intervención con otros fármacos. Posteriormente a ello se encuentra la categoría de probable, en la cual los casos nos indican es una secuencia temporal razonable en la relación con la administración del medicamento. La categoría de definitiva aparece en menor porcentaje a las anteriores, esto se debe a que en ella, los casos indicaban la supresión del fármaco, el cual debe ser plausible clínicamente.
Por su parte se encuentran en menor porcentaje las categorías de Condicional/No clasificada, la cual se debe a una notificación como reacción adversa, en donde otros datos están bajo examen; así mismo se observan 5 casos de No evaluable/Inclasificable, pues en este se encuentran casos con información insuficiente; por su parte y con el menor porcentaje se encuentra la categoría de Improbable, la cual se explica de la forma más plausible por la enfermedad concurrente. Según la OMS se utiliza el método de algoritmo de causalidad de acuerdo al evento clínico, con una consecuencia temporal razonable a la administración del medicamento, pues esta podría ser explicada por la enfermedad de base u otro medicamento
(86).
5.10 Clasificación tipo de RAM
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A continuación se representan el número de reportes de eventos adversos al Tocilizumab, entre los años 2011 a 2016 teniendo en cuenta la clasificación de los tipos de RAM, (A, B, C, F), esta gráfica muestra que la clasificación tipo B, es la que presenta mayor número de casos, frente a las demás.
Gráfica 7. Clasificación de los tipos de RAM con tocilizumab, en Bogotá D.C. 2011 –
2016
Fuente: programa distrital de farmacovigilancia. Secretaria distrital de salud. (2011- 2016) En la gráfica 7 se puede evidenciar que la RAM tipo B es la que tiene mayor número de reportes el cual es de 59, luego le sigue la de tipo A, la cual cuenta con 28 reportes. Las RAM tipo C y F muestran 6 reportes y finalmente se observa que 3 reportes del total no se encuentran clasificados pues no cuentan con la información necesaria para llevar a cabo el análisis. Teniendo en cuenta la clasificación de las reacciones adversas al medicamento, se evidencia la similitud con la literatura, pues los de tipo B son los que se reportan con mayor frecuencia, ya
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que se relacionan con un cambio cualitativo de la respuesta del paciente al medicamento, por su parte los RAM de tipo A, representan un cambio cuantitativo en la respuesta al medicamento. Finalmente se dice que los RAM de tipo C y F, los cuales se encuentran en menor proporción, corresponden a tratamientos farmacológicos prolongados y a fallos terapéuticos, respectivamente (77).
5.11 Causalidad Fallo terapéutico
A continuación se representan el número de reportes de eventos adversos al Tocilizumab, entre los años 2011 a 2016 teniendo en cuenta la causalidad de fallos terapéuticos, esta gráfica muestra que hay igual número de casos que se registran en posiblemente asociado al uso del medicamento y posiblemente asociado a respuesta idiosincratica u otras razones no establecidas.
Gráfica 8. Causalidad de fallos terapéuticos con tocilizumab, en Bogotá D.C, en los años de
2011 – 2016
Fuente: programa distrital de farmacovigilancia. Secretaria distrital de salud. (2011- 2016)
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En la gráfica 8 se evaluó según el algoritmo del Centro de Información en Medicamentos de la Universidad Nacional de Colombia (CIMUN), donde se puedo evidenciar que la categoría de causalidad de posiblemente asociado al uso inadecuado del medicamento contiene 3 casos; por su parte se ve que la categoría de posiblemente asociado a respuesta idiosincrática u otras razones no establecidas que pudieran explicar el FT reporta 3 casos. Teniendo en cuenta los resultados, se evidencia la similitud de la literatura, puesto que los casos que hacen parte de la categoría de posiblemente asociados al uso del medicamento, se dieron debido a la falta de cumplimiento del tratamiento, por su parte los otros fallos terapéuticos clasificados en posiblemente asociados a respuesta idiosincrática u otras razones no establecidas que pudieron explicar el FT, se dieron debido a que en el momento del tratamiento otros factores intervinieron en el proceso tales como el peso, algún problema biofarmaceutico, entre otros factores (9).
