Leer · Caracterización de las reacciones adversas por Gabapentina reportados en Colombia 2008-2016

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CARACTERIZACIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS POR GABAPENTINA

REPORTADOS EN COLOMBIA 2008 – 2016

Adriana Alejandra Rodríguez Pedraza

Gleiny Viviana Dorado Mamian

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES – U.D.C.A.

VICERRECTORIA DE INVESTIGACIONES

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

PROGRAMA DE QUÍMICA FARMACEUTICA

PROYECTO DE TRABAJO DE GRADO

BOGOTA D.C., COLOMBIA

2018

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CARACTERIZACIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS POR GABAPENTINA

REPORTADOS EN COLOMBIA 2008 – 2016

Adriana Alejandra Rodríguez Pedraza Código: 1.022.395.613 Tecnóloga en Regencia de Farmacia

Gleiny Viviana Dorado Mamian Código: 1.151.950.541 Tecnóloga en Regencia de Farmacia

Trabajo de grado presentado como requisito para optar al título de: Químico Farmacéutico

Director Trabajo de grado: Juan Sebastián Sabogal Carmona Químico Farmacéutico Magister en Toxicología

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES – U.D.C.A.

VICERRECTORIA DE INVESTIGACIONES

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

PROGRAMA DE QUÍMICA FARMACEUTICA

PROYECTO DE TRABAJO DE GRADO

BOGOTA D.C., COLOMBIA

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2018

Nota de aceptación _____________________________________ _____________________________________ _____________________________________ _____________________________________ _____________________________________ _____________________________________

_________________________ ____________________________ Firma del jurado Firma del jurado

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DEDICATORIA

A Dios, por darme la oportunidad de estudiar.

A mi familia por su comprensión y apoyo incondicional durante estos años de estudio. A mis compañeros por su apoyo y su amistad en estos años de carrera.

Adriana Alejandra Rodríguez Pedraza

A Dios por ser mi guía en toda mi vida.

Por darme el mejor ánimo y el mejor apoyo incondicional a mi familia que siempre estuvo conmigo.

Por tu amor, palabras, esfuerzo y enseñanzas, esta tesis de grado te la dedico a ti papá, porque sin ti nada de esto sería posible, porque crecer contigo me llena de ideas y sueños, porque eres el motor de mi vida.

Te agradezco por esto y más.

Te amo eternamente papá.

Gleiny Viviana Dorado Mamian

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AGRADECIMIENTOS

A Dios por ser nuestra guía, nuestra compañía y nuestra fuerza en toda nuestra vida.

A nuestro director de tesis Juan Sebastián Sabogal Carmona por su dedicación, quien con sus amplios conocimientos, experiencia y motivación ha logrado enseñarnos y orientarnos en este tiempo para el desarrollo de nuestro trabajo final.

A la Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales por las enseñanzas brindadas y la oportunidad de terminar nuestra formación académica y profesional como Químicas Farmacéuticas.

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Abreviaturas GBP: Gabapentina OMS: Organización mundial de la salud PRM: Problemas relacionados con medicamentos RAM: Reacción adversa a medicamentos FDA: Food and Drug Administration U.S.; Departamento de administración de alimentos y medicamentos.

SNC: Sistema nervioso central Cmax: Concentración plasmática máxima FOREAM: Formato reporte de sospecha de eventos adversos a medicamentos. GABA: ácido gamma-aminobutírico IASP: Asociación Internacional para el Estudio del Dolor SDRC: síndrome de dolor regional complejo ATC: Antidepresivo tricíclico Código ATC: Sistema de Clasificación Anatómica, Terapéutica, Química (ATC: acrónimo de Anatomical, Therapeutic, Chemical classification system) ICH: Conferencia Internacional sobre Armonización de Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano. CCDV: Canales de calcio dependientes de voltaje GLU: Glutamato NA: Noradrenalina Vd: Volumen de distribución INVIMA: Instituto nacional de vigilancia de medicamentos y alimentos IPS: Institución prestadora de salud

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TABLA DE CONTENIDO

INTRODUCCIÓN ................................................................................................................. 132

OBJETIVOS ........................................................................................................................... 16

2.1.1.

Objetivo General ......................................................................................................... 16

2.2.

Objetivos específicos ....................................................................................................... 16

MARCO TEORICO ................................................................................................................. 17

3.1.

Definiciones ..................................................................................................................... 17

3.2.

Gabapentina (GBP) .......................................................................................................... 21

3.3.

De las propiedades fisicoquímicas de la GBP .................................................................. 22

3.4.

De la farmacodinamia de la GBP ..................................................................................... 23

3.5.

Farmacocinética y parámetros farmacocinéticos. .......................................................... 25

3.6.

Indicaciones ..................................................................................................................... 27

3.7.

Enfermedades tratadas con gabapentina ....................................................................... 27

3.8.

Interacciones farmacológicas .......................................................................................... 30

3.9.

Contraindicaciones .......................................................................................................... 30

3.10.

Reacciones adversas .................................................................................................... 30

3.11.

Dosis y vías de administración .................................................................................... 31

3.12.

Tratamiento en caso de intoxicación o sobredosis ..................................................... 31

MATERIALES Y METODOS .................................................................................................... 32

4.1.

Tipo de Estudio. ............................................................................................................... 32

4.2.

Diseño de la Investigación. .............................................................................................. 32

4.3.

Selección de la Muestra. ................................................................................................. 32

4.4.

Selección de Variables. .................................................................................................... 32

4.5.

Criterios de Inclusión. ...................................................................................................... 33

4.6.

Criterios de Exclusión. ..................................................................................................... 33

4.7.

Presentación de Resultados. ........................................................................................... 33

RESULTADOS Y DISCUCIÓN ................................................................................................. 33

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5.1.

Eventos adversos. ............................................................................................................ 33

5.1.1.

Número de reportes por año ...................................................................................... 34

5.1.2.

Número de reportes por sexo: .................................................................................... 35

5.1.3.

Número de reportes por edad .................................................................................. 365

5.1.4.

Tipo de caso ................................................................................................................. 38

5.1.5.

Tipo de reporte: .......................................................................................................... 39

5.1.6.

Seriedad de los reportes: ............................................................................................ 40

5.1.7.

Causalidad de los Reportes ....................................................................................... 410

5.1.8.

Número de reportes por zona geográfica ................................................................. 421

5.1.9.

Clasificación por Terminología de la Organización Mundial de la Salud (WHOART). 432

5.1.10.

Subclasificación WHOART. ........................................................................................ 443

ESTRATEGIA PARA LA PREVENCIÓN DE REACCIONES ADVERSAS AL MEDICAMENTO. ..... 476

CONCLUSIONES ................................................................................................................... 47

RECOMENDACIONES ........................................................................................................... 49

IMPACTO ESPERADO ........................................................................................................... 50

10.

BIBLIOGRAFIA .................................................................................................................. 51

11.

ANEXOS ........................................................................................................................... 54

11.1.

Anexo No. 1. Artículo de análisis descriptivo. ............................................................. 54

11.2.

Anexo No. 2. Formato de reporte de sospecha de eventos adversos a medicamentos

– FOREAM.................................................................................................................................... 67

11.3.

Anexo No. 3. Pieza de información para la prevención de eventos adversos a la Gabapentina. ............................................................................................................................... 69

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LISTA DE TABLAS

Tabla No. 1. Descriptores de subgrupos WHOART reportados con Gabapentina en Colombia 2008-2016 .................................................................................................................................. 43-44

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LISTA DE GRAFICAS

Gráfica No. 1. Número de reportes por año ............................................................................................ 34 Gráfica No. 2. Número de reportes por sexo ............................................................................................ 35 Gráfica No. 3. Número de reportes por edad ........................................................................................... 36 Gráfica No. 4. Tipo de caso .............................................................................................................................. 37 Gráfica No. 5. Tipo de reporte ........................................................................................................................ 38 Gráfica No. 6. Seriedad de los reportes ...................................................................................................... 39 Gráfica No. 7. Causalidad de los reportes .................................................................................................. 40 Gráfica No. 8. Reportes por zona geográfica ......................................................................................... 411 Gráfica No. 9. Clasificación por terminología de la OMS (WHOART) ............................................ 43

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LISTA DE FIGURAS

Figura No. 1. Estructura molecular de la Gabapentina ........................................................................ 21 Figura No. 2. Mecanismo de acción propuesto para gabapentina .................................................. 24

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1. INTRODUCCIÓN

La gabapentina (GBP) es un fármaco sintético análogo al ácido gamma aminobutírico (GABA) que fue desarrollado por la compañía Warner-Lambert al intentar crear un compuesto que tratara la espasticidad. Pero la gabapentina resulto tener una acción más anticonvulsiva que antiespatica (1). Aprobado inicialmente solo para uso en crisis parciales, también se mostró prometedor en el tratamiento de síndromes de dolor crónico, especialmente neuropático (2).

El dolor neuropático es definido por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) como un dolor causado o iniciado por lesión o disfunción del sistema nervioso, la prevalencia reportada en Europa está alrededor del 5% (3). Si el daño se localiza en el sistema nervioso central, se denomina dolor neuropático central, si la lesión está ubicada en el sistema nervioso periférico, estamos ante la presencia del dolor neuropático periférico (4). El periférico se produce por lesiones de nervio periférico, ramificaciones nerviosas o en las raíces medulares dorsales, mientras que el dolor neuropático a nivel central se suele ocasionar por daños en la médula espinal y/o cerebro (5). Existen diferentes síndromes de dolor neuropático: el síndrome de dolor regional complejo (SDRC), el cual es generado por trauma o inmovilización de un miembro. Otro, es el dolor del miembro fantasma y se presenta en amputaciones traumáticas o terapéuticas; La neuralgia postherpetica, que se produce tras la presencia del virus herpes, y por último está el dolor neurótico inducido por la quimioterapia (6).

Gran parte de los pacientes que presentan síntomas de dolor neuropático son tratados con analgésicos, pero estos resultan relativamente eficaces en determinados pacientes. Otra alternativa son los antidepresivos tricíclicos (ATC), que a pesar de que estos medicamentos se consideran terapia de primera elección, los efectos adversos graves limitan su uso (7). Otro tipo de fármacos usados especialmente para el tratamiento del síndrome de dolor neuropático son los anticonvulsivos. Entre ellos se encuentra la gabapentina, la cual se introdujo inicialmente como un fármaco para las convulsiones, pero luego se demostró un resultado beneficioso para dolor neuropático relacionado con la neuralgia postherpetica y neuropatía diabética (8).

La epilepsia se caracteriza por la presencia de crisis convulsivas, que pueden ser de diferentes tipos, y comprende diversos síndromes, aunque no siempre es posible clasificar a los individuos en uno concreto. Se estima que su prevalencia se encuentra en torno a un 5-10 por 1000 y afecta aproximadamente al 3% de la población en algún momento de su vida. Su incidencia varía con la edad y es más alta en niños, desciende en los adultos y vuelve a incrementarse a partir de los 65 años. Aunque la mayoría de los individuos tiene

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buen pronóstico, se controla con un solo fármaco y en muchos casos remite, hasta un 30% de los pacientes desarrollan epilepsia refractaria y precisan una combinación de fármacos antiepilépticos (AE), e incluso cirugía o implantes (9).

En los últimos años se han introducido varios fármacos antiepilépticos nuevos, que generalmente se emplean como monoterapia de segunda línea o en tratamiento combinado con los fármacos tradicionales (especialmente fenobarbital, fenitoína, carbamazepina y valproico). Los nuevos fármacos tratan de ofrecer una alternativa a los pacientes refractarios al tratamiento, y pretenden evitar algunas desventajas de los fármacos clásicos, como las frecuentes interacciones y la necesidad de realizar controles plasmáticos. Ordenados según su fecha de autorización en España (información procedente de la base de datos “Especialidades y Consumo de Especialidades” de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios), estos nuevos AE son: vigabatrina (1992), lamotrigina (1993), gabapentina (1995), felbamato (1996), tiagabina (1997), topiramato (1998), oxcarbazepina (2000) y levetiracetam (2000) (9).

Se ha considerado que la gabapentina (GBP) es un fármaco seguro y bien tolerado; pero han informado efectos adversos que incluyen mareos, somnolencia, fatiga, náuseas, ataxia, y edema periférico. Sin embargo, estos efectos secundarios generalmente se presentan después del uso prolongado de gabapentina y que habitualmente disminuyen con el tiempo (10, 1). La gabapentina es un análogo estructural del neurotransmisor inhibitorio ácido gamma aminobutírico (GABA), sin embargo, no tiene acción gabaérgica directa. En los modelos del dolor realizados con gabapentina, se ha evidenciado que GBP bloquea la fase tónica de la nocicepción inducida por formalina y carragenanina, y ejerce un potente efecto inhibidor en modelos de dolor neuropático (2).

La gabapentina fue desarrollada originalmente para ser usado como antiepiléptico, pero se ha encontrado gran uso para el dolor neuropático, debido a que la gabapentina previene la alodinia ocasionada por un estímulo mecánico o térmico y la hiperalgesia, sin embargo, el mecanismo específico de acción de la gabapentina en el tratamiento del dolor neuropático no está definido (11). La aprobación comercial de Estados Unidos para la gabapentina se otorgó en 2002 para la neuralgia postherpetica; en Europa, la etiqueta se cambió para incluir el dolor neuropático periférico en 2006 (12).

La gabapentina generalmente es bien tolerada y produce pocos efectos adversos graves. Al revisar los datos de ensayos clínicos controlados realizados antes de 1995, Ramsay (13) informó que la somnolencia (20%), el mareo (18%), la ataxia (13%) y la fatiga (11%) fueron los efectos secundarios más comunes. McLean et al (14) en un gran estudio abierto que involucró a 2.216 pacientes para examinar la seguridad y la tolerabilidad de la gabapentina como terapia coadyuvante en el control de las crisis, los resultados mostraron

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que los efectos adversos más comunes fueron somnolencia (15,2%), mareos (10,9%) y astenia (6.0%). El efecto adverso más grave fueron las convulsiones (0,9%) (14).

El análisis y la caracterización de eventos adversos y problemas relacionados con Gabapentina permite determinar la incidencia de las reacciones adversas para favorecer así a la identificación, evaluación y prevención de estas, y así, de esta manera ampliar la información en cuanto a seguridad y el uso seguro y adecuado de estos medicamentos.

Con base a lo anterior, la presente investigación orienta a la identificación y a la caracterización de los efectos adversos y los posibles fallos terapéuticos causados por el uso de la gabapentina (GBP) en Colombia en un lapso establecido y de esa manera dar a conocer los posibles inconvenientes relacionados con el uso de dicho medicamento.

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2. OBJETIVOS

2.1.1. Objetivo General

 Caracterizar los eventos adversos reportados con Gabapentina al programa nacional de farmacovigilancia del Invima Colombia 2008 – 2016.

2.2.

Objetivos específicos  Describir las variables de persona (sexo y edad), tiempo, lugar y las propias de los eventos adversos para los reportes con Gabapentina al programa nacional de farmacovigilancia del Invima Colombia 2008 – 2016.

 Proponer una estrategia didáctica dirigida a los pacientes y personal de la salud para la identificación, prevención, tratamiento y reporte de reacciones adversas por Gabapentina.

 Elaborar un artículo con los resultados del trabajo de investigación para ser sometido a publicación.

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3. MARCO TEORICO

3.1.

Definiciones Farmacovigilancia:

Farmacovigilancia es la ciencia y actividades relacionadas con la detección, evaluación, entendimiento y prevención de los eventos adversos o cualquier otro problema relacionado con medicamentos. La farmacovigilancia es el pilar fundamental para que el país determine realmente el perfil de seguridad de los medicamentos que son comercializados, de esta forma se pueden detectar entre otras: reacciones adversas, usos inapropiados, fallos terapéuticos y complicaciones no detectadas durante la etapa de investigación de los medicamentos (15).

Evento adverso: El uso de medicamentos tiene el riesgo inherente de los problemas relacionados con su utilización, definidos por el Tercer Consenso de Granada como “aquellas situaciones que en el proceso de uso de los medicamentos causan o pueden causar la aparición de un resultado negativo asociado a la medicación”, así como los eventos adversos a medicamentos, entendidos como cualquier episodio médico desafortunado que pueda presentarse durante el tratamiento con un medicamento, pero que no tiene necesariamente una relación causal con ese tratamiento, y la reacción adversa a medicamentos, que la OMS ha definido como “una reacción nociva y no deseada que se presenta tras la administración de un fármaco, a dosis utilizadas habitualmente en la especie humana, para prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad, o para modificar cualquier función biológica”. (15).

Descriptores de los eventos adversos: Se han propuesto dos aproximaciones diferentes para los descriptores de los eventos adversos. Uno de ellos es el desarrollado por la Conferencia Internacional de armonización (ICH, por sus siglas en inglés), y el cual cuenta con el diccionario médico de reacciones adversas MedDRA. Por otro lado, está la terminología de reacciones adversas de la Organización Mundial de la Salud (OMS) WHOART. En el presente trabajo se usó el listado de los descriptores WHOART, por tal motivo se hace énfasis en describir este tipo de reacciones adversas (15). Características de la WHOART (15):

- Estructura jerárquica de cuatro niveles.

- Se incluyen nuevos términos, si son necesarios.

- WHOART es actualizado con términos MedDRA que aparecen en reportes a la OMS.

- Archivos de actualización disponibles cada tres meses.

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Acerca de la estructura de la WHOART, además, cabe destacar (15):

- Tiene 32 clases de sistema-órgano.

- Incluye 180 términos de alto nivel que agrupan los términos preferidos.

- Tiene 2085 términos preferidos, que son los términos principales para describir la

reacción adversa.

- Hay en dicha estructura 3445 términos incluidos, los cuales son sinónimos de los

términos preferidos.

Tabla No. 1 . Clases sistema/órgano WHOART

Alteraciones endocrinas

Alteraciones generales

Alteraciones psiquiátricas

Alteraciones del sistema gastrointestinal

Alteraciones fetales

Alteraciones del sistema nervioso central y periférico

Alteraciones de la visión

Alteraciones reproductivas de la mujer

Términos para eventos secundarios

Alteraciones de los mecanismos de resistencia

Alteraciones del sistema urinario

Alteraciones de la piel y anexos

Términos para envejecimiento específicos

Alteraciones metabólicas y nutricionales

Alteraciones del sistema musculoesquelético

Alteraciones cardiovasculares generales

Términos para envenenamientos específicos

Alteraciones en el sitio de administración

Alteraciones auditivas y vestibulares

Neoplasias

Alteraciones de las células blancas

Alteraciones del sistema respiratorio

Alteraciones de las plaquetas, el sangrado y la coagulación

Alteraciones del sistema hepatobiliar

Alteraciones de otros sentidos especiales

Alteraciones neonatales y de la infancia

Alteraciones vasculares (extra-cardiacas)

Alteraciones de las células rojas

Alteraciones mioendopericárdicas y valvulares

Alteraciones reproductivas del hombre

Alteraciones del colágeno

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Alteraciones del ritmo y de la frecuencia cardiacos Fuente: Secretaria Distrital de Salud (2013). Fundamentos de farmacovigilancia: Bases para la implementación y el fortalecimiento de programas institucionales de farmacovigilancia. Reacción adversa a medicamentos (RAM):

Es una respuesta a un medicamento que es nociva y no intencionada, y que se produce con las dosis utilizadas normalmente en el hombre (15).

Falta de eficacia (fallo terapéutico, inefectividad terapéutica): Falla inesperada de un medicamento en producir el efecto previsto, como lo determinó previamente una investigación científica (16).

Evaluación de sospechas de RAM:

Para la evaluación inicial de las sospechas de reacciones adversas a medicamentos se debe recopilar toda la información mediante el formato de notificación desarrollado por el Invima FOREAM, donde se busca realizar una clasificación y un análisis estadístico, ordenando y priorizando los casos, para lo cual se debe clasificar según los siguientes parámetros:

 Causalidad El análisis de causalidad busca determinar si la reacción adversa tiene relación directa con la administración del medicamento, para la obtención de los resultados de causalidad se sigue el algoritmo de naranjo que clasifica los casos en cuatro categorías, que son: Definida: Acontecimiento clínico, incluyendo alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal plausible en relación con la administración del medicamento y que no puede ser explicado por la enfermedad concurrente, ni por otros medicamentos o sustancias. La respuesta a la supresión del medicamento debe ser plausible clínicamente (17).

Probable: Acontecimiento clínico, incluyendo alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en relación con la administración del medicamento, que es improbable que se atribuya a la enfermedad concurrente, ni a otros medicamentos o sustancias, y que al retirar el medicamento se presenta una respuesta clínicamente razonable (17).

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Posible: Acontecimiento clínico, incluyendo alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en relación con la administración del medicamento, pero que puede ser explicado también por la enfermedad concurrente, o por otros medicamentos o sustancias. La información respecto a la retirada del medicamento puede faltar o no estar clara (17).

Dudosa: Acontecimiento clínico, incluyendo alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal improbable en relación con la administración del medicamento, y que puede ser explicado de forma más plausible por la enfermedad concurrente, o por otros medicamentos o sustancias (17).  Seriedad Para evaluar las RAM se debe iniciar con el análisis de seriedad que evalúa y ordena por orden de importancia cada caso.

La seriedad del evento reportado puede clasificarse según las siguientes categorías: Leves: Manifestaciones clínicas poco significativas o de baja intensidad, que no requieren ninguna medida terapéutica importante, o no justifican suspender el tratamiento (18). Moderadas: Manifestaciones clínicas importantes, sin amenaza inmediata para la vida del paciente, pero que requieren medidas terapéuticas o la suspensión de tratamiento (18). Graves: Las que producen la muerte, amenazan la vida del paciente, producen incapacidad permanente o sustancial, requieren hospitalización o prolongan el tiempo de hospitalización, o producen anomalías congénitas o procesos malignos (18).  Tipo de reacción adversa RAM Tipo A (augmented), o aumentada: Son reacciones que dependen de la dosis y desde un punto de vista clínico prevenibles, son muy frecuentes y se manifiestan con un efecto farmacológico aumentado, debido a un exceso en la concentración por alteraciones de procesos farmacocinéticos (15).

RAM Tipo B (bizarre), o raras: No dependen de la dosis, pueden producirse con dosis subterapéuticas y suelen ser muy graves, dependen de la idiosincrasia del paciente por su raza o características genéticas que desencadenan en hipersensibilidades o alergias (15).

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RAM Tipo C (chronic), o crónicas: Estas reacciones se dan por tratamientos farmacológicos prolongados, generalmente por enfermedades crónicas que generan una interacción prolongada con el fármaco y su lugar de acción (15). RAM Tipo D (delayed), o demoradas: Son reacciones adversas que se manifiestan tiempo después de la administración del medicamento y se diferencian de las demás en que la exposición a este puede ser ocasional, y no continuada. Por el tiempo en que transcurre desde la administración del fármaco hasta su aparición son difícilmente detectadas (15).

RAM Tipo E (end), o al final del uso: Estas suceden cuando se suspende la administración del medicamento, manifestando como un síndrome de abstinencia, por lo cual el manejo que se le da es administrar nuevamente el medicamento y retirarlo lentamente (15).

RAM Tipo F (failure), o fallo inesperado de la terapia: Son reacciones adversas relacionadas con las dosis, y a menudo ocasionadas con interacciones medicamentosas. El manejo que se le da es aumentando la dosis o buscando una alternativa farmacológica para el mismo fin (15).

Evaluación de PRM Los PRM son aquellas situaciones que durante el uso del medicamento causan o pueden causar un efecto negativo asociado al uso del medicamento, por ejemplo: administración errónea del medicamento, conservación inadecuada, contraindicación, duplicidad, errores en la dispensación, errores en la prescripción, incumplimiento, interacciones, etc. (15).

3.2.

Gabapentina (GBP) El dolor neuropático es uno de los síndromes dolorosos más complejos que, a pesar de los avances en la investigación básica y la diversidad de opciones terapéuticas de las que disponemos en la actualidad, continúa siendo un reto para el especialista. En la actualidad un número sustancial de pacientes pueden beneficiarse de la utilización de analgésicos secundarios, como los antidepresivos tricíclicos y los antiepilépticos, aunque no se conoce con precisión el mecanismo por el que ambos grupos ejercen sus efectos analgésicos en los diferentes tipos de dolor neuropático. Dentro del grupo de los antiepilépticos, se encuentra la gabapentina (GBP), que es probablemente el fármaco más estudiado tanto en su vertiente básica como clínica, a fin de dilucidar su mecanismo de acción y establecer su eficacia clínica real. Se ha postulado que la GBP ejerce sus efectos a través de tres tipos de mecanismos distintos: la facilitación de la transmisión gabaérgica, la disminución de la

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transmisión excitatoria por glutamato y la modulación de diversos canales iónicos. Sin embargo, las evidencias disponibles sobre cómo la GBP actúa sobre tales vías es variable y, a menudo, contradictoria (19).

La gabapentina fue sintetizada por la compañía Warner-Lambert como un análogo del ácido gamma aminobutírico (GABA), que es el principal neurotransmisor del sistema nervioso central. Se pretendía obtener un compuesto limpio, casi fisiológico, con perfil y acción gabaérgica que le proporcionara actividad antiepiléptica, ansiolítica y analgésica. Fue uno de los primeros antiepilépticos de tercera generación en ser estudiados en el trastorno bipolar, y como casi todos, en primer lugar, se evaluó en el tratamiento de la manía. Aunque presenta una buena tolerabilidad e interacciones, las dosis que presuntamente podrían ser eficaces son dudosas y resultar demasiado altas para ser cómodas dada su corta vida media (20).

3.3.

De las propiedades fisicoquímicas de la GBP El nombre químico de la gabapentina es ácido 1-(aminometil)-ciclohexanoacético. Es un sólido cristalino de color blanco a blanquecino, soluble en agua y en soluciones básicas y ácidas (1). Tiene dos valores pKa, 3.7 y 10.7, y a pH fisiológico, es un zwitterion, un compuesto eléctricamente neutro que lleva cargas tanto positivas como negativas. Tiene una estructura química muy similar a la del GABA, con la misma cadena de cuatro carbonos, pero con un anillo de ciclohexilo adicional incorporado (21).

Figura No. 1. Estructura molecular de la Gabapentina

Fuente: Gabapentina. Tomado de https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov(22) Tabla No. 3. Información fisicoquímica de la Gabapentina Denominación Común Gabapentina

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Internacional D.C.I.

Formula estructural condensada C9H17NO2 Peso molecular 171.24 g/mol Código ATC N03AX12 Nombre Químico IUPAC Ácido 1- (aminometil) ciclohexanoacético

Fuente: Gabapentina. Tomado de https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov(22)

3.4.

De la farmacodinamia de la GBP Como se mencionó anteriormente, se ha postulado que la GBP ejerce sus efectos a través de tres tipos de mecanismos distintos:

 La facilitación de la transmisión gabaérgica: La GBP es un análogo del ácido aminobutírico (GABA) y fue un fármaco desarrollado inicialmente para facilitar la transmisión inhibitoria y frenar la actividad comicial. Los estudios farmacológicos realizados a GBP demostraron que se comportaba como un potente agente antiepiléptico a pesar de que carecía de la mayoría de sus esperadas acciones sobre el GABA: aunque podía aumentar su síntesis y libración, no se unía a los receptores GABAA o GABAB, no afectaba el metabolismo ni a la recaptación de GABA endógeno, y lo más importante, sus acciones no se bloqueaban por antagonistas selectivos de ambos tipos de receptores, por tal motivo parecía evidente negar que la acción analgésica de la GBP pudiera darse en las vías gabaérgicas (23). Aunque en un reciente estudio se describió que la GBP es un agonista del heterodímero GABAB gb 1ª-gb2 que se encuentra acoplado a un subtipo de canal de potasio denominado Kir 3, 1/3,2 (inwardly rectifying K-channel). La consecuencia de esta acción de la GBP sería una hiperpolarización nerviosa con una disminución de la actividad bioeléctrica. Un segundo estudio realizado en voluntarios sanos ha mostrado que la GBP aumenta de forma aguda y crónica el contenido cerebral de GABA, probablemente mediante la liberación no vesicular de este neurotransmisor

(24).

 Una disminución de la transmisión excitatoria por glutamato: Una segunda posibilidad es que la GBP actué impidiendo la activación de los receptores para el glutamato, especialmente el NMDA, por acciones directas o indirectas. Estos receptores son estructuras complejas y, por ejemplo, puede actuarse farmacológicamente sobre el lugar de unión del agonista (glutamato), el canal iónico asociado o el lugar de unión de la glicina. La GBP no actúa sobre los dos primeros, pero existen algunos estudios indirectos que indican que, si pudiera hacerlo sobre el tercero, ya que sus efectos son revertidos por la administración de

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D-serina, un agonista del lugar de fijación de la glicina. El resultado esperable de tal interacción sería una disminución en la activación de tales receptores por el glutamato. También se ha demostrado por estudios electrofisiológicos han mostrado como la GBP puede reducir incluso la liberación del glutamato en la asta posterior de la medula espinal (25). Por otro lado, se ha sugerido que la GBP ejerce su acción sobre los receptores NMDA de una manera selectiva y dependiente, ya que no ejerce ninguna acción sobre la activación de los receptores NMDA en condiciones normales pero este si aparece cuando las células presentan n alto contenido de proteín-cinasa C (PKC) (26).

 Unión a subunidades de los canales de calcio: Una tercera posibilidad y quizá la más peculiar, es que la GBP se une a la subunidad α2δ (alfa-2-delta), un lugar específico de los canales de calcio dependientes de voltaje (CCDV). Actualmente se han caracterizado tres subunidades distintas, llamadas α2δ-1, α2δ-2 y α2δ-3, pero la GBP se une solamente a las dos primeras, con especial afinación a la subunidad alfa-2-delta-1 (27). Al fijarse la GBP a la subunidad alfa-2-delta; esta bloquea la entrada de calcio a través de los canales de calcio presinápticos, especialmente el tipo P y Q (28) inhibiendo así la liberación de neurotransmisores en diversas áreas del sistema nervioso central. Aunque no se puede considerar esta acción como la justificación del efecto analgésico de GBP ya que alguna bibliografía considera necesaria una dosis mayor de la eficaz en el ámbito clínico. La respuesta a esto quizá sea el hecho de que la GBP actúa eficazmente cuando existe una actividad nerviosa excesiva, como sucede en la epilepsia y en e dolor neuropático (19).

Figura 2. Mecanismo de acción propuesto para GBP. El GBP reduce el flujo de Ca2+ en los terminales glutaminérgicos, que está mediado principalmente por

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canales de Ca2 + regulados por voltaje de tipo P / Q, inhibiendo así la liberación de glutamato (GLU). Indirectamente, reduce la liberación de noradrenalina (NA) estimulada por los receptores AMPA en las cadenas varicosas noradrenérgicas. Tomado de Fink K, Meder W, Dooley D, Göthert M (28).

La GBP ejerce acciones farmacológicas en diferentes estructuras que participan en la transmisión nociceptiva, puede que el efecto analgésico en el dolor neuropático es consecuencia de esta multiplicidad estructural, que la hace muy efectiva clínicamente. Además, las acciones conocidas sobre la transmisión excitatoria por glutamato e inhibitoria por GABA y la unión a canales de calcio y activación de canales de potasio, le dan un papel importante en la disminución de la hiperexcitabilidad característica en las enfermedades para la cual es utilizada (19).

3.5.

Farmacocinética y parámetros farmacocinéticos.

Las propiedades farmacocinéticas de la gabapentina son generalmente favorables. Sin embargo, la biodisponibilidad dependiente de la dosis y la variabilidad interindividual en la captación requieren una optimización individual. Es concebible que algunos pacientes no logren el control convulsivo deseado debido a una absorción inadecuada. Absorción: La gabapentina se absorbe principalmente en el intestino delgado, presumiblemente porque el transportador de L-aminoácido se concentra allí. La absorción de gabapentina en el colon es pobre tanto en animales como en humanos. La biodisponibilidad de la gabapentina es limitada y depende de la dosis. El nivel plasmático después de una sola dosis oral de 300 mg ya sea como una cápsula o como solución, fue de aproximadamente el 60% de la de una formulación intravenosa (IV). En un régimen multidosis de 1600 mg, la biodisponibilidad disminuyó a aproximadamente 35% Una relación no lineal entre la dosis y los niveles plasmáticos puede ser el resultado de la absorción saturable de gabapentina del intestino. En los estudios farmacocinéticos de fase 1, las concentraciones plasmáticas de gabapentina aumentaron en proporción a la dosis, hasta 1800 mg por día. En dosis de 1800 a 4800 mg por día (600 a 1600 mg cada 8 horas), los niveles plasmáticos continuaron aumentando, pero menos de lo esperado. Los estudios farmacocinéticos sugieren que los pacientes deben recibir cuatro dosis por día cuando la dosis diaria total es> 3600 mg por día. En un estudio de 36 voluntarios sanos, ni la Cmax ni el tiempo hasta la concentración sérica máxima (tmax) se vieron influenciados por la edad del sujeto, lo que implica que la absorción no cambia significativamente con el envejecimiento (29).

Distribución: Los gabapentinoides no se unen significativamente a las proteínas plasmáticas. Los datos combinados de varios estudios de gabapentina arrojan un volumen

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medio de distribución (Vd) de 60.9 L, o 0.65 a 1.04 L / kg. La gabapentina cruza la barrera hematoencefálica humana y se distribuye al sistema nervioso central (SNC). Las raciones de fluido cerebroespinal (CSF) a la concentración plasmática son de 0,1 a las 6 horas y de 0,2 a las 24 horas después de una sola dosis oral de 1,200 mg de gabapentina. Dos mecanismos de eliminación, la difusión pasiva y el transporte activo, parecen limitar la acumulación (29).

Biotransformación: Dado que la gabapentina se une a las subunidades del canal de calcio α2δ, no se somete a biotransformación y no es metabolizada (30). Excreción: La fracción absorbida de gabapentina se excreta sin cambios en la orina. No hay evidencia de que la gabapentina se metabolice en humanos. La dosificación repetida no afecta la eliminación de gabapentina. La eliminación t1/2 de gabapentina se estima originalmente en 7 a 9 horas; sin embargo, los datos más recientes indican un rango más amplio de eliminación t1/2 de 4 a 22 horas. Mientras que la absorción oral de gabapentina parece ser no lineal, la eliminación renal del agente tiene una relación lineal con la depuración de creatinina (ClCr) y la tasa de filtración glomerular en adultos y niños. Cuando se normaliza para el peso corporal, el aclaramiento oral de gabapentina es más variable en niños pequeños (menores de 5 años) en comparación con niños mayores. Sobre la base de mg / g, los niños más pequeños parecen necesitar dosis aproximadamente un 33% mayores que las de los niños mayores (29). Sin embargo, los niveles de estado estable se alcanzan en unos pocos días y la vida media no cambia con la administración crónica ni se ve influida por la comedicación. Los niveles séricos de gabapentina no se miden rutinariamente y hay pocos datos sobre la correlación entre el nivel sérico y la efectividad (21).

Interacción con otros medicamentos: No hay evidencia de que la gabapentina induzca o inhiba las enzimas microsómicas hepáticas involucradas en los metabolismos de otros agentes. La gabapentina no parece alterar el metabolismo de los fármacos antiepilépticos (FAE, carbamazepina o su epóxido, fenobarbital, fenitoína o valproato), con la excepción del felbamato. Hussein y colaboradores informaron que la coadministración de gabapentina se asoció con una extensión del 50% en la eliminación t1/2 de felbamato en 11 pacientes, presumiblemente por una interacción renal. Del mismo modo, no se observaron interacciones clínicamente significativas con antiácidos, anticonceptivos orales o litio (29). Relación concentración-efecto: El rango terapéutico de las concentraciones de gabapentina en el plasma no está completamente caracterizado. En voluntarios sanos, la dosificación oral con 100 mg cada 8 horas dio como resultado un nivel plasmático máximo en estado estacionario promedio de 1.91 µg/ml. Los niveles plasmáticos > 2µg/ml se

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asociaron con una mejoría clínica significativa en estudios controlados. Los niveles plasmáticos mínimos tolerados a primera hora de la mañana exceden los 20 μg/ml en algunos pacientes que recibieron 4.800 mg por día. Wilson y sus colegas notaron una mejor respuesta clínica en un grupo de pacientes con convulsiones parciales refractarias, con concentraciones séricas de gabapentina que varían entre 6 y 20 µg/ml. Es importante reconocer que no se han realizado estudios adecuados de concentración controlada con gabapentina. Por lo tanto, estas concentraciones propuestas deberían servir como una guía, no como un objetivo terapéutico establecido de manera concluyente (29).

3.6.

Indicaciones La gabapentina es el primer antiepiléptico conocido que interactúa con la subunidad α2δ de los canales de Ca2+ dependiente de voltaje tipo N, P y Q. De este modo, la gabapentina modula la entrada de este ion en la neurona, por lo que se inhibe la liberación de diversos neurotransmisores, entre los que se encuentra el glutamato y el aspartato. Sobre estos canales presinápticos actúa también la pregabalina. Estos canales no deben confundirse con los de tipo L de los vasos, sobre los que actúan los denominados “antagonistas del calcio”, que son antihipertensivos, pero carecen de propiedades anti nociceptivas. Tampoco deben confundirse con los canales relacionados con el receptor NMDA, responsable clave de la transmisión postsináptica excitadora (31). La gabapentina también regula los canales de K+ dependientes del Ca2+ que juegan un importante papel en el dolor neuropático. Ni que decir tiene que estos mecanismos, disminución de liberación de aminoácidos excitatorios y corrientes de K+, pueden estar en la base del particular efecto analgésico de la gabapentina, en especial sobre la alodinia y otros componentes que perpetúan el dolor neuropático (31).

3.7.

Enfermedades tratadas con gabapentina Tanto la FDA (Food and Drug Administration) como la Agencia Española del medicamento han aprobado el uso de gabapentina para la epilepsia y el dolor neuropático (1). Epilepsia Las epilepsias son una de las principales enfermedades neurológicas crónicas. La enfermedad epiléptica se define según la Organización Mundial de la Salud (OMS) como la repetición crónica de crisis epilépticas. Una crisis epiléptica es un síntoma y si es única no define una epilepsia. La crisis epiléptica es el resultado clínico de una descarga brusca, anormal por su intensidad e hipersincronia, de un agregado neuronal del cerebro. Existe una Clasificación Internacional de las crisis epilépticas (tabla 4). Las epilepsias pueden

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cursar con crisis diferentes en el mismo paciente y cualquier tipo de crisis focal puede secundariamente generalizarse (32). Convulsiones parciales y tonicoclónicas Tabla No. 4. Clasificación de las convulsiones epilépticas

CLASIFICACIÓN DE LAS CONVULSIONES EPILÉPTICAS

TIPO DE CONVULSION

CARACTERISTICAS

ANTICONVULSIVO

CONVENCIONAL

ANTICONVULSIVO

CREACIÓN

RECIENTE

Convulsiones Parciales Parcial Simple Manifestaciones diversas determinadas por la región de la corteza activada por la convulsión con duración de 20 a 60 s. La característica fundamental es la conservación del estado de vigilia. Carbamazepina, fenitoína, valproato Gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, rufinamida, tiagabina, topiramato, zonisamida Parcial Compleja Pérdida del conocimiento durante 30s a 2 min, a menudo acompañada de movimientos sin un fin determinado, como chasquidos con los labios o apretones con las manos. Parcial con convulsión tonicoclónica generalizada secundaria La convulsión parcial simple o compleja avanza para convertirse en una convulsión tonicoclónica con lipotimia y contracciones sostenidas (tónicas) de diversos músculos del cuerpo seguidas de periodos de contracción muscular alternados con periodos Carbamazepina, fenobarbital, fenilhidantoína, primidona, valproato Convulsiones Generalizadas Crisis de ausencia Alteraciones repentinas del conocimiento con mirada fija e interrupción de las actividades, con duración menor de 30 s. Etosuximida, valproato, clonazepam Lamotrigina Convulsión mioclónica Contracción muscular breve (quizá de 1s) como sacudida que se limita a una extremidad o bien es generalizada. Valproato, Clonazepam Levetiracetam Convulsión tonicoclónica Como las descritas en el cuadro sobre convulsiones parciales con convulsiones tonicoclónicas generalizadas secundarias, pero no es precedida por una convulsión parcial.

Carbamazepina, fenobarbital, fenilhidantoína, primidona, valproato Lamotrigina, levetiracetam, topiramato Fuente: Forcadas, M.I. (2003). Tipos de crisis epilépticas y pseudocrisis. (32) La Gabapentina se usa como terapia combinada en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y niños a partir de los 6 años. También está indicada como monoterapia en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y en adolescentes a partir de los 12 años. En ensayos clínicos, el rango de dosis eficaz para adultos y adolescentes fue de 900-3600 mg/día (1). Trastorno bipolar

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La FDA aprobó en mayo 2002 la indicación de GBP en el tratamiento de la neuralgia postherpetica en adultos. En una revisión reciente sobre el tratamiento del dolor neuropático con antiepilépticos, se encontró, en la mayoría de los ensayos bien controlados de gabapentina, que era efectiva en dolor neuropático (dolor neuropático en pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), neuralgia postherpetica, dolor del síndrome de Guillain-Barré, dolor neuropático de origen carcinogénico, neuropatía diabética, síndrome complejo de dolor regional, dolor del miembro fantasma). Reduce el dolor, puede disminuir la interferencia del sueño y mejora, en cierto grado, la calidad de vida. La dosis recomendada es 900-3600 mg/día (1).

Terapia en psiquiatría Actualmente no hay indicaciones terapéuticas aprobadas en psiquiatría para la GBP ni por España ni por la FDA. La mayoría de los datos que aparecen en la bibliografía provienen de observaciones clínicas y, en menor medida, de estudios controlados en diferentes trastornos psiquiátricos. Precisamente la promoción de gabapentina para usos no autorizados por la FDA ha llevado a los tribunales a la compañía propietaria de la patente por violar las leyes estadounidenses, a continuación, se muestran las indicaciones terapéuticas en psiquiatría y las pautas posológicas para el manejo clínico ya estudiadas

(1).

Tabla No. 5. Ensayos clínicos con gabapentina (GBP) en diferentes trastornos Diagnostico Tipo de estudio Duración No. de pacientes Dosis Resultados Fobia social Placebo-control

14 semanas

900-3600

mg/día GBP>placebo (p <0.05) Trastorno de angustia Placebo-control

8 semanas

103

600-3600

mg/día Mejoría en enfermos más graves, tras un análisis post hoc Trastorno de estrés postraumático Retrospectivo 1-36 meses

300-3600

mg/día Mejoría del sueño y pesadillas Trastorno obsesivo compulsivo Abierto Fluoxetina sola frente a fluoxetina+ GBP

4-8

semanas

900 mg/día

como máximo Acelera la respuesta clínica Transtorno bipolar tipo I (em tratamento com lítio o ácido valproico) Placebo-control

900-3600

mg/dia Placebo > GBP (p <0.05) Síndrome de abstinência alcohólica Aleatorizado, doble ciego

7 dias

2400 mg/dia

No hay diferencia entre GBP y clometiazol Dependencia a Placebo-control

12 semanas

3200 mg/día

GBP no es más efectiva que

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cocaína placebo Trastornos de conducta en las demencias Series de casos (enfermedad de Alzheimer)

15 meses

980 mg/día

Sedación, Mareos Demencia con cuerpos de Lewy

900-1200

mg/día Confusión, agitación y alucinaciones Fuente: Salazar M, Peralta C, Pastor F (2009). Tratado de Psicofarmacología: Bases y aplicación clínica. Antiepilépticos, Gabapentina (1).

3.8.

Interacciones farmacológicas La GBP no actúa como inhibidor o inductor de las isoenzimas del citocromo P450, ni tampoco parece que se metabolice por este sistema enzimático, por lo que el riesgo de interacción es mucho menor que con los antiepilépticos antiguos. No se han descrito interacciones graves que pongan en peligro la vida del paciente ni que ocasiones el ingreso hospitalario.

La administración de GBP con antiácidos que contengan hidróxido de aluminio o magnesio produce una disminución de la biodisponibilidad, aproximadamente en un 20%, cuando se administra junto a antiácidos. Se ha publicado que la gabapentina aumenta los efectos analgésicos de la morfina y otros opioides. Por otra parte, la morfina puede aumentar la biodisponibilidad de gabapentina (1).

3.9.

Contraindicaciones Gabapentina está contraindicada en pacientes con:

 Hipersensibilidad a la gabapentina  Insuficiencia renal  Embarazo y lactancia  El alcohol y otros depresores del sistema nervioso central aumentan sus efectos sedantes.

El uso concurrente de gabapentina no afecta las concentraciones séricas de fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o valproato. Cuando se decida suspender su administración, disminuir la dosis progresivamente (33).

3.10.

Reacciones adversas La Gabapentina tiene la reputación de tener muy pocos efectos secundarios, con solo sedación y fatiga, mareos, aumento de peso, ataxia, dolor de cabeza, temblores, náuseas y

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diplopía que son prominentes en los ensayos clínicos y, por lo general, de intensidad leve. Sin embargo, la experiencia muestra que algunas personas desarrollan una somnolencia pronunciada incluso a dosis bajas. El aumento de peso a menudo es un problema clínico importante. El efecto de la gabapentina en el estado de ánimo es impredecible y que afecta negativamente el estado de ánimo. Hay informes de comportamiento agresivo, hiperactividad e irritabilidad en pacientes con discapacidades de aprendizaje. En los estudios formales de la cognición, no se informaron efectos adversos sobre la atención, la velocidad psicomotora, el lenguaje y el habla en voluntarios sanos o en pacientes con crisis parciales complejas (21).

Recientemente la FDA alerto sobre el aumento del riesgo de aparición de ideas o conductas suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos, la FDA analizo los casos de conducta suicida en los pacientes de 199 ensayos clínicos controlados con placebo de 11 antiepilépticos y concluyo que los pacientes tratados con placebo, aunque el riesgo relativo fue superior en pacientes epilépticos que en pacientes tratados por otros trastornos psiquiátricos o de otro tipo. La FDA recomienda vigilar los cambios de comportamiento, ansiedad, agresividad, hostilidad e insomnio en todos los pacientes en tratamiento con antiepilépticos ante la sospecha de aparición de riesgo suicida (1).

3.11.

Dosis y vías de administración La gabapentina debe administrarse de 900 a 3600 mg/día. La medicación se inicia con 300 o 400 mg día y se incrementa gradualmente en 300 a 400 mg cada tres días hasta llegar a 900 mg/día y luego se espera la respuesta del paciente. Si hay nuevas crisis convulsivas se va incrementando la dosis hasta lograrse control de las crisis o alcanzarse dosis de 3.600 mg/día. Algunos estudios están recomendando dosis mayores a las referidas en pacientes de difícil control. Algunas ventajas que posee la gabapentina son el no presentar interacción con otros anticonvulsivantes o con otros medicamentos dada su casi nula unión a proteína; tampoco se han descrito casos de aplasia medular o hepatotoxicidad; es posible que tampoco tenga acción teratogénica, pero por ahora no se recomienda su uso en embarazo hasta tenerse más experiencia (33).

3.12.

Tratamiento en caso de intoxicación o sobredosis

No se han descrito con gabapentina reacciones que generes un riesgo vital. Los casos analizados de intoxicaciones accidentales de hasta 48.9 g no han tenido consecuencias mortales ni han generado secuelas neurológicas permanentes dado que la biodisponibilidad de gabapentina decae vertiginosamente a partir de una dosis techo. Los síntomas de sobredosis incluyen mareo, visión doble, dificultad para respirar, somnolencia, letargia y dificultad para hablar (1).

p. 32

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4. MATERIALES Y METODOS

4.1.

Tipo de Estudio.

El presente trabajo de investigación es un estudio observacional con una perspectiva cualitativa y cuantitativa debido a que se analizó la información obtenida de los casos presentados de las reacciones adversas y problemas relacionados por la Gabapentina. El trabajo de investigación fue un estudio descriptivo ya que se basó en los reportes presentados al Programa Nacional de Farmacovigilancia INVIMA y buscó determinar la prevalencia de los eventos adversos y problemas relacionados en los casos presentados. Fue un estudio de tipo retrospectivo debido a que el análisis fue realizado posterior a los hechos, pues la información fue tomada entre el periodo de 2008 y 2016.

4.2.

Diseño de la Investigación.

Se efectuó la revisión y el análisis de los reportes recibidos de RAM Y PRM de Gabapentina durante el periodo del 16 de mayo de 2008 al 7 de octubre de 2016 reportados en el Programa Nacional de Farmacovigilancia INVIMA.

4.3.

Selección de la Muestra.

La muestra tomada correspondió al total de reportes de eventos adversos y problemas relacionados por el uso de gabapentina durante el año 2008 al año 2016 reportados al Programa Nacional de Farmacovigilancia INVIMA.

4.4.

Selección de Variables.

En el trabajo de investigación se incluyeron las siguientes variables descriptoras para las reacciones adversas:

Tabla No. 6 Descripción de variables para RAM

VARIABLE

DESCRIPCIÒN

Fecha del reporte Fecha en la que se reportaron los casos al Programa de Farmacovigilancia INVIMA.

Datos del paciente Edad y Género.

Denominación Común Identificación de los principios activos involucrados en la

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Internacional (DCI) interacción medicamentosa.

Causalidad Empleando el Algoritmo de Naranjo se determina la causalidad de la reacción adversa.

Seriedad Hace referencia a los tipos de gravedad, en los que se encuentran Leve, Moderada y Grave.

WHOART

Detalla las alteraciones más frecuentes asociadas al consumo concomitante de fármacos.

Tipo de reacción adversa.

Establece la clasificación de las reacciones adversas, desde tipo A al tipo F.

4.5.

Criterios de Inclusión.

Se efectuó la inclusión de todos los reportes de eventos adversos y problemas relacionados por el uso de Gabapentina, comprendidos en el periodo de 2008 a 2016 realizados al INVIMA.

4.6.

Criterios de Exclusión.

Se realizó la exclusión de los reportes que correspondieron a eventos adversos y problemas relacionados por otros fármacos diferentes a la Gabapentina, reportes realizados erróneamente, reportes duplicados y reportes que no estuvieron comprendidos entre los años 2008 a 2016.

4.7.

Presentación de Resultados.

Los datos obtenidos se analizaron utilizando herramientas informáticas como el Software Microsoft Excel. Los resultados fueron presentados por medio de tablas y gráficas que permitieron analizar y concluir de una manera clara, generando así una posible comparación frente a otros estudios, en otra ciudad o incluso frente a las variables aquí presentadas.

5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN

5.1.

Eventos adversos.

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De los 68 casos reportados entre 2008 y 2016, se identificaron 61 reportes de eventos adversos y PRM con Gabapentina de acuerdo con la información obtenida del Programa nacional de Farmacovigilancia del INVIMA, en el periodo comprendido entre el 2008 y

2016.

El programa nacional de Farmacovigilancia del INVIMA recibe variedad de reportes de sospechas de eventos adversos a medicamentos cada año, este programa registro entre los años 2008-2016, de los cuales 68 fueron designados a gabapentina, reportes que presentaron las entidades prestadoras de salud y/o titulares de registro sanitario. A continuación, se abordarán los resultados analizando las variables de persona, tiempo, lugar y las propias de Farmacovigilancia establecidas anteriormente, para las cuales se encontraron los siguientes resultados:

5.1.1.

Número de reportes por año En la siguiente grafica se evidencia que los años con mayor número de casos son 2008,

2011 y 2016 y una disminución de los reportes para los años 2010, 2013 y 2014, lo que

indica que no se reporta constantemente por parte de las instituciones prestadoras de salud (IPS), lo cual puede generar dificultades al Programa Nacional de Farmacovigilancia en el seguimiento de los casos para gabapentina.

Gráfica No. 1. Número de reportes de Farmacovigilancia por Gabapentina notificados en Colombia entre el período 2008-2016

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Fuente: Programa Nacional de Farmacovigilancia. INVIMA. (2008-2016)

Los resultados obtenidos para los años 2010, 2013 y 2014 que son los más bajos en cuanto a reportes presentados se pueden deber a que en años anteriores no se tenía el hábito de reportar los eventos, reacciones adversas o problemas relacionados con los medicamentos, debido quizá a la falta de conocimiento o a que el programa de Farmacovigilancia en varios prestadores de salud no estaba implementado. Esto también puede deberse a que el consumo cada vez está en aumento quizá a la autorización de la gabapentina para la indicación de dolor neuropático, este patrón de uso posiblemente podría justificar el aumento en las notificaciones (34).

5.1.2.

Número de reportes por sexo:

Gráfica No. 2 Número de reportes de Farmacovigilancia por Gabapentina notificados por sexo.

2008

2009

2011

2012

2015

2016

16% (11)

6% (4)

15% (10)

12%(8)

7% (5)

44% (30)

Numero de casos reportados Años Número de reportes por año

p. 36

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Fuente: Programa Nacional de Farmacovigilancia. INVIMA. (2008-2016)

Se reportaron en el programa distrital de farmacovigilancia más casos para la población femenina (72%) que en la población masculina (28%) aunque bibliográficamente no se indica algún factor de incidencia para mujeres, los nuevos fármacos como la gabapentina tratan de ofrecer una alternativa a los pacientes refractarios al tratamiento y pretenden evitar algunas desventajas de los fármacos clásicos, como las frecuentes interacciones y la necesidad de realizar algún control plasmático en el tratamiento. Según los datos reportados, los eventos adversos que se generaron con mayor frecuencia en la población masculina fueron sudoración aumentada, diarrea, somnolencia, prurito, cefalea y reacciones dermatológicas de tipo alérgico. Por otro lado, en el sexo femenino se presentaron eventos adversos similares, incluyendo intolerancia gástrica, trastorno respiratorio, mareo, debilidad generalizada, malestar general y peso aumentado, la mayoría de estos efectos son los esperados clínicamente en el tratamiento con gabapentina, por lo general estos síntomas pueden evitarse, por ejemplo, ajustando la dosis de manera gradual (1).

5.1.3.

Número de reportes por edad En los eventos adversos presentados entre el año 2008 y el 2016 por Gabapentina se evidencia que el rango de edad oscila entre los 5 y los 90 años. En la gráfica No. 3 se puede observar la frecuencia de los casos de acuerdo con el grupo de edades más afectadas con el uso de Gabapentina.

Femenino 72% (49 casos) Masculino 28% (19 casos)

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Gráfica No. 3 Número de reportes de Farmacovigilancia por Gabapentina por rango de edades

Fuente: Programa Nacional de Farmacovigilancia. INVIMA. (2008-2016) De acuerdo con los rangos de edades (grafica No. 3), se puede evidenciar que los pacientes más afectados se encuentran entre los 71 a 80 años (31%, 21 casos) y de 51 a 60 años (29%, 20 casos). Los efectos adversos mayormente presentados en los pacientes entre los

71 a 80 años fueron trastorno respiratorio, diarrea, mareo y pesadez de cabeza, y en

cuanto a los pacientes de 51 a 60 años se presentó en su mayoría debilidad generalizada, incontinencia urinaria y aumento de peso.

Se aprecia que las reacciones adversas a medicamentos (RAM) son responsables de hasta un 30% de los ingresos hospitalarios en los pacientes mayores de 75 años. La principal causa de RAM en ellos es la prescripción inapropiada de fármacos y la escasa monitorización de tratamientos prescritos. Además, los mayores de 75 años tienen un riesgo alto debido a que el número de problemas relacionados con los medicamentos (PRM) se aumenta de forma lineal con el número de fármacos del paciente (35). Por su parte, la gabapentina suele ser bien tolerada, pero en el adulto mayor se recomienda su uso con mucha precaución por presentar diversidad de efectos adversos. Entre los efectos adversos más frecuentes se encuentran somnolencia, mareo y edema periférico; además, puede incrementar las alteraciones de la marcha y el equilibrio en los adultos mayores, especialmente en los frágiles. Se debe tener en cuenta que tanto la gabapentina como la pregabalina deben de ser ajustadas en los pacientes con la función renal disminuida (36).

3% (2)

1% (1)

7% (5)

9% (6)

29% (20)

9% (6)

31% (21)

4% (3) 1% (1)

Número de casos reportados Edades

p. 38

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5.1.4.

Tipo de caso

Gráfica No. 4. Número de reportes de Farmacovigilancia por Gabapentina notificados por tipo de caso.

Fuente: Programa Nacional de Farmacovigilancia. INVIMA. (2008-2016) En la Gráfica No. 4 se puede observar que el tipo de caso reportado en su mayoría corresponde a un Evento (90%), es decir, que se produjo un daño involuntario a los pacientes sometidos a una intervención y es evidente mediante la observación de los eventos adversos presentados, en su mayoría de los eventos fueron los esperados con los reportados bibliográficamente para gabapentina (1). Por otro lado, se presentaron en una menor proporción 7 incidentes (10%), siendo estos hechos presentados en la atención a un paciente sin generarle daño, generalmente este se atribuye a fallas en los procesos por parte del personal médico al momento de administrar el fármaco.

Evento 90% (61 casos) Incidente 10% (7 casos) Evento Incidente

p. 39

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5.1.5.

Tipo de reporte Gráfica No. 5. Número de reportes de Farmacovigilancia por Gabapentina notificados por tipo de reporte.

Fuente: Programa Nacional de Farmacovigilancia. INVIMA. (2008-2016) El reporte con mayor porcentaje es la sospecha a Reacción Adversa a Medicamento (RAM) con un porcentaje de 97% de los casos, ya que se presentaron en dosis normalmente y fueron las reacciones esperadas para el tratamiento con gabapentina; las reacciones adversas a medicamentos aparecen cuando se consumen fármacos con fines terapéuticos y/o diagnósticos, es por esto que la Farmacovigilancia se ha convertido en un método para así poder reportar, vigilar y hacer de la misma manera seguimiento de las reacciones (37). En cuanto a los problemas Relacionados a Medicamentos (PRM), estos causan la aparición de resultados negativos asociadas a medicamentos, debido a una administración errónea, dosis equivocada o incluso el incumplimiento de la dosis por parte del personal médico encargado, desencadenando que el paciente presente un problema de salud asociado a la necesidad, efectividad o seguridad del medicamento (15).

3% (2 casos) 97% (66 casos) Fallo terapéutico (FT) Reacción adversa al medicamento (RAM)

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Página 40

5.1.6.

Seriedad de los reportes:

Gráfica No. 6. Número de reportes de Farmacovigilancia por Gabapentina notificados por seriedad.

Fuente: Programa Nacional de Farmacovigilancia. INVIMA. (2008-2016) Se evidencia que la seriedad de los reportes de mayor tendencia es “no serios” con un total de 45 casos (66%), esto es debido a que este tipo de seriedad no compromete la vida del paciente, pero sí en algunas ocasiones se requiere estudiar las dosis diarias administradas, esto con el fin de balancear el efecto terapéutico con respecto a los efectos (4). Los síntomas son marcados, pero el compromiso de los órganos vitales es moderado, pero demostrando así que estos efectos pueden disminuirse con la mejora de la administración de gabapentina al paciente.

De los 68 casos reportados para gabapentina, 23 de los casos (34%) presentaron una seriedad clasificada como “Serios”, que en el peor caso causo la muerte y deterioro de la salud del paciente afectando sus funciones, o generando una incapacidad, las reacciones presentadas fueron principalmente diarrea y debilidad generalizada, pero que en la mayoría de los casos el paciente se recuperó satisfactoriamente. Otro factor por evaluar es el tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la aparición de las primeras señales de reacciones adversas que pueden estar relacionadas con la administración del fármaco y la aparición del evento descrito, en un tiempo compatible con el mecanismo de acción de este y el proceso fisiopatológico de la reacción o incluso que la aparición de esta no es congruente con la farmacología del fármaco. Para Serios 34% (23 casos) No Serios 66% (45 casos) Serios No serios

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el presente estudio de gabapentina en el reporte emitido por el Programa Nacional de Farmacovigilancia INVIMA (2008-2016), en los reportes no se dispone de suficiente información para así poder determinar bien sea una consecuencia cronológica o en la que los datos del reporte no haya una consecuencia razonable entre lo que es la administración del medicamento, la aparición de la reacción, el mecanismo de acción o incluso el proceso fisiopatológico.

5.1.7.

Causalidad de los Reportes Otro factor importante para tener en cuenta es la probabilidad de que el medicamento sospechoso sea la principal causa del evento adverso, por tal razón se sigue el Algoritmo de Naranjo, el cual permite una detección de reacciones adversas estableciendo la relación de causalidad con el medicamento. Para evaluar dicha relación a la Gabapentina, el algoritmo se empleó para los 68 casos reportados en el periodo entre el 2008 a 2016.

Gráfica No. 7. Número de reportes de Farmacovigilancia por Gabapentina notificados por causalidad

Fuente: Programa Nacional de Farmacovigilancia. INVIMA. (2008-2016) Conforme con la gráfica No. 7 se refleja un mayor número de casos de causalidad posible, el cual representa el 79%, esto debido a que existen causas que son disyuntivas al fármaco

1% (1)

79% (54)

12% (8)

7% (5)

Improbable Posible Probable Inclasificable Casos reportados Causalidad Casos reportados

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y que pudieron intervenir en la manifestación de las reacciones adversas presentadas como la administración del medicamento pero que también puede ser explicado por la enfermedad concurrente o por otros medicamentos. El 12% de los casos presenta causalidad probable la cual se encuentra directamente implicado con la administración del medicamento.

Igualmente, se evidencia que la información relacionada en los casos reportados ante el Programa Nacional de Farmacovigilancia INVIMA, en cuanto a las reacciones adversas a la gabapentina es incompleta y estas podrían llegar a ser explicadas por las características de la enfermedad innata que presentan los pacientes y/o la administración concomitante con otros medicamentos o puede haber otros factores no identificados que pudieron haber incrementado o producido la reacción adversa.

5.1.8.

Número de reportes por zona geográfica Gráfica No. 8. Número de reportes de Farmacovigilancia por Gabapentina notificados en Colombia

Fuente: Programa Nacional de Farmacovigilancia. INVIMA. (2008-2016) Barranquilla; 1; 2% Bogotá; 41; 60% Cartagena ; 5; 7% Ibague ; 1; 2% Medellin; 9; 13% Neiva; 1; 2% Pereira; 3; 4% Popayan; 2; 3% No reportado; 5;

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La grafica No. 8 refleja que la mayoría de los casos presentados fueron reportados en la ciudad de Bogotá D.C. (60%), en la ciudad de Medellín con un (13%) y Cartagena con un (7%), para un total de 55 de 68 casos. Esto se debe a que en estas ciudades se establece la cultura de notificación de no solo de las instituciones y profesionales de salud, sino también la notificación voluntaria como una de las herramientas para la detección, control y seguimiento de las reacciones adversas derivadas del uso de Gabapentina. En los 13 reportes restantes representado por un 20% se encuentran las otras ciudades mencionadas (grafica No. 8), lo cual demuestra que posiblemente por un lado en estas ciudades los sistemas de farmacovigilancia no se encuentran completamente implementados, o la cultura de notificación de RAM es débil por parte de los usuarios. En Colombia, la farmacovigilancia es un tema en proceso de desarrollo que involucra a los profesionales de salud, la academia y las entidades de control y vigilancia. Actualmente, existe la necesidad de establecer una cultura de reporte de eventos adversos a medicamentos, de generar un conocimiento relativo y de implementar el sistema nacional de farmacovigilancia (38).

Uno de los objetivos de esta implementación en el país, es el seguimiento fármaco terapéutico de pacientes desde lo hospitalario y lo ambulatorio, por medio de programas de farmacovigilancia que respondan al modelo de red, en el cual se expresen todos los prestadores de servicios de salud de una población (39).

5.1.9.

Clasificación por Terminología de la Organización Mundial de la Salud (WHOART).

La clasificación WHOART tiene como objetivo otorgar la comparación de las notificaciones de sospechas de RAM que contribuyen los distintos países que forman parte del Programa Internacional de Farmacovigilancia (41). En cuanto al estudio, los 68 casos reportados al Programa Distrital de Farmacovigilancia entre 2008 a 2016 en relación a la Gabapentina, las reacciones adversas se clasificaron con la Terminología del nivel sistema–órgano de la Organización Mundial de la Salud (WHOART), obteniendo como resultado que los sistemas orgánicos más afectados en los reportes de RAM Y PRM son las alteraciones generales representados en 28 reportes notificados con el mayor porcentaje (41%) de las cuales se destacan debilidad generalizada y malestar general. Otras, son las alteraciones de la piel con 10 notificaciones representada por el 15% de la totalidad de los casos, dentro de estas se destacan rash cutáneo y prurito.

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Gráfica No. 9. Descriptores WHOART reportados con Gabapentina en Colombia 2008-2016 Fuente: Programa Nacional de Farmacovigilancia. INVIMA. (2008-2016) Las reacciones adversas cutáneas a fármacos son comunes y afectan del 2% al 3% de los pacientes hospitalizados. Se estima que cada uno de cada 1.000 pacientes hospitalizados presentan una reacción cutánea grave a medicamentos (42). Conforme a esto se puede identificar que dentro de las reacciones adversas más comunes se encuentran las reacciones cutáneas y de acuerdo con los resultados obtenidos en general por el uso de GBP indican que las reacciones más frecuentes son de este tipo, aunque las anomalías de la piel pueden ser causadas por múltiples factores (43) y esta es la reacción más característica dentro del estudio. 5.1.10. Subclasificación WHOART.

Tabla No. 1. Descriptores de subgrupos WHOART reportados con Gabapentina en Colombia 2008-2016 Subgrupo WHOART Número de casos Subgrupo WHOART Número de casos Fallo terapéutico

Intolerancia inducida

1% (1)

3% (2)

9% (6)

12% (8)

15% (10)

41% (28)

Alteraciones cardiovasculares… Alteraciones del sistema… Alteraciones del sistema urinario Alteraciones metabólicas y… Alteraciones psiquiátricas Alteraciones del sistema respiratorio Alteraciones del sistema… Alteraciones del sistema nervioso… Alteraciones de la piel y anexos Alteraciones Generales

p. 45

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Somnolencia

Malestar General

Adinamia

Dificultad de equilibrio

Alergia

Mareo

Astenia

Muerte

Cabeza Pesadez

Nauseas

Cardiomegalia

Parestesia

Cefalea

Aumento de peso

Confusión

Enrojecimiento piel

Debilidad generalizada

Sudoración aumentada

Diarrea

Piernas Doloridas

Erupción maculopapular

Prurito

Fatiga

RASH agravado

Fiebre

Dificultad de respiración

Trastorno gastrointestinal

Trastorno respiratorio

Síntomas tipo gripe

Respuesta terapéutica disminuida

Incontinencia Urinaria

Rigidez articular

Sequedad de Boca

Trastorno extrapiramidal

Trastorno piel

Fuente: Programa Nacional de Farmacovigilancia. INVIMA. (2008-2016) Para la clasificación WHOART en los subgrupos se evidencia que en la tabla No. 1, que las reacciones adversas que presentaron mayor frecuencia entre los casos reportados en el periodo comprendido entre el 2008 y 2016 por el uso de GBP fueron mareo y debilidad (7,4%) cada una, seguido de malestar general (5,9%).

De acuerdo con la literatura, los efectos adversos más frecuentes de la Gabapentina son a nivel neurológico, como somnolencia, mareo, ataxia, temblor y cefalea. Adicionalmente se han reportado en el periodo de post-comercialización incontinencia urinaria, eritema multiforme, fluctuaciones en la glucosa sanguínea y pruebas de funcionamiento hepático elevado. Se han publicado algunos casos de coreoatetosis inducida por este medicamento. Sin embargo, estos efectos cuando se presentan son en casos con más de 8 semanas de tratamiento (44).

En diferentes estudios han informado un caso de miopatía severa en adulto mayor (45); un caso de disminución del campo visual reversible en niño (46); y uno de intoxicación en la tercera edad por toma de múltiples medicamentos (dextrometorfan, clonazepam, amitriptilina, gabapentina, morfina) (46).

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Al respecto se puede identificar que en el presente estudio los reportes presentados ante el Programa Nacional de Farmacovigilancia INVIMA durante el periodo mencionado anteriormente muestran que las alteraciones mayormente presentados son semejantes con las declaradas en la literatura, sin embargo, algunas de estas son más típicas que otras, en alguno de los casos como el síndrome de Steven Johnson, son presentados “raro, pero a menudo grave”

p. 47

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6. ESTRATEGIA

PARA

PREVENCIÓN

REACCIONES

ADVERSAS AL MEDICAMENTO.

Teniendo en cuenta que por la falta de información y/o cultura muchas personas no conocen los eventos adversos acerca de un medicamento y de seguir los parámetros al pie de la letra por parte de los profesionales en el servicio de salud este problema cada vez se está haciendo mayor y si a eso se le suma que el Programa Nacional de Farmacovigilancia tiene problemas en cuanto a la vigilancia rutinaria y a la capacitación de como reportar cuando se presente algún tipo de evento o incidente presentado con el medicamento , se deben plantear estrategias para tener vigilancia activa como por ejemplo seguimiento farmacoterapéutico, atención farmacéutica; la Farmacovigilancia y la política de seguridad al paciente deben estar relacionadas y tener un objetivo en común que es el de la gestión del riesgo y la mitigación del mismo.

Son muchos los sectores y actores involucrados en que se presenten eventos adversos, reacciones adversas a los medicamentos desde el profesional médico que lo prescribe hasta el individuo que lo consume, por ejemplo las entidades prestadoras de salud (EPS) al momento de adquisición de las provisiones de insumos y medicamentos para los pacientes se ven envueltos en demoras en la entrega de los mismos por parte de sus proveedores autorizados, lo que genera que al momento de que el paciente necesite la medicación que le ha sido formulada se encuentre con que hay desabastecimiento del medicamento y como estos no pueden quedarse sin recibir su tratamiento farmacoterapéutico recurran a otros establecimientos como por ejemplo Farmacias- Droguerías, droguerías, estos sitios al ser clasificados dentro de establecimientos farmacéuticos están en la obligación de trabajar por la seguridad del paciente mediante la Farmacovigilancia y así mismo de reportar cualquier reacción adversa, evento adverso e incluso sospecha de los anteriores (40).

El problema que se evidenció en este trabajo principalmente es la escasa información que se presentan en los reportes e incluso en algunos se analiza y documenta la información como si fuera el mismo inconveniente y no se analiza el porqué de la reacción, cuánto tiempo duró el tratamiento con el medicamento, con que otros fármacos está recibiendo el paciente el tratamiento con GBP y si algunos de estos fueron los causantes de las reacciones adversas. Aunque la GBP ha demostrado ser un fármaco ampliamente seguro, se debe realizar una estrategia de prevención de eventos adversos para pacientes que la consumen. Una estrategia es crear un tríptico con toda la información relacionada acerca del fármaco, fomentar la atención farmacéutica en el sentido de brindar y explicar la información necesaria al paciente, de sus interacciones con otros fármacos, horas toma del medicamento para así concientizar al paciente de la importancia de tomar la dosis

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correcta a la hora correcta, entregándole así al paciente su tríptico con la información respectiva y relevante. (Ver anexo 3).

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7. CONCLUSIONES

 Se planteó que debido a la información incompleta reportada a las 68 reacciones adversas asociadas al uso de gabapentina en Colombia durante el periodo comprendido entre el año 2008 al 2016 reportados al Programa Nacional de Farmacovigilancia, probablemente fueron presentadas por el uso concomitante con otros medicamentos u otros factores alternos a la patología presentada por los pacientes.

 Es importante tener en cuenta que, en personas mayores de 65 años, los efectos de la GBP como la somnolencia, el edema periférico y la astenia pueden ser más frecuentes y deberá ser necesario ajustar la dosis debido al deterioro de la función renal con el paso de los años. No se debe suspender abruptamente el tratamiento con GBP ya que podría ocasionar algunas crisis epilépticas por deprivación de este y en algunos casos, como otros anticonvulsivos, generar síndrome de abstinencia.

 Se determinó que el tipo de causalidad presentada por el uso de GBP, en el que se reportó en mayor porcentaje la causalidad posible con un 79% ya que esta puede estar establecida por el uso del medicamento, por el uso concomitante de otro medicamento u otro tipo de enfermedad permitiendo de esta manera evaluar otro tipo de factores que conllevaron a esta causalidad.

 Se diseñó una estrategia didáctica de información para la comunidad en general, para la prevención y control de eventos adversos, con el propósito de aumentar la cultura de farmacovigilancia.

 Se propone articulo con los resultados de la investigación para ser sometido en la revista Ecuatoriana de Neurología.

 Se identificaron que las principales reacciones adversas presentadas para gabapentina en los casos reportados al Programa Nacional de Farmacovigilancia INVIMA fueron mareo, cefalea, cansancio, náuseas, diarrea e insomnio que por lo general fueron reacciones no serias, si bien se encontró que un porcentaje significativo fueron serios con un reporte con condición final muerte categorizado como posible.

 Los reportes allegados al programa nacional de farmacovigilancia por el uso de gabapentina se nutren de 9 ciudades del país, demostrando la conformación de red del programa y la participación plural del mismo.

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8. RECOMENDACIONES

 Reportar al Programa Nacional de Farmacovigilancia las RAM, para así concientizar a las personas para ampliar los procesos de identificación, análisis y prevención de las reacciones adversas, mejorando la calidad de vida del paciente evitando daños fisiológicos a largo plazo. Además de tener en cuenta que los principales responsables de reportar son los profesionales del área de la salud.

 El programa Nacional de Farmacovigilancia INVIMA debe brindar más capacitación a cada uno de los actores involucrados en el programa de Farmacovigilancia, incluyendo personal de clínicas, hospitales y demás establecimientos farmacéuticos para que así implementen mecanismos, prácticas y ayudas que prevengan los eventos adversos.

 Fomentar la calidad de los datos el uso adecuado y más completo del formato de RAM (FOREAM) por los profesionales de la salud, para así mismo enseñar a los pacientes y que también sean reportantes en el programa nacional de farmacovigilancia INVIMA, indicándoles la manera correcta de diligenciar dicho formato.

 Brindar toda la información acertada al paciente en cuanto a dudas que presente en cuanto a la administración del medicamento o también de las diferentes reacciones adversas que se pueden llegar a presentar una vez se haya administrado.

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9. IMPACTO ESPERADO

La elaboración de este proyecto de trabajo referido a los reportes obtenidos del programa de farmacovigilancia del instituto nacional de medicamentos y alimentos INVIMA, permitirá ofrecer información para ampliar el conocimiento acerca de las eventos adversos y problemas relacionados con Gabapentina, y así mismo promover pericias que permitan mejorar la actividad de la terapia farmacológica e impulsar el uso adecuado del medicamento.

