EFECTO DE UN PROGRAMA DE REDUCCIÓN DE PESO EN MUJERES
CANDIDATAS A CIRUGÍA BARIÁTRICA SOBRE LOS NIVELES DE MICRORNA
CIRCULANTES ASOCIADOS CON SÍNDROME METABÓLICO
Alejandro Segura Ordoñez
UNIVERSIDAD DEL VALLE
FACULTAD DE SALUD
ESCUELA DE CIENCIAS BÁSICAS
DOCTORADO EN CIENCIAS BIOMÉDICAS
CALI, 2025
EFECTO DE UN PROGRAMA DE REDUCCIÓN DE PESO EN MUJERES
CANDIDATAS A CIRUGÍA BARIÁTRICA SOBRE LOS NIVELES DE MICRORNA
CIRCULANTES ASOCIADOS CON SÍNDROME METABÓLICO
Alejandro Segura Ordoñez
Tesis Doctoral presentada como requisito para optar al título de Doctor en Ciencias Biomédicas
Director:
Mildrey Mosquera Escudero. Bac. PhD.
Co-director:
José Guillermo Ortega Ávila. Bac. PhD.
UNIVERSIDAD DEL VALLE
FACULTAD DE SALUD
ESCUELA DE CIENCIAS BÁSICAS
DOCTORADO EN CIENCIAS BIOMÉDICAS
CALI, 2025
NOTA DE ACEPTACIÓN
La tesis doctoral titulada “Efecto de un programa de reducción de peso en mujeres candidatas a cirugía bariátrica sobre los niveles de microRNAs circulantes asociados con síndrome metabólico”, presentado por el estudiante ALEJANDRO SEGURA ORDOÑEZ, para optar al título de Doctor en Ciencias Biomédicas, fue revisado por el jurado y calificado como:______________________
DIRECTORES DE TESIS
_________________________________ Mildrey Mosquera Escudero. Bac. PhD. Directora
____________________________________ Dr. José Guillermo Ortega Ávila. Bac. PhD. Co-Director
JURADOS DE TESIS
Firma: ________________________ Nombre:_______________________
JURADO 1
Firma: ________________________ Nombre:_______________________
JURADO 2
Firma: ________________________ Nombre:_______________________
JURADO 3
AGRADECIMIENTOS
A mi esposa, Nathali, y a mis hijos, Gabriel y Elena, por ser mi motor permanente, por su amor incondicional y por acompañarme con paciencia y alegría en cada etapa de mi formación académica. Gracias por creer en mí, impulsarme a avanzar incluso en los momentos más exigentes y recordarme siempre el propósito y la importancia de perseguir este sueño.
A la profesora Mildrey Mosquera, directora del Grupo de Investigación Nutrición de la Universidad del Valle, por acogerme en su equipo, brindarme orientación científica de alto nivel y, sobre todo, por su calidad humana, comprensión y acompañamiento constante. Su guía y la del grupo que lidera, fueron fundamentales para fortalecer mis habilidades investigativas en el laboratorio y para vivir este camino doctoral con excelencia, disciplina y motivación.
Asimismo, expreso mi profundo agradecimiento al Programa de Becas del Bicentenario de MinCiencias, del cual fui beneficiario. Este apoyo fue determinante para la consolidación de mi formación doctoral y para la realización de este proyecto de investigación. De igual manera, agradezco a la Universidad Santiago de Cali, institución que financió la adquisición de los reactivos y demás insumos necesarios para el desarrollo experimental del estudio, permitiendo la ejecución rigurosa y oportuna de cada etapa del trabajo. Su respaldo institucional ha sido esencial para hacer posible esta investigación.
A todos, gracias por su aporte invaluable a mi crecimiento personal y profesional.
TABLA DE CONTENIDO
1.0
RESUMEN .......................................................................................................................... 9
2.0
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ......................................................................... 13
3.0
ESTADO DEL ARTE ....................................................................................................... 17
4.0
MARCO TEÓRICO .......................................................................................................... 24
4.1
La influencia del sexo en el desarrollo de la obesidad ..........................................24
4.2
Génesis de los miRNAs .......................................................................................................25
4.3
MiRNAs circulantes como biomarcadores de adaptación metabólica en obesidad ................................................................................................................................................27
4.4
Adherencia al ejercicio y la pérdida de peso .............................................................28
4.5
Inflamación crónica de bajo grado en la obesidad ..................................................30
4.6
Impacto metabólico de la cirugía bariátrica .............................................................31
5.0
OBJETIVOS ..................................................................................................................... 33
5.1
Objetivo general ...................................................................................................................33
5.2
Objetivos específicos ..........................................................................................................33
6.0
CAPÍTULO 1: EFECTOS DE UN ABORDAJE MULTIDISCIPLINARIO EN LA
AERÓBICA Y VARIABLES FISIOLÓGICAS COMO INDICADORES DE RESPUESTA A UN
PROGRAMA MULTIDISCIPLINARIO DE PÉRDIDA DE PESO EN PACIENTES CON
OBESIDAD .................................................................................................................................... 34
6.1
RESUMEN.................................................................................................................................34
6.2
INTRODUCCIÓN ....................................................................................................................36
6.3
MATERIALES Y MÉTODOS .................................................................................................39
6.3.1
Participantes y diseño del estudio............................................................................................................. 39
6.3.2
Programa de ejercicio ...................................................................................................................................... 41
6.3.3
Prueba de caminata de 6 minutos ............................................................................................................. 41
6.3.4
Análisis estadístico............................................................................................................................................ 42
6.4
RESULTADOS .........................................................................................................................43
6.4.1
Efecto del programa de pérdida de peso ................................................................................................ 44
6.4.2
Análisis por sub-grupo de Obesidad Grado II .........................................................................................1
6.4.3
Análisis por subgrupo obesidad grado III .................................................................................................1
6.4.4
Comparación entre grados de obesidad II y III ......................................................................................1
6.5
DISCUSIÓN ................................................................................................................................ 2
6.6
CONCLUSIÓN ............................................................................................................................ 6
6.
CAPITULO 2: EFECTO DE UN PROGRAMA DE REDUCCIÓN DE PESO SOBRE LOS
NIVELES DE MICRORNA CIRCULANTES ASOCIADOS CON RESISTENCIA A LA
INSULINA EN MUJERES CON OBESIDAD ................................................................................ 7
6.1
RESUMEN................................................................................................................................... 7
6.2
INTRODUCCIÓN ...................................................................................................................... 9
6.3
MATERIALES Y MÉTODOS .................................................................................................10
6.3.1
Tipo de estudio ................................................................................................................................................... 10
6.3.2
Población y muestra ......................................................................................................................................... 10
6.3.3
Materiales o instrumentos ............................................................................................................................ 11
6.3.4
Análisis in silico de rutas de señalización............................................................................................... 17
6.3.5
Análisis Estadístico ........................................................................................................................................... 18
6.3.6
Consideraciones éticas .................................................................................................................................... 19
7.
RESULTADOS ..............................................................................................................................20
7.1
Comportamiento antropométrico de acuerdo al momento del estudio. ................................ 20
7.2
Parámetros del metabolismo de la glucosa y sensibilidad a la insulina de acuerdo al momento del estudio. ........................................................................................................................................................ 22
7.3
Comportamiento del perfil lipídico de acuerdo al momento del estudio ............................... 24
7.4
Comportamiento de los parámetros del 6MWT de acuerdo al momento del estudio ..... 26
7.5
Expresión de miRNAs circulantes asociados con síndrome metabólico ................................ 26
7.6
Análisis in silico de enriquecimiento funcional ................................................................................... 29
8.
DISCUSION .......................................................................................................................... 34
9.
CONCLUSIONES ................................................................................................................. 41
10.
REFERENCIAS ................................................................................................................ 43
11.
ANEXOS ........................................................................................................................... 61
11.1
Anexo 1. Formato de consentimiento informado ....................................................61
11.2
Anexo 2. Acta de Aprobación Comité de Ética en investigación en Salud Universidad del Valle ........................................................................................................................63
11.3
Anexo 3. Acta de Aprobación Comité de Ética de la investigación en Salud Universidad Santiago de Cali .........................................................................................................65
11.4
Anexo 4 . Acta de Aprobación Comité de Ética en Investigaciones. Hospital Universitario del Valle. ....................................................................................................................67
11.5
Anexo 5. Publicación científica del capítulo I . Revista Retos .............................70
11.6
Anexo 6. Pasantía Internacional Universidad de Sao Paulo, Brasil. .................71
INDICE DE FIGURAS
Figura 1. Biogénesis y acción de los miRNAs. ............................................................ 26 Figura 2. Diseño del programa de ejercicio .................................................................. 40 Figura 3. Seguimiento de la cohorte de estudio .......................................................... 11 Figura 4. Evaluación antropométrica ............................................................................ 13 Figura 5. Comportamiento del peso en el seguimiento .............................................. 21 Figura 6. Comportamiento del IMC en el seguimiento ................................................ 22 Figura 7. Concentraciones de Insulina en ayuno en el seguimiento ........................ 23 Figura 8. Concentraciones de HDL en el seguimiento ................................................ 25 Figura 9. Concentraciones de LDL en el seguimiento ................................................ 25 Figura 10. Expresión relativa del miR 342-3p en el seguimiento ............................... 28 Figura 11. Nivel de expresión del miR 19b en el seguimiento ................................... 29 Figura 12. Análisis de enriquecimiento funcional mediante Genes Intersection .... 30 Figura 13. Análisis de enriquecimiento funcional mediante Genes Unión. .............. 31 Figura 14. Análisis de enriquecimiento funcional mediante Pathways Union. ........ 32
ÍNDICE DE TABLAS
Tabla 1. miRNAs asociados con síndrome metabólico. ............................................. 21 Tabla 2:Características demográficas de la población ............................................... 43 Tabla 3: Variables fisiológicas, hemodinámicas y antropométricas antes y después de un 6MWT y antes y después de una intervención con ejercicio en población con obesidad grado I, II y III. .................................................................. 1 Tabla 4: Variables fisiológicas, hemodinámicas y antropométricas antes y después de un 6MWT y antes y después de una intervención con ejercicio..................... 1 Tabla 5: Variables fisiológicas, hemodinámicas y antropométricas antes y después de un 6MWT y antes y después de una intervención con ejercicio..................... 1 Tabla 6. Identificadores y números de ensayo de los miRNAs analizados .............. 16 Tabla 7:Parámetros Antropométricos ........................................................................... 21 Tabla 8: Parámetros del metabolismo de la glucosa en tres momentos del seguimiento .............................................................................................................. 23 Tabla 9: Parámetros del metabolismo lipídico en tres momentos del seguimiento24 Tabla 10: Parámetros del 6MWT en tres momentos del seguimiento ....................... 26 Tabla 11: Expresión relativa de los miRNAs asociados a síndrome metabólico en tres momentos del seguimiento............................................................................. 27 Tabla 12: Rutas de señalización y procesos biológicos enriquecidos en los análisis de Genes Union, Genes Intersection y Pathways Union. ..................... 33
1.0
RESUMEN
Introducción: La obesidad es una enfermedad crónica y multifactorial asociada con resistencia a la insulina, disfunción metabólica e inflamación crónica de bajo grado. Los programas multidisciplinarios de reducción de peso que integran ejercicio, intervención nutricional y cirugía bariátrica han demostrado beneficios clínicos, aunque persisten importantes variaciones interindividuales en la respuesta. Los microRNAs (miRNAs) circulantes han emergido como biomarcadores mínimamente invasivos capaces de reflejar procesos metabólicos y adaptaciones moleculares vinculadas con el síndrome metabólico, pero aún es limitado el conocimiento sobre su comportamiento frente a intervenciones combinadas. Este estudio evaluó simultáneamente cambios fisiológicos, funcionales y moleculares en mujeres candidatas a cirugía bariátrica sometidas a un programa multidisciplinario de reducción de peso. Métodos: Se desarrolló un estudio mixto en dos fases. (1) Un estudio longitudinal retrospectivo con 62 adultos con obesidad grado II y III del Programa de Obesidad del Hospital Universitario del Valle, en quienes se evaluó el efecto de 24 - 36 sesiones de ejercicio supervisado sobre variables antropométricas, hemodinámicas y de capacidad aeróbica mediante la prueba de caminata de 6 minutos (6MWT). (2) Una cohorte dinámica en 10 mujeres obesas sin comorbilidades, seguidas en tres momentos: inicio del programa, tres meses de ejercicio supervisado y un mes posterior a una gastrectomía subtotal. Se midieron parámetros antropométricos, glucosa, insulina, perfil lipídico y la expresión plasmática de miRNAs asociados con síndrome metabólico: miR-122, miR-320b, miR-192, miR-197, miR-342- 3p, miR-19b, miR-148a, miR-505* e ipu-miR-155. Se realizó además un análisis funcional in silico de genes Diana/TarBase para explorar rutas de señalización involucradas. Resultados: El análisis retrospectivo mostró reducciones significativas en peso corporal e IMC, junto con mejoras modestas pero significativas en la distancia recorrida en el
6MWT, el VO₂ estimado y los METs. Aunque estos cambios no alcanzaron de forma consistente los umbrales de relevancia clínica, reflejaron adaptaciones funcionales positivas, especialmente en mujeres con obesidad severa. Luego del análisis al programa multidisciplinario y la cirugía bariátrica se observaron descensos progresivos en la glucosa e insulina en ayunas, junto con incrementos en el HDL y reducción del LDL. Los miRNAs analizados evidenciaron patrones diferenciales: miR-342-3p y miR-19b-3p disminuyeron significativamente tras la intervención completa, mientras que miR-122 mostró una reducción consistente, aunque no significativa, acorde con estudios previos en resistencia a la insulina. El miR-197 tendió a aumentar tras la pérdida de peso, sin alcanzar significancia, en concordancia con reportes de baja expresión en condiciones de obesidad. El análisis funcional identificó convergencia de los miRNAs en rutas críticas de regulación metabólica, incluyendo señalización para insulina, PI3K-Akt, FoxO, p53, ciclo celular y senescencia, evidenciando su papel en la recuperación metabólica. Conclusiones: Un programa multidisciplinario de reducción de peso que integra ejercicio supervisado, consejería nutricional y cirugía bariátrica produce mejoras fisiológicas y funcionales relevantes, aunque moderadas, en mujeres con obesidad severa. A nivel molecular, la modulación de miR-19b-3p y miR-342-3p combinada con las tendencias observadas en miR-122 y miR-197, sugieren una reprogramación metabólica coherente con la disminución de la resistencia a la insulina y la recuperación funcional posterior a la cirugía. Los miRNAs circulantes se perfilan como biomarcadores sensibles para caracterizar la respuesta a intervenciones integrales en obesidad y representan herramientas potenciales para el seguimiento clínico y el desarrollo de estrategias de medicina personalizada. Palabras clave: Obesidad, Cirugía Bariátrica, MicroARNs, Resistencia a la Insulina, Reducción de Peso, Terapia por Ejercicio, Biomarcadores, Síndrome Metabólico, Regulación de la Expresión Génica.
ABSTRACT
Introduction: Obesity is a chronic, multifactorial condition characterized by insulin resistance, metabolic dysfunction, and low-grade systemic inflammation. Multidisciplinary weight-reduction strategies—combining structured exercise, nutritional counseling, and bariatric surgery—have shown meaningful clinical benefits; however, individuals still differ markedly in how they respond to these interventions. Circulating microRNAs (miRNAs) have emerged as minimally invasive biomarkers capable of capturing molecular and metabolic adaptations linked to metabolic syndrome, yet their behavior in response to combined lifestyle and surgical interventions remains insufficiently understood. This study evaluated integrated physiological, functional, and molecular responses in women preparing for bariatric surgery who participated in a comprehensive weight-reduction program. Methods: A two-phase mixed-design study was conducted. First, a retrospective longitudinal analysis of 62 adults with class II–III obesity enrolled in the Hospital Universitario del Valle Obesity Program assessed the impact of 24–36 supervised exercise sessions on anthropometric measures, hemodynamic parameters, and aerobic capacity, evaluated via the six-minute walk test (6MWT). Second, a dynamic cohort of 10 obese women without comorbidities was followed across three assessment points: baseline, after three months of supervised exercise, and one month post-subtotal gastrectomy. Measurements included anthropometry, fasting glucose and insulin, lipid profile, and plasma expression of miRNAs associated with metabolic syndrome (miR-122, miR-320b, miR-192, miR-197, miR-342-3p, miR-19b, miR-148a, miR-505*, and ipu-miR-155). An in silico functional enrichment analysis (Diana/TarBase) was performed to identify convergent regulatory pathways. Results: Exercise participation was associated with significant reductions in body weight and BMI, alongside modest but measurable improvements in 6MWT distance, estimated VO₂, and METs. Although these gains did not
consistently reach conventional thresholds for clinical relevance, they reflected favorable functional adaptations, particularly in women with severe obesity. Across the multidisciplinary intervention and subsequent bariatric surgery, participants exhibited progressive reductions in fasting glucose and insulin, accompanied by increases in HDL and decreases in LDL. miRNA profiling revealed differentiated molecular responses: miR- 342-3p and miR-19b-3p declined significantly after the full intervention; miR-122 demonstrated a consistent downward trend aligned with its known association with insulin resistance; and miR-197 showed a tendency to increase following weight loss, consistent with its lower expression in obesity-related metabolic dysfunction. Functional analyses indicated convergence of these miRNAs in key regulatory pathways including insulin signaling, PI3K-Akt, FoxO, p53, cell-cycle control, and senescence highlighting their mechanistic relevance to metabolic recovery. Conclusions: A multidisciplinary weightreduction program that combines supervised exercise, nutritional counseling, and bariatric surgery produces moderate but clinically meaningful gains in functional capacity and metabolic health among women with severe obesity. At the molecular level of analysis, modulation of miR-19b-3p and miR-342-3p together with consistent trends in miR-122 and miR-197 suggests a coordinated metabolic reprogramming associated with improved insulin sensitivity and enhanced postoperative recovery. Circulating miRNAs emerge as sensitive and promising biomarkers for monitoring therapeutic response and may support the development of precision-medicine approaches in obesity management. Keywords: Obesity, Bariatric Surgery, microRNAs, Insulin Resistance, Weight Reduction Programs, Exercise Therapy, Biomarkers, Metabolic Syndrome, Gene Expression Regulation.
2.0
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
La obesidad es una enfermedad crónica, multifactorial y de difícil manejo, que ha alcanzado proporciones epidémicas a nivel mundial(1, 2). Actualmente, el 39% de los adultos presentan sobrepeso y el 13% obesidad (índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m²)(3), cifras que generan una carga económica creciente a nivel mundial (4). En Colombia, la prevalencia de exceso de peso en adultos aumentó del 48,1 % en 2010 al 59,1 % en 2020, y se proyecta que alcanzará el 63,5 % para 2030, según las estimaciones de la World Obesity Federation(5). Particularmente, en departamentos del Pacífico colombiano (Cauca, Chocó, Nariño y Valle del Cauca), los niveles de sobrepeso (59,5%) y obesidad (21%) son elevados, y se asocian a altos índices de inseguridad alimentaria (57,4%) y bajo cumplimiento de las recomendaciones de actividad física de la OMS (49,5%)(6). Esta problemática está afectando más a la población femenina, según datos de la Encuesta Nacional de la Situación Nutricional en Colombia(3), la prevalencia de obesidad en mujeres adultas alcanzó el 22,4 %, en contraste con el 14,4 % observado en los hombres, lo que pone en evidencia la carga de esta condición según el sexo.
La obesidad adicionalmente constituye uno de los principales factores de riesgo modificables para el desarrollo de enfermedades crónicas no transmisibles (ECNT) como la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), las enfermedades cardiovasculares (ECVs) y algunos tipos de cáncer (7, 8). Estas condiciones deterioran la calidad de vida y están entre las principales causas de mortalidad(9). En el departamento del Valle del Cauca, las ECVs constituyen la principal causa de mortalidad, mientras que la DMT2 ocupa el quinto lugar general. En mujeres caleñas la DMT2 representa la causa más frecuente de muerte ajustada por edad (10). Además, un número creciente de personas con obesidad desarrollan síndrome metabólico, una condición caracterizada por la coexistencia de
alteraciones como hiperglucemia, dislipidemia, hipertensión arterial y obesidad abdominal, cuyo eje fisiopatológico central es la resistencia a la insulina(11, 12). Este síndrome también se asocia con un estado de inflamación crónica de bajo grado, mediado por la liberación persistente de citoquinas proinflamatorias (como IL-6 y TNF-α) desde el tejido adiposo, especialmente el localizado a nivel visceral, contribuyendo al deterioro metabólico y al desarrollo progresivo de comorbilidades(13, 14).
Los tratamientos convencionales para la obesidad, como la intervención nutricional y el ejercicio físico, pueden ser eficaces en la reducción de peso y la mejoría de parámetros funcionales, como el consumo máximo de oxígeno(15, 16). Sin embargo, su efectividad suele ser limitada a largo plazo, debido a la baja adherencia, los entornos obesogénicos y factores individuales de adaptación biológica(17, 18). En este contexto, la cirugía bariátrica se ha consolidado como la estrategia más eficaz para la pérdida de peso sostenida, especialmente en casos de obesidad mórbida y síndrome metabólico(19). Esta intervención ha demostrado reducir la mortalidad, mejorar la calidad de vida y retrasar o atenuar el desarrollo de la DMT2 (20-22).
De acuerdo con la Sociedad Americana de Cirugía Bariátrica y Metabólica (ASMBS), los candidatos a cirugía bariátrica incluyen individuos con un IMC ≥ 35 kg/m², independientemente de la presencia de comorbilidades, y en algunos casos, pacientes con IMC < 35 kg/m² que no han logrado una pérdida de peso sostenida mediante intervenciones no quirúrgicas (23). Sin embargo, pese a la eficacia inicial del procedimiento, una proporción significativa de pacientes presenta reganancia de peso durante los primeros dos años posteriores a la cirugía. Tradicionalmente, este fenómeno se ha atribuido al sedentarismo y a la falta de adherencia a las recomendaciones
nutricionales (24-26); no obstante, evidencia reciente sugiere que intervienen también mecanismos metabólicos adaptativos, como la reducción del gasto energético basal, la recuperación del apetito mediada por grelina y otras hormonas orexigénicas, y la reprogramación hormonal y molecular inducida por la cirugía (27-29). Estos cambios contribuyen a una amplia variabilidad interindividual en la respuesta clínica, incluso bajo condiciones similares de seguimiento y adherencia terapéutica.
Actualmente, las alteraciones metabólicas asociadas a la obesidad se diagnostican principalmente mediante parámetros bioquímicos como glucosa o lípidos séricos. Sin embargo, estos marcadores presentan baja sensibilidad para detectar de manera precoz la progresión de la enfermedad o predecir sus complicaciones(30). Esto ha llevado al interés creciente por identificar biomarcadores moleculares más específicos y mínimamente invasivos que mejoren el monitoreo clínico y profundicen la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos involucrados.
En este sentido, los microRNAs (miRNAs) han emergido como candidatos a biomarcadores diagnósticos o pronósticos. Estas pequeñas moléculas regulan la expresión génica de procesos clave como el metabolismo, la inflamación, la diferenciación celular y la respuesta al estrés(31). Su expresión puede ser evaluada en diferentes fluidos biológicos incluyendo sangre, plasma , saliva, líquido cefalorraquídeo entre otros y distintos estudios han demostrado su asociación con resistencia a la insulina, obesidad y otras condiciones metabólicas(32, 33).
Identificar un perfil de expresión de miRNAs circulantes asociados a síndrome metabólico modulables mediante intervenciones como el ejercicio, la dieta o la cirugía bariátrica,
permitiría no solo mejorar el seguimiento de los pacientes obesos, sino también contribuir a esclarecer los mecanismos moleculares que subyacen a las respuestas clínicas observadas. No obstante, hasta el momento, no se han identificado estudios que evalúen el efecto combinado de estas tres intervenciones sobre la expresión de miRNAs relacionados con el desarrollo de este síndrome. Por tanto, estudiar la respuesta de los miRNAs circulantes a una intervención integral que combine ejercicio, dieta y cirugía bariátrica representa una oportunidad para avanzar en la comprensión fisiopatológica de la obesidad y optimizar la toma de decisiones clínicas en su manejo. Es por esto que la pregunta de investigación de este estudio es: ¿Cuál es el efecto de un programa multidisciplinario de reducción de peso que integra ejercicio, dieta y cirugía bariátrica sobre el perfil de expresión de miRNAs circulantes asociados con síndrome metabólico en mujeres con obesidad?.
3.0
ESTADO DEL ARTE
El departamento del Valle del Cauca en su Plan de Acción con vigencia 2019 (34) desarrolló acciones en su programa de “seguridad alimentaria y nutricional” dirigidas a la población entre los 5 y los 17 años con una meta de mantener por debajo del 15% la prevalencia de la obesidad. Para la población adulta, dentro del programa “atención integral a enfermedades no transmisibles y estilos de vida saludables” se establecieron objetivos para reducir la tasa ajustada de años potencialmente perdidos debido a ECVs. Ambos programas orientaron sus acciones a promover los estilos de vida saludables, incrementar los niveles de actividad física y fortalecer el cuidado nutricional como una estrategia para resolver este problema de salud pública. Sin embargo, y según el reporte del “Análisis de Situación Integrada de Salud (ASIS) Cali 2021”(35), la primer gran causa de consulta de morbilidad en el municipio de Santiago de Cali se encuentra en el componente de Enfermedades No Transmisibles y se constituye en la principal causa de morbilidad para todos los ciclos vitales tanto en hombres como en mujeres, en donde las ECVs son las de mayor proporción de consultas. Los escasos resultados de este tipo de intervenciones concuerdan con lo reportado en la literatura respecto a los programas de promoción de la actividad física y control nutricional, en donde la efectividad a corto plazo en el control del peso y en el retraso de la aparición o en la atenuación de comorbilidades como la DMT2 y eventos cardiovasculares, ha sido demostrada solamente en aquellos con altos niveles de adherencia (36) y sus efectos benéficos a largo plazo varían en función de ella.
En este contexto, la obesidad no solo representa un exceso de masa grasa, sino que también se relaciona estrechamente con el desarrollo de síndrome metabólico, una condición caracterizada por el desarrollo de resistencia a la insulina, dislipidemia,
hipertensión arterial y adiposidad central. Este cuadro clínico se acompaña frecuentemente de un estado de inflamación crónica de bajo grado, mediado por la sobreproducción de citoquinas proinflamatorias como TNF-α, IL-6 y la proteína C-reactiva, las cuales contribuyen a la disfunción metabólica sistémica y al daño vascular temprano(37-39).
Los programas de pérdida de peso que incluyen cirugía bariátrica han demostrado en muchos pacientes mejoría en las comorbilidades asociadas a la obesidad en su estado postoperatorio, como son, la disminución a largo plazo de factores de riesgo predisponentes de ECVs, como el colesterol total, las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y la hipertensión arterial (HTA) (40-42). También se ha reportado recuperación de la DMT2, con un restablecimiento de los valores normales de la glucosa luego del tratamiento quirúrgico de manera más efectiva que el tratamiento farmacológico (21, 43). Es por esto que la Federación Internacional de Diabetes, la Asociación Americana de Diabetes y el Colegio Americano de Cirujanos, han respaldado la cirugía bariátrica como tratamiento para los pacientes diabéticos obesos (44-48).
Hasta el momento no existe evidencia concluyente de que los programas de reducción de peso sean superiores a intervenciones quirúrgicas como la cirugía bariátrica sobre el efecto metabólico en sujetos con obesidad mórbida o en aquellos con síndrome metabólico. El estudio de cohorte más extenso conocido hasta el momento, comparó intervenciones no quirúrgicas y estructuradas versus cirugía bariátrica, en una cohorte por más de 15 años. En el seguimiento, el grupo quirúrgico mostró una reducción entre el 20% y el 35% del peso en el primer año con retraso en la aparición de DMT2, atenuación y reducción del riesgo de ECVs (20). Este efecto se mantuvo por más de 15 años mientras
que los resultados de programas estructurados y no estructurados de dieta y ejercicio en esta misma población, sólo tuvieron un cambio aproximado del 3% en el peso a lo largo del seguimiento (49). No obstante, los efectos con mayor beneficio se han relacionados con la adopción de estilos de vida saludable en combinación con el efecto de la cirugía bariátrica(28), procedimiento más efectivo para la obesidad severa, cuyos resultados a largo plazo siguen siendo controversiales en ausencia de adherencia a estilos de vida saludables(50).
Diversos estudios han reportado que, cuando los pacientes sometidos a cirugía bariátrica no logran mantener los cambios en su estilo de vida, la recuperación del peso (también conocida como reganancia o reincidencia) se convierte en una complicación posquirúrgica frecuente. Esta se manifiesta como una disminución progresiva del porcentaje de pérdida de peso logrado durante el primer año posterior a la cirugía, tal como se ha observado en estudios longitudinales(51). Las guías internacionales y los consensos rara vez abordan este fenómeno, y tanto su definición operativa como su verdadera incidencia permanecen poco estandarizadas. No obstante, la reganancia de peso tiene importantes consecuencias clínicas y metabólicas, ya que se asocia con la reaparición de comorbilidades previas, como la resistencia a la insulina, la dislipidemia y la hipertensión arterial, además de un impacto negativo en la calidad de vida, la función física y los resultados psicológicos a largo plazo(52, 53)
Aunque la magnitud y la sostenibilidad de los beneficios metabólicos a largo plazo tras la cirugía bariátrica continúan siendo motivo de debate, diversos mecanismos fisiológicos respaldan sus efectos positivos sobre el control del peso y la homeostasis energética. Entre ellos se incluyen: la alteración del flujo biliar, que reduce la emulsificación y
absorción de los lípidos; la disminución del tamaño gástrico, que limita la capacidad de almacenamiento y favorece un vaciado más rápido; y, de manera indirecta, la modulación de hormonas pancreáticas, intestinales y del tejido adiposo, lo que se traduce en cambios en sus niveles (19, 54). Sin embargo, estos mecanismos explican parcialmente los efectos metabólicos observados tras la cirugía(55).
En la búsqueda por comprender los mecanismos moleculares que subyacen a los efectos metabólicos de la cirugía bariátrica y otras intervenciones sobre la obesidad, han cobrado especial interés los miRNAs como moléculas endógenas reguladoras de la expresión génica. Los miRNAs son prometedores candidatos a biomarcadores debido a su papel clave en la modulación de diversos procesos fisiológicos y patológicos. Estas pequeñas moléculas no codificantes han sido ampliamente estudiadas por su participación en la regulación postranscripcional de genes implicados en el metabolismo, la diferenciación celular y la respuesta al estrés(56).
Los miRNAs son moléculas estables compuestas por cadenas simples de RNA no codificante que regulan la expresión genética principalmente a nivel postranscripcional(57). Numerosos miRNAs han mostrado patrones de regulación diferencial en el tejido adiposo blanco de sujetos obesos comparados con individuos no obesos, como también se observado que su expresión varía según la localización del tejido adiposo, ya sea subcutáneo o visceral(58). En humanos, diferentes estudios han demostrado correlación entre los niveles de expresión de miRNAs en el tejido adiposo con parámetros metabólicos (IMC, adipogénesis, glucemia, leptinemia) así como en distintas situaciones metabólicas (59, 60). Nuestro grupo recientemente reportó mediante revisión sistemática (61) una posible relación entre los niveles de algunos miRNAs como: miR-
122, miR-320b, miR-192, miR-197, miR-342-3p, miR-19b, miR-148a, miR-505, miR-155, con el síndrome metabólico (tabla 1). Tabla 1. miRNAs asociados con síndrome metabólico. miRNAs Genes Diana Validados Rutas KEGG Implicadas Regulación Funciones Relacionadas Referencia miR-122
FASN,
SREBP1,
CPT1A,
ALDOA
Ácidos grasos, metabolismo señalización de la insulina, AMPK,
PPAR
Elevado en obesidad y resistencia a la insulina; disminuye con pérdida de peso y ejercicio.
Metabolismo lipídico hepático, obesidad, resistencia a insulina
(62-68)
Los niveles circulantes de miR-122 están aumentados en adultos jóvenes obesos y se correlacionan con el índice de masa corporal (IMC) y la resistencia a la insulina.
Disminuye significativamente tras intervenciones nutricionales que inducen pérdida de peso.
El ejercicio aeróbico reduce los niveles circulantes de miR-122 en modelos animales de obesidad.
La inhibición de miR-122 mejora el metabolismo de ácidos grasos en músculo esquelético de ratas obesas sometidas a entrenamiento en hipoxia. miR-320b
IGF1R,
MAPK1,
AKT1
Señalización de la insulina, PI3K- Akt, FoxO Elevado en resistencia a la insulina Disfunción de insulina, adipogénesis
(69-71)
Los niveles circulantes de miR-320b están aumentados en individuos con resistencia a la insulina en comparación con controles sensibles a la insulina. miR-192
ZEB2,
TGFBR1,
SLC30A8
TGF-beta, secreción de insulina, diabetes mellitus Elevado en prediabetes y síndrome metabólico; disminuye con ejercicio.
Apoptosis pancreática, metabolismo de glucosa
(66, 67, 72-
75)
Los niveles circulantes de miR-192 están aumentados en pacientes con prediabetes.
El ejercicio físico reduce los niveles de miR-192 en modelos animales de obesidad.
En pacientes con obesidad mórbida, niveles más altos de miR-192 se asocian con criterios del síndrome metabólico como niveles elevados de triglicéridos y colesterol HDL bajo.
miR-197
IRS1, TNF,
MAPK8
Resistencia a la insulina, vías de señalización de la inflamación Expresión a la baja del miR-197-3p en paciente con obesidad severa (IMC ≥ 40 kg/m²) Inflamación crónica de bajo grado
(70, 76-79)
La expresión del miR-197-3p en tejido adiposo subcutáneo disminuido en pacientes con obesidad y diabetes tipo 2 en comparación con aquellos sin diabetes.
Correlación inversa entre los niveles de miR-197-3p y el peso corporal Desregulación de genes implicados en la homeostasis del tejido adiposo y la sensibilidad a la insulina.
El miR-197 se encuentra altamente expresado en células madre derivadas de tejido adiposo.
Diferenciación adipocitaria miR-342- 3p
SREBF1,
CRTC2,
FOXO1
Gluconeogénesis,
AMPK
señalización
PPAR
Elevado en resistencia a la insulina Regulación de glucosa y lípidos
(70, 71, 80)
Los niveles circulantes de miR-342-3p están aumentados en individuos con resistencia a la insulina en comparación con controles sensibles a la insulina. miR-19b
PTEN,
SOCS1,
TNFAIP3
PI3K-Akt, Interacción receptor citoquinacitoquina Elevado en resistencia a la insulina.
Inflamación, metabolismo lipídico
(71, 81, 82)
Los niveles circulantes de miR-19b están aumentados en individuos con resistencia a la insulina en comparación con controles sensibles a la insulina. miR-148a
DNMT1,
LDLR,
AMPKα1 Metabolismo del colesterol AMPK, resistencia a la insulina Elevado en obesidad; promueve la adipogénesis.
Homeostasis de lípidos y epigenética
(79, 83-86)
Los niveles de miR-148a aumentan durante la diferenciación de células madre mesenquimales humanas a adipocitos.
La sobreexpresión de miR-148a en adipocitos humanos promueve la adipogénesis al inhibir Wnt1, un regulador negativo de la diferenciación adipocitaria.
En tejido adiposo de individuos obesos, se observa una disminución de miR- 148a-3p y un aumento de su gen diana DNMT1, lo que sugiere una regulación epigenética asociada a la obesidad. miR-505
SIRT1,
CD36, PPARγ
PPAR
señalización, inflamación leve Niveles plasmáticos en individuos con obesidad disminuidos y correlación negativa con los niveles de triglicéridos.
Regulación adipogénica. Disfunción endotelial, inflamación
(61, 87-89)
Niveles más bajos de miR-505 en plasma se asocian con niveles más altos de triglicéridos en individuos con obesidad miR-505-5p está implicado en múltiples aspectos del síndrome metabólico, incluyendo resistencia a la insulina y dislipidemia.
miR-155
SOCS1,
SHIP1,
TP53INP1
Vías de señalización para NF-κB, TLR, adipo-citoquinas Elevado en obesidad; promueve la inflamación y afecta la función adipocitaria.
Inflamación, inmunidad, obesidad inflamatoria
(90-92)
La inflamación asociada a la obesidad induce la expresión de miR-155 en adipocitos y tejido adiposo, afectando negativamente la función adipocitaria. La deficiencia de miR-155 en modelos murinos conduce a una mayor adipogénesis y acumulación de grasa, pero también a una reducción de la aterosclerosis.
Es razonable considerar el potencial rol de los miRNAs como biomarcadores para el diagnóstico, pronóstico y seguimiento de los pacientes con obesidad teniendo en cuenta
que el cambio en su expresión ha emergido como una clave en la regulación de funciones endocrinas(58).
El estado colombiano por medio de la ley 1355 de 2009 definió la obesidad como un problema de salud pública y ha incitado a entidades y organizaciones gubernamentales para adoptar medidas para su control, atención y prevención. El Hospital Universitario del Valle “Evaristo García” (HUV) es una empresa social del estado con jurisdicción en el departamento del Valle del Cauca y el suroccidente colombiano que brinda servicios de salud de mediana y alta complejidad a toda la población vulnerable. Como solución pertinente y oportuna a los altos índices de obesidad mórbida que afronta el departamento, el Hospital desde hace siete años, ha puesto en marcha un programa multidisciplinar de reducción de peso que consiste en control nutricional, promoción del ejercicio y cirugía bariátrica, orientado a personas del régimen subsidiado de seguridad social. Desde su creación en el año 2016, el programa ha logrado incluir cerca de 700 pacientes y realizar alrededor de 300 cirugías bariátricas. Esta propuesta involucra el grupo de investigación Salud y Movimiento perteneciente la Universidad Santiago de Cali (USC) en su línea de investigación de actividad física, ejercicio y deporte, además del grupo de Nutrición adscrito a la Universidad del Valle y el Departamento de Medicina Física y Rehabilitación perteneciente al Hospital Universitario del Valle. La propuesta responde al área del conocimiento definida por MinCiencias dentro de las ciencias médicas de la salud y contribuye a la solución de un problema en una temática estratégica para la USC – la Universidad del Valle y el Departamento del Valle del Cauca en el área de las Ciencias biomédicas y clínicas.
4.0
MARCO TEÓRICO
4.1
La influencia del sexo en el desarrollo de la obesidad
Múltiples líneas de evidencia indican que las mujeres tienen una mayor propensión a desarrollar obesidad en comparación con los hombres incluso a temprana edad(93). Este dimorfismo sexual se ha atribuido a la interacción de factores biológicos, hormonales, genéticos e incluso sociales(94). Desde el punto de vista molecular, la dotación cromosómica femenina ha sido asociada con una mayor capacidad para almacenar grasa corporal, independiente del sexo gonadal. Estudios en modelos murinos de disociación sexo/gonadalidad han demostrado que la presencia de dos cromosomas X incrementa la adiposidad y la resistencia a la insulina, lo que sugiere un efecto directo del complemento cromosómico en la regulación del metabolismo energético(95). Por otra parte, los estrógenos juegan un papel protector en las mujeres premenopáusicas, al favorecer la acumulación de grasa subcutánea, mejorar la sensibilidad a la insulina y modular la secreción de adipocinas como la adiponectina. Sin embargo, tras la menopausia, la reducción de estrógenos junto con el predominio relativo de andrógenos se asocia con la pérdida de este papel protector (96).
A estos factores se suman determinantes sociales y conductuales. Las mujeres, especialmente en países de ingresos bajos y medios, están expuestas predominantemente a ambientes obesogénicos, presentan mayores tasas de sedentarismo, menor acceso a espacios seguros para actividad física y una mayor carga de roles de cuidado, lo cual limita su tiempo para adoptar estilos de vida saludables(4, 97). Además, el estrés crónico, más prevalente en mujeres, se ha vinculado con una mayor activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal y niveles elevados de cortisol,
favoreciendo la acumulación de grasa central y la disfunción metabólica(98). En conjunto, la convergencia de influencias biológicas y socioculturales contribuye a una mayor vulnerabilidad femenina al desarrollo de obesidad, subrayando la necesidad de intervenciones personalizadas y diferenciales por sexo para una prevención y tratamiento más eficaces.
4.2
Génesis de los miRNAs
El miRNA maduro es una cadena simple de nucleótidos no codificantes del RNA. La biogénesis de los miRNAs inicia en el núcleo celular con la transcripción por la RNA polimerasa II y III de los genes que codifican para estas moléculas, produciendo un miRNA primario de doble cadena que es reconocido por el complejo microprocesador Drosha- DGCR8 el cual corta el miRNA primario generando un precursor de miRNA (premiRNA). Los premiRNA son transportados del núcleo hacia el citoplasma por proteínas transportadoras (EXPORTINA 5) donde posteriormente son hidrolizados por la enzima DICER, generando un precursor entre 19 a 21 nucleótidos. Luego, la proteína argonauta (AGO2) interactúa con el microRNA y selecciona una de las dos cadenas, desechando la otra en el citoplasma dando lugar al miRNA maduro(99). El miRNA maduro unido a AGO2 interactúa con otras proteínas para formar el complejo RISC (complejo inductor de silenciamiento del RNA). Los mRNA que tienen complementariedad de bases con los miRNAs maduros, son inhibidos al no permitir la unión del ribosoma para la traducción de proteínas(36) (Figura1).
Figura 1. Biogénesis y acción de los miRNAs.
La biogénesis de los miRNA inicia con la transcripción de los genes de miRNA por las ARN polimerasas II o III (Pol II/III) en el núcleo. Los transcritos primarios de miRNA (pri-miRNA) son procesados en pre-miRNA por proteínas de unión a ARN (RNA-binding proteins, RBPs) como Drosha, SRSF3 y DGCR8. Posteriormente, los precursores de miRNA son exportados al citoplasma por Exportin-5, donde son procesados hasta generar los miRNA maduros por DICER y otras RBPs. Alteraciones en el procesamiento de los miRNA primarios o precursores pueden originar múltiples formas alternativas de miRNA maduro, conocidas como isomiRs. Las proteínas Argonauta (AGO) utilizan los miRNA maduros o los isomiRs como guía del complejo RISC (RNA-induced silencing complex) para unirse a los ARNm y promover su represión o inhibir su traducción. La imagen representa la hebra 5p del miRNA maduro con una modificación tipo isomiR (abajo a la derecha), mostrada en color rojo como consecuencia de un procesamiento alterado(100).
Los miRNAs maduros puede ejercer su función en el citoplasma celular, núcleo u otras organelas, pero también puede ser liberado en la circulación para la regulación de diferentes funciones celulares a nivel sistémico llegando a ser excretados en varios fluidos corporales como la saliva y la orina (57). Los miRNAs circulantes han sido propuestos como marcadores biológicos en patologías como cáncer, daño tisular, falla cardíaca, y síndrome de ovario poliquístico (55, 101, 102). Recientemente perfiles de expresión de miRNAs circulantes ha sido descrito para obesidad(70, 103), y DMT2 (104), para muchos
de los cuales su nivel de expresión ha sido modulado por el ejercicio(105), la dieta(106) y la cirugía bariátrica(107).
4.3
MiRNAs circulantes como biomarcadores de adaptación metabólica en obesidad Los miRNAs plasmáticos actúan como mediadores tisulares al ser empaquetados de manera selectiva en vesículas extracelulares, lipoproteínas o complejos ribonucleoproteicos, asegurando su estabilidad en la circulación y permitiendo la comunicación molecular entre órganos como hígado, tejido adiposo y músculo esquelético(91, 105, 108). Esta exportación regulada indica que los miRNAs no solo son subproductos del recambio celular, sino actores funcionales en la homeostasis sistémica.
Estudios en obesidad han documentado perfiles de expresión alterados de miRNAs circulantes, asociados a procesos de adipogénesis, metabolismo lipídico, señalización de insulina e inflamación metabólica, coherentes con la fisiopatología del síndrome metabólico(103, 108, 109). Además, estos miRNAs circulantes se han correlacionado con indicadores clínicos como resistencia a la insulina, triglicéridos, hepatopatía metabólica y alteraciones en la composición corporal(91, 103). La expresión de los miRNAs puede ser modulada por estrategias terapéuticas orientadas a la reducción del peso, incluyendo ejercicio físico, restricción calórica y cirugía bariátrica(105, 110, 111). En particular, intervenciones con ejercicio supervisado han demostrado modificar miRNAs relacionados con el metabolismo muscular y sensibilidad a la insulina(60, 66, 112) .
Asimismo, la cirugía bariátrica induce una recuperación metabólica rápida que se refleja en cambios tempranos y sostenidos de miRNAs circulantes asociados al metabolismo hepático y de la glucosa, incluso desde el primer mes postoperatorio(107, 113, 114). Estos
patrones se han propuesto como predictores de la magnitud de pérdida de peso y remisión metabólica en el seguimiento de pacientes con obesidad severa(70, 106).
En conjunto, la evidencia respalda el valor de los miRNAs circulantes como biomarcadores dinámicos de la respuesta metabólica a intervenciones para el control del peso, ofreciendo una aproximación molecular mínimamente invasiva alineada con la necesidad clínica de seguimiento y estratificación de pacientes con obesidad.
4.4
Adherencia al ejercicio y la pérdida de peso
La mayoría de los ensayos clínicos controlados (ECC) no han demostrado un efecto significativo del ejercicio sobre la recuperación o el control del peso cuando se considera como desenlace primario (115, 116). Aunque el ejercicio aporta numerosos beneficios para la salud general, su aparente falta de impacto directo en la reducción de peso bajo los criterios exigentes de los ECC ha generado cuestionamientos sobre su utilidad como estrategia principal para el control del peso a largo plazo.(117).
Sin embargo, los ECC de ejercicio físico tienen en general problemas de adherencia a los protocolos. La falta de adherencia produce una considerable variación en la cantidad de ejercicio realmente realizado, hasta el punto de que, en muchos estudios, los análisis por intención de tratamiento no detectan un beneficio del ejercicio sobre el mantenimiento de la pérdida de peso en el tiempo(117). Cuando se han vuelto a analizar los ECC teniendo en cuenta la cantidad de ejercicio realizado (evaluado por encuestas auto-diligenciadas), se observó una relación directamente proporcional entre el ejercicio y el mantenimiento del peso. Esto puede deberse al diseño del ECC(118), que asigna aleatoriamente a los participantes sin tener en cuenta su propensión a hacer ejercicio con regularidad. Como
resultado, los participantes que pueden no tener ningún deseo o incluso una aversión al ejercicio regular, pueden ser asignados al grupo de ejercicio de un ensayo. Por el contrario, aquellos que están más inclinados o muy motivados a hacer ejercicio pueden ser asignados al grupo sedentario de un ensayo(119, 120). Dado que el cumplimiento en la prescripción del ejercicio influye en los resultados de los ECC, la adquisición de pruebas definitivas de un efecto beneficioso del ejercicio sobre el mantenimiento del peso a largo plazo debe ser evaluado a la luz del nivel de adherencia a los programas.
La adherencia a los programas de promoción de la salud ha mostrado ser reducida en población con bajos recursos económicos(121). Los resultados de estudios(2, 122) que asocian el estatus socioeconómico con los factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades no comunicables como son: elevado consumo de alcohol, inactividad física, tabaquismo, HTA, DMT2 y obesidad, han demostrado que un estatus socioeconómico bajo está asociado una reducción de 2.1 años en la expectativa de vida entre los 40 y los 85 años, donde la pérdida más grande en años de vida perdidos es atribuido al tabaquismo (4.8 años), seguida de la DMT2 (3.9 años) y en tercer lugar para la inactividad física (2.4 años).
En estudios con seguimientos a largo plazo se ha reportado que el nivel de adherencia a niveles óptimos de actividad física y adecuados hábitos alimenticios luego de años de la cirugía bariátrica, influencia los niveles de reganancia de peso(25, 26, 123). En general, pacientes que tienen mala adaptación a estilos de vida saludable, exhiben reganancia de peso mayor que aquellos que han mantenido la adherencia a los protocolos(50, 124).
Es por esto que se recomienda que el seguimiento del paciente debe incluir consejería nutricional continua, reuniones en una red de apoyo y visitas de seguimiento estándar ambulatorias cada 3 meses durante el primer año, cada 6 meses durante el segundo año y anualmente. De esta manera, los programas han demostrado ser más efectivos en el mantenimiento del peso de pacientes sometidos a procedimientos bariátricos(125, 126). No obstante, un reciente metaanálisis concluyó que luego de tres años, la adherencia al seguimiento institucional de los paciente podría no influenciar la pérdida de peso y subrayan que el seguimiento en su forma actual debe ser re-evaluado(26).
4.5
Inflamación crónica de bajo grado en la obesidad
La obesidad induce un estado de inflamación crónica de bajo grado originado por la expansión y estrés del tejido adiposo, que favorece la infiltración de macrófagos, la secreción de citocinas proinflamatorias (como TNF-α, IL-6) y la activación de vías como la del NF-κB, contribuyendo a la resistencia a la insulina y a la fisiopatología del síndrome metabólico(127-129). Este ambiente inflamatorio sistémico altera la señalización metabólica y promueve la disfunción adipocitaria, incrementando el riesgo cardiometabólico (130, 131).
En los últimos años, diversos miRNAs circulantes han sido implicados como reguladores de estas rutas inflamatorias y metabólicas, actuando como biomarcadores moleculares de progresión o recuperación metabólica(62, 132, 133). En particular, miR-122 y miR-197 se han asociado con alteraciones propias de la obesidad, como el hígado graso, la resistencia a la insulina y la dislipidemia(61, 134, 135); por ello, su variación en sangre podría contribuir a caracterizar la respuesta metabólica a intervenciones terapéuticas empleadas en el manejo de la obesidad severa, como la cirugía bariátrica.
4.6
Impacto metabólico de la cirugía bariátrica
La cirugía bariátrica se ha consolidado como una de las estrategias terapéuticas más eficaces para el manejo de la obesidad mórbida, mostrando efectos clínicamente relevantes en la reducción del peso corporal, la modulación del perfil inflamatorio, la remisión de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y la disminución del riesgo de desarrollar síndrome metabólico(4). Estas mejoras están estrechamente relacionadas con una optimización del metabolismo de la glucosa, la disminución de la resistencia a la insulina y, en algunos casos, con una mejora en parámetros de coagulación(107, 113, 136). Entre las técnicas más utilizadas se destacan:
• Bypass gástrico en Y de Roux (RYGB): combina una restricción gástrica con una derivación intestinal, lo que reduce significativamente la absorción de nutrientes, favoreciendo la pérdida de peso sostenida y mejoría metabólica(40). • Gastrectomía en manga (Sleeve gástrico): consiste en la resección de una gran porción del estómago, lo que disminuye su capacidad y reduce la secreción de grelina, una hormona implicada en la regulación del apetito(137).
De acuerdo a su efectividad, la opción quirúrgica sigue siendo entonces la mejor alternativa cuando el abordaje farmacológico o el tratamiento conservador (basado en cambios en el estilo de vida) no han conseguido generar la pérdida de peso y la remisión de las comorbilidades subsiguientes(23). Sin embargo, tanto si se opta por un procedimiento farmacológico como quirúrgico, los resultados tanto en el peso como en el comportamiento metabólico entre individuos pueden variar(40). Pacientes con características físicas similares en IMC, edad y enfermedades preexistentes que han sido sometidos al mismo tipo de procedimiento o régimen farmacológico, han mostrado
variación en la reducción de peso y su perfil metabólico en el tiempo(24). Un tratamiento puede atenuar la enfermedad de un paciente o tener grandes impactos en el peso mientras que en otro, podría tener un efecto mínimo.
Diversos mecanismos han sido propuestos para la reganancia del peso tras la cirugía de Sleeve gástrico(28, 138). Factores asociados a la técnica quirúrgica y otros inherentes al individuo podrían contribuir incluso a cambios del tamaño inicial del estómago luego de la cirugía como los son: el tamaño del bougie (tubo de plástico utilizado para calibrar el tamaño del nuevo estómago luego de la manga gástrica)(139), el tamaño del remanente del fondo y el antro del estómago(137, 139-141), la dilatación de la manga gástrica (142, 143) e incluso cambios en los niveles séricos de la hormona ghrelina(144). Sin embargo ninguno de los anteriores factores tiene suficiente evidencia clínica para sustentar la variabilidad de los resultados.
La elevada variabilidad en la pérdida de peso luego de la cirugía bariátrica, puede ser explicada por diferencias a nivel genético en cada individuo. Los cambios en el perfil de expresión de miRNA circulantes han sido observados en pacientes sometidos a cirugía bariátrica y han podido asociarse con la regulación de procesos bioquímicos hepáticos(109), resolución de la diabetes (145) y cambios en la función pancreática con atenuación del síndrome metabólico(19). Cada vez, surge más evidencia de que los miRNAs pueden ser biomarcadores potenciales de la pérdida de peso y de la respuesta a las estrategias de intervención en la obesidad(110, 111, 146), el seguimiento de sus perfiles de expresión antes y después de intervenciones enfocadas al control del peso e incluso en procedimientos invasivos como la cirugía bariátrica, pueden contribuir al desarrollo de la medicina de precisión o individualizada(147).
5.0
OBJETIVOS
5.1
Objetivo general
Evaluar el efecto de un programa multidisciplinario de reducción de peso en mujeres candidatas a cirugía bariátrica sobre los niveles de miRNA circulantes asociados con síndrome metabólico
5.2
Objetivos específicos
1. Determinar los cambios sobre la capacidad aeróbica y variables fisiológicas en
pacientes obesos sometidos a un programa de reducción de peso.
2. Evaluar la expresión de miRNA circulantes asociados con síndrome metabólico y
su asociación con antropometría, perfil lipídico y resistencia a la insulina en pacientes obesos sometidos a un programa de reducción de peso.
6.0
CAPÍTULO 1: EFECTOS DE UN ABORDAJE MULTIDISCIPLINARIO EN LA
AERÓBICA Y VARIABLES FISIOLÓGICAS COMO INDICADORES DE
RESPUESTA A UN PROGRAMA MULTIDISCIPLINARIO DE PÉRDIDA DE
PESO EN PACIENTES CON OBESIDAD
6.1
RESUMEN
Objetivo: Describir los cambios en la capacidad aeróbica y en variables fisiológicas en pacientes con obesidad de clase II y III que participaron en un programa multidisciplinario de pérdida de peso que incluyó ejercicio, nutrición y apoyo psicológico. Métodos: Estudio longitudinal retrospectivo basado en la revisión de historias clínicas de pacientes inscritos en un programa para obesidad que completaron 24 o 36 sesiones de ejercicio supervisado (2 por semana, 60 minutos cada una). La capacidad aeróbica se evaluó mediante la prueba de caminata de seis minutos (6MWT). Las variables antropométricas, hemodinámicas y respiratorias se midieron antes y después de la intervención. El estudio fue reportado de acuerdo con las directrices STROBE para estudios observacionales. Resultados: Se analizaron 62 pacientes (83,9% mujeres), de los cuales el 67,7% presentaba al menos una comorbilidad. Tras la intervención, se observaron reducciones significativas en el peso corporal y en el IMC para la muestra total (p < 0,05), con tamaños de efecto de moderados a grandes. El 6MWT mostró cambios significativos pre y post-intervención en la frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y presión arterial sistólica y diastólica (p < 0,05) en ambos grupos de obesidad, mientras que los cambios en la saturación de oxígeno en sangre (SpO₂) fueron mínimos y sin relevancia clínica. La distancia recorrida aumentó en aproximadamente 22 metros en promedio, acompañada de mejoras significativas pero modestas en el VO₂ estimado y en
los METs. Estos cambios, aunque estadísticamente significativos, no alcanzaron la mayoría de los umbrales de relevancia clínica descritos en la literatura. Conclusiones: Luego de completar 24 o 36 sesiones de ejercicio supervisado a intensidades moderadas a vigorosas, dentro de un programa multidisciplinario, se observaron mejoras en la distancia recorrida, en el VO₂ estimado, el peso, el IMC y en los METs en adultos con obesidad de clase II y III. Sin embargo, la magnitud de estos cambios fue limitada, probablemente debido a la influencia de comorbilidades cardiometabólicas y musculoesqueléticas, lo que sugiere que podrían requerirse intervenciones más prolongadas e intensivas.
6.2
INTRODUCCIÓN
La obesidad es considerada una enfermedad crónica, compleja y multifactorial, reconocida como un grave problema de salud mundial y uno de los mayores desafíos de salud pública en el siglo XXI por su prevalencia en aumento, su alto nivel de discapacidad y muerte(12, 148, 149). En Colombia, se ha estimado que para el 2035 la prevalencia de esta enfermedad será del 40%, con un incremento anual del 2.5% en adultos y 4.5% en población pediátrica(5). Los factores genéticos, la mala adaptación metabólica, las anomalías neuroendocrinas, los cambios en el estilo de vida, la composición de los alimentos y las desigualdades sociales(150) han hecho de esta entidad una de las patologías más complejas de abordar debido a su gran componente multifactorial.
El abordaje terapéutico de la obesidad debe ser interdisciplinario, individualizado y adaptable a lo largo del tiempo, orientado a impactar integralmente todos los resultados de salud y reducir al máximo los niveles de discapacidad(4, 151, 152). El control nutricional o el ejercicio pueden regular el aumento o provocar la disminución del peso corporal, además, si se aplican en conjunto ambas estrategias los resultados obtenidos son superiores, no sólo en términos de disminución del peso graso, si no también, en variables como la distancia recorrida, el consumo de oxígeno pico y la capacidad aeróbica (CA)(8).
La CA es un término amplio y complejo de definir, que hace referencia a las complejas respuestas cardiovasculares, respiratorias y musculares frente al ejercicio. La obesidad induce cambios deletéreos sobre la función miocárdica y los vasos sanguíneos además, de muchas otras de tipo osteomuscular generando un impacto negativo en ella(153). Es reconocida como un fuerte predictor de mortalidad, y puede
ser cuantificada objetivamente a través de la medición del consumo máximo de oxígeno (VO2max) que fisiológicamente, es un indicador de eficiencia del sistema cardiopulmonar para suplir las necesidades energéticas de la masa muscular(154,
155).
Existen métodos cuantitativos que miden la CA de forma directa o indirecta. La prueba de esfuerzo cardiopulmonar (CPX) con análisis de gases ventilatorios permite determinar el VO2max y la producción de dióxido de carbono, informando así la respuesta metabólica al estrés progresivo por ejercicio(156). Actualmente, es considerada el estándar de oro, no obstante, requiere equipos especializados y personal altamente capacitado, por lo que en muchas instituciones de salud, no está disponible(157, 158).
Caminar es el tipo de actividad física preferida en pacientes con obesidad ya que puede integrarse fácilmente en la vida cotidiana, realizarse a intensidades seleccionadas por el individuo y no requiere habilidades ni materiales específicos(159, 160). La prueba de caminata de 6 minutos (6MWT) es una prueba de desempeño sencilla que consiste en caminar a un ritmo auto seleccionado por un pasillo de 30 metros durante 6 minutos. Es sencilla de implementar, bien tolerada y segura(161). Permite cuantificar la CA y proporciona información básica sobre la respuesta de los sistemas cardiovascular, pulmonar y del músculo esquelético a un esfuerzo predeterminado(153). Proporciona resultados de distancia recorrida y VO2pico indirecto, que en pacientes con patologías cardiopulmonares crónicas ha demostrado tener una estrecha correlación con mediciones realizadas con CPX permitiendo obtener una medida única del estado funcional, utilizarse como un predictor de mortalidad y morbilidad y además funcionar como un punto de referencia para evaluar la respuesta
clínica a una intervención médica(161, 162). En pacientes con obesidad, esta prueba ha demostrado tener una buena reproducibilidad con un coeficiente de variación bajo (4,7%) y de correlación intraclase alto (0,96) (163).