Finalmente, con el análisis realizado y con la información recolectada se propone un folleto que contiene fundamentos acerca del medicamento, la patología que padecen los pacientes, los principales eventos adversos que tiene el medicamento y sus respectivas recomendaciones, esto se hace con fines informativos para que el paciente entienda los problemas que puede traer la administración del medicamento y los controles que se deben realizar para prevenir complicaciones en el futuro (Anexo 3), unido a esto se propuso también un artículo donde se busca de forma breve plasmar los resultados en un artículo científico con lo referente al tocilizumab y sus eventos adversos (Anexo 1).
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6. Conclusiones
Se concluye que en los reportes de farmacovigilancia relacionados con eventos adversos al tocilizumab en la ciudad de Bogotá D.C entre los años 2011- 2016, se evidencian 102 casos de los cuales 101 reportes pertenecen a RAM y uno a PRM. También, el medicamento presenta gran variedad de eventos adversos, dentro de los cuales los más relevantes y los que se presentan con mayor frecuencia son: cefalea, leucopenia, prurito, respuesta terapéutica disminuida y falta de efecto, al igual los reportes por seriedad reflejan que el porcentaje más alto fue el que corresponde a casos no serios moderados. En cuanto a la causalidad de reportes al hacer la clasificación se determinó como posible en la ocurrencia de la RAM.
Al observar los rangos de edades, la investigación nos arroja que los eventos adversos con tocilizumab se presentan con mayor frecuencia en pacientes de sexo femenino mayores a 50 años, ya que dentro de este rango de edad encontramos un número mayor de pacientes que padecen de artritis reumatoide, también todo esto puede deberse a cambios asociados al envejecimiento en la función y composición corporal que requieren ser considerados para la selección del fármaco y dosis a utilizar. A su vez en su gran mayoría el sexo femenino es quien presenta mayor número de eventos adversos, por ser ellas las más propensas a padecer artritis reumatoide.
Teniendo en cuenta el análisis de los reportes se obtiene de forma contundente información que ayuda a identificar los EAM y RAM más comunes presentados al estar
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en tratamiento con tocilizumab; permitiendo así desarrollar estrategias informativas y educativas dirigidas al personal de salud y pacientes para la prevención.
Se desarrolla como pieza científica un artículo que servirá como base para toda la comunidad en general, acerca de los eventos relacionados con Tocilizumab. (ANEXO No. 1)
Es importante la educación al paciente, pues se sugiere realizar charlas didácticas de forma sencilla y clara, donde se le explique los problemas que puede traer la administración de algunos medicamentos y los controles que se deben tener en cuenta para evitar complicaciones más graves en su salud. En dichas charlas dirigidas a los pacientes se les debe entregar un folleto que hable del medicamento, de la patología para la cual está indicado , los principales eventos adversos que tiene el medicamento y los pasos para una mejor supervisión de los EAM y RAM para así llevar un mejor control de los mismos. (ANEXO No. 3)
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7. Recomendaciones
Es importante reportar de forma correcta y completa ante el programa nacional de farmacovigilancia de la secretaria de salud, los EAM y las RAM, ya que si faltan datos indispensables la información es no clasificable y no se podría tener un dato preciso y real de los reportes recibidos, tampoco se puede saber que tan recurrentes y comunes son cada uno de los eventos adversos presentados por el tratamiento con el medicamento. Si se hace un plan de mejoramiento en la calidad de la información, se puede contribuir a evitar daños y complicaciones graves a largo plazo. Para esto se hace necesario que el personal de salud encargado de estos reportes reciban la asesoría y/o capacitación necesaria para que en el momento de hacer sus reportes de eventos adversos o reacciones adversas los diligencien de forma correcta permitiendo así una información clara, precisa y confiable, por tanto se tendrán análisis más certeros y confiables en las bases de datos correspondientes y de esta manera tener un mayor control general en salud.
Para mejorar la calidad en la información de reportes de eventos adversos se debe crear una red donde estén interrelacionadas entre si cada una de las EPS e IPS. Creando de esta forma un programa donde todo vaya sistematizado, registros de reportes digitalizados y así tener un mayor control de toda la información suministrada. (En el ANEXO No. 2 se encuentra el formato de reportes de sospecha de eventos adversos a medicamentos FOREAM.)
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Desde nuestra perspectiva como químicos farmacéuticos, es de vital importancia contribuir con un trabajo activo en la realización de programas de atención farmacéutica y seguimiento farmacoterapeutico, pues de esta manera se ayuda al paciente y se procurar al máximo reducir los posibles eventos adversos.
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8. Impacto esperado
El presente proyecto, pretende recopilar toda la información necesaria para llevar a cabo un análisis y caracterización de los eventos adversos del Tocilizumab. De igual modo se espera contribuir con la evaluación de beneficios, efectividad y promoción de su uso adecuado.
Es de resaltar que estos datos deben servir como herramienta para minimizar la Aparicio de eventos adversos o que puedan ser controlados bajo parámetros del programa de farmacovigilancia. Es importante, contribuir con este programa puesto que se mejora la cantidad y calidad de la información.
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8. Anexos
Anexo No.1 Artículo de análisis descriptivo
CARACTERIZACION DE EVENTOS ADVERSOS CON TOCILIZUMAB
REPORTADOS EN LOS AÑOS 2011- 2016
CHARACTERIZATION OF ADVERSE EVENTS WITH TOCILIZUMAB
REPORTED IN THE YEARS 2011- 2016
Andrea M. Pérez- Pinzón1, Diana I. Gracia- Valencia1 y Juan S. Sabogal- Carmona2
1. Facultad de Química Farmacéutica, universidad de ciencias aplicadas y ambientales,
Bogotá, Colombia. andreperez@udca.edu.co; diana.igarcia@udca.edu.co
2. Universidad Nacional de Colombia, Químico Farmacéutico, Magister en toxicología,
Bogotá, Colombia. juansebastiansabogal@gmail.com
Resumen Objetivo: Caracterizar los diferentes eventos adversos del tocilizumab reportados ante el programa de farmacovigilancia de la secretaria distrital de salud desde el año 2011 a 22 de julio de 2016. Materiales y Métodos: El presente es un estudio observacional descriptivo de serie de casos de corte transversal. Se utiliza la metodología Case Reports (CARE), la cual es un relato que describe un problema médico que afecta a uno o varios pacientes, la calidad de esta metodología, se basa en las listas de chequeos que contiene, pues corresponden a una alternativa sencilla y útil para la presentación de los resultados. Bajo la metodología (CARE), se garantiza la confidencialidad del paciente reportante, garantizándole que no serán revelados datos como: su nombre, número de identificación, ni diagnósticos de su historia clínica Resultados: Se evidencia según los datos recopilados que al hacer la clasificación por reportes, se tiene que 101 caso corresponden a RAM, 1 caso a PRM. También se puede observar que el comportamiento de los reportes a través de los años va de forma ascendente. La población que se vio más afectada por los eventos adversos fue la mayor de 50 años, la población femenina es la que reporta mayor número de eventos adversos, 89 casos en total. En cuanto a la gravedad de los reportes se evidencia que el 66,67% corresponde a no serio- moderado, el cual no compromete la vida del paciente pero si en muchas de estas circunstancias se hace necesario suspender el medicamento. Respecto a la causalidad se refleja que el 45,1% de los casos que corresponde a la categoría de posible, el cual se manifiesta con una secuencia temporal razonable en relación con la administración del medicamento, que es improbable que se atribuya a la enfermedad concurrente. En la clasificación por whoart se observa que las alteraciones en la piel, generales y en el sistema gastrointestinal, son las que se ven más afectadas por los eventos adversos. Conclusión: Teniendo en cuenta el análisis de los reportes se obtiene de forma contundente información que ayuda a identificar las EAM y RAM más comunes presentados
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al estar en tratamiento con tocilizumab; permitiendo así desarrollar estrategias informativas y educativas dirigidas al personal de salud y pacientes para la prevención.
Palabras claves: Tocilizumab, Eventos adversos, Farmacovigilancia Abstract Objective: To characterize the different adverse events of tocilizumab reported to the pharmacovigilance program of the district health secretariat from 2011 to July 22, 2016. Materials and Methods: This is an observational descriptive study of a cross-sectional case series. The Case Reports methodology (CARE) is used, which is a story that describes a medical problem that affects one or more patients. The quality of this methodology is based on the check lists that it contains, since it corresponds to a simple alternative and useful for the presentation of the results. Under the Methodology (CARE), the confidentiality of the reporting patient is guaranteed, ensuring that there are no data revealed such as name, identification number, or diagnoses of the patient's medical history. Results: It is evident from the data collected that when reporting , one has to case 101 to correspond to RAM, 1 case to PRM. It can also be observed that the behavior of the reports over the years goes upwards. The population that was most affected by the adverse events was the greater of 50 years, the female population was the one that reported the greatest number of adverse events, 89 cases in total. As for the severity of the reports, it is evident that 66.67% corresponds to a non-moderate, which does not make the patient's life but if in many of these circumstances the drug has to be discontinued. Regarding the causality that reflects 45.1% of the cases corresponding to the category of possible, which manifests itself with a reasonable time sequence in relation to the administration of the drug, which is unlikely to be attributed to the concurrent disease. In the classification by whom it is observed that the alterations in the skin, general and in the gastrointestinal system, are those that are more affected by the adverse events. Conclusion: Based on the analysis of the reports, information is obtained that helps to identify the most common AMI and AMD presented when being treated with tocilizumab; have strategies to develop educational strategies aimed at health personnel and patients for prevention.
Key words: Tocilizumab, Adverse events, Pharmacovigilance
Introducción La artritis reumatoide es una enfermedad sistémica autoinmune, caracterizada por provocar inflamación crónica principalmente de las articulaciones que produce destrucción progresiva con distintos grados de deformidad e incapacidad funcional (1). Afecta entre 0,4% y 1% de la población de América Latina y es mucho más común en mujeres que en hombres, con una relación de 6:1 (2). Es importante tener en cuenta que la Artritis Reumatoide se presenta con mayor frecuencia entre los 30 y 50 años de edad, lo cual conlleva a una discapacidad del paciente, pues al pasar entre 1 y 3 años de enfermedad, el 33% de los pacientes, presentan reducción de la capacidad laboral, la cual generan una reducción en la calidad de vida (3).
En la actualidad existen cuatro agentes biológicos aprobados para la artritis reumatoide los cuales son: Rituximab, Abatacept, Tofacitinib y Tocilizumab, en donde este último es el primer medicamento en inhibir una proteína llamada interleucina 6 (IL-6), que se produce en exceso en las articulaciones de quienes padecen la enfermedad, además de ello, también es el único fármaco biológico con eficacia
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probada en monoterapia (4). De igual modo este medicamento ha sido utilizado para tratar a más de 275.000 pacientes en todo el mundo, pues está aprobado en la Unión Europea y otros muchos países incluyendo Estados Unidos, China, India, India, Brasil, Suiza y Australia (5). En Colombia a nivel Bogotá se tienen reportes de la Secretaria de Salud de los eventos adversos ocasionados por el uso de tocilizumab. Entre los cuales se tienen que cuando se utiliza tocilizumab con antirreumáticos produce eventos adversos tales como: parálisis lingual, ahogo, pecho dolorido y edemas (6). El presente trabajo pretende describir los reportes de eventos adversos ocasionados por el uso de tocilizumab encontrados entre los años 2011 a 22 de julio de 2016 en Bogotá Colombia. Materiales y Métodos El presente es un estudio observacional descriptivo de serie de casos de corte transversal en donde se utilizó la metodología case report (CARE) (7). Esta investigación es de diseño Retrospectivodocumental – transversal, ya que la información fue tomada de la base de datos permitida por el programa nacional de farmacovigilancia de la Secretaria de Salud de Bogotá, donde se reportados los casos de eventos adversos con tocilizumab entre los años 2011 – 22 de julio de 2016. Se incluyeron dentro del estudio las siguientes variables: Reportes anuales, datos del paciente (de sexo y edad), tipo de reporte, tipo de RAM, seriedad, causalidad, Numero de reportes por medicamentos, WHOART, SUB WHOART y fallos terapéuticos. Para llevar a cabo el análisis de datos se realizó una clasificación donde se utilizaron herramientas estadísticas y el software Microsoft Excel.
Resultados y Discusión
1. Número de reportes anuales
Gráfica 1. Reportes anuales de eventos adversos al tocilizumab, Bogotá D.C. en los años de 2011 –
2016
Fuente: programa distrital de farmacovigilancia. Secretaria distrital de salud. (2011- 2016)
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En la gráfica 1 se puede evidenciar que el número de reportes es ascendente en el periodo comprendido entre 2011-2015. En el año 2011 se reportaron 4 casos y en el 2015 se reportaron 35 casos. Sin embargo en el 2016 se observa que el número de reportes disminuye respecto al del 2015; esto se pudo deber a que los datos solo están reportados hasta el séptimo mes del año, provocando de esta manera un porcentaje menor respecto al del año anterior y a su vez causando un impacto en la tendencia de los reportes.