La política de Seguridad del paciente es lo relacionado a un conjunto de procesos, instrumentos, metodologías que lo que buscan es minimizar el riesgo de sufrir un evento adverso o un problema relacionado en el proceso de atención en salud así poder mitigar sus consecuencias. Para lograr esto se debe tener en cuenta que la información debe ser difundida y así estimular a cada uno de los actores involucrados en el desarrollo de cada uno de los mecanismos.

Con este trabajo lo que se quiere es afianzar más conocimientos y forjar otros nuevos más en esta carrera enfocada hacia las ciencias de la salud, ya que lo que se quiere lograr con este estudio principalmente es la de mostrar los diferentes factores que pueden generar las reacciones adversas presentadas al administrar Gabapentina. Además, los datos analizados servirán como base para la creación de nuevas estrategias en lo posible y que ayuden a minimizar las Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM) por gabapentina, pudiendo así mejorar la calidad de vida de las personas que tienen una terapia farmacológica con este medicamento y ser una guía para otros estudios de investigación relacionados con la Farmacovigilancia.

LIMITACIONES DEL TRABAJO

Las limitaciones presentadas en el siguiente trabajo fue la poca información reportada en la base de datos de INVIMA, lo cual no permitió realizar un análisis completo sobre los eventos e incidentes presentados en el periodo 2008-2016 para Gabapentina. Se necesita información más completa y precisas en estas bases de datos para una completa revisión.

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10.

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11.

ANEXOS

11.1.

Anexo No. 1. Artículo de análisis descriptivo.

ARTÌCULO ORIGINAL

CARACTERIZACIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS POR GABAPENTINA

REPORTADAS EN COLOMBIA 2008 – 2016

CHARACTERIZATION OF ADVERSE REACTIONS BY GABAPENTINA REPORTED IN

COLOMBIA 2008 – 2016

Gleiny V. Dorado-Mamian1 Adriana A. Rodríguez-Pedraza1 Juan S. Sabogal-Carmona2

1. Facultad de Ciencias de la Salud. Programa de Química Farmacéutica, Universidad

de Ciencias Aplicadas y Ambientales, Bogotá, Colombia.

2. Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales, Químico Farmacéutico, Magister

en Toxicología, Bogotá, Colombia.

Correspondencia:

Juan Sebastián Sabogal Director de programa de Química Farmacéutica. Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales U.D.C.A Calle 222 No. 55-37, Bogotá D.C, Colombia. Tel: 6684700.

jusabogal@udca.edu.co

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Resumen

Objetivo: Caracterizar los eventos adversos reportados con Gabapentina (GBP) al programa nacional de farmacovigilancia en Colombia. Materiales y Métodos: Se realizó un estudio descriptivo retrospectivo de 68 casos de eventos adversos con gabapentina reportados al Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos Invima durante los años 2008 al 2016. Se usaron las variables seriedad, causalidad, descriptor, grupo etario, sexo y ciudad del reporte. Resultados: Se identificaron (90%,61 reportes) de reacciones adversas y (10%,7 errores) de medicación con Gabapentina. Los casos predominan en el sexo femenino; y pacientes entre los 71 a 80 años (31%, 21 casos) y de

51 a 60 años (29%, 20 casos). Los descriptores más frecuentemente asociados fueron

diarrea, mareo, prurito, debilidad generalizada y somnolencia. La causalidad fue clasificada principalmente como probable. Los reportes predominaron en la ciudad de Bogotá (60%, 41 casos) y Medellín (13%, 9 casos). Los casos serios alcanzaron el (34%,23 casos) con un solo caso con condición final muerte. Conclusiones: Las principales reacciones adversas más frecuentes fueron relacionadas con la depresión del sistema nervioso central y periférico y alteraciones en la piel.

Palabras clave: Gabapentina, Farmacovigilancia, reacciones adversas, Epilepsia, dolor neuropático.

Abstract

Objective: To characterize adverse events reported with Gabapentin (GBP) to the national pharmacovigilance program in Colombia. Materials and Methods: A retrospective, descriptive study was conducted of 68 cases of adverse events with gabapentin reported to the National Food and Drug Surveillance Institute Invima during the years 2008 to 2016. The variables seriousness, causality, descriptor, age group, sex was used. and city of the report. Results: We identified (90%, 61 reports) of adverse reactions and (10%, 7 errors) of medication with Gabapentin. The cases predominate in the female sex; and patients between 71 to 80 years (31%, 21 cases) and 51 to 60 years (29%, 20 cases). The most frequently associated descriptors were diarrhea, dizziness, pruritus, generalized weakness and somnolence. The causality was classified mainly as probable. The reports predominated in the city of Bogotá (60%, 41 cases) and Medellín (13%, 9 cases). Serious cases reached (34%, 23 cases) with only one case with final death condition. Conclusions: The most frequent adverse reactions were related to depression of the central and peripheral nervous system and alterations in the skin.

Key words: Gabapentin, pharmacovigilance, adverse reactions, epilepsy, neuropathic pain.

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Introducción

La gabapentina (GBP) (nombres de marca en Colombia Neurontin®, Gralise®, Fanatrex® y Horizant®) es un fármaco sintético análogo al ácido gamma aminobutírico (GABA) que fue desarrollado por la compañía Warner-Lambert al intentar crear un compuesto que tratara la espasticidad. Pero la gabapentina resulto tener una acción más anticonvulsiva que antiespatica (1).

La GBP es un medicamento muy usado principalmente para el tratamiento de la epilepsia y el dolor neuropático. Aunque estructuralmente se relaciona con el neurotransmisor GABA (ácido gamma-aminobutírico), se desconoce el mecanismo exacto de acción de la gabapentina ya que sus metabolitos no se unen a los receptores GABAA o GABAB o influyen en la degradación o captación de GABA. La gabapentina está disponible en cápsulas de 100-400 mg, tabletas de 600-800 mg y una solución de 250 mg / 5 ml. La dosis diaria habitual es de 300-1800 mg, pero puede aumentarse a un máximo de 3600 mg en 1-3 dosis divididas (2). La gabapentina no se metaboliza, no se une a las proteínas plasmáticas y, una vez absorbida, se elimina únicamente por excreción renal. Se informa que la vida media es de 5-9 h (3). Con respecto a la seguridad, la gabapentina tiene un perfil de efectos adversos leve en la dosificación terapéutica con los efectos más comunes de los reportes son mareos, fatiga, somnolencia, aumento de peso y edema periférico (4).

La Asociación Médica Brasileña (AMB) recomienda, para tratamiento del dolor neuropático, la utilización de 3 clases de medicamentos, los antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina, imipramina y clomipramina), los neurolépticos fenotiazínicos (clorpromazina, levomepromazina) y los anticonvulsivantes (carbamazepina, gabapentina, oxcarbazepina, topiramato, pregabalina) que pueden ser asociados a analgésicos y antiinflamatorios, conforme la necesidad de cada paciente (8).

La prevalencia exacta del dolor neuropático es desconocida. Se sabe que en Europa el 20% de la población sufre de dolor crónico, de ellos 7% a 8% presentan dolor neuropático, lo

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que equivale a 50 millones de personas, con una incidencia anual de casi el 1% de la población, y de ellos solo el 40 a 60% logran un adecuado alivio del dolor. En un estudio en México, se estimó que la neuropatía diabética dolorosa afecta a entre 800,000 y 1,920,000 personas por año; y la neuralgia postherpética a unos 14,550 entre 29,100 por año, de una población para el momento del estudio de 97 millones entre 2,009 y 2,016.7 En América latina se dice que afecta al 2% de la población y el 15% de los pacientes que consultan por dolor es de origen neuropático (9).

La gabapentina es efectiva como coadyuvante para el tratamiento de la epilepsia. En la definición de epilepsia revisada en 2014 por la Liga Internacional contra la Epilepsia, la afección se definió como una enfermedad del cerebro que manifiesta cualquiera de las siguientes condiciones: 1. al menos dos convulsiones no provocadas (o reflejos) que se producen con más de 24 horas de diferencia ; 2. una convulsión no provocada (o reflejos) con la probabilidad de nuevas convulsiones similar al riesgo de recurrencia general de al menos 60% después de dos ataques no provocados que ocurren en los próximos 10 años; y 3. un diagnóstico de un síndrome de epilepsia (10).

Se considera que la epilepsia se puede presentar en cualquier persona sin distinción de edad, sexo, raza, origen social o características geográficas. Es un problema de salud pública mundial que requiere una adecuada respuesta, la cual, según reportes de la Organización Mundial de la Salud (OMS), un estimado entre 50 a 69 millones de personas padece esta enfermedad, la mayoría en países en desarrollo. Es uno de los trastornos del Sistema Nervioso Central (SNC) más frecuente, para algunos la segunda enfermedad neurológica, la cual se ve más (72.5%) en la atención primaria de salud a nivel mundial, después de la cefalea (73.5%). Constituye, a su vez, la cuarta causa de discapacidad neurológica (7,9%), después de la migraña (8,3%), las demencias (12.0%) y la enfermedad cerebrovascular (55%) (11).

Los nuevos medicamentos antiepilépticos también ofrecen beneficios secundarios favorables con respecto a enfermedades y afecciones concurrentes. Varios fármacos antiepilépticos (FAE) nuevos tienen sitios únicos de unión, por ejemplo, el levetiracetam se une a la vesícula sináptica 2 (SV2), el perampanel al receptor del ácido α-amino-3-

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hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico (AMPA) y la lacosamida a la proteína mediadora de la respuesta de la collapsina 2 (CRMP2). Se ha sugerido la posibilidad de que sus perfiles únicos hagan que los nuevos fármacos antiepilépticos (FAE) sean ventajosos para la terapia combinada. Se ha considerado que la gabapentina (GBP) es un fármaco seguro y bien tolerado; pero han informado efectos adversos que incluyen mareos, somnolencia, fatiga, náuseas, ataxia, y edema periférico. Sin embargo, estos efectos secundarios generalmente se presentan después del uso prolongado de gabapentina y que habitualmente disminuyen con el tiempo (12). La gabapentina es un análogo estructural del neurotransmisor inhibitorio ácido gamma aminobutírico (GABA), sin embargo, no tiene acción gabaérgica directa. En los modelos del dolor realizados con gabapentina, se ha evidenciado que GBP bloquea la fase tónica de la nocicepción inducida por formalina y carragenanina, y ejerce un potente efecto inhibidor en modelos de dolor neuropático (13).

La gabapentina fue desarrollada originalmente para ser usado como antiepiléptico, pero se ha encontrado gran uso para el dolor neuropático, debido a que la gabapentina previene la alodinia ocasionada por un estímulo mecánico o térmico y la hiperalgesia, sin embargo, el mecanismo específico de acción de la gabapentina en el tratamiento del dolor neuropático no está definido (14). La aprobación comercial de Estados Unidos para la gabapentina se otorgó en 2002 para la neuralgia postherpetica; en Europa, la etiqueta se cambió para incluir el dolor neuropático periférico en 2006 (15).

El 50% - 70% de los pacientes tratados con gabapentina experimentan algún efecto adverso, aunque el 10% son afectados con cierta intensidad de somnolencia, vértigo, ataxia, nistagmo, diplopía, temblor, cefalea, náuseas, vómitos, rinitis, prurito, erupciones exantemáticas, edema, hipertensión, dispepsias, aumento de peso, ansiedad, amnesia, depresión, descoordinación psicomotriz y leucopenia (16). El análisis y la caracterización de eventos adversos y problemas relacionados con Gabapentina permite determinar la incidencia de las reacciones adversas para favorecer así a la identificación, evaluación y prevención de estas, y así, de esta manera ampliar la información en cuanto a seguridad y el uso seguro y adecuado de estos medicamentos.

Método y Materiales.

El presente trabajo de investigación es un estudio observacional y descriptivo ya que se basó en los reportes presentados al Programa Nacional de Farmacovigilancia INVIMA y buscó determinar la prevalencia de los eventos adversos y problemas relacionados en los casos presentados. Es de tipo retrospectivo debido a que el análisis fue realizado posterior a los hechos, pues la información fue tomada entre el periodo de 2008 y 2016.

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Se efectuó la revisión y el análisis de 68 reportes recibidos de RAM Y PRM de Gabapentina durante el periodo del 16 de mayo de 2008 al 7 de octubre de 2016 reportados en el Programa Nacional de Farmacovigilancia INVIMA.