A pesar de que existe evidencia a favor de que programas estructurados de ejercicio, dieta y pérdida de peso en pacientes obesos mejoran la respuesta cardiopulmonar y por ende las variables fisiológicas, hemodinámicas y antropométricas, es desconocido el comportamiento de estas variables respecto al grado de obesidad. En este capítulo se describen los cambios sobre la capacidad aeróbica y variables fisiológicas en un grupo de personas con diagnóstico de obesidad que fueron sometidas a ejercicio, dieta e intervención psicológica evaluadas a mediante la 6MWT.
6.3
MATERIALES Y MÉTODOS
6.3.1 Participantes y diseño del estudio
Para alcanzar el primer objetivo de investigación, se realizó un estudio longitudinal retrospectivo basado en evaluaciones de capacidad aeróbica medida por el 6MWT que fueron realizadas a pacientes del Programa de Obesidad, realizadas antes y después del inicio de ejercicio orientado a la reducción de peso y cambios en el estilo de vida en una institución hospitalaria (ver figura 1).
En el Programa de Obesidad, los participantes fueron evaluados por los departamentos de Medicina Física y Rehabilitación, Nutrición, Psicología y Cirugía Bariátrica. El objetivo del programa consiste en dar un manejo interdisciplinario e individualizado a las personas con diagnóstico de obesidad para generar cambios en el estilo de vida e incrementar los niveles de actividad física. El componente de ejercicio supervisado establece una participación presencial mínima de 2 sesiones a la semana por un tiempo de 60 minutos. Para la extracción de datos se realizó una revisión de historias clínicas de la base de datos del Programa de Obesidad del Hospital Universitario del Valle entre enero a diciembre del
2022. Se incluyeron participantes mayores de 18 años con diagnóstico de obesidad
(IMC>30 Kg/m2) con registro de 24 o 36 sesiones de ejercicio supervisado presencial y se les había realizado un 6MWT al inicio y al finalizar las sesiones de entrenamiento. Se excluyeron historias clínicas con registros incompletos de las variables de interés. Se evaluaron inicialmente 461 historias clínicas de pacientes inscritos en el programa de obesidad durante el periodo de reclutamiento de un año. De estas, 399 fueron excluidas, principalmente debido a datos incompletos en la prueba de marcha de 6 minutos (6MWT) o en variables fisiológicas y antropométricas. La muestra final fue de 62 participantes que cumplían todos los criterios de inclusión y contaban con datos completos en la evaluación
inicial y posterior a la intervención. Este estudio tuvo aval del comité de ética institucional del Hospital Universitario del Valle (código: 034-2022) y el comité de ética en investigación en salud de la Universidad del Valle (código: 012-022).
Figura 2. Diseño del programa de ejercicio Evaluaciones de capacidad aeróbica pre y post programa de ejercicio supervisado (24–36 sesiones).
La extracción de los datos se realizó a un total de 62 historias clínicas seleccionadas. Una hoja de cálculo fue utilizada para registrar variables sociodemográficas, enfermedades concomitantes, uso de medicamentos, medidas antropométricas y resultados de la 6MWT. Las variables primarias fueron: peso corporal, IMC y distancia recorrida en la 6MWT. Las variables secundarias incluyeron presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, SpO₂, VO₂ indirecto y cálculo de equivalentes metabólicos (METs). La selección se basó en su relevancia clínica para evaluar salud cardiometabólica y capacidad funcional en personas con obesidad.
6.3.2 Programa de ejercicio
Cada participante realizó 24 o 36 sesiones de ejercicio supervisado. Cada sesión dentro del programa es dividida en 3 fases: calentamiento (5 minutos), acondicionamiento (50 minutos) y enfriamiento (5 minutos), donde, la estrategia FITT (frecuencia, intensidad, tiempo, tipo de ejercicio) es utilizada para la prescripción del ejercicio(164). Frecuencia: Dos o tres veces a la semana. Intensidad: moderada a vigorosa intensidad medida por la escala de Borg de esfuerzo percibido, manteniéndose en un promedio igual o superior a 13/20. Tiempo: 60 minutos por sesión. Tipo de ejercicio durante la fase de acondicionamiento: ejercicio tipo aeróbico (30 minutos) con ejecución de grandes grupos musculares, involucrando movimientos rítmicos y continuos realizados en cintas de correr, elípticas, cicloergómetros de brazos/piernas o bicicletas estacionarias. Ejercicio de fuerza (20 minutos) mediante el uso de pesas libres con acciones musculares concéntricas, excéntricas e isométricas en series y repeticiones ajustada a la resistencia y condiciones de cada paciente.
6.3.3 Prueba de caminata de 6 minutos
La 6MWT fue realizada en la institución de acuerdo al protocolo estandarizado de la guía de la Sociedad Americana de Tórax (ATS) (18) (20). Ningún registro reportó el uso de oxígeno durante la prueba. Para la estimación de la distancia recorrida predicha, se usó la ecuación propuesta por Capodaglio y cols realizada en una población con obesidad y rango de IMC entre 30 y 58 Kg/m2 (165):
Distancia predicha (m)=(894.2177−[2.07× Edad])−(51.4489×Sexo)−(5.1663×IMC), con Sexo= 0 (hombre), 1 (mujer)
Para la estimación del VO2pico se utilizó la ecuación predictiva para pacientes sedentarios con IMC en un rango de 19 a 40 Kg/m2(166):
VO₂ pico (ml/kg/min) = 4.948+(0.023×6MWD [m]) Se registró en valores relativos de ml/Kg/min. Para cuantificar la disnea y el nivel de esfuerzo percibido fue utilizada la escala Borg(167, 168).
6.3.4 Análisis estadístico
El análisis se realizó de acuerdo con el grado de obesidad, debido a la relación inversa entre el valor del BMI y la distancia recorrida en el 6MWT en pacientes con obesidad grado III (20). La normalidad de las variables continuas se evaluó mediante la prueba de Kolmogorov–Smirnov o Shapiro–Wilk, según el tamaño muestral de cada variable. Los resultados descriptivos se reportaron como medias y desviaciones estándar o como medianas y rangos intercuartílicos (RIQ). De acuerdo con la distribución de las variables, las comparaciones entre mediciones pareadas se realizaron utilizando la prueba t de Student para muestras relacionadas o la prueba de rangos con signo de Wilcoxon. Se consideró un valor de p ≤ 0,05 como estadísticamente significativo. El tamaño del efecto se calculó mediante r de Rosenthal y d de Cohen, interpretados de la siguiente forma: para r de Rosenthal, |r| < 0,1 = efecto pequeño, 0,1–0,3 = efecto medio, > 0,5 = efecto grande; y para d de Cohen, |d| < 0,2 = efecto pequeño, 0,2–0,5 = efecto medio, > 0,8 = efecto grande. Adicionalmente, para las variables principales se estimaron los intervalos de confianza al 95%, el margen de error y el efecto mínimo detectable (DME) con un 80% de poder para contextualizar la magnitud de los cambios observados. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando SPSS versión 30.0 (IBM Corp., Armonk, NY, EE. UU.).
6.4 RESULTADOS
Se analizaron un total de 62 sujetos, clasificados según el grado de obesidad (grado I (4,8%), grado II (37,6%) grado III (56,6%). El sexo femenino fue predominante (83,9%) y la mayoría pertenecía al régimen subsidiado del sistema de salud en Colombia. El 67,7 % de la población presentaba al menos una comorbilidad, el 19,4% tenía dos, y el 9,7% y el 4,8% reportaron tres y cuatro comorbilidades, respectivamente. Los más frecuentes fueron para: hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia y trastornos de ansiedad o depresión. Las características demográficas de la población se describen en la tabla 2.
Tabla 2:Características demográficas de la población Variables Nivel de Obesidad Grado I Grado II Grado III Total n (%) n (%) n (%) n (%) Régimen de Salud Subsidiado
3 (4,8)
23 (37)
35 (56,5)
61 (98,4)
Contributivo
0
1 (1,6)
0
1 (1,6)
Etnia Mestizo
3 (4,8)
19 (31)
26 (41,9)
48 (77,4)
Afrodescendiente
0
5 (8,1)
9 (14,5)
14 (22,6)
Sexo Hombre
0
2 (3,2)
8 (12,9)
10 (16,1)
Mujer
3 (4,8)
22 (36)
27 (43,5)
52 (83,9)
Farmacológico TTO-anti HTA
2 (3,2)
7 (11)
16 (25,8)
25 (40,3)
TTO-anti Hiperglucemiante
2 (3,2)
10 (16)
10 (16,1)
22 (35,5)
TTO-anti Lipemiante
0
3 (4,8)
6 (9,7)
9 (14,5)
TTO-anti Depresivo
0
5 (8,1)
2 (3,2)
7 (11,3)
TTO-Hipotiroidismo
1 (1,6)
2 (3,2)
3 (4,8)
6 (9,7)
TTO-anti Obesidad
0
1 (1,6)
2 (3,2)
3 (4,8)
TTO-anti Arrítmico
0
1 (1,6)
2 (3,2)
3 (4,8)
TTO: Tratamiento, HTA: Hipertensión arterial.
Las variables fisiológicas, hemodinámicas y antropométricas antes y después de la 6MWT se presentan en las tablas 3, 4 y 5. La tabla 3 describe las variables de la muestra total, mientras que las tablas 4 y 5 discriminan los resultados según la obesidad de grado II y III, respectivamente.
6.4.1 Efecto del programa de pérdida de peso
En los 62 participantes con obesidad de grado I, II y III, el programa de intervención produjo una reducción estadísticamente significativa del peso corporal (105,5 [94,7– 121,3] kg vs. 104,5 [91,1–120,5] kg; cambio medio = −1,95 kg; IC95 %: −3,13 al −0,76; margen de error = 1,18 kg; DME = 1,77 kg; p < 0,001; r = 0,528, efecto grande) y del IMC (40,9 [37,8–45,3] vs. 40,2 [37,5–45,6]; cambio medio = −0,73 kg/m²; IC95%: −1,25 al −0,22; margen de error = 0,52; DME = 0,77; p < 0,001; r = 0,524, efecto grande). Durante la 6MWT, los signos vitales (la presión arterial sistólica y diastólica, la frecuencia cardíaca y la frecuencia respiratoria) aumentaron significativamente del pre al post-test (p < 0,001 para todas), con tamaños de efecto grandes (ver tabla 3). La saturación de oxígeno (SpO₂) mostró un descenso pequeño pero significativo en ambas evaluaciones: inicial, de 97% [96–98] a 95% [94–97] (p = 0,002); post-intervención, de 97% [96–98] a 96% [94–97] (p = 0,003). No se observaron diferencias significativas entre los cambios pre–post (Δ) en las evaluaciones inicial y post-intervención para las variables hemodinámicas.
En cuanto a la capacidad funcional, la distancia recorrida aumentó aproximadamente 30 m tras la intervención (515 [472–568] m vs. 545 [506–584] m; cambio medio = 20,5 m; IC95%: 14,3 a 26,7; margen de error = 6,2 m; DME = 9,4 m; p < 0,001; r = 0,522, efecto grande), lo que indica una mejoría clínicamente relevante en el rendimiento aeróbico. La distancia predicha según la ecuación de Capodaglio también aumentó significativamente
(511 [445–574] m vs. 551 [521–578] m; p < 0,001; r = 0,575, efecto grande). Sin embargo, el porcentaje de la distancia predicha alcanzada se mantuvo cercano al 100 % en ambas mediciones (98% [93–106] vs. 98% [93–106]; p = 0,147), sin cambios significativos. El VO₂ indirecto aumentó de 22,4 [17,3–26,1] al 23,6 [19,1–26,6] ml/kg/min (p < 0,001; r = 0,427, efecto mediano) y los METs de 6,4 [4,9–7,5] a 6,8 [5,4–7,6] (p = 0,005; r = 0,356, efecto mediano).
Tabla 3: Variables fisiológicas, hemodinámicas y antropométricas antes y después de un 6MWT y antes y después de una intervención con ejercicio en población con obesidad grado I, II y III. Tabla 3: Variables fisiológicas, hemodinámicas y antropométricas antes y después de un 6MWT y antes y después de una intervención con ejercicio Población con obesidad Grado I, II y III, n=62 Variables 6MWT inicial 6MWT final- periodo de ejercicio p Efecto Edad (años)
44 (33 - 52)
Talla (cm)
160,5(154-166,1)
160 (154-167,2)
0,3
0,131r Peso (Kg)
105,5 (94,7 -121,3)
104,5 (91,1-120,5)
<0,001 0,528r Índice de Masa Corporal (kg/m²)
40,9 (37,8 - 45,3)
40,2 (37,5 - 45,6)
<0,001 0,524r
pre-Test post-Test p Efecto pre-Test post-Test p Efecto ∆ pre-post inicial ∆ pre-post final p*
Presión Arterial Sistólica (mmHg)
110 (100-120)
140 (120-150)
<0,001 0,780r
110 (100-120)
140 (120-150)
<0,001 -1,323d
20 (10-34)
30 (13-40)
0,318
Presión Arterial Diastólica (mmHg)
74 (11)
84 (12)
<0,001 0,653r
70 (10)
82 (12)
<0,001 -0,877d
10 (0-20)
10 (0-20)
0,677
Frecuencia Cardíaca (lpm)
81 (72-93)
139 (121 -151)
<0,001 0,870r
80 (72 - 80)
134 (120-147)
<0,001 0,87r
53,2(17,4)
51,5(15,4)
0,443
Frecuencia Respiratoria (res/min)
17 (2)
30 (6)
<0,001 -2,213d
17 (2)
30 (6)
<0,001 -2,252d
12 (7,5-18)
12 (8-16)
0,978
Saturación Arterial por pulsoximetría (%)
97 (2)
95 (3)
0,002
0,412d
97 (2)
96 (3)
0,003
0,396d
-1 (-2-1)
-1 (-2,25-(-1))
0,682
Distancia Recorrida 6MWT (m)
515 (472 - 568)
545 (506 - 584)
<0,001 0,522r Distancia predicha (Capodaglio)
511 (445 - 574)
551 (521- 578)
<0,001 0,575r Distancia Alcanzada según Predicho (%)
98 (93 - 106)
98 (93 - 106)
0,147
0,186r VO2 Indirecto (ml/Kg/min)
22,4 (17,3 - 26,1)
23,6 (19,1 - 26,6)
<0,001 0,427r METs (ml de O2/kg x min)
6,4(4,9 - 7,5)
6,8 (5,4 - 7,6)
0,005
0,356r Los resultados mostrados en la tabla están descritos como promedio y desviación estándar o mediana y rango intercuartíl. p*: Comparaciones entre el delta de la variable del primer momento versus el delta de la variable del segundo momento. El tamaño del efecto d de Cohen: |d| < 0,2 = efecto pequeño; 0,2–0,5 = medio; > 0,8 = grande, r de Rosenthal: |r| < 0,1 = efecto pequeño; 0,1–0,3 = medio; > 0,5 = grande. VO2: Consumo de oxígeno. 6MWT: Test de la caminata de los seis minutos. METs: Equivalente metabólico.
6.4.2 Análisis por sub-grupo de Obesidad Grado II
En los 24 participantes con obesidad de grado II, el peso corporal disminuyó significativamente (96,3 [88,3–102,8] kg vs. 92,5 [86,3–100,8] kg; cambio medio = −3,8 kg; IC95%: −6,5 al −1,1; margen de error = 2,7 kg; DME = 3,9 kg; p = 0,006; r = 0,557, efecto grande), así como el IMC (37,9 [37,3–39,4] vs. 37,6 [36,0–38,1]; cambio medio = −0,3 kg/m²; IC95%: −0,5 al −0,1; margen de error = 0,2; DME = 0,3; p = 0,020; r = 0,475, efecto mediano a grande). La presión arterial sistólica y diastólica, la frecuencia cardíaca y la frecuencia respiratoria aumentaron significativamente del pre al post-test en ambas evaluaciones (p < 0,001 para todas), con tamaños de efecto grandes (r ≥ 0,80). La SpO₂ no presentó cambios estadísticamente significativos (inicial: 97% [95–98] a 96% [95–98], p = 0,148; post-intervención: 96% [95–98] al 97% [94–97], p = 0,379). La distancia recorrida aumentó aproximadamente 22 m (528 [489–584] m vs. 550 [522–594] m; cambio medio = 21,2 m; IC95 %: 8,1 al 34,3; margen de error = 13,1 m; DME = 19,4 m; p = 0,024; r = 0,459, efecto mediano), y la distancia predicha aumentó de forma más marcada (515 [468–565] m vs. 556 [537–581] m; p < 0,001; r = 0,758, efecto grande). El porcentaje de distancia predicha alcanzada disminuyó levemente, manteniéndose cercano o por encima del 100% (105% [96–114] vs. 99% [94–107]; p = 0,171). El VO₂ indirecto aumentó de 24,9 [22,5–27,0] al 26,4 [24,9–29,3] ml/kg/min (p = 0,001; r = 0,653, efecto grande) y los METs de 7,1 [6,4–7,7] a 7,5 [7,0–8,3] (p = 0,013; r = 0,507, efecto grande).
Tabla 4: Variables fisiológicas, hemodinámicas y antropométricas antes y después de un 6MWT y antes y después de una intervención con ejercicio Tabla 4: Variables fisiológicas, hemodinámicas y antropométricas antes y después de un 6MWT y antes y después de una intervención con ejercicio Población con obesidad Grado II, n=24 Variables 6MWT inicial 6MWT final- periodo de ejercicio p Efecto Edad (años)
48 (39 - 53)
Talla (cm)
158,5 (151,3 - 165)
158,5 (151,3 - 165)
0,866
0,034r Peso (Kg)
96,3 (88,3 - 102,8)
92,5 (86,3 - 100,8)
0,006
0,557r Índice de Masa Corporal (kg/m²)
37,9 (37,3 - 39,4)
37,6 (36 - 38,1)
0,02
0,475r
pre-Test post-Test p Efecto pre-Test post-Test p Efecto ∆ pre-post inicial ∆ pre-post final p*
Presión Arterial Sistólica (mmHg)
110 (100-120)
135 (120-140)
<0,001 0,827r
110 (93 - 120)
125 (120 -138)
<0,001 0,803r
20 (11-30)
20 (10-30)
0,889
Presión Arterial Diastólica (mmHg)
73 (10)
83 (10)
<0,001 -1,054d
69 (9)
77 (9)
0,005
-0,627d
10 (0-20)
10 (0-20)
0,387
Frecuencia Cardíaca (lpm)
83 (76 - 90)
135 (120 - 145)
<0,001 0,875r
74,5 (71-85)
131 (115 - 137)
<0,001 0,875r
47,4 (13,9)
49,1 (17,1)
0,56
Frecuencia Respiratoria (res/min)
16 (16-18)
28 (24-34)
<0,001 0,876r
16 (16-16)
28 (25-32)
<0,001 0,859r
12,9 (5,4)
11,5 (4,8)
0,143
Saturación Arterial por pulsoximetría (%)
97 (95-98)
96 (95-98)
0,148
0,305d
96 (95-98)
97 (94 - 97)
0,379
0,180r
-50 (-2-0)
0 (0-1)
0,794
Distancia Recorrida 6MWT (m)
528 (489 - 584)
550 (522 - 594)
0,024
0,459r Distancia predicha (Capodaglio)
515 (468 - 565)
556 (537 - 581)
<0,001 0,758r Distancia Alcanzada según Predicho (%)
105 (96 -114)
99 (94 -107)
0,171
0,279r VO2 Indirecto (ml/Kg/min)
24,9 (22,5 - 27)
26,4 (24,9 - 29,3)
0,001
0,653r METs (ml de O2/kg x min)
7,1 (6,4-7,7)
7,5 (7 - 8,3)
0,013
0,507r Los resultados mostrados en la tabla están descritos como promedio y desviación estándar o mediana y rango intercuartíl. p*: Comparaciones entre el delta de la variable del primer momento versus el delta de la variable del segundo momento. El tamaño del efecto d de Cohen: |d| < 0,2 = efecto pequeño; 0,2–0,5 = medio; > 0,8 = grande, r de Rosenthal: |r| < 0,1 = efecto pequeño; 0,1–0,3 = medio; > 0,5 = grande. VO2: Consumo de oxígeno. 6MWT: Test de la caminata de los seis minutos. METs: Equivalente metabólico.