Al analizar los datos de los reportes anuales de eventos adversos al Tocilizumab, se evidencia que la diferencia entre el último año y el anterior, puede deberse a que anteriormente no se brindaba la suficiente información acerca de las reacciones adversas o del como reportar dichas situaciones. En la actualidad se cuenta con información necesaria para que el paciente este informado de las posibles cambios que se den frente al inicio del tratamiento con cierto medicamento y también como debe reportar los mismos, es por ello que cada año se ha aumentado el número de reportes, un ejemplo claro es un estudio realizado por la Universidad Tecnológica de Pereira, en las bases de datos de una empresa distribuidora de medicamentos, pues ellos observaron que año tras año los reportes de RAM aumentaron, puesto que en el 2007 se presentaron 198 y en 2012 llegaron a los 2.099 casos reportados, lo que coincide con la tendencia global (8).
Teniendo en cuenta lo anterior, vale la pena realizar una aproximación en la base datos suministrada, ya que esta solo contiene información hasta julio 22 de 2016, por tanto al hacer una extrapolación de los datos se encuentra que a diciembre del mismo año, se debieron haber registrado 43 casos en total de eventos adversos al tocilizumab, contando con el hecho de que Colombia en los últimos años ha estado aceptando la “cultura del reporte”, pero desafortunadamente la notificación de las IPS aún es limitada y el número de reportes provenientes de la comunidad es bajo o inexistente; es por ello que la falta de información en las notificaciones dificulta el análisis de los eventos adversos (9).
2. Comportamiento porcentual por sexo
Gráfica 2. Tipo de sexo en los reportes de eventos adversos al tocilizumab, Bogotá D.C. en los años de 2011 –2016
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Fuente: programa distrital de farmacovigilancia. Secretaria distrital de salud. (2011- 2016) En la gráfica 2 se puede evidenciar que el sexo femenino es el que reporta mayor número de casos el cual es de 89 y el sexo masculino reporta 12 casos, esta diferencia se debe a la farmacocinética de los hombres y mujeres, pues en las mujeres al haber un mayor volumen de distribución, esto se traduce en una mayor semivida de eliminación, acumulación del fármaco a nivel tisular y mayor incidencia de efectos adversos si no se realiza un ajuste de la dosis (10).
En cuanto a la enfermedad que padecen estos pacientes, estudios a nivel mundial reportan que una de cada cuatro mujeres tiene artritis reumatoide, por su parte en hombres sucede uno de cada cinco; según César Jiménez, médico internista y reumatólogo de la Asociación Colombiana de Reumatología (Asoreuma), uno de los factores de riesgo son las hormonas que influyen sobre todo en el tipo de artritis que se origina por enfermedades autoinmunes, es decir, cuando las células atacan por equivocación el propio organismo en lugar de protegerlo (11).
3. Reportes por Whoart
La Organización Mundial de la Salud (OMS), hace la descripción de las reacciones adversas a medicamentos, mediante la terminología de WHOART (WHO – Adverse Reaction Terminology,
ART).
Tabla 1. Reporte por Whoart de eventos adversos con tocilizumab, en Bogotá D.C, en los años de
2011 –2016
Clasificación WHOART No. de casos Alteraciones generales
29
Alteraciones de la piel y anexos
27
Alteraciones del sistema gastrointestinal
20
Alteraciones del sistema respiratorio
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Alteraciones del sistema nervioso central y periferico
14
Alteraciones de las celulas blancas
11
Alteraciones de los mecanismos de resistencia
9
Alteraciones cardiovasculares generales
8
Alteraciones psiquiatricas
5
Alteraciones del sistema urinario
3
Alteraciones en el sitio de administración
3
Alteraciones de la visión
3
Alteraciones del ritmo y la frecuencia cardiacas
1
Neoplasias
1
Alteraciones reproductivas de la mujer
1
Alteraciones metabólicas y nutricionales
1
Alteraciones de las plaquetas, el sangrado y la cougulacion
1
La tabla 1 muestra la clasificación de las SUB-WHOART, donde se puede observar como el tocilizumab afecta a cada sistema y los efectos adversos que son producidos por el fármaco. Las subwhoart de mayor porcentaje, evidencian la relación que hay entre ellas y el uso del medicamento, por su parte las subwhoart de menor porcentaje son debidas a efectos normales del Tocilizumab o por interacciones con otros medicamentos.
