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Caracterización de reacciones adversas de medicamentos derivados de enzimas ocurridas en Bogotá D.C. durante el periodo 2008-2018

Jhoan Nicolas Sánchez Triana Nicolas Cadena Romero

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES – U.D.C.A.

VICERRECTORIA DE INVESTIGACIONES

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

PROGRAMA DE QUÍMICA FARMACEUTICA

PROYECTO DE TRABAJO DE GRADO

BOGOTA D.C., COLOMBIA

2019

p. 2

Caracterización de reacciones adversas de medicamentos derivados de enzimas ocurridas en Bogotá D.C. durante el periodo 2008-2018

INVESTIGADORES:

Jhoan Nicolas Sánchez Triana (1.020.796.847) Nicolas Cadena Romero (1.032.470.817)

TRABAJO DE GRADO PARA OPTAR AL TÍTULO DE QUÍMICO

FARMACÉUTICO

DIRECTOR:

SABOGAL CARMONA JUAN SEBASTIÁN

QUÍMICO FARMACÉUTICO

MAGISTER EN TOXICOLOGÍA

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES - U.D.C.A.

VICERRECTORIA DE INVESTIGACIONES

FACULTAD DE CIENCIAS

QUÍMICA FARMACÉUTICA

2019

p. 3

Nota de aceptación:

______________________________ ______________________________ ______________________________ ______________________________ ______________________________ ______________________________

______________________________ Firma del presidente del Jurado

______________________________ Firma del Jurado

Bogotá D.C.

2019

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Dedicatoria

Dedicamos este logro principalmente a nuestros padres quienes, con su apoyo, amor, comprensión, ejemplo y a esforzarnos continuamente durante este arduo camino e infundieron los valores necesarios para poder formarnos como hombres de bien. Son nuestro principal orgullo y motor de nuestras vidas que nos permiten alcanzar aquellos objetivos de la vida que nos forma como personas y profesionales íntegros, éticos y competentes.

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Agradecimientos

Agradecemos a nuestras familias, amigos y profesores, ya que fueron ellos los que nos brindaron las herramientas suficientes para para poder llegar a este punto de nuestras vidas, damos un especial agradecimiento a nuestros padres que nos permitieron estudiar hasta nuestro grado, y al profesor Juan Sebastián Sabogal por guiarnos en la realización de este trabajo de grado.

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Siglas AA Amino acido

ABC

Área bajo la curva

ADN

Ácido desoxirribonucleico

ARN

Ácido ribonucleico Células CHO Células de ovario de hámster chino DS Sulfato de dermatan

EMA

European medicines agency

FDA

Food and drugs administration

GAA2

Alfa galactosidasa acida

GAG

Glicosaminoglicanos GB3 Globotriaosilceramida HS Sulfato de heparan

IDS

Iduronato-2-sulfatasa

INVIMA

Instituto nacional de vigilancia de medicamentos y alimentos

LCR

Liquido cefalorraquídeo

LLA

Leucemia linfoblástica aguda M6P Manosa 6 fosfato MN Meningitis neoplásica

OMS

Organización mundial de la salud

PDFV

Programa distrital de farmacovigilancia

SDS

Secretaria de salud

TRE

Tratamiento de reemplazo enzimático

WHOART

World Health Organization-Adverse Reaction Terminology

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Glosario

• Farmacovigilancia: Es la ciencia y todas las actividades relacionada a la

detección, evaluación, entendimiento y prevención de los efectos adversos de los medicamentos o cualquier otro problema relacionado con medicamentos (Organización Panamericana de la Salud, 2010).

• Algoritmo: Proceso sistematizado de decisión que consiste en una secuencia

ordenada de pasos, cada uno de los cuales depende del resultado del precedente. El uso de algoritmos para tomar decisiones clínicas tiende a disminuir la variabilidad entre observadores (Organización Panamericana de la Salud, 2010).

• Biológico: Producto médico preparado a partir de material biológico de origen

humano, animal o microbiológico (como productos sanguíneos, vacunas, insulina, etc.) (Organización Panamericana de la Salud, 2010).

• Factor de riesgo: Característica congénita, hereditaria o derivada de una

exposición o del hábito de vida que se asocia a la aparición de una enfermedad. Condiciones sociales, económicas o biológicas, conductas o ambientes que están asociados con un aumento de la susceptibilidad a una enfermedad específica, una salud deficiente o lesiones, o los causan (Organización Panamericana de la Salud, 2010).

• Fármaco: Cualquier sustancia administrada a la especie humana para la

profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad o para modificar una o más funciones fisiológicas (Organización Panamericana de la Salud,

2010).

• Evento adverso: Cualquier episodio médico desafortunado que puede

presentarse durante el tratamiento con un medicamento, pero que no tiene relación causal necesaria con ese tratamiento. Aunque se observa

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coincidencia en el tiempo, no se sospecha que exista relación causal (Organización Panamericana de la Salud, 2010).

• Medicamento: Toda sustancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones

destinadas a su utilización en las personas o en los animales que se presente dotada de propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades o dