Bogotá - Ciencias - Doctorado en Ciencias Farmacéuticas · 2026

Estudio farmacocinético y farmacodinámico del CBD y un extracto de cannabis no psicoactivo en el mejoramiento de indicadores conductuales de dependencia a cocaínas fumables en un modelo murino

El consumo de cocaína fumable constituye un importante problema de salud pública, asociado a patrones compulsivos que agravan el Trastorno por Consumo de Cocaína (CUD, por las siglas en inglés de Cocaine Use Disorder). Este perfil se relaciona con la formación pirolítica de éster metílico de anhidroecgonina (AEME), un compuesto neurotóxico que potencia la sensibilización a la cocaína. A pesar de que el cannabidiol (CBD), fitocannabinoide de Cannabis sativa L., ha mostrado efectos prometedores en modelos preclínicos de CUD, su eficacia no ha sido evaluada en modelos específicos de cocaína fumable. En contraste, si bien los derivados complejos del cannabis cuentan con mayor evidencia clínica para este tipo de consumo, aún carecen de estudios preclínicos que profundicen en los mecanismos subyacentes. Con base en estos antecedentes, el presente estudio evaluó el potencial terapéutico del CBD aislado y de un extracto de cannabis no psicoactivo (ECNP) sobre los indicadores conductuales de dependencia a la cocaína fumable, analizando además sus interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas frente a la coadministración de AEME y cocaína (AEME-COC). El estudio conductual empleó el paradigma de Condicionamiento de Preferencia de Lugar (CPL) para caracterizar los procesos de extinción, reinstalación y reconsolidación de las memorias asociadas. Principalmente, se valoró la capacidad del CBD y del ECNP para atenuar estas conductas inducidas por la exposición a AEME-COC o cocaína sola. Complementariamente, se exploraron las vías neuroquímicas involucradas mediante la coadministración de antagonistas de los receptores serotoninérgicos y cannabinoides, y se descartó la presencia de un efecto condicionante intrínseco por parte del ECNP. Posteriormente, se analizaron los posibles efectos neurotóxicos y neuromotores derivados de los tratamientos mediante las pruebas de campo abierto y rotarod. Para evaluar las interacciones farmacocinéticas, se cuantificaron las concentraciones de AEME y cocaína en plasma de rata mediante cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas en tándem con fuente de electrospray (LC-ESI-MS/MS). Finalmente, se determinó el impacto de inhibidores enzimáticos (esterasas y citocromo P450) sobre los niveles plasmáticos de cocaína, y se realizó una comparación farmacocinética preliminar entre el ECNP y el CBD aislado, por medio de cromatografía de gases acoplado a masas con impacto electrónico (GC-MS/EI). Los resultados de CPL demostraron que el ECNP, a diferencia del CBD aislado, facilitó significativamente la extinción e inhibió tanto la reconsolidación como la reinstalación de las memorias asociadas al AEME-COC. Adicionalmente, los hallazgos sugieren que esta atenuación conductual es mediada en parte por la señalización serotoninérgica y se mantiene equiparable en el modelo inducido exclusivamente por cocaína. Por último, se confirmó que el ECNP carece de propiedades condicionantes intrínsecas, al no inducir preferencia ni aversión de lugar per se. En la evaluación neurotóxica y neuromotora se observó que el CBD indujo un aumento de la actividad locomotora en combinación con AEME-COC; por su parte, el ECNP disminuyó dicha actividad. Los estudios de interacción farmacocinética revelaron que, bajo la coadministración de AEME-COC, tanto el ECNP como el CBD redujeron significativamente los niveles plasmáticos de ambos analitos en comparación con el grupo control. En contraste, cuando se evaluó la administración de cocaína en ausencia de AEME, ambos tratamientos (CBD o ECNP) incrementaron las concentraciones plasmáticas de la cocaína. Asimismo, los ensayos farmacocinéticos complementarios demostraron que el uso de inhibidores enzimáticos selectivos disminuyó la concentración plasmática de cocaína. En conjunto, estos hallazgos sugieren que el ECNP posee la capacidad de modular las memorias asociadas al contexto condicionado de AEME-COC y de regular la disponibilidad sistémica de AEME y cocaína en un modelo preclínico. El efecto más pronunciado del ECNP frente al CBD aislado en este modelo resalta la importancia de la naturaleza multicomponente del extracto. (Texto tomado de la fuente)