Química · 2026

Evaluación de la efectividad de análogos sintéticos tipo 2-estirilquinolina frente a la infección por leishmaniasis cutánea

Resumen

La Leishmaniasis cutánea (LC) es una enfermedad infecciosa causada por parásitos protozoarios del género Leishmania, transmitida principalmente por la picadura de flebótomos hembras infectados de la familia Lutzomyia, en América. Es la manifestación clínica más común de la enfermedad de la Leishmaniasis, siendo esta condición clínica la que provoca el mayor número de casos a nivel mundial. Se estima que entre 600,000 a 1 millón de nuevos casos cada año a nivel mundial; sin embargo, solo 200,000 de estos casos son notificados a la Organización Mundial de la Salud. Esta patología se caracteriza por provocar lesiones cutáneas, como pápulas que pueden evolucionar en úlceras, generalmente indoloras. Su aparición está asociada a factores ambientales y socioeconómicos que favorecen la presencia del vector (Organización Mundial de la Salud [OMS], 2023). Por esta razón, el objetivo de este estudio fue evaluar la efectividad de análogos quinolinicos frente a infección por leishmaniasis cutánea mediante aproximaciones in silico, estudios in vitro y validación de la efectividad en modelo animal (in vivo). Para ello, los análogos 2-estirilquinolina Q_1, Q_2, Q_3, Q_4, Q_5 y Q_6 fueron sintetizados mediante una reacción de condensación, en presencia de quinolina y 8-hidroquinolina con variedad de aldehídos aromáticos, en un medio de anhidrido acético, en un tiempo efectivo de reacción entre 12 – 24 horas. La caracterización de los compuestos se realizó mediante análisis de las técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN) monodimensional (1^H y 13^C) y bidimensional (COSY, HSQC y HMBC). Los estudios in silico incluyeron el acoplamiento (docking) molecular realizado empleando el software AutoDock Vina, en el cual el blanco molecular fue proteína dihidrorato deshidrogenasa de Leishmania braziliensis (LbDHODH; PDB ID: 9N68). También, mediante software online Fpocket se analizó la naturaleza del bolsillo catalítico de proteína en el cual se realizó el estudio de acoplamiento molecualr. Además, las propiedades farmacocinéticas y fisicoquímicas de los análogos quinolínicos se predijeron con el programa SwissADME. La actividad citotóxica in vitro de los análogos se evaluó en la línea celular promonocítica humana U937 mediante el ensayo de MTT, mientras que la actividad anti-Leishmania se determinó en la misma línea celular infectada con parásitos de Leishmania braziliensis, utilizando el método citometría de flujo. Por otra parte, la eficacia in vivo se evaluó en hámsteres infectados con Leishmania braziliensis mediante tratamiento tópico de los análogos quinolínicos, determinando la eficacia por respuesta al tamaño de las lesiones. A partir de estos métodos, se logró sintetizar los análogos Q_1, Q_2, Q_3, Q_4, Q_5 y Q_6, con un porcentaje de rendimiento equivalentes a 77%, 70%, 56%, 50%, 32.3% y 50% respectivamente, siendo estos resultados aceptables. Asimismo, en el estudio del acoplamiento molecular se obtuvieron valores de puntuaciones de afinidad entre un rango de -7.9 kcal/mol hasta -9.0 kcal/mol, donde se resaltó a todos los compuestos con gran capacidad de interacción con la proteína LbDHODH. Del mismo modo, el análisis de las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas ADMET de los análogos mostraron un perfil farmacocinético prometedor en términos de absorción, permeabilidad y compatibilidad estructural. De igual forma, el estudio de la actividad citotóxica in vitro destacó los compuestos Q_1 y Q_5, con valores de CC_50 equivalentes a 23.14 µg/mL y el Q6 21.7 µg/mL en el orden dado, aunque siendo altamente citotóxicos. El ensayo anti-Leishmania in vitro el análogo Q_3 presentó una CC_50 de 0.2 µg/mL, siendo 1.5 veces más potente contra el parasito protozoario Leishmania braziliensis que la Anfotericina B, además mostro un alto valor índice de selectividad (IS) igual a 66.7. Los estudios terapéuticos in vivo se realizaron con los análogos Q_1, Q_2 y Q_3, los cuales mostraron la mayor una eficacia 80%, 60% y 60%, respectivamente de hámsteres curados. Demostrando que los análogos Q_1, Q_2 y Q_3 como candidatos prometedores a potenciales fármacos.