4. Gravedad de los reportes
Gráfica 3. Gravedad de los eventos adversos con tocilizumab, Bogotá D.C. en los años de 2011 –
2016
Fuente: programa distrital de farmacovigilancia. Secretaria distrital de salud. (2011- 2016)
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En la gráfica 3 se puede evidenciar que la categoría de No serio-Moderado reporta 68 casos, posteriormente se observa que la categoría de No serio-Leve reporta 17 casos, seguido a esto se observa que la categoría de Serio-Grave, cuenta con 13 casos y finalmente se observa que 4 reportes no se encuentran clasificados pues no cuentan con la información necesaria para llevar a cabo el análisis.
El comportamiento de las reacciones adversas a medicamentos en cuanto a la clasificación de la gravedad, reportó que la mayoría de casos fue de la categoría de No serio-Moderado, puesto que los pacientes requirieron de intervención del personal de salud y un aumento en la hospitalización. Por su parte se reportaron menos casos de No serio-leve, pues los pacientes no necesitaron de intervención médica. Finalmente se observa que pocos casos requirieron de hospitalización y suspensión del medicamento, los cuales se clasifican en Serio-Grave. También está incluido en serio- grave el fallecimiento de un paciente, esta situación se presentó como único caso. Según la literatura consultada, estos eventos adversos se clasifican de acuerdo a la gravedad dada por el desenlace y a la intensidad de la manifestación clínica, por tanto su análisis debe orientarse con base en el resultado final del evento, que puede ser: fallecimiento; amenaza a la vida, hospitalización del paciente o prolongación de la misma; e incapacidad / invalidez persistente o significativa, o es una anomalía congénita / defecto de nacimiento (12).
5. Causalidad de los reportes
Gráfica 4. Causalidad de los eventos adversos con tocilizumab, Bogotá D.C. en los años de 2011 –
2016
Fuente: programa distrital de farmacovigilancia. Secretaria distrital de salud. (2011- 2016) En la gráfica 4 se puede evidenciar que la categoria con mayor número de reportes en cuanto a causalidad de los eventos adversos es la de Posible, ya que cuenta con 46 casos; posterior a ello, se encuentran las caterogias de probable y definitiva con 29 y 14 casos respectivamente. Por su parte, las categorias que presentan menor cantidad de reportes es la de Condicional/No clasificada con 7 casos, No evaluable/Inclasificable con 5 casos y finalmente la categoria de Improbable tan solo se reporta 1 caso.
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El comportamiento de las reacciones adversas a medicamentos, en cuanto a la clasificación de la causalidad, reportó que los casos clasificados en la categoría de Posible, reportan un acontecimiento clínico por la intervención con otros fármacos. Posteriormente a ello se encuentra la categoría de posible, en la cual los casos nos indican es una secuencia temporal razonable en la relación con la administración del medicamento. La categoría de definitiva aparece en menor porcentaje a las anteriores, esto se debe a que en ella, los casos indicaban la supresión del fármaco, el cual debe ser plausible clínicamente.
Por su parte se encuentran en menor porcentaje las categorías de Condicional/No clasificada, la cual se debe a una notificación como reacción adversa, en donde otros datos están bajo examen; así mismo se observan 5 casos de No evaluable/Inclasificable, pues en este se encuentran casos con información insuficiente; por su parte y con el menor porcentaje se encuentra la categoría de Improbable, la cual se explica de la forma más plausible por la enfermedad concurrente. Según la OMS se utiliza el método de algoritmo de causalidad de acuerdo al evento clínico, con una consecuencia temporal razonable a la administración del medicamento, pues esta podría ser explicada por la enfermedad de base u otro medicamento (13).
Conclusiones Se concluye que en los reportes de farmacovigilancia relacionados con eventos adversos al tocilizumab en la ciudad de Bogotá D.C entre los años 2011- 2016, se evidencian 102 casos de los cuales 101 reportes pertenecen a RAM y uno a PRM. También, el medicamento presenta gran variedad de eventos adversos, dentro de los cuales los más relevantes y los que se presentan con mayor frecuencia son: cefalea, leucopenia, prurito, respuesta terapeutica disminuida y falta de efecto, al igual los reportes por seriedad reflejan que el porcentaje más alto fue el que corresponde a casos no serios moderados. En cuanto a la causalidad de reportes al hacer la clasificación se determinó como posible en la ocurrencia de la RAM.
