DOCTORADO EN CIENCIAS BIOMÉDICAS · 2025

Análisis transcriptómico y neurocognitivo de pacientes con enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson de la ciudad de Cali, Colombia

Introducción: La Enfermedad de Alzheimer (EA) y la Enfermedad de Parkinson (EP) son trastornos neurodegenerativos con alteraciones moleculares convergentes, como la acumulación de proteínas mal plegadas, neuroinflamación y disfunción sináptica. Existe una brecha de conocimiento en poblaciones genéticamente diversas, como la latinoamericana. Este estudio se realizó en Cali, Colombia, una población con alta heterogeneidad genética y psicosocial, con el objetivo de generar una comprensión más contextualizada de estas patologías. Objetivo: Identificar genes diferencialmente expresados (DEGs) en sangre periférica asociados a alteraciones neurocognitivas en pacientes con EA y EP, integrando perfiles clínicos, transcriptómicos y de ancestría genética. Materiales y Métodos: Se reclutaron dos cohortes: EA (n=14 pacientes, n=28 controles) y EP (n=12 pacientes, n=24 controles). A todos los participantes se les realizó una evaluación neuropsicológica, funcional y clínica. La expresión génica se analizó mediante secuenciación de ARN (RNA-Seq) en la plataforma Illumina NovaSeq 6000. El análisis bioinformático incluyó la identificación de DEGs con DESeq2, análisis de enriquecimiento funcional y teoría de redes de co-expresión. La ancestría genética se determinó utilizando marcadores informativos de ancestría (AIMs) y se estimaron las proporciones triétnicas (europea, africana, amerindia) mediante Análisis de Componentes Principales (PCA). La integración de datos clínicos y transcriptómicos se realizó mediante modelos de regresión multivariante Sparse Partial Least Squares (sPLS). Resultados: En la cohorte de EA se identificaron 399 DEGs (378 sobreexpresados, 21 subexpresados), incluidos genes relevantes como MMP2 y TUBB3, enriquecidos en vías de guía axonal, respuesta inmune y señalización MAPK. El modelo sPLS identificó 40 genes con alto valor predictivo. En la cohorte de EP, se destacaron genes como CAVIN1, CCN1, ID1, TUBB3 y MMP2, asociados a señalización de GTPasas y respuesta al estrés. El modelo sPLS para EP arrojó 10 genes discriminativos. El análisis multivariado mostró asociaciones significativas entre los perfiles de expresión génica y el deterioro cognitivo en ambas cohortes. El análisis de ancestría reveló una composición triétnica en ambos grupos, con predominio europeo. La cohorte de EA mostró mayor dispersión genética, mientras que la EP fue más homogénea, sugiriendo una posible influencia de la ancestría en los perfiles moleculares observados. Conclusión: Este estudio pionero demuestra la utilidad de integrar datos multi-ómicos y de ancestría en una población subrepresentada para caracterizar la EA y la EP. Aunque exploratorio, identifica firmas transcriptómicas específicas asociadas al deterioro cognitivo y plantea el potencial impacto de la heterogeneidad genética ancestral en la fisiopatología de estas enfermedades. Los hallazgos sientan las bases para futuras investigaciones con mayor poder estadístico y diseño longitudinal, orientadas hacia la medicina de precisión en contextos de diversidad latinoamericana.

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