6.4.3 Análisis por subgrupo obesidad grado III
En los 35 participantes con obesidad de grado III, el peso corporal disminuyó de 118,5 [105,7–137,2] a 116,5 [104,8–133,5] kg (cambio medio = −2,0 kg; IC95%: −3,8 al −0,2; margen de error = 1,8 kg; DME = 2,6 kg; p = 0,003; r = –0,504, efecto grande) y el IMC de 45,0 [41,8–49,4] a 45,2 [40,6–47,8] (cambio medio = 0,2 kg/m²; IC95%: −0,1 a 0,5; margen de error = 0,3; DME = 0,4; p = 0,001; r = –0,539, efecto grande). La presión arterial sistólica y diastólica, la frecuencia cardíaca y la frecuencia respiratoria aumentaron significativamente del pre al post-test en ambas evaluaciones (p < 0,001 para todas), con tamaños de efecto grandes (|d| ≥ 0,80 o r > 0,80). La SpO₂ mostró un descenso pequeño pero significativo en ambas evaluaciones (inicial: 96% [95–98] a 95% [93–97], p = 0,003; post-intervención: 97% [96–98] al 95% [93–97], p = 0,016). La distancia recorrida aumentó aproximadamente 32 m (499 [450–553] m vs. 531 [480–572] m; cambio medio = 31,6 m; IC95%: 19,4 a 43,8; margen de error = 12,2 m; DME = 18,0 m; p = 0,001; r = –0,548, efecto grande). La distancia predicha también aumentó significativamente (520 [439–589] m vs. 545 [499–577] m; p = 0,020; r = –0,393, efecto mediano), pero el porcentaje de distancia predicha alcanzada se mantuvo estable (97,2% [86,3–106,7] vs. 98% [89–104]; p = 0,824). El VO₂ indirecto aumentó de 18,5 [16,4–22,7] a 19,9 [17,0–23,0] ml/kg/min (p = 0,025; r = –0,380, efecto mediano) y los METs de 5,3 [4,6–6,5] a 5,6 [4,9–6,6] (p = 0,049; r = –0,333, efecto mediano).
Tabla 5: Variables fisiológicas, hemodinámicas y antropométricas antes y después de un 6MWT y antes y después de una intervención con ejercicio Tabla 5: Variables fisiológicas, hemodinámicas y antropométricas antes y después de un 6MWT y antes y después de una intervención con ejercicio Población con obesidad Grado III, n=35 Variables 6MWT inicial 6MWT final- periodo de ejercicio p Efecto Edad (años)
39 (30 - 52)
Talla (cm)
161,8 (156 - 168,2)
162 (156 - 170)
0,195
-0,219r Peso (Kg)
118,5 (105,7 - 137,2)
116,5 (104,8 - 133,5)
0,003
-0,504r Índice de Masa Corporal (kg/m²)
45 (41,8 - 49,4)
45,2 (40,6 - 47,8)
0,001
-0,539r
pre-Test post-Test p Efecto pre-Test post-Test p Efecto ∆ pre-post inicial ∆ pre-post final p*
Presión Arterial Sistólica (mmHg)
119 (110-123)
140 (130 - 153)
<0,001 -0,765r
110 (100 - 122)
140 (130 - 159)
<0,001 -1,601d
30 (10-40)
30 (20-40)
0,25
Presión Arterial Diastólica (mmHg)
74 (12)
85 (12)
<0,001 -0,813d
71 (11)
86 (11)
0,000
-1,104d
10 (10-20)
20 (0-20)
0,394
Frecuencia Cardíaca (lpm)
80 (72 - 96)
143 (126 - 155)
<0,001 -0,872r
84 (75 -91)
136 (123 - 154)
<0,001 -0,872r
58,6 (18)
53,6 (14,4)
0,126
Frecuencia Respiratoria (res/min)
18 (2)
30 (5)
<0,001 -2,235d
17 (2)
31 (6)
<0,001 -2,342d
12,8 (7)
13,5 (5,7)
0,367
Saturación Arterial por pulsoximetría (%)
96 (2)
95 (3)
0,003
0,486d
97 (2)
95 (3)
0,016
0,428d
-1,6 (-3-1)
-1,20 (-3-1)
0,564
Distancia Recorrida 6MWT (m)
499 (450 - 553)
531 (480 - 572)
0,001
-0,548r Distancia Predicha (Capodaglio)
520 (439 - 589)
545 (499 - 577)
0,02
-0,393r Distancia Alcanzada según Predicho (%)
97,2 (86,3 - 106,7)
98 (89 - 104)
0,824
-0,038r VO2 Indirecto (ml/Kg/min)
18,5 (16,4 - 22,7)
19,9 (17 - 23)
0,025
-0,380r METs (ml de O2/kg x min)
5,3 (4,6 - 6,5)
5,6 (4,9 - 6,6)
0,049
-0,333r Los resultados mostrados en la tabla están descritos como promedio y desviación estándar o mediana y rango intercuartíl. p*: Comparaciones entre el delta de la variable del primer momento versus el delta de la variable del segundo momento. El tamaño del efecto d de Cohen: |d| < 0,2 = efecto pequeño; 0,2–0,5 = medio; > 0,8 = grande, r de Rosenthal: |r| < 0,1 = efecto pequeño; 0,1–0,3 = medio; > 0,5 = grande. VO2: Consumo de oxígeno. 6MWT: Test de la caminata de los seis minutos. METs: Equivalente metabólico.
6.4.4 Comparación entre grados de obesidad II y III
En ambos subgrupos, el programa de intervención se asoció con reducciones significativas en peso e IMC, y mejoría en la distancia recorrida, VO₂ indirecto y METs. Los participantes con obesidad grado II presentaron valores absolutos más altos de distancia recorrida y VO₂ en ambas evaluaciones, mientras que el incremento absoluto en la distancia recorrida fue de aproximadamente 22 m en grado II y 32 m en grado III. En ambos grupos, la distancia predicha aumentó significativamente, pero el porcentaje alcanzado respecto a lo predicho se mantuvo cercano al 100%, sin cambios estadísticamente significativos. Las respuestas hemodinámicas pre–post en el 6MWT mostraron patrones similares en ambos grados de obesidad.
6.5 DISCUSIÓN
La implementación de un programa multidisciplinario supervisado de 24 o 36 sesiones en personas con obesidad produjo mejoras estadísticamente significativas en la capacidad funcional, acompañadas de reducciones modestas en el peso corporal y el IMC, tanto en la obesidad grado II como en la grado III.
En el análisis del 6MWT, los participantes con obesidad grado II superaron la distancia predicha antes de la intervención (105 %) y mantuvieron valores cercanos a la referencia después del programa (99 %). Aquellos con obesidad grado III alcanzaron el 97,2 % de la distancia predicha al inicio y el 98 % tras la intervención. Estos resultados, calculados mediante la ecuación de Capodaglio et al. (2013) (165) (validada específicamente en población con obesidad) contrastan con fórmulas desarrolladas para adultos sanos (169) (170), proporcionando una estimación más precisa del rendimiento esperado. El hecho de que ambos grupos se acercaran a los valores predichos sugiere que, además del exceso de peso, otros factores como comorbilidades cardiometabólicas o musculoesqueléticas pudieron limitar una mejora adicional, en concordancia con la literatura que describe el carácter multifactorial de las limitaciones funcionales en la obesidad(171, 172). Desde el punto de vista clínico, la magnitud del cambio en la distancia recorrida es un aspecto clave. El concepto de diferencia mínima clínicamente importante (MCID) se refiere al menor cambio percibido como beneficioso por el paciente(173), y suele oscilar entre 30 y 50 m en enfermedades cardíacas y pulmonares. En obesidad, los umbrales varían, se han descrito incrementos ≥ 80 m para tener una certeza individual elevada de mejoría(163) y aumentos promedio de 42 m en pacientes con obesidad grado III sometidos a programas de reducción de peso(162). En nuestro estudio, la distancia recorrida aumentó aproximadamente 22 m en el grado II y 32 m en el grado III. Aunque ambos valores se sitúan por debajo de la mayoría de los umbrales de MCID propuestos,
la mejoría en el grado III se aproxima al límite inferior de relevancia clínica. El patrón observado con una mayor ganancia absoluta en la distancia recorrida en el grado de obesidad III pese a un menor rendimiento inicial, podría reflejar un mayor potencial de recuperación funcional en individuos con mayor desacondicionamiento físico. Sin embargo, los incrementos modestos que se observaron, junto con aumentos menores a
1 MET en ambos grupos, sugieren que se requieren desarrollar protocolos con
intervenciones de mayor duración o intensidad para lograr cambios asociados con disminución de mortalidad y de costos en salud(157, 174, 175).
La respuesta fisiológica durante el 6MWT también aporta información sobre la adaptación al entrenamiento(176). Ambos grupos mostraron aumentos significativos en la frecuencia cardíaca, presión arterial y frecuencia respiratoria del pre al post-test en ambas evaluaciones, lo que indica una adecuada respuesta cardiovascular. No obstante, los cambios en la frecuencia cardíaca en reposo no fueron uniformes entre los grupos, en contraste con reducciones reportadas en otros programas supervisados de ejercicio(157). La ausencia de un descenso marcado de la FC en reposo podría relacionarse con la corta duración de la intervención o con la persistencia de disfunción autonómica asociada a la obesidad(177).
El control del peso es un objetivo central de los programas para la obesidad. En total (n=62), el peso se redujo aproximadamente 1 kg, magnitud similar a la observada en intervenciones de corta duración (6 a 12 semanas) y frecuencia comparable(178, 179). Tanto el grado II como el grado III lograron reducciones estadísticamente significativas de peso e IMC, lo que evidencia el potencial de estrategias combinadas de ejercicio, nutrición y apoyo psicológico incluso en obesidad severa. Sin embargo, la magnitud modesta de
estos cambios refuerza la necesidad de un seguimiento prolongado y posiblemente mayores volúmenes de entrenamiento o protocolos dietarios más estrictos para optimizar los resultados(180). Además, la dependencia exclusiva del IMC como indicador antropométrico puede subestimar las mejoras funcionales y metabólicas, respaldando las recomendaciones de incluir evaluaciones más amplias de la condición física y parámetros fisiológicos en la valoración de estos programas(181-184).
La carga de comorbilidad probablemente influyó en los resultados funcionales. Más de la mitad de los participantes presentaban al menos una condición crónica bajo tratamiento farmacológico, siendo las más prevalentes la HTA, la DMT2 y la dislipidemia. Estas patologías, ampliamente documentadas como modificadoras del rendimiento funcional, pueden limitar la capacidad para las actividades diarias y atenuar las adaptaciones al entrenamiento(185-187).
El análisis sociodemográfico, indicó una población predominantemente femenina y mayoritariamente afiliada al régimen subsidiado de salud, en concordancia con la mayor prevalencia de obesidad en mujeres y en poblaciones de menor nivel socioeconómico tanto a nivel mundial como en Colombia(5). La edad promedio correspondió a la cuarta década de la vida, coincidiendo con la etapa productiva de la población colombiana y evidenciando la elevada carga económica y social de la obesidad sobre los sistemas de salud(188-190).
Este estudio presenta limitaciones propias de los diseños retrospectivos. No se evaluaron de manera específica factores neuromusculares y biomecánicos que podrían limitar la velocidad de la marcha y reducir la distancia recorrida en el 6MWT(191). Tampoco se
cuantificó la adherencia a los componentes nutricional y psicológico del programa, aunque todos los pacientes recibieron al menos una intervención por parte de ambas especialidades durante el periodo de análisis. Además, el tamaño muestral total, y especialmente el de los subgrupos por grado de obesidad, fue relativamente pequeño, lo que pudo haber aumentado la variabilidad de los resultados.
Entre las fortalezas del estudio destaca el uso de la ecuación predictiva de Capodaglio et al. (2013), diseñada para población con obesidad(165). A diferencia de las fórmulas clásicas(169, 170) desarrolladas a partir de adultos sanos con IMC entre 25 y 27 kg/m², esta ecuación incorpora individuos con obesidad grado II, lo que mejora la relevancia clínica y la precisión al interpretar los resultados del 6MWT en este contexto. Futuros estudios deberían considerar intervenciones de mayor duración e intensidad, incluir mediciones directas de la capacidad cardiorrespiratoria y explorar la interacción entre la carga de comorbilidad y la adaptación funcional.
Por último, la investigación culminó con el desarrollo de la (GUA-MFR-MFR-001) Guía de Manejo en Rehabilitación para el Paciente Obeso, implementada en el Hospital Universitario del Valle, institución en la que se llevó a cabo la investigación. Este documento constituye un producto de transferencia del conocimiento que integra la evidencia científica obtenida con recomendaciones prácticas para la atención integral del paciente obeso en programas de rehabilitación. De esta forma, los hallazgos de la tesis trascienden el ámbito académico y se traducen en un aporte aplicable y pertinente para la práctica clínica, fortaleciendo la articulación entre investigación, docencia y asistencia en salud.
6.6
CONCLUSIÓN
En este estudio, un programa multidisciplinario de pérdida de peso que combinó ejercicio supervisado, asesoría nutricional y apoyo psicológico generó mejoras modestas pero significativas en la capacidad funcional y en parámetros fisiológicos en adultos con obesidad grado II y III. Ambos grupos incrementaron la distancia recorrida en el 6MWT, el VO₂ estimado y los METs, aunque la magnitud del cambio se mantuvo por debajo de la mayoría de umbrales de relevancia clínica descritos en la literatura. Se observaron reducciones en el peso y el IMC en la muestra total, con variaciones entre los grados de obesidad, pero sin evidencia concluyente de mejores resultados en un grupo sobre otro. Estos hallazgos sugieren que, en poblaciones con obesidad severa, las comorbilidades y limitaciones funcionales pueden restringir el impacto clínico de las intervenciones a corto y mediano plazo, lo que subraya la importancia de implementar estrategias prolongadas y específicas orientadas a optimizar las adaptaciones cardiovasculares y metabólicas más allá de la mejora en la distancia caminada.
6. CAPITULO 2: EFECTO DE UN PROGRAMA DE REDUCCIÓN DE PESO
SOBRE LOS NIVELES DE MICRORNA CIRCULANTES ASOCIADOS CON
RESISTENCIA A LA INSULINA EN MUJERES CON OBESIDAD
6.1 RESUMEN
Introducción: Los miRNAs son potenciales biomarcadores para el seguimiento de intervenciones. Los programas de reducción de peso y la cirugía bariátrica han demostrado tener beneficios en el control del peso y la resistencia a la insulina, sin embargo, los mecanismos moleculares que subyacen esos beneficios no están bien establecidos. Objetivo: Evaluar el efecto de un programa de reducción de peso en mujeres obesas sobre los niveles de miRNAs circulantes asociados con resistencia a la insulina. Metodología: El estudio contó con aprobación ética institucional y consentimiento informado. Estudio de cohorte dinámica, en 10 mujeres adultas obesas sin HTA, DMT2 o hipotiroidismo, candidatas a cirugía bariátrica y vinculadas al programa de reducción de peso del Hospital Universitario del Valle (HUV). El seguimiento contó con tres momentos de evaluación: inicial, luego de 3 meses de ejercicio supervisado y al mes posterior a una cirugía de gastrectomía subtotal. Se analizaron variables antropométricas, glucosa, insulina, HOMA-IR, perfil lipídico y capacidad funcional mediante 6MWT, además, se cuantificaron nueve miRNAs circulantes mediante PCR digital. Adicionalmente, se efectuó análisis in silico de enriquecimiento (KEGG) para hsa-miR-19b-3p y hsa-miR-342-3p usando DIANA-miRPath v4.0 con dianas validadas (TarBase v8.0 Direct; secundariamente miRTarBase 2022 Strong). Para el análisis estadístico se aplicaron pruebas no paramétricas (Friedman y Wilcoxon) y tamaño del efecto mediante Kendall’s W. Resultados: Se observaron disminuciones significativas en peso, IMC (p = 0,015; W = 0,84) y en insulina en ayunas tras la cirugía (p = 0,022; W
= 0,76), así como incremento en C-HDL (p = 0,015) y descenso de C-LDL (p = 0,041). En los miRNAs, miR-19b-3p aumentó significativamente entre inicial y post-ejercicio (p = 0,015), mientras que miR-342-3p mostró una tendencia al alza tras la cirugía (p = 0,08). Los miR-122, miR-192, miR-197 y miR-505 presentaron tendencia descendente no significativa. El análisis funcional indicó que miR-19b-3p y miR-342-3p participan en rutas metabólicas relevantes (p53, FoxO, Hippo, ciclo celular). Conclusión: Los cambios tempranos en miRNAs circulantes sugieren una reprogramación molecular adaptativa asociada a la mejoría metabólica inducida por la intervención combinada. Los miR-19b-3p y 342-3p podrían desempeñar un papel como biomarcadores dinámicos para el seguimiento de la respuesta terapéutica en obesidad.
6.2 INTRODUCCIÓN
El ejercicio físico, el control nutricional e intervenciones como la cirugía bariátrica han demostrado disminuir el peso y tener un efecto en la disminución de mortalidad, incremento en la calidad de vida y en el retraso de la aparición y la atenuación de comorbilidades asociadas a la obesidad (22, 174, 192). Sin embargo, los mecanismos fisiológicos o moleculares por los cuales estas intervenciones modulan las vías regulatorias de predisponentes patológicos como la resistencia a la insulina, aún no son entendidos completamente. En este contexto, ha surgido un creciente interés por identificar moléculas capaces de reflejar de manera temprana y sensible los cambios inducidos por las intervenciones, permitiendo aproximarse a los procesos biológicos subyacentes.
Recientemente, perfiles de expresión sanguínea de miRNAs circulantes han sido descritos en condiciones de obesidad y DMT2 (77, 193). Los miRNAs circulantes son una moléculas que participan en la regulación de genes (105), actuando como moduladores post-transcripcionales clave en rutas metabólicas involucradas en la homeostasis de la glucosa, la sensibilidad a la insulina y la disfunción adipocitaria. Debido a su estabilidad en sangre y a su capacidad para reflejar alteraciones tisulares sistémicas, los miRNAs se consideran candidatos prometedores para el estudio de los mecanismos moleculares influenciados por intervenciones nutricionales, físicas o quirúrgicas.
Este tipo de biomarcadores mínimamente invasivos podrían ser utilizados para identificar y rastrear cambios metabólicos después de una intervención integral de un individuo obeso(114). Por lo anterior, el objetivo de este capítulo es: Evaluar el efecto de un programa multidisciplinar de reducción de peso en mujeres obesas sobre los niveles de miRNA circulantes asociados con resistencia a la insulina.
6.3 MATERIALES Y MÉTODOS
6.3.1 Tipo de estudio
Cohorte dinámica
6.3.2 Población y muestra
Mujeres adultas obesas que asistieron a un programa de reducción de peso en un hospital de III – IV nivel de la ciudad de Cali como potenciales candidatas a cirugía bariátrica fueron invitadas a participar durante el periodo mayo 2022 – junio de 2023. Se excluyeron pacientes con presencia de comorbilidades como hipotiroidismo, diabetes o hipertensión; trastornos psicológicos o enfermedades mentales en tratamiento; antecedentes de cirugía bariátrica distinta a Sleeve gástrico o bypass; dislipidemia que requirieron tratamiento farmacológico; también fueron excluidas aquellas con necesidad de reintervención quirúrgica con hospitalización prolongada; imposibilidad de obtener todas las muestras sanguíneas; lesiones osteomusculares que limitaron la actividad física; permanencia en el programa menor a 3 o mayor a 5 meses, o abandono o exclusión del programa de reducción de peso.
Las pacientes eran captadas de la consulta de cirugía bariátrica y en el servicio de Medicina Física y Rehabilitación del Hospital Universitario del Valle (figura 3), y fueron seguidas prospectivamente. Se recolectaron muestras sanguíneas y se realizaron mediciones antropométricas al inicio del programa, luego de tres meses de ejercicio y posterior a cirugía de gastrectomía subtotal.
Figura 3. Seguimiento de la cohorte de estudio Las participantes que aceptaban participar en el estudio se les realizaban las mediciones: antes de la intervención multidisciplinaria (paso 2), antes de la cirugía (paso 3) y un mes después de la cirugía (paso 4).
