FDA. Monografías, Tesis y Trabajos de Grado · 2018

Identificación in silico, perfil de expresión y búsqueda de inhibidores de la familia de proteínas disulfuro isomerasa de Toxoplasma gondii

Identificación in silico, perfil de expresión y búsqueda de inhibidores de la familia de proteínas disulfuro isomerasa de Toxoplasma gondii Con un tercio de la población mundial infectada por Toxoplasma gondii, las infecciones oportunistas causadas por este parásito son una causa frecuente de complicaciones clínicas en personas inmunocomprometidas. Actualmente los tratamientos se enfocan en infecciones agudas, pero no son efectivos contra las demás etapas del ciclo de vida del parásito. Para identificar nuevos blancos farmacológicos, se realizó una comparación de niveles de expresión génica de múltiples etapas durante del ciclo de vida del parásito y se identificaron ortólogos en las especies de coccidios, Neospora caninum, Sarcocystis neurona, Hammondia hammondi y Eimeria tenella. Se identificaron 23 proteínas en el transcriptoma de T. gondii ME49, 23 con sintenia en N. caninum, S. neurona, H. hammondi y 3 en E. tenella. Estas proteínas contienen al menos un dominio de tiorredoxina, que es característico de la familia de proteínas disulfuro isomerasa (PDI), con frecuencias variables de dominios de tiorredoxina y diferentes arquitecturas que se comparten entre estos parásitos. Se describen los perfiles de expresión de proteínas estadio especifico durante los estadios taquizoito, bradizoito y de ooquistes y los de proteínas multi-estadio. Se propone a la proteína codificada por la secuencia genómica TGME49_211680 como un blanco farmacológico dado que tiene expresión multi-estadio y es la proteína con más expresión en las cepas arquetípicas durante la infección tanto de células humanas como de ratones en estadios crónicos y agudos y por tener evidencia de ser esencial para el estadio taquizoito. Encontramos en ensayos de invasión en fibroblastos de prepucio humano con bacitracina, un inhibidor conocido para proteínas PDI, reducción de los porcentajes de invasión de los taquizoitos. Estos resultados sugieren que la familia PDI tiene un papel en la invasión de taquizoitos y podría ser un blanco para nuevas intervenciones terapéuticas. Además, debido a la alta conservación de las 3 secuencias de esta familia de proteínas entre los coccidios, la familia PDI podría ser un blanco farmacológico importante para estos parásitos.