Bogotá - Ciencias - Farmacia · 2023
Diseño basado en el receptor, cribado virtual y estudios de docking molecular de nuevos inhibidores de acetilcolinesterasa humana con potencial aplicación terapéutica
La enfermedad de Alzheimer es la causa principal de demencia y preocupa por su acelerado crecimiento, proyectándose a 113 millón de afectados para el año 2050. Este trastorno impacta significativamente las capacidades cognitivas, afectando la vida social y laboral de los individuos. Los tres tratamientos actuales, limitados a tres fármacos: donepezilo, galantamina y rivastigmina; enfrentan eventos adversos y múltiples administraciones diarias, desafiando la adherencia del paciente. Este proyecto se enfocó en desarrollar inhibidores de acetilcolinesterasa mediante un enfoque in silico. Primero se identificaron las características farmacofóricas de estos inhibidores para llevar a cabo una búsqueda de moléculas que cumplieran con éstas en la base de datos ZINC 12. Las moléculas obtenidas se sometieron a un cribado virtual, donde más del 70% mostró una energía de afinidad inferior a la del donepezilo. Luego se evaluaron las propiedades farmacocinéticas de las moléculas mejor puntuadas y se seleccionaron las dos más prometedoras. A partir de estas, se propusieron siete análogos optimizados que tuvieran mayor afinidad por el receptor con características toxicológicas y farmacocinéticas favorables (Texto tomado de la fuente).
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Contenido
- OBJETIVOSp. 12
- Objetivo generalp. 12
- Objetivos específicosp. 12
- INTRODUCCIÓNp. 13
- MARCO TEÓRICOp. 14
- Descubrimiento de fármacos en la historiap. 14
- Diseño de fármacos asistido por computadorp. 14
- Docking molecularp. 15
- Algoritmo de muestreop. 16
- Función de puntuaciónp. 18
- Modelamiento farmacofóricop. 19
- Cribado virtualp. 20
- Enfermedad de Alzheimerp. 20
- Placas senilesp. 21
- Enredos neurofibrilaresp. 21
- Perdida sinápticap. 21
- Hipótesis colinérgicap. 21
- Acetilcolinesterasap. 21
- ESTADO DEL ARTEp. 24
- Inhibidores de acetilcolinesterasap. 24
- Tacrinap. 25
- Donepezilop. 25
- Rivastigminap. 25
- Galantaminap. 26
- Nuevos inhibidores de acetilcolinesterasap. 26
- Búsqueda de inhibidores de acetilcolinesterasa de origen naturalp. 26
- Búsqueda de inhibidores de acetilcolinesterasa con herramientas DFACp. 28
- METODOLOGÍAp. 31
- Software y recursos utilizadosp. 31
- Refinamiento de estructuras cristalinas utilizadasp. 32
- Extracción de características para el modelo farmacofóricop. 32
- Construcción del modelo farmacofórico y búsquedap. 32
- Cribado virtual con herramientas de dockingp. 32
- AutoDockp. 31
- AutoDock Vinap. 33
- DOCK6p. 33
- Flarep. 34
- Promedio de puntuación de auto escaladop. 34
- Propiedades farmacocinéticasp. 34
- Optimización 3D-QSAR bioisostéricap. 34
- RESULTADOS Y DISCUSIÓNp. 36
- Modelo farmacofórico y búsquedap. 36
- Cribado virtual con herramientas de dockingp. 32
- Consenso y análisis farmacocinéticop. 45
- Optimización bioisostérica 3D-QSAR y propiedades tóxicasp. 53
- Optimización de NAPHp. 53
- Optimización de CHROp. 62
- CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONESp. 71
- Recomendacionesp. 71
- BIBLIOGRAFÍAp. 72
- Figura 1. Diseño de fármacos asistido por computadorp. 15
- Figura 2. Enfoque del docking rígido:p. 16
- Figura 3. Formas de la acetilcolinesterasa:p. 22
- Figura 4. Representación del sitio activo de la enzima AChEp. 23
- Figura 5. Estructura de los fármacos inhibidores de AChE usados en terapéuticap. 24
- actividad inhibitoria sobre AChEp. 27
- Atanasova y su equipop. 28
- de los compuestos promisorios como AChEi, encontrados por Targowska-Duda y su equipop. 29
- equipop. 29
- Figura 10. Diagramas de interacción 2D del re-docking del DNPp. 36
- Figura 11. Diagrama de interacciones 2D de la AChE en complejo con GNT (4EY6)p. 37
- Figura 12. Construcción del modelo farmacofóricop. 38
- ZINC12p. 42
- Figura 14. Estructuras de las moléculas con peores resultados en DOCK6p. 43
- moléculas sometidas al cribado virtualp. 48
- Figura 17. Diagrama de interacciones 2D para los complejos NAPH – AChEp. 54
- Figura 18. Ruta de optimización para NAPH_ADp. 55
- Figura 19. Diagrama de interacciones 2D para NAPH_AD optimizadop. 56
- Figura 20. Ruta de optimización para NAPH_Dp. 57
- Figura 21. Diagrama de interacciones 2D para NAPH_D optimizadop. 58
- Figura 22. Ruta de optimización para NAPH_Vp. 59
- Figura 23. Diagrama de interacciones 2D para NAPH_V optimizadop. 60
- Figura 24. Ruta de optimización para NAPH_Fp. 60
- Figura 25. Diagrama de interacciones 2D para NAPH_F optimizadop. 61
- Figura 26. Diagrama de interacciones 2D para los complejos CHRO – AChEp. 62
- Figura 27. Ruta de optimización de para CHRO_ADp. 63
- Figura 28. Diagrama de interacciones 2D para CHRO_AD luego de la optimizaciónp. 64
- Figura 29. Ruta de optimización para CHRO_Dp. 65
- Figura 30. Diagrama de interacciones 2D para CHRO_D optimizadop. 66
- Figura 31. Ruta de optimización para CHRO_Vp. 66
- Figura 32. Diagrama de interacciones 2D para CHRO_V optimizadop. 67
- Figura 33. Ruta de optimización para CHRO_Fp. 68
- Figura 34. Diagrama de interacciones 2D para CHRO_F optimizadop. 69
- Tabla 1. Listado de software utilizadop. 31
- Tabla 2. Listado de estructuras cristalinas utilizadasp. 31
- Tabla 3. Parámetros de configuración del grid para 7XN1p. 33
- Tabla 4. Características del modelo farmacofórico construido con ZINCPharmerp. 39
- modelo farmacofórico en los cuatro softwares de dockingp. 39
- Tabla 6. Valores de Xmax y Xmin de energía obtenidos en cada softwarep. 45
- con dockingp. 45
- Tabla 9. Propiedades toxicas de los candidatos elegidos para optimizaciónp. 53
- de NAPHp. 62
- de CHROp. 69
- terapéuticap. 13