6.3.3 Materiales o instrumentos
6.3.3.1
Programa de reducción de peso
El programa de obesidad del Hospital Universitario del Valle realiza un abordaje multidisciplinario e individualizado orientado a generar cambios comportamentales, reducir el peso y controlar las enfermedades coexistentes para mejorar el bienestar y la participación de los pacientes, en general está estructurado en tres componentes: • Un abordaje con ejercicio con frecuencia de tres días a la semana e Intensidad del entrenamiento inicial moderada (40% - <60% VO2 o FCmax). La progresión a una intensidad de ejercicio más vigorosa (≥60% VO2 o FCmax) se realiza por lo general, a partir de la segunda semana y se mantiene durante todo el periodo de intervención. El modo primario de ejercicio fueron actividades aeróbicas e interválicas que involucraron grandes grupos musculares como: banda sin fin, cicloergometría de miembros superiores e inferiores y elíptica. Se utilizaron además ejercicios interválicos con pesas como parte del entrenamiento de fuerza, con una duración de
60 minutos diarios y un promedio semanal de 180 minutos. Un componente de
flexibilidad fue introducido al final de cada sesión con estiramientos de grupos musculares grandes con periodos de tiempo superiores a los 15 segundos.
• Un abordaje nutricional el cual consistía en un periodo pre-operatorio: con una ingesta diaria entre 1200 - 1500 K/cal de una dieta baja en azúcar, libre de grasas y normoproteica y un periodo postoperatorio individualizado en cuatro fases: la primera fase consta de dieta líquida clara por 1 a 2 días con suplemento multivitamínico y proteico, la segunda de una dieta líquida completa con suplemento multivitamínico y proteico (proteína 90 - 100gr proteína/día, carbohidratos < 130 gr/día, grasas > 20 gr/día), la tercera de dieta semi-blanda sin suplemento proteico y con multivitamínico y la cuarta la dieta es sólida, manteniendo máximo de 1000 Kcal/día, hasta el primer año luego de la cirugía.
• Por último, un abordaje psicológico por personal propio de la institución fue llevado a cabo basado en un acompañamiento individual por medio de entrevista semiestructurada, donde el diálogo está orientado a conocer el estado mental actual del paciente, su historia de vida y la posible relación con la obesidad, estilos de vida, hábitos alimenticios, físicos, y en general creencias frente a la alimentación y a su sobrepeso. El enfoque se considera individualizado, pero en general, se direcciona a intervenir la depresión y ansiedad, las cuales son condiciones prevalentes en este tipo de pacientes e inciden principalmente en la adherencia terapéutica y por ende en la consecución de las metas planteadas en el proceso de pérdida de peso.
6.3.3.2
Evaluación antropométrica
-
El peso fue medido usando una báscula Seca automática mod.761 de esfera, fuerza
150 Kg, división 1000 g, clase IIII, para la talla se utilizó un tallímetro de fijación a la pared seca modelo 206. El perímetro abdominal y de cadera se midieron con una cinta métrica. La composición corporal se realizó en horas de la mañana en ayuno o
2 horas después de la última comida mediante un equipo portátil de
impedanciometria bioeléctrica multifrecuencia marca Inbody 270. (Figura 4)
Figura 4. Evaluación antropométrica Protocolo de evaluación antropométrica mediante análisis de composición corporal con bioimpedancia eléctrica y tallímetro.
6.3.3.3
Muestras de sangre y procesamiento Las muestras de sangre fueron tomadas con un período de ayuno de mínimo 10 horas, a cada participante se le tomaron 3 muestras de sangre (5 ml cada una), una en tubo con anticoagulante EDTA para la determinación de miRNAs, un tubo sin aditivo para las determinaciones de perfil lipídico, insulina y las determinaciones de glucosa se tomaron en un tubo con ACD. Adicionalmente, a las participantes se le dio una carga oral de glucosa (75 mg de glucosa) y dos horas después se tomó una nueva muestra de sangre. Todos los procedimientos de toma se realizaron de acuerdo al protocolo institucional del laboratorio clínico del Hospital Universitario del Valle.
Las muestras obtenidas para perfil lipídico, insulina y glucosa se almacenaron de forma inmediata a 4 °C; la separación del suero se realizó dentro de los siguientes 30 minutos mediante centrifugación a 4000 rpm durante 10 min, y posteriormente se conservaron a −70 °C hasta su análisis. Las determinaciones bioquímicas de glucosa, colesterol total
(CT), triglicéridos (TG), colesterol HDL (C-HDL) y colesterol LDL (C-LDL) se realizaron en un sistema integrado de química seca Vitros® XT 7600 (QuidelOrtho). La insulina sérica se cuantificó en un analizador automatizado de inmunoquimioluminiscencia, Architect i2000SR (Abbott Diagnostics).
El tubo para la determinación de miRNAs fue almacenado a 4º C y posteriormente trasladado al laboratorio de bioquímica del postgrado de la Universidad del Valle para su procesamiento.
6.3.3.4
Extracción de mi miRNAs Las muestras de sangre se centrifugaron a 4000 rpm/10 min a 4 °C, y se tomaron dos alícuotas de 1.5 ml del plasma, las cuales fueron almacenadas a -70 °C hasta su procesamiento para la obtención de los microRNA seleccionados. La extracción de RNA total a partir de plasma se realizó utilizando el kit MiRNeasy (Qiagen®) siguiendo las recomendaciones del fabricante. Brevemente, las muestras (200 µL) fueron tratadas con 1000 µL Qiazol para la lisis, incubadas a temperatura ambiente por 5 minutos. Posteriormente se adicionó cloroformo en proporción 1:1 respecto al volumen de muestra y se realizó centrifugación a 12.000 g durante 15 minutos a 4 °C para inducir separación de fases. La fase acuosa, correspondiente al RNA, fue cuidadosamente recuperada (500 µL aproximadamente), mezclada con etanol y transferida a una columna de sílica para su purificación. El RNA fue eluido con 14 µL de agua libre de RNAsa y almacenado a −70 °C hasta su análisis. La cuantificación y evaluación de la calidad del RNA extraído se realizó mediante el espectrofotómetro NanoDrop 2000. Se utilizaron las muestras que cumplieron con los siguientes parámetros: relación 260/280 ≥ 1.8 y relación 260/230 ≥ 1.4
6.3.3.5
Cuantificación de los miRNAs El RNA extraído fue normalizado a una concentración de 6 ng/μL. En total 18 ng de RNA fueron convertido a DNA (cDNA) mediante una retrotranscripción (RT) múltiple usando ensayos TaqMan™ MicroRNA y el kit TaqMan™ MicroRNA Reverse Transcription (Thermo scientific). Para esto, se preparó un pool de primers RT usando 10 μL de cada primer (5X) (miR-122, miR-320b, miR-192, miR-197, miR-342-3p, miR-19b, miR-148a, miR-505* e ipu-miR-155) y 910 μL de tampón TE 1X. La concentración final de cada primer fue 0.05X. La mezcla de reacción (15 μL) incluyó 6 μL del pool de primers 0.3 μL de dNTPs 100 μM, 3 μL de MultiScribe™ Reverse Transcriptase 50 U/μL, 1.5 μL de reverse transcription buffer 10X, 0.19 μL de inhibidor de RNasa (20 U/μL),1 μL de agua libre de nucleasas y 3 μL de muestra. La RT se realizó en el termociclador Benchmark TC9639 bajo las siguientes condiciones: 16 °C x 30 minutos, 42 °C x 30 minutos, seguido de una incubación a 85 °C x 5 minutos para detener la reacción y mantenimiento a 4 °C. El cDNA obtenido fue diluido 1:3 con agua libre de RNAsas y almacenado a -20°C hasta su procesamiento.
La cuantificación de los miRNAs circulantes se realizó mediante PCR digital (dPCR) en el sistema QuantStudio™ Absolute Q™ Digital PCR (Thermo Fisher Scientific®). Este equipo emplea tecnología de partición en placas microfluídicas (MAP16), donde el volumen total de reacción se distribuye automáticamente en más de 20.000 microcámaras individuales, cada una actuando como un ensayo independiente. En cada microcámara puede o no encontrarse el miRNA objetivo, lo que permite posteriormente la clasificación binaria (positiva/negativa) y el cálculo absoluto de copias/µL, sin necesidad de curvas estándar.
Para cada reacción se preparó un volumen final de 10 µL, compuesto por 2 µL de Absolute Q DNA Digital PCR Master Mix (5X), 0,5 µL del ensayo TaqMan™ miRNA específico (20X), 2,5 µL de agua libre de nucleasas y 5 µL de cDNA. La mezcla se homogenizó mediante vortex y se cargaron 9 µL por pozo de la placa MAP16, seguidos de 15 µL de Buffer de Aislamiento Absolute Q para garantizar la correcta partición de la muestra. Fueron utilizados las sondas descritas en la tabla 6.
Tabla 6. Identificadores y números de ensayo de los miRNAs analizados Descripción del miRNA maduro Identificador miRBase Numero de ensayo (Assay ID) plataforma Thermo Fisher Cientific hsa-miR-122 MI0000442
002245
hsa-miR-320b MI0003776
002844
hsa-miR-192 MI0000234
000491
hsa-miR-197 MI0000239
000497
hsa-miR-342-3p
MIMAT0000753
002260
hsa-miR-19b MI0000074
000396
hsa-miR-148a MI0000253
000470
hsa-miR-505 MI0003190
002087
ipu-miR-155* MI0000681 467534_mat
* El miRNA ipu-miR-155 fue empleado como control endógeno para la normalización de la expresión.
Las amplificaciones se corrieron usando el siguiente protocolo: pre-calentamiento: 96 °C durante 10 minutos, seguido de 40 ciclos: desnaturalización a 96 °C por 5 segundos y una fase de alineamiento/extensión a 60 °C durante 15 segundos. La lectura de fluorescencia se realizó al finalizar el protocolo. Los datos fueron procesados con el software Absolute Q, el cual aplica algoritmos de control de calidad e inteligencia artificial para minimizar falsos positivos y negativos y asegurar la reproducibilidad.
6.3.3.6
Normalización de la expresión de miRNAs circulantes La expresión absoluta de cada miRNA circulante se expresó como copias/µL. La expresión relativa para cada miRNA fue cuantificada respecto al ipu-miR-155 utilizado como normalizador interno. La expresión relativa se calculó mediante la relación directa: 𝐸𝑥𝑝𝑟𝑒𝑠𝑖ó𝑛 𝑟𝑒𝑙𝑎𝑡𝑖𝑣𝑎 𝑚𝑖𝑅𝑁𝐴= Copias/µL del miRNA de interés Copias/µL del ipu −miR −155 Los análisis estadísticos se realizaron sobre los valores relativos obtenidos para cada momento de evaluación.
6.3.4 Análisis in silico de rutas de señalización
Con el fin de explorar los posibles mecanismos moleculares asociados a los miRNAs que presentaron modificaciones en su expresión después de intervención, se realizó un análisis funcional in silico empleando la plataforma DIANA-miRPath v4.0(194). El análisis se efectuó en la especie Homo sapiens, utilizando la anotación de miRNAs de miRBase v22.1. Como fuente principal de interacciones se seleccionó TarBase v8.0 (Direct, validated targets), y en los casos en los que no se encontraron interacciones significativas se habilitó la búsqueda secundaria en miRTarBase 2022 (Strong evidence). No se incluyeron interacciones con lncRNAs, dado que la evidencia funcional y validada de estas interacciones es aún limitada y heterogénea en comparación con las interacciones miRNA–mRNA, lo cual restringe su utilidad para análisis de enriquecimiento robustos. Para el enriquecimiento funcional se seleccionó la base de datos KEGG pathways, aplicando tres enfoques analíticos: Genes Unión, Genes Intersección y Vías de Unión. En cada caso, se calcularon las vías enriquecidas mediante prueba exacta de Fisher, con corrección de múltiples comparaciones por Benjamini-Hochberg False
Discovery Rate (FDR ≤ 0,05). Se estableció un mínimo de tres genes por término para ser considerado en el análisis.
El método de Genes Unión (Genes Union) se usó para integrar el conjunto de todas las dianas de cada miRNAs, mientras que Genes Intersección (Genes intersection) consideró únicamente las dianas compartidas entre ambos. Por su parte, Vías de Unión (Pathways Union) integró la información a nivel de rutas completas, resaltando aquellas en las que los dos miRNAs coincidían. Finalmente, los resultados fueron exportados en formato Excel y representados mediante gráficos de barras y diagramas jerárquicos de agrupamiento generados por la propia plataforma.
6.3.5 Análisis Estadístico
El análisis comparó el comportamiento de diez pacientes en tres momentos del estudio, inicial, post-ejercicio y post-quirúrgico. La normalidad de las variables continuas fue estudiada con el test de Shapiro Wilk de acuerdo a la cantidad de datos y se reportaron como medias y desviaciones estándar o medianas y rangos inter-cuartiles. El test de Friedman fue utilizado para evaluar diferencias estadísticas entre los tres momentos del estudio (inicial, post-ejercicio y post-quirúrgico), mientras que el test de rangos de Wilcoxon se utilizó para comparar entre cada momento (inicial vs post-ejercicio, postejercicio vs post-quirúrgico e inicial vs post-quirúrgico). Se consideró como significativo un valor p ≤ 0.05. Independientemente de la significancia estadística, el estadístico Kendall’s W fue utilizado para establecer la medida del tamaño del efecto donde se consideró tamaño del efecto 0,10: pequeño; 0,11 a 0,30: moderado; 0,31 a 0,50: grande; por encima 0,70+: muy grande. El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS versión 30.0.
6.3.6 Consideraciones éticas
De acuerdo con la resolución 8430 de 1993 expedida por el Ministerio de Salud y Protección Social por la cual se establecen las normas científicas, técnicas y administrativas para la investigación en salud, este estudio fue clasificado con riesgo mínimo y cumple con las disposiciones de la Declaración de Helsinki. Este estudio contó con los siguientes avales: Comité de Ética Humana de la Universidad Santiago de Cali según lo consigna el acta de la sesión del 14 de abril 2023, Comité de Ética en Investigación en Salud de la Universidad del Valle según acta 012-022 y del Comité de ética en Investigaciones del Hospital Universitario del Valle según el número de respuesta 200035382022, este último, sitio donde fueron reclutados los pacientes. Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado.
7. RESULTADOS
En total, dieciséis pacientes fueron seguidas prospectivamente; sin embargo, cuatro participantes decidieron voluntariamente no continuar en el programa tras la evaluación inicial y fueron excluidas del análisis longitudinal. Asimismo, dos participantes fueron descartadas debido a que sus muestras biológicas no conservaron las condiciones de integridad necesarias para el análisis molecular. En consecuencia, el análisis final incluyó diez pacientes, de las cuales únicamente cinco alcanzaron el momento quirúrgico, debido a limitaciones administrativas relacionadas con la autorización del procedimiento por parte de sus aseguradoras de salud.
7.1
Comportamiento antropométrico de acuerdo al momento del estudio. Los participantes presentaron disminución del peso corporal y el IMC entre los tres momentos del estudio (p = 0,015), con la mayor diminución posterior a la cirugía y con un tamaño del efecto muy grande (Kendall’s W = 0,84 para ambas variables) (figuras 5 y 6). El perímetro de cintura presentó una variación no significativa (p = 0,061), pero con un tamaño del efecto muy grande (W = 0,93). Las variables de perímetro de cadera, masa magra, masa grasa y tasa metabólica basal (TMB) aunque disminuyeron como era de esperarse, no mostraron diferencias estadísticamente significativas (p > 0,05). Sin embargo, el tamaño del efecto fue muy grande para todas ellas (masa magra (W = 1,00), TMB (W = 1,00), masa grasa (W = 0,75) y perímetro de cadera (W = 0,75)) (ver Tabla 7).
Figura 5. Comportamiento del peso en el seguimiento Distribución del peso corporal inicial, luego 3 meses de ejercicio supervisado y un mes posterior a cirugía. Se observó una disminución significativa del peso entre el momento inicial y post-quirúrgico, así como entre el momento post-ejercicio y post-quirúrgico (p = 0,043). La reducción durante la fase de ejercicio mostró una tendencia hacia la significancia estadística (p = 0,059). Las líneas representan la mediana y el rango intercuartíl; los puntos indican valores individuales por participante.
Tabla 7:Parámetros Antropométricos Variables n Inicial n Post-ejercicio n Post-quirúrgico Valor p Kendall´s W Talla (cm)
10
158 (151,8 - 164)
Edad (años)
10
39,5 (27,3 - 47,5)
Peso (Kg)
10
102,2 (88,8 - 121,2)
10
98,7 (86,1 - 116,8)
5
82,5 (69,5 - 99,6)
0,015 ‡
0,84
IMC (kg/m²)
10
40,6 (36,8 - 45,8)
10
40,1 (35,9 - 44,4)
5
33,4 (30,3 - 35,4)
0,015 ‡
0,84
Cintura (cm)
9
117 (112-126)
7
120 (110,5 - 121)
5
106 (95 - 110)
0,061
0,93
Cadera (cm)
7
124 (121,5 - 133,5)
7
136 (127 - 138)
5
120 (119 - 127)
0,223
0,75
Masa Magra (Kg)
9
27,6 (26 - 30,5)
8
28,5 (26,5 - 30,4)
4
25,3 (21,9 - 26)
0,135
1,00
Masa Magra (%)
9
28,8 (26,9 - 29)
8
26,7 (26,3 - 29,4)
4
28,2 (26 - 30,5)
0,607
0,25
Masa Grasa (Kg)
9
45,3 (43,6 - 57,8)
8
56,2 (44,5 - 61,2)
4
44,5 (31,3 - 52,6)
0,223
0,75
Masa Grasa (%)
9
48,6 (47,6 - 51,3)
7
51,7 ( 47,4 - 52,4)
4
48,8 (43 - 52,7)
0,607
0,25
TMB (Kcal/día)
9
1443 (1387 - 1546)
7
1517 (1428 - 1545)
3
1390 (1369 - 1391)
0,135
1,00
Los valores muestran la mediana y el rango intercuartíl de cada una de las variables. El valor p < 0,05 fue considerado como significativo. IMC: índice de Masa Corporal Inicial. TMB: Tasa Metabólica Basal. El símbolo ‡ establece una diferencia significativa entre los tres momento del estudio: inicial vs post-ejercicio, post-ejercicio vs post-quirúrgico e inicial vs post-quirúrgico. Kendall´s W = tamaño del efecto 0,10: pequeño; 0,30: moderado; 0,50+: grande; 0,70+: muy grande
Figura 6. Comportamiento del IMC en el seguimiento Distribución del índice de masa corporal (IMC) en los tres momentos de evaluación: inicial, luego de 3 meses de ejercicio supervisado y un mes posterior a cirugía. Se observó una reducción significativa del IMC entre los momentos inicial y postquirúrgico, así como entre el post-ejercicio y post-quirúrgico (p = 0,043). La disminución durante la fase de ejercicio mostró significancia estadística (p = 0,037). Las cajas representan la mediana y el rango intercuartíl, mientras que los puntos corresponden a valores individuales de cada participante.
7.2
Parámetros del metabolismo de la glucosa y sensibilidad a la insulina de acuerdo al momento del estudio.
La concentración de insulina en ayunas (Insulina Pre) mostró un descenso estadísticamente significativo entre el momento post-ejercicio y el post-quirúrgico y el inicial y el post-quirúrgico (p = 0,04) y (p = 0,042) respectivamente (figura 7 – tabla 8), con un tamaño del efecto muy grande (Kendall’s W = 0,76). El índice HOMA-IR y la insulina post-carga presentaron p > 0,05, pero tamaños del efecto grandes (W = 0,52 y W = 0,77, respectivamente). Las concentraciones de glucosa en ayunas y post-carga no presentaron diferencias significativas (p = 0,819 y p = 0,264, respectivamente), con tamaños del efecto bajo (W = 0,04) y moderado (W = 0,44).
Figura 7. Concentraciones de Insulina en ayuno en el seguimiento Distribución de los niveles de insulina en ayunas en los tres momentos de evaluación: inicial, luego de 3 meses de ejercicio supervisado y un mes posterior a cirugía. Se observó una reducción significativa de los niveles de insulina en ayunas al comparar el momento inicial con el post-quirúrgico (p = 0,042), así como entre el momento post-ejercicio y post-quirúrgico (p = 0,040). Las cajas representan la mediana y el rango intercuartíl, y los puntos corresponden a los valores individuales de cada participante.