Al observar los rangos de edades, la investigación nos arroja que los eventos adversos con tocilizumab se presentan con mayor frecuencia en pacientes de sexo femenina mayores a 50 años, ya que dentro de este rango de edad encontramos un número mayor de pacientes que padecen de artritis reumatoide, también todo esto puede deberse a cambios asociados al envejecimiento en la función y composición corporal que requieren ser considerados para la selección del fármaco y dosis a utilizar. A su vez en su gran mayoría el sexo femenino es quien presenta mayor número de eventos adversos, por ser ellas las más propensas a padecer artritis reumatoide.
Teniendo en cuenta el análisis de los reportes se obtiene de forma contundente información que ayuda a identificar los EAM y RAM más comunes presentados al estar en tratamiento con tocilizumab; permitiendo así desarrollar estrategias informativas y educativas dirigidas al personal de salud y pacientes para la prevención.
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Anexo No.2 Formato reporte de sospecha de eventos adversos a medicamentos.
(FOREAM)
INSPECCIÓN, VIGILANCIA Y
CONTROL
VIGILANCIA
FORMATO REPORTE DE SOSPECHA DE EVENTOS ADVERSOS A
MEDICAMENTOS - FOREAM
Código: IVC-VIG-FM026 Versión:
01
Fecha de Emisión:
05/04/2016 Página 99 de
102
1.
INFORMACIÓN DEL REPORTANTE
Fecha de notificación Origen del reporte Nombre de la Institución donde ocurrió el evento Código PNF Departamento – Municipio
AAA
A MM DD
Nombre del Reportante primario Profesión del reportante primario Correo electrónico institucional del reportante primario
2.
INFORMACIÓN DEL PACIENTE
Fecha de nacimiento del paciente Edad del paciente en el momento del EA Documento de identificación del paciente Iniciale s del pacient e Sexo Peso Talla Edad Años/Mes es/ días C C TI R C
NUI
P Cód
.
Lab Otr o S/I M F S/I (Kg) (cm)
AAA
A MM DD
Diagnóstico principal y otros diagnósticos:
3.
INFORMACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS
Registre todos los medicamentos utilizados y marque con una “S” el (los) sospechoso(s), con una “C” el (los) concomitantes y con una “I” las interacciones.
S/C /I Medicamento (Denominación Común Internacional o Nombre genérico) Indicación Dosis Unidad de medida Vía de administraci ón Frecuencia de administraci ón Fecha de inicio Fecha de finalizaci ón
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100
Información comercial del medicamento sospechoso Titular del Registro sanitario Nombre Comercial Registro sanitario Lote
4.
INFORMACIÓN DEL EVENTO ADVERSO
Fecha de Inicio del Evento Adverso Evento adverso:
AAA
A MM DD Descripción y análisis del Evento Adverso:
Desenlace del evento (Marcar con una X) □ Recuperado / Resuelto sin secuelas □ Recuperado / Resuelto con secuelas □ Recuperando / Resolviendo □ No recuperado / No resuelto □ Fatal □ Desconocido
Seriedad (Marcar con X) □ Produjo o prolongó hospitalización □ Anomalía congénita □ Amenaza de vida □ Muerte (Fecha: _______________) □ Produjo discapacidad o incapacidad permanente / condición médica importante
Si No No sabe ¿El evento se presentó después de administrar el medicamento?
¿Existen otros factores que puedan explicar el evento (medicamento, patologías, etc.)?
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101
¿El evento desapareció al disminuir o suspender el medicamento sospechoso?
¿El paciente ya había presentado la misma reacción al medicamento sospechoso?
¿Se puede ampliar la información del paciente relacionando con el evento?
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102
Anexo No. 3 Folleto informativo del medicamento tocilizumab
Cita: Pérez Pinzón, Andrea Milena, García Valencia, Diana Isabel (2017), Caracterización de eventos adversos con Tocilizumab reportados en Bogotá D.C. entre los años 2011 – 2016, Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales, p. N. https://repository.udca.edu.co/handle/11158/871