Se describieron variables descriptoras específicas como: fecha del reporte, edad, sexo, clasificación terapéutica, seriedad, causalidad y tipo de reacción adversa. Dentro de los criterios de exclusión se exceptuaron los reportes que correspondieron a eventos adversos y problemas relacionados por otros fármacos diferentes a la Gabapentina, reportes realizados erróneamente, reportes duplicados y reportes que no estuvieron comprendidos entre los años 2008 a 2016.

Los datos obtenidos se analizaron utilizando herramientas informáticas como el Software Microsoft Excel. Los resultados fueron presentados por medio de gráficas que permitieron analizar y concluir de una manera clara, generando así una posible comparación frente a otros estudios, en otras ciudades o incluso frente a las variables aquí presentadas.

Resultados y Discusión

Casos Reportados: En la presente revisión se identificaron 68 casos de eventos adversos, de los cuales 61 (90%) casos se presentaron por las reacciones adversas del medicamento (RAM) y 7 (10%) casos de errores de medicación con Gabapentina (GBP) de acuerdo con la información obtenida del Programa nacional de Farmacovigilancia del INVIMA, en el periodo comprendido entre el 2008 y 2016.

Seriedad de los reportes: En cuanto a la seriedad, la mayoría de las reacciones adversas (66%, 45 casos) se catalogaron como no serios. Es importante mencionar que todas las notificaciones analizadas provenían de IPS de diferentes niveles de atención y no de la población, por lo que existe la posibilidad de que las reacciones adversas no serias (leves), que corresponden a signos y síntomas que se resuelven espontáneamente, no lleguen a las IPS y, por lo tanto, no sean reportadas.

De los casos reportados, 23 casos (34%) presentaron una seriedad clasificada como seria, de los cuales el peor caso representado fue con condición final muerte. Las reacciones presentadas fueron principalmente diarrea y debilidad generalizada, pero en la mayoría de los casos el paciente se recuperó satisfactoriamente.

Causalidad de los reportes: Conforme con la gráfica No. 1 se refleja un mayor número de casos de causalidad posible, el cual representa 54 casos (79%) esto debido a que existen causas que son disyuntivas al fármaco y que pudieron intervenir en la manifestación de las reacciones adversas presentadas como la administración del medicamento pero que también puede ser explicado por la enfermedad concurrente o por la interacción otros medicamentos.

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Gráfica No. 1. Causalidad de los casos reportados por Gabapentina en Colombia entre 2008 y 2016.

Fuente: Programa Nacional de Farmacovigilancia. INVIMA. (2008-2016) Se pudo evidenciar que la información relacionada en los casos reportados ante el Programa Nacional de Farmacovigilancia INVIMA en cuanto a las reacciones adversas a la gabapentina, es incompleta y estas podrían llegar a ser explicadas por las características de la enfermedad innata que presentan los pacientes o puede haber otros factores no identificados que pudieron haber incrementado o producido las reacciones adversas. Número de reportes por año: Los años con mayor número de casos son 2008, 2011 y

2016 y una disminución de los reportes para los años 2010, 2013 y 2014, por lo que

creemos que no se reporta constantemente por parte de las instituciones prestadoras de salud (IPS), lo cual puede generar dificultades al Programa Nacional de Farmacovigilancia en el seguimiento de los casos para gabapentina. Los resultados obtenidos para los años 2010, 2013 y 2014 que son los más bajos en cuanto a reportes presentados se pueden deber a que en años anteriores no se tenía el hábito de reportar los eventos, reacciones adversas o problemas relacionados con los medicamentos, debido quizá a la falta de conocimiento o a que el programa de Farmacovigilancia en varios prestadores de salud no estaba implementado. Esto también puede deberse a que el consumo de gabapentina cada vez está en aumento quizá a los usos como anticonvulsivo utilizado principalmente para tratar la epilepsia (17), la tos crónica refractaria (18), el dolor neuropático (19) y el

Improbable Posible Probable Inclasificable

1 (1%)

54 (79%)

8 (12%)

5 (7%)

Casos reportados Causalidad

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síndrome de piernas inquietas (20, 21), este patrón de uso posiblemente podría justificar el aumento en las notificaciones de casos para gabapentina (22).

Grafica No. 2. Número de casos reportados por año por Gabapentina entre el periodo de 2008 y 2016 en Colombia.

Fuente: Programa Nacional de Farmacovigilancia. INVIMA. (2008-2016)

Número de reportes por sexo: Se reportaron en el programa nacional de farmacovigilancia 49 casos (72%) para la población femenina y 19 casos (28%) en la población masculina, aunque bibliográficamente no se indica algún factor de incidencia para mujeres, la gabapentina tratan de ofrecer una alternativa a los pacientes refractarios al tratamiento y pretenden evitar algunas desventajas de los fármacos clásicos, como las frecuentes interacciones y el innecesario control plasmático en el tratamiento (23). Según los datos reportados, los eventos adversos que se generaron con mayor frecuencia en la población masculina fueron sudoración aumentada, diarrea, somnolencia, prurito, cefalea y reacciones dermatológicas de tipo alérgico. Por otro lado, en el sexo femenino se presentaron eventos adversos similares, incluyendo intolerancia gástrica. Número de reportes por edad: Se evidencia que los pacientes más afectados se encuentran entre los 71 a 80 años con 21 casos (31%) y entre 51 a 60 años con 20 casos (29%) (Ver grafica 3). Los efectos adversos mayormente presentados en los pacientes entre los 71 a 80 años fueron trastorno respiratorio, diarrea, mareo y cefaleas, reacciones esperadas cuando se lleva un tratamiento con gabapentina (24), y en cuanto a los

2008

2009

2011

2012

2015

2016

16% (11)

6% (4)

15% (10)

12%(8)

7% (5)

44% (30)

Numero de casos reportados Años Número de reportes por año

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pacientes de 51 a 60 años se presentó en su mayoría debilidad generalizada, incontinencia urinaria y aumento de peso. Por su parte, la gabapentina suele ser bien tolerada, pero en el adulto mayor se recomienda su uso con mucha precaución por presentar diversidad de efectos adversos.

Entre los efectos adversos más frecuentes se encuentran somnolencia, mareo y edema periférico; además, puede incrementar las alteraciones de la marcha y el equilibrio en los adultos mayores, especialmente en los frágiles. Se debe tener en cuenta que tanto la gabapentina como la pregabalina deben de ser ajustadas en los pacientes con la función renal disminuida (25).

Por otra parte, se evidenciaron 2 casos (3%) en niños de 6 y 10 años a los cuales se les administro gabapentina, posiblemente para el tratamiento del dolor neuropático generado por quemaduras (daño traumático), donde las reacciones adversas presentadas fueron a nivel dérmico.

Gráfica No. 3. Número de reportes de Farmacovigilancia por Gabapentina por rango de edades

Fuente: Programa Nacional de Farmacovigilancia. INVIMA. (2008-2016)

Número de casos reportados por zona geográfica: La mayoría de los casos presentados fueron reportados en la ciudad de Bogotá D.C. con 41 casos (60%), en la ciudad de Medellín con 9 casos (13%) y en Cartagena con 5 casos (7%), para un total de 55 de 68 casos. Esto se debe a que en estas ciudades se establece la cultura de notificación de no solo de las instituciones y profesionales de salud, sino también la notificación voluntaria como una de las herramientas para la detección, control y seguimiento de las reacciones adversas derivadas del uso de Gabapentina. En los 13 reportes restantes representado por

0 -

11 -

21 -

31 -

41 -

51 -

61 -

71 -

81 -

Sin notif icar edad Casos reportados

3% (2)

1% (1)

7% (5) 9% (6)

29% (20)

9% (6)

31% (21)

4% (3) 1% (1)

Número de pacientes

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un 20%, se encuentran las otras ciudades mencionadas (grafica No. 4), lo cual demuestra que posiblemente por un lado en estas ciudades los sistemas de farmacovigilancia no se encuentran completamente implementados, o la cultura de notificación de RAM es débil por parte de los usuarios. En Colombia, la farmacovigilancia es un tema en proceso de desarrollo que involucra a los profesionales de salud, la academia y las entidades de control y vigilancia. Actualmente, existe la necesidad de establecer una cultura de reporte de eventos adversos a medicamentos, de generar un conocimiento relativo y de implementar el sistema nacional de farmacovigilancia (26). Uno de los objetivos de esta implementación en el país, es el seguimiento fármaco terapéutico de pacientes desde lo hospitalario y lo ambulatorio, por medio de programas de farmacovigilancia que respondan al modelo de red, en el cual se expresen todos los prestadores de servicios de salud de una población (27).

Gráfica No 4. Número de casos reportados por Zona Geológica por Gabapentina notificados en Colombia.

Fuente: Programa Nacional de Farmacovigilancia. INVIMA. (2008-2016) Clasificación por terminología de la OMS (WHOART): La clasificación WHOART tiene como objetivo otorgar la comparación de las notificaciones de sospechas de RAM que contribuyen los distintos países que forman parte del Programa Internacional de Farmacovigilancia (28).

En cuanto al estudio, los 68 casos reportados al Programa Distrital de Farmacovigilancia entre 2008 a 2016 en relación a la Gabapentina, las reacciones adversas se clasificaron con la Terminología del nivel sistema–órgano de la Organización Mundial de la Salud (WHOART), obteniendo como resultado que los sistemas orgánicos más afectados en los reportes de RAM son las alteraciones generales representados en 28 reportes notificados

1 (1%)

41 (60%)

5 (7%)

1 (1%)

9 (13%)

1 (1%)

3 (4%)

2 (3%)

5 (7%)

Numero de casos Ciudad Casos reportados

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con el mayor porcentaje (41%) de las cuales se destacan debilidad generalizada y malestar general. Otras, son las alteraciones de la piel con 10 notificaciones representada por el (15%) de la totalidad de los casos, dentro de estas se destacan rash cutáneo y prurito.

Gráfica No 5. Descriptores WHOART reportados con Gabapentina en Colombia 2008-2016

Fuente: Programa Nacional de Farmacovigilancia. INVIMA. (2008-2016)

Conclusiones Se pudo identificar 68 casos reportados de reacciones adversas asociados al uso de Gabapentina en Colombia, durante el periodo comprendido entre el año 2008 al 2016. Observamos que las principales reacciones adversas presentadas para gabapentina en los casos reportados al Programa Nacional de Farmacovigilancia INVIMA fueron mareo, cefalea, cansancio, náuseas, diarrea e insomnio que por lo general fueron reacciones no serias, si bien se encontró que un porcentaje significativo fueron serios con un reporte con condición final muerte categorizado como posible.

1% (1)

3% (2)

9% (6)

12% (8)

15% (10)

41% (28)

Alteraciones cardiovasculares generales Alteraciones del sistema musculoesquelético Alteraciones del sistema urinario Alteraciones metabólicas y nutricionales Alteraciones psiquiátricas Alteraciones del sistema respiratorio Alteraciones del sistema gastrointestinal Alteraciones del sistema nervioso central y periférico Alteraciones de la piel y anexos Alteraciones Generales

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Teniendo en cuenta que las reacciones adversas presentadas se asocian a la depresión del sistema nervioso central, se considera importante prevenir al paciente y recomendarle especial cuidado en actividades que impliquen alto riesgo como conducción de vehículos automotores.

Los reportes allegados al programa nacional de farmacovigilancia por el uso de gabapentina se nutren de 9 ciudades del país, demostrando la conformación de red del programa y la participación plural del mismo.

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ciencias de la salud; Programa de Química Farmacéutica; Proyecto de trabajo de grado.

2016

p. 68

Vicerrectoría de investigaciones U.D.C.A. ‖ Formato de Presentación Proyecto de Grado

Página 68

27. Gil P, Menco A, Manrique H. La Farmacovigilancia: Aspectos generales y

metodológicos. Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia

28. Vergara N. Terminologías de codificación y su rol en la Farmacovigilancia.

Boletín de Farmacovigilancia; 2017, 10: 2

p. 69

Vicerrectoría de investigaciones U.D.C.A. ‖ Formato de Presentación Proyecto de Grado

Página 69

11.2.

Anexo No. 2. Formato de reporte de sospecha de eventos adversos a medicamentos – FOREAM

p. 70

Vicerrectoría de investigaciones U.D.C.A. ‖ Formato de Presentación Proyecto de Grado

Página 70

p. 71

Vicerrectoría de investigaciones U.D.C.A. ‖ Formato de Presentación Proyecto de Grado

Página 71

11.3.

Anexo No. 3. Pieza de información para la prevención de eventos adversos a la Gabapentina.

Cita: Dorado Mamian, Gleiny Viviana, Rodríguez Pedraza, Adriana Alejandra (2018), Caracterización de las reacciones adversas por Gabapentina reportados en Colombia 2008-2016, Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales, p. N. https://repository.udca.edu.co/handle/11158/1024