Tabla 8: Parámetros del metabolismo de la glucosa en tres momentos del seguimiento Variables n Inicial n Post-ejercicio n Post-quirúrgico Valor p Kendall´s W Glucosa Pre (mg/dl)
10
99 (80 - 110)
10
93,5 ( 87 - 98)
5
90 ( 88 - 92)
0,819
0,04
Glucosa Post (mg/dl)
9
116 (97 - 127)
9
107 (98 - 127)
5
95 (91 - 96)
0,264
0,44
Insulina Pre (UIU/ml)
10
13,1 (7,5 - 18,2)
10
14,6 (12,7 - 24,9)
5
8,2 (3,8 - 14,2)
0,022 §
0,76
Insulina Post (UIU/ml)
8
41,4 (23,5 - 116,6)
9
59,5 (38,4 - 73,2)
5
5,2 (4,4 - 5,3)
0,097
0,77
HOMA-IR
10
3,5 (1,7 - 7,5)
10
4 (2,9 - 6)
5
1,8 (0,9 - 3,2)
0,074
0,52
Los valores muestran la mediana y el rango intercuartíl de cada una de las variables. El valor p < 0,05 fue considerado como significativo. Los valores del índice HOMA-IR se obtuvieron de la formula = [glucosa en ayunas (mg/dL) × insulina en ayunas (µU/L)]/405.Pre: Valores registrados en ayuno. Post: Valores registrados luego de dos horas de una carga de glucosa de 75 gr. El símbolo § establece una diferencia significativa entre dos momento del estudio: post-ejercicio vs post-quirúrgico e inicial vs postquirúrgico. Kendall´s W = tamaño del efecto 0,10: pequeño; 0,30: moderado; 0,50+: grande; 0,70+: muy grande
7.3 Comportamiento del perfil lipídico de acuerdo al momento del estudio
Se registraron datos completos del perfil lipídico en todos los participantes en los tres momentos del estudio. Se observaron diferencias estadísticamente significativas cuando se analizó en conjunto los tres momentos del estudio en los niveles de C-HDL (p = 0,015; Kendall’s W = 0,84) y C-LDL (p = 0,041; W = 0,64), con tendencia al aumento entre el momento inicial y el post-ejercicio, pero con reducción luego del post-quirúrgico. Además, ambas variables con tamaños del efecto muy grande y grande, respectivamente (figuras 8 y 9). Las demás variables (colesterol total, VLDL y triglicéridos) no mostraron diferencias significativas (p > 0,05) y presentaron tamaños del efecto bajo o pequeño (W ≤ 0,28). (Tabla 9).
Tabla 9: Parámetros del metabolismo lipídico en tres momentos del seguimiento Variables n Inicial n Post-ejercicio n Post-quirúrgico Valor p Kendall´s W Colesterol Total (mg/dl)
10
153 (124 - 179)
10
162,5 (149 - 213)
5
151 (136 -161)
0,241
0,28
HDL (mg/dl)
10
39 (28 -41)
10
53,5 (40 -58)
5
50 (33 - 50)
0,015 ❡
0,84
LDL (mg/dl)
10
79,7 (64,3 - 107,1)
10
94,3 (79,6 - 134,1)
5
80,4 (77,4 - 85,9)
0,041 §
0,64
VLDL (mg/dl)
10
26,4 (20,4 - 36,6)
10
27,9 (15,6 - 37,4)
5
18,2 (17,4 - 20,2)
0,819
0,04
Triglicéridos (mg/dl)
10
128 (102 - 135)
10
139,5 (78 - 187)
5
91 (87 - 101)
0,819
0,04
Los valores muestran la mediana y el rango intercuartíl de cada una de las variables. El valor p < 0,05 fue considerado como significativo. HDL: Lipoproteína de alta densidad. LDL: Lipoproteína de baja densidad. VLDL: Lipoproteína de muy baja densidad. El símbolo ❡ establece una diferencia significativa entre dos momento del estudio: inicial vs post-ejercicio y post-ejercicio vs postquirúrgico. El símbolo § establece una diferencia significativa entre dos momento del estudio: post-ejercicio vs post-quirúrgico e inicial vs post-quirúrgico. Kendall´s W = tamaño del efecto 0,10: pequeño; 0,30: moderado; 0,50+: grande; 0,70+: muy grande
Figura 8. Concentraciones de HDL en el seguimiento Distribución de los niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL) en los tres momentos de evaluación: inicial, luego de 3 meses de ejercicio supervisado y un mes posterior a cirugía. Se observó un incremento significativo en los niveles de HDL entre el momento inicial y el post-ejercicio (p = 0,007), seguido de una reducción significativa al comparar los momentos post-ejercicio y post-quirúrgico (p = 0,043). Las cajas representan la mediana y el rango intercuartíl, y los puntos corresponden a los valores individuales de cada participante.
Figura 9. Concentraciones de LDL en el seguimiento Distribución de los niveles de lipoproteína de baja densidad (LDL) en los tres momentos de evaluación: inicial, luego de 3 meses de ejercicio supervisado y un mes posterior a cirugía. Las cajas representan la mediana y el rango intercuartíl, y los puntos corresponden a los valores individuales de cada participante. Las comparaciones estadísticas entre los momentos de evaluación se muestran en el texto de resultados.
7.4
Comportamiento de los parámetros del 6MWT de acuerdo al momento del estudio No se observaron diferencias estadísticamente significativas en ninguna de las variables analizadas del 6MWT (distancia recorrida, % predicho de Capodaglio, METs y VO₂ indirecto), con valores de p entre 0,607 y 0,867. Los tamaños del efecto calculados mediante Kendall’s W oscilaron entre 0,07 y 0,25, indicando efectos nulos o pequeños (Tabla 10).
Tabla 10: Parámetros del 6MWT en tres momentos del seguimiento Variables n Inicial n Post-ejercicio n Post-quirúrgico Valor p Kendall´s W Distancia Recorrida 6MWT (mts)
10
517 (492 - 555)
5
558 (453 - 569)
5
540 (513 - 552)
0,867
0,07
Predicho Capodaglio (%)
10
95,4 (91,4 - 99,1)
5
96,3 (89,9 - 98,1)
5
87,7 (83,9 - 98.9)
0,607
0,25
METs (ml de O2/kg x min)
10
3,5 (3,3 - 3,6)
5
3,7 (3,2 - 3,7)
5
3,6 (3,4 - 3,6)
0,607
0,25
VO2 Indirecto (ml/Kg/min)
10
12,1 (11,7 - 12,8)
5
12,8 (11,1 - 13)
5
12,5 (12,1 - 12,7)
0,867
0,07
Los valores muestran la mediana y el rango intercuartíl de cada una de las variables. El valor p < 0,05 fue considerado como significativo. 6MWT: Test de la caminata de los seis minutos. METs: Equivalente metabólico. VO2: Consumo de oxígeno. Kendall´s W = tamaño del efecto 0,10: pequeño; 0,30: moderado; 0,50+: grande; 0,70+: muy grande.
7.5 Expresión de miRNAs circulantes asociados con síndrome metabólico
La tabla 11 presenta la expresión relativa de ocho miRNAs circulantes evaluados en tres momentos del estudio (tabla 11). En general, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en el análisis global de los tres periodos (p > 0,05). No obstante, dos miRNAs mostraron cambios significativos entre momentos específicos. El miR-19b evidenció un incremento significativo entre el periodo inicial y el post-ejercicio (p = 0,015), con un tamaño del efecto cercano a moderado (Kendall’s W = 0,28). Por su parte, el miR-342-3p presentó una tendencia a un cambio significativo entre el periodo post-ejercicio y el post-quirúrgico (p = 0,08) pero con un tamaño del efecto pequeño (W = 0,12) (Figuras10 y 11).
Tabla 11: Expresión relativa de los miRNAs asociados a síndrome metabólico en tres momentos del seguimiento Variables n Inicial n Post-ejercicio n Post-quirúrgico Valor p Kendall´s W miR-122
5
0,89 (0,23 - 2,3)
8
0,42 (0,4 - 0,6)
5
0,12 (0,06 - 0,1)
0,449
0,16
miR-320b
4
1,12 (0,4 - 2,4)
6
1,02 (0,4 - 1,5)
3
0,53 (0,5 - 1,2)
1
0
miR-192
8
0,78 (0,5 - 0,8)
10
0,86 (0,3 - 1,3)
5
0,4 (0,3 - 2,1)
0,449
0,16
miR-197
9
1,79 (0,8 - 4)
10
1,76 (0,76 - 3,1)
5
1,39 (1,2 - 3,3)
0,247
0,28
miR-342-3p
8
2,37 (1,3 - 4,5)
10
6,56 (3,9 - 11,1)
5
7,52 (3,6 - 19,6)
0,549
0,12
miR-19b
9
2,49 (1,8 - 5,8)
10
9,42 (4,7 - 13,4)
5
11,8 (2,6 - 17,8)
0,247 ¶
0,28
miR-148a
2
3,25 (3,1)
7
0,71 (0,39 - 1)
2
0,48 (0,14)
0,223
0,75
miR-505
9
1,62 (0,98 - 3,5)
8
0,70 (0,43 - 1,2)
4
0,44 (0,36 - 1,8)
0,174
0,438
Los valores muestran la mediana y el rango intercuartíl o el promedio y la desviación estándar de cada una de las variables. El valor p < 0,05 fue considerado como significativo. Cada miRNA está expresado cp/µL. El símbolo ( ¶ ) establece una diferencia significativa (p = 0,015) entre el momento Inicial y el post-ejercicio. Kendall´s W = tamaño del efecto 0,10: pequeño; 0,30: moderado; 0,50+: grande; 0,70+: muy grande
En los demás miRNAs se identificaron variaciones no significativas a lo largo del seguimiento. El miR-122, miR-197 y miR-505 mostraron una tendencia a la disminución progresiva en los valores de expresión relativa. El miR-192 presentó un ligero aumento en el post-ejercicio respecto al valor inicial, seguido de una disminución en el periodo postquirúrgico. El miR-320b se mantuvo estable entre los tres momentos evaluados. Finalmente, aunque el miR-148a no alcanzó significancia estadística (p = 0,223), presentó el mayor tamaño del efecto observado (W = 0,75), lo que sugiere un cambio marcado en su comportamiento tras las intervenciones.
Figura 10. Expresión relativa del miR 342-3p en el seguimiento Distribución de la expresión relativa del miR-342-3p en los tres momentos de evaluación: inicial, luego de 3 meses de ejercicio supervisado y un mes posterior a cirugía. Se identificó una tendencia hacia la significancia estadística al comparar los momentos post-ejercicio y post-quirúrgico (p = 0,08). Las cajas representan la mediana y el rango intercuartíl, y los puntos corresponden a los valores individuales de cada participante.
Figura 11. Nivel de expresión del miR 19b en el seguimiento Distribución de la expresión relativa del miR-19b en los tres momentos de evaluación: inicial, luego de 3 meses de ejercicio supervisado y un mes posterior a cirugía. Se observó una diferencia significativa al comparar los momentos inicial y postejercicio (p = 0,015). Las cajas representan la mediana y el rango intercuartíl, y los puntos corresponden a los valores individuales de cada participante.
7.6 Análisis in silico de enriquecimiento funcional
Se seleccionaron los miRNAs hsa-miR-342-3p y hsa-miR-19b-3p. Este último fue elegido específicamente en su brazo 3p, debido a que corresponde a la isoforma madura más reportada y con mayor nivel de evidencia experimental en el contexto de obesidad, resistencia a la insulina y síndrome metabólico. En estudios previos, incluidos una revisión sistemática de nuestro grupo de investigación (61), la variante miR-19b-3p ha demostrado una asociación consistente con la regulación de vías metabólicas y con la modulación de dianas validadas como PTEN, SOCS1 y TNFAIP3, por lo cual se consideró la opción más adecuada para su análisis. Mediante la plataforma DIANA-miRPath v4.0 se identificaron las rutas metabólicas y de señalización asociadas con los miRNAs: hsa-miR-19b-3p y hsa-miR-342-3p.
Cuando se empleó el método de genes en intersección (dianas compartidas por ambos miRNAs) se evidenciaron 15 vías, dentro de las cuales destacaron: Vía de señalización de la insulina (Insulin signaling pathway), Vía de señalización PI3K–Akt (PI3K-Akt signaling pathway, Vía de señalización FoxO (FoxO signaling pathway), Vía de señalización p53 (p53 signaling pathway), Ciclo celular (Cell cycle) y Senescencia celular (Cellular senescence). Estas rutas están estrechamente relacionadas con la regulación de la homeostasis energética, la proliferación celular y los mecanismos de respuesta al estrés metabólico (Figura 12).
Figura 12. Análisis de enriquecimiento funcional mediante Genes Intersection Se muestran las 15 vías más significativas considerando únicamente genes diana compartidos por ambos miRNAs. Resaltan las rutas Insulin signaling, PI3K-Akt signaling, FoxO signaling, p53 signaling y Cellular senescence, estrechamente relacionadas con la regulación metabólica. Fuente: elaboración propia a partir de DIANA-miRPath v4.0.
El análisis de genes en unión, que incluyó todas las dianas validadas para cada miRNA, reportó más de 20 vías implicadas. Además de algunas previamente señaladas en la figura 12, se identificaron algunas relevantes como: Vía de señalización AGE–RAGE en complicaciones diabéticas (AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications), Autofagia (Autophagy), Mitofagia (Mitophagy) y Vía de señalización TGF-β (TGF-beta signaling pathway), las cuales aportan elementos adicionales para explicar fenómenos de inflamación crónica, remodelación tisular y regulación de la sensibilidad a la insulina (figura 13).
Figura 13. Análisis de enriquecimiento funcional mediante Genes Unión. Se muestran las 20 principales vías más significativas identificadas a partir de las dianas combinadas de hsa-miR-19b-3p y hsa-miR-342-3p. Se resaltan procesos vinculados a metabolismo, proliferación celular y señalización insulínica. Fuente: elaboración propia a partir de DIANA-miRPath v4.0.
Finalmente, el análisis por Pathways union, que integró la contribución de ambos miRNAs (hsa-miR-19b-3p y hsa-miR-342-3p ) a nivel de rutas completas, permitió corroborar su convergencia en procesos centrales como las vías: Vía de señalización p53, Ciclo celular, y Vía de señalización Hippo (Hippo signaling pathway). Estas coincidencias refuerzan la hipótesis de que estos miRNAs participan en la regulación coordinada de la proliferación celular, la respuesta a daño y el equilibrio entre apoptosis y supervivencia celular, procesos relevantes dentro de la fisiopatología de la obesidad y sus cambios luego de una intervención.
Figura 14. Análisis de enriquecimiento funcional mediante Pathways Union.
Se evidencia los clústeres de vías biológicas compartidas por ambos miRNAs. Entre las más relevantes, se observa la convergencia en p53 signaling, Cell cycle y Hippo signaling pathway, reforzando la participación conjunta de los miR- 19b-3p y el 342-3p en mecanismos de regulación de proliferación y homeostasis celular.
En conjunto, los tres enfoques de análisis mostraron una convergencia en rutas claves relacionadas con metabolismo de la glucosa, señalización insulínica, estrés celular y senescencia, aportando solidez a la interpretación de los hallazgos (tabla
12).
Tabla 12: Rutas de señalización y procesos biológicos enriquecidos en los análisis de Genes Union, Genes Intersection y Pathways Union. Genes Intersection Term Genes Target Genes (n) Insulin signaling pathway
153
7
PI3K-Akt signaling pathway
372
12
FoxO signaling pathway
139
8
p53 signaling pathway
75
6
Cell cycle
129
7
Cellular senescence
219
10
Focal adhesion
213
9
Genes Union Term Genes Target Genes (n) Insulin resistance
153
29
PI3K-Akt signaling pathway
372
54
FoxO signaling pathway
139
33
p53 signaling pathway
75
24
Cell cycle
129
27
Cellular senescence
219
40
Focal adhesion
213
38
Hippo signaling pathway
164
34
Pathways Union Term Genes Target Genes (n) p53 signaling pathway
75
22
Cell cycle
129
22
Hippo signaling pathway
164
25
Rutas de señalización derivadas del análisis in silico. “Term Genes” representa el número total de genes definidos por KEGG para cada vía, mientras que “Target Genes (n)” corresponde al número de genes diana regulados por los miRNAs modulados en el estudio que coinciden con dicha vía. La tabla únicamente reporta las vías KEGG en las que los miRNAs hsa-miR-19b-3p y hsa-miR- 342-3p aparecieron en al menos dos de los tres análisis posibles (genes de intersección, genes de unión o unión de vías).
8. DISCUSION
Los resultados de este estudio muestran que, luego de una intervención combinada de un programa de reducción de peso que incluyó soporte nutricional, acompañamiento psicológico, ejercicio y cirugía bariátrica, se observaron reducciones consistentes en peso e IMC, así como mejoras significativas en los niveles de insulina en ayuno y variables del perfil lipídico como HDL y LDL, acompañadas de un aumento significativo entre el momento Inicial y el Post-ejercicio en el nivel circulante del miR-19b. En la literatura, los miR-19b y miR-342-3p han sido asociados de manera exploratoria a procesos metabólicos relacionados con la obesidad, incluyendo resistencia a la insulina y disfunción endotelial. No obstante, los hallazgos son heterogéneos y algunos estudios han reportado cambios en su expresión en contextos de obesidad mientras que otros, describen una expresión estable sin diferencias claras entre grupos (70, 71, 80). Por lo anterior, su papel como biomarcadores diferenciales sigue siendo aun incierto. Sin embargo, la aparente discrepancia entre lo descrito previamente y lo encontrado en nuestra cohorte debe interpretarse a la luz de la naturaleza altamente dependiente del tejido, del estado fisiológico y del momento temporal en que los miRNAs son expresados(57). De hecho, la mayoría de los estudios que reportan una expresión incrementada provienen de diferentes tejidos como hígado, adiposo, músculo o de perfiles circulantes en momentos distintos a los evaluados en nuestro trabajo. En modelos murinos de obesidad, por ejemplo, el miR-342-3p aparece elevado en tejido adiposo y su inhibición protege frente a obesidad y el desarrollo de diabetes, apoyando su rol como regulador pro-adipogénico en contextos de exceso nutricional (195, 196). En este sentido, nuestros hallazgos son compatibles con la hipótesis de que los cambios circulantes postintervención reflejan un patrón adaptativo que no necesariamente replica la dirección de la expresión tisular descrita en condiciones basales de obesidad.
En segundo lugar, debe considerarse el carácter adaptativo de miR 19b-3p, cuya sobreexpresión en tejido muscular (humano y ratón) mejora la señalización de insulina y la captación de glucosa mediante la supresión del gen PTEN y la activación de la vía de señalización PI3K-Akt. Asimismo, se ha observado que su nivel de expresión aumenta con el ejercicio, pudiendo reflejar un metabolismo oxidativo más eficiente y posiblemente algunas de las mejoras funcionales observadas en nuestros resultados (112, 197). Aunque en nuestro estudio no se evidenciaron cambios significativos en la capacidad aeróbica medida por 6MWT, la modulación temprana de estos miRNAs podría anteceder cambios funcionales posteriores; no obstante, esta interpretación debe considerarse exploratoria y requiere confirmación mediante estudios longitudinales. Cabe aclarar que la plataforma utilizada detectó la amplificación del “miR-19b”, sin embargo, la interpretación se centró en la isoforma miR-19b-3p, dado que es la más reportada en metabolismo energético y señalización de insulina, reconociéndose como una limitación menor la no discriminación de las isoformas 3p y 5p.
En tercer lugar, es importante considerar que la señal detectada en plasma no refleja únicamente la expresión intracelular de los miRNAs, sino también la dinámica de secreción y liberación exosomal. Estudios han demostrado que la cirugía bariátrica modifica el contenido de miRNAs en exosomas circulantes, lo que sugiere que el incremento observado podría deberse a un mayor proceso de exportación desde tejidos en remodelación metabólica, más que a una simple regulación intracelular directa(198). Investigaciones con intervenciones de reducción del peso en pacientes obesos han demostrado resultados similares en la modulación de este tipo de biomarcadores, asociados a cambios en la resistencia a la insulina y otros factores de riesgo metabólico (136). Este tipo de respuesta ha sido documentada de forma temprana alrededor de los
21 días (107) y al mes posterior a intervenciones con cirugía bariátrica (114) junto con
cambios significativos de la expresión en distintos miRNAs. En nuestra cohorte, los incrementos en miR-19b y miR-342-3p comenzaron a evidenciarse desde la fase postejercicio, lo que sugiere que la reprogramación de los miRNAs circulantes podría iniciarse en etapas tempranas del programa multidisciplinario y tras la cirugía, acompañándose de mejoras clínicamente relevantes de variables metabólicas.
