Bogotá - Ciencias - Maestría en Ciencias - Química · 2026

Estudio computacional dirigido a la búsqueda de nuevos inhibidores de acetilcolinesterasa con posible actividad biológica

La enfermedad de Alzheimer (EA) constituye un problema de salud pública que afecta a millones de personas en el mundo. Aunque existen tratamientos sintomáticos, estos no previenen ni curan la enfermedad, por lo que se ve la necesidad de desarrollar nuevas alternativas terapéuticas. En este estudio se emplearon métodos computacionales para identificar nuevos inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa (AChE), blanco terapéutico validado para la EA. Primeramente, se construyó un modelo de farmacóforo a partir de la estructura del donepezilo y de las características del sitio activo de la AChE, el cual permitió filtrar compuestos provenientes del DrugBank y de la quimioteca GESACH (Grupo de Estudios en Síntesis y Aplicaciones de Compuestos Heterocíclicos). Los compuestos seleccionados fueron evaluados mediante docking molecular utilizando AutoDock, AutoDock Vina y Dock6 y, además, se generó un consenso de puntuación a partir de los tres programas, lo que permitió obtener un ranking robusto de afinidades de unión. Posteriormente, los mejores compuestos fueron filtrados mediante estudios predictivos de propiedades farmacocinéticas y toxicológicas (ADMET), incluyendo la validación con el modelo BOILED-Egg. En esta primera parte, se identificaron tres compuestos que mostraron características farmacofóricas y afinidades de unión superiores con respecto al donepezilo, con los cuales se realizaron 4 simulaciones de dinámica molecular de 400 ns y una simulación de 600 ns por sistema para un tiempo total de 2,2 μs para cada molécula, con el fin de analizar la estabilidad y el comportamiento estructural del complejo ligando-receptor en el sitio activo de la AChE. Se llevaron a cabo análisis de las diferencias en las fluctuaciones cuadráticas medias por residuo (RMSF), estimación de la energía libre de unión mediante MMGBSA, descomposición energética por residuo, enlaces de hidrógeno a lo largo de la trayectoria y clustering molecular con el cual se obtuvieron estructuras representativas y se construyeron diagramas de interacciones moleculares, lo que proporcionó una visión más realista de la afinidad y la interacción de los ligandos dentro del sitio activo. Los resultados obtenidos permitieron identificar compuestos con mejor potencial terapéutico que el donepezilo, destacándose el ligando 24771824, con una energía libre de unión más favorable y un modo de unión centrado en interacciones hidrofóbicas y aromáticas que aumentan la estabilidad en el sitio activo, lo que sugiere que podría exhibir mayor eficacia en futuros ensayos experimentales. (Texto tomado de la fuente)