Dos miRNAs analizados en nuestro estudio el miR-122 y el miR-192, que se han reportado con un nivel de expresión aumentado en pacientes con obesidad y correlacionan positivamente con IMC, glucosa y transaminasas hepáticas (62-68),(70, 76-79) presentaron una tendencia descendente sin cambios significativos. Sin embargo, un estudio previo con seguimiento a tres meses, reportó una reducción de estos miRNAs hasta niveles similares a los de pacientes con peso normal, en paralelo con la normalización de ejes endocrino-metabólicos (109), lo que sugiere un perfil de expresión dependiente del tiempo de exposición al tratamiento. Diversos estudios han señalado que la sobreexpresión de miR-122 está asociada con obesidad, disfunción hepática y resistencia a la insulina, mientras que su disminución se correlaciona con mejoras en el perfil metabólico y la sensibilidad a la insulina luego de intervenciones para reducción de peso(62, 65, 134, 199, 200). Estos hallazgos refuerzan su potencial como biomarcador de respuesta terapéutica en contextos de síndrome metabólico (201, 202). Un comportamiento similar tuvo el miR-197 que disminuyó tras la pérdida de peso inducida por el ejercicio y la cirugía bariátrica sin alcanzar significancia estadística (p = 0,247). Este hallazgo es consistente con estudios previos que documentan una expresión reducida de miR-197 en sujetos obesos y una recuperación progresiva tras intervenciones exitosas de control de peso (70, 76-79). La modulación de este miRNA podría estar relacionada con procesos de diferenciación celular, regulación inmunometabólica o adaptación al nuevo
estado energético, aunque los mecanismos específicos aún no han sido completamente dilucidados.
Consistentemente, seguimientos de pacientes a los 12 meses postquirúrgicos de cirugía bariátrica mediante bypass gástrico muestran reducciones significativas de proinsulina (−59%), insulina (−76%) y C-péptido (−56%), junto con un incremento del 76% en el aclaramiento hepático de insulina. Este restablecimiento de la homeostasis hepática y de la sensibilidad a la insulina corroboran los descensos en insulina en ayunas y las mejoras en el perfil lipídico encontrados en nuestra cohorte (19). Además, reportes de metaanálisis y revisiones sistemáticas (61, 199, 203), ubican los miR-19b-3p, miR-342-3p y al miR-122 entre los miRNAs con modulación consistente tras intervenciones que incluyen cirugía bariátrica, junto a otros implicados en vías de señalización de insulina y metabolismo lipídico, lo que proporciona un marco comparativo para interpretar el patrón observado en nuestros resultados.
El análisis funcional in silico aunque exploratorio, muestra una convergencia en rutas críticas de regulación celular, entre ellas las vía de señalización para p53, FoxO, Hippo, ciclo celular y senescencia. Estos análisis preliminares sirven como guía para sugerir un modelo integrador entre la modulación de los miRNAs y los cambios clínicos observados. De esta forma, la activación del p53 se asocia con la detención del ciclo en estados de estrés metabólico y con la inducción de programas de senescencia, fenómenos descritos en tejido adiposo de individuos con obesidad y que contribuyen a un perfil proinflamatorio crónico (SASP)(204, 205). La reducción en insulina en ayunas y la mejoría del perfil lipídico en nuestra cohorte podrían reflejar, al menos en parte, una atenuación de la senescencia celular y del fenotipo secretor asociado, lo que concuerda con evidencia que muestran remodelación del tejido adiposo y disminución de la carga senescente tras
pérdida de peso en general o mediada por la cirugía bariátrica, junto con mejoras hepáticas en el aclaramiento de insulina (29, 206).
De la misma forma, la ruta FoxO juega un papel central en el metabolismo energético, regulada por la vía PI3K–Akt, que controla genes clave de la gluconeogénesis (PEPCK, G6PC), el estrés oxidativo y de la apoptosis (207-209). El hecho que en el análisis exploratorio, dos de los miRNAs se asocien a esta vía, podría indicar que los cambios tempranos en su expresión acompañan la mejoría de la señalización insulínica, coherente con el descenso significativo de insulina basal (210). Por otro lado, la participación de la vía Hippo sugiere procesos de remodelación tisular y la regulación del equilibrio proliferación–diferenciación, relevantes en la adaptación estructural del tejido adiposo tras la pérdida de peso (211, 212). En conjunto, estos hallazgos son consistentes con la posibilidad de una reprogramación metabólica temprana, la cual podría reflejarse tanto en parámetros clínicos como en la modulación de vías moleculares clave que integran metabolismo, proliferación y senescencia celular(213).
Además, las vías priorizadas por el análisis in silico fueron coherentes con los cambios clínicos observados. La activación de p53 y los programas de senescencia en tejido adiposo(206) se asocian con un fenotipo secretor proinflamatorio (SASP) que favorece la resistencia a la insulina; lo que permite pensar que la atenuación de estos ejes tras la pérdida de peso pudo haber contribuido a la reducción de insulina basal descrita en nuestra cohorte. Esta relación ha sido documentada en modelos y revisiones recientes donde la modulación de p53/senescencia en tejido adiposo mejora parámetros metabólicos sistémicos(214). A nivel hepático, la vía PI3K–Akt–FoxO integra la señal de insulina para suprimir la gluconeogénesis tales como: G6PC y PEPCK; por tanto, una mejor transmisión de la señal mediada por la inhibición nuclear de FoxO, es congruente con el descenso de insulina en ayuno y la recuperación temprana del aclaramiento
hepático de insulina reportada tras cirugía metabólica(215). Por otra parte, la vía Hippo– YAP/TAZ asociada directamente con la plasticidad del adipocito y la fibrosis del tejido adiposo; pudo haberse regulado, logrando una reversión de la fibrosis y mejoría de la homeostasis metabólica, consistente con el patrón de reducción ponderal y ajustes lipídicos tempranos en nuestros pacientes(211).
Nuestro estudio presenta varias fortalezas metodológicas y conceptuales. En primer lugar, el seguimiento prospectivo en los tres momentos de evaluación permitió observar la dinámica de los cambios en variables antropométricas, metabólicas y moleculares antes y después de la intervención. En segundo lugar, la integración de parámetros clínicos, bioquímicos y de biología molecular ofrece un panorama integral del paciente obeso, ya que la modulación de los miRNAs se analizó de manera paralela con los cambios en insulina, perfil lipídico y variables funcionales y antropométricas. Un aspecto adicional de gran relevancia es el uso de PCR digital (dPCR) para la cuantificación de miRNAs, técnica que aporta mayor sensibilidad y precisión frente a la qPCR convencional. Hasta el momento, este es el primer estudio en Colombia que aplica dPCR en el análisis de miRNAs en el contexto de obesidad y cirugía bariátrica, lo que constituye un aporte novedoso para la investigación biomédica a nivel nacional. Por último, la aplicación de un análisis in silico con la herramienta DIANA-miRPath v4.0 permitió vincular los hallazgos moleculares con mecanismos biológicos plausibles, reforzando la interpretación clínica. Cabe resaltar además que los tamaños del efecto fueron grandes o muy grandes incluso en variables sin significancia estadística, lo que aporta relevancia clínica más allá del valor p, y que los resultados muestran coherencia con la literatura internacional, reforzando su validez externa.
No obstante, nuestro estudio presentó algunas limitaciones. El tamaño muestral reducido pudo haber condicionado la potencia estadística para detectar diferencias significativas
en algunas variables, de igual forma, el seguimiento se centró en la fase temprana postintervención, lo que podría no reflejar la totalidad de las adaptaciones metabólicas y funcionales en periodos posteriores. Por otro lado, el estudio se restringió a miRNAs circulantes, sin incluir análisis en tejido o exosomas, lo que dificulta precisar el origen celular de las moléculas detectadas. Finalmente, la ausencia de un grupo control sin intervención quirúrgica y la heterogeneidad de la población en la respuesta metabólica limitan la capacidad de atribuir los hallazgos exclusivamente a la cirugía y al programa de reducción de peso.
A pesar de estas limitaciones, los hallazgos de este estudio evidencian que una intervención multidisciplinaria integrada a la cirugía bariátrica induce mejoras clínicas tempranas en peso, perfil lipídico e insulina en ayunas, acompañadas de la modulación de miRNAs implicados en la señalización de insulina, el metabolismo lipídico y la senescencia celular. Desde una perspectiva traslacional, estudios futuros con muestras más amplias, seguimientos a largo plazo y evaluaciones complementarias que incluyan análisis en tejidos y exosomas, posiblemente permitirán esclarecer el origen biológico de estas moléculas y su dinámica temporal. La validación de paneles de miRNAs como biomarcadores de respuesta terapéutica podría facilitar estrategias de estratificación metabólica y un monitoreo más individualizado en pacientes con obesidad. En síntesis, este trabajo aporta evidencia novedosa sobre la dinámica molecular temprana inducida por intervenciones de reducción de peso y sienta bases para avanzar hacia enfoques de medicina de precisión en el ámbito metabólico.
9. CONCLUSIONES
• La intervención combinada de un programa de reducción de peso con cirugía bariátrica se asoció con reducciones significativas en peso, IMC, niveles de insulina en ayunas y mejoras en el perfil lipídico, confirmando su impacto positivo en el control cardiometabólico de mujeres con obesidad. • Entre los miRNAs evaluados, el miR-19b-3p presentó un cambio significativo entre los momentos inicial y post-ejercicio, con un tamaño del efecto muy grande, lo que respalda su potencial como biomarcador temprano de reprogramación metabólica. Por su parte, el miR-342-3p mostró una tendencia hacia la significancia estadística en la fase post-quirúrgica, sugiriendo que su modulación podría acompañar procesos adaptativos y de remodelación tisular asociados a la mejoría en la señalización de insulina. Aunque ambos se han descrito tradicionalmente elevados en condiciones de resistencia a la insulina, los patrones observados en nuestro estudio podrían reflejar una transición metabólica favorable inducida por la intervención multidisciplinaria.
• El análisis in silico reveló la convergencia de ambos miRNAs en rutas moleculares críticas (p53, FoxO, Hippo, ciclo celular y senescencia) lo que constituye un marco de interpretación que vincula la modulación de los miRNAs con las mejorías clínicas observadas, sugiriendo que la pérdida de peso temprana tras la cirugía induce cambios celulares y metabólicos interrelacionados. • Este es el primer estudio en Colombia que utiliza PCR digital (dPCR) para la cuantificación de miRNAs en el contexto de obesidad y cirugía bariátrica, aportando evidencia novedosa para el ámbito biomédico nacional. • A pesar de limitaciones como el tamaño muestral y el tiempo de seguimiento, los hallazgos sientan bases sólidas para futuros estudios con poblaciones más
amplias, seguimientos prolongados y análisis complementarios en tejidos y vesículas extracelulares.
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Teaney NA, Cyr NE. FoxO1 as a tissue-specific therapeutic target for type 2 diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1286838.
11. ANEXOS
11.1 Anexo 1. Formato de consentimiento informado
EFECTO DE UN PROGRAMA DE REDUCCIÓN DE PESO EN MUJERES OBESAS DEL VALLE DEL CAUCA SOBRE
LOS NIVELES DE MIRNA CIRCULANTES ASOCIADOS CON ENFERMEDAD METABÓLICA
Instituciones participantes: Universidad del Valle – Hospital Universitario del Valle- Universidad Santiago de Cali
INFORMACIÓN DEL ESTUDIO
El propósito de este estudio es evaluar el efecto de un programa de reducción de peso en mujeres obesas sobre algunos marcadores moleculares (niveles de miRNA circulantes) asociados con enfermedad metabólica. Los resultados de esta investigación aportarán información valiosa para sustentar y fortalecer el programa que viene implementando el Hospital Universitario del Valle el cual está dirigido a pacientes candidatos a cirugía bariátrica. Se incluirán todos los pacientes que acepten en forma voluntaria participar en el estudio y que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión, y se espera que participen en total 40 pacientes los cuales serán captados durante el periodo Abril – Diciembre del 2022. Esta investigación se considera como una investigación con riesgo mínimo según la resolución 8430 expedida en 1993 por del Ministerio de salud y protección Social.
1.1 Número de participantes y tiempo de participación en el estudio
Se vincularán 40 participantes que sean candidatas cirugía bariátrica y que asistan al programa de reducción de peso, Se espera que las participantes estén vinculadas al estudio aproximadamente 4 meses (periodo de desarrollo de programa de ejercicio y cirugía bariátrica).
1.2 ¿Qué se le hará si participa en el estudio?
Al inicio del estudio, usted será evaluado por un fisioterapeuta especialista en el área cardiopulmonar el cual verificará que se cumplan con los criterios de inclusión al estudio, le explicará nuevamente de que se trata el proyecto, se le realizará una evaluación que incluye un examen físico inicial y una muestra de sangre al inicio, antes de la cirugía bariátrica y luego de un mes de la cirugía. El personal adscrito al proyecto hará seguimiento de su asistencia al programa que incluye principalmente la asistencia a las citas de las terapias físicas, citas nutricionales y psicología. En las muestras de sangre se determinarán los niveles de azúcar (glucosa), grasas (colesterol y triglicéridos), de la hormona que regula la utilización del azúcar en sangre (insulina) y de marcadores moleculares (miRNAs). Con las mediciones corporales se calculará la distribución de los tejidos (grasos y magros) y con las pruebas físicas se determinará la capacidad física.
1.3 Responsabilidad del participante con el estudio
La responsabilidad del paciente al ser parte de esta investigación es permitir la toma de muestras sanguíneas en los tres diferentes momentos (inicio, antes de la cirugía bariátrica y luego de un mes de la cirugía), permitir la realización de un examen físico antropométrico y permitir el acceso a su historia clínica. A las participantes se les recomendará que cumplan con las citas del programa de reducción de peso del HUV.
1.4 Los riesgos asociados durante el estudio
Se me ha informado que no me ocasionarán riesgos físicos, morales, mentales, emocionales o sociales, ni ahora ni a futuro. La extracción de sangre puede generar algunas molestias como el dolor por la punción (chuzón), y ocasionalmente se pueden producir un morado pasajero en el sitio de extracción o algún rechazo psicológico por temor a las agujas. Estas incomodidades se tratan de prevenir usando personas especializadas Se intentará realizar la toma de la muestra máximo en dos ocasiones, si en la segunda no es posible se desistirá de la misma. La toma de la altura, el peso, la circunferencia de cintura y la medición de la cantidad de grasa no presentan ningún riesgo para la salud. Como medida de privacidad, las medidas se tomarán en un sitio cerrado. Todos los procesos se realizarán cumpliendo la normas de bioseguridad pertinentes. Este estudio no interfiere con su participación en el programa de reducción de peso del HUV, cualquier duda que se presente será respondida y si el participante decide retirarse del estudio esto no afectará su participación en el programa de reducción de peso del HUV.
1.5 ¿Qué beneficios obtiene si participa en el estudio?
Si decide participar de este estudio no recibirá ninguna compensación económica. El beneficio de este trabajo está basado en el seguimiento directo que le harán a mi caso; además, se me ha explicado que gracias a mi participación, este trabajo permitirá identificar moléculas (miRNAS) biomarcadoras relevantes en pacientes obesos con resistencia a la insulina que se exponen a intervenciones quirúrgicas o convencionales.
1.6 ¿Qué costos tiene la participación en el estudio?
La participación en este estudio es absolutamente voluntaria y no incurrirá en ningún gasto adicional. Toda la información generada por este estudio será únicamente usada por los investigadores con fines académicos y de investigación.
1.7 Confidencialidad
La información generada por este estudio es estrictamente confidencial, se mantendrá la privacidad y el participante no será identificado, se usarán códigos en los formatos del estudio y los datos sólo serán conocidos por personal autorizado y utilizados para fines académicos como publicaciones o para el desarrollo de posteriores proyectos. Si llegase a tener alguna duda podrá contactar a los investigadores. El participante recibirá una copia del presente consentimiento informado. Si se produce información nueva con respecto al proyecto, el participante tiene derecho a conocerla.
1.8 Las circunstancias bajo las cuales se termina su participación en el estudio
Se garantizará el derecho a retirarse del estudio sin previo aviso y el día que usted lo desee, sin que ese retiro altere su atención por parte de los profesionales de salud dentro de la Institución clínica.
2.
DECLARACIÓN DEL PARTICIPANTE
Declaro que soy mayor de edad, me encuentro en pleno uso de mis capacidades mentales y mi participación es voluntaria. Se me ha explicado y he entendido la naturaleza y propósito de esta investigación. Se me ha informado que el proyecto será realizado por el fisioterapeuta Especialista en el área Cardiopulmonar, Magíster en Ciencias Biomédicas y actualmente estudiante Doctorado en Ciencias Biomédicas Alejandro Segura Ordoñez, bajo el acompañamiento de la Doctora Mildrey Mosquera y el Doctor Jose Guillermo Ortega. Esta investigación fue avalada por los comités de Ética de la Universidad del Valle del Hospital Universitario del Valle y de la Universidad Santiago de Cali, en caso de alguna inconformidad o si usted tiene alguna pregunta adicional sobre sus derechos como paciente del estudio puede ponerse en contacto con cualquiera de los investigadores o de los dos comités.
Comité de Ética de la Universidad del Valle teléfono: 6025185677 Comité de Ética del Hospital Universitario del Valle: comitedeeticahuv@gmail.com Comité de Ética de la Universidad Santiago de Cali teléfono: 5183000
Investigadores: Alejandro Segura, Mildrey Mosquera, José Guillermo Ortega. Tel: 6025185603
He leído este consentimiento y aclarado las dudas con respecto al estudio, además he recibido una copia del mismo. Además, autorizo a los investigadores la utilización de muestras y datos, en futuros estudios y laboratorios previa aprobación de cualquiera de los comités de ética previamente mencionados. La solicitud al participante de autorización para la utilización de muestras y datos, en futuros estudios y laboratorios previa aprobación del CIREH, dando la opción de SI_____ NO______
Estoy de acuerdo en participar en este estudio y como prueba de lo anterior firmo en conformidad.
Nombre del Participante Firma del participante Cédula Teléfono Relación con el participante Fecha Hora
Nombre del testigo 1 Firma del testigo 1 Cédula Teléfono Relación con el participante Fecha Hora
Nombre del testigo 2 Firma del testigo 2 Cédula Teléfono Relación con el participante Fecha Hora
Declaro que se me respeten las siguientes condiciones (si no tiene, escriba ninguna) _________________________________________________________________________________________________ _________________________________________________________________________________________________ _________________________________________________________________________________________________ _________________________________
3.
DECLARACIÓN DEL SUPERVISOR Y LOS ESTUDIANTES INVESTIGADORES.
Hemos informado al participante el propósito y naturaleza del procedimiento descrito anteriormente, de sus posibles riesgos y la utilización de los resultados del mismo.
Datos del investigador
Firma: _________________________________ Cédula: ________________________________ Fecha: _________________________________
11.2 Anexo 2. Acta de Aprobación Comité de Ética en investigación en Salud
Universidad del Valle
11.3 Anexo 3. Acta de Aprobación Comité de Ética de la investigación en Salud
Universidad Santiago de Cali
11.4 Anexo 4 . Acta de Aprobación Comité de Ética en Investigaciones. Hospital
Universitario del Valle.
11.5 Anexo 5. Publicación científica del capítulo I . Revista Retos
11.6 Anexo 6. Pasantía Internacional Universidad de Sao Paulo, Brasil.
Cita: Segura-Ordoñez, Alejandro (2026), Efecto de un programa de reducción de peso en mujeres candidatas a cirugía bariátrica sobre los niveles de microRNA circulantes asociados con síndrome metabólico, Universidad del Valle, p. N. https://hdl.handle.net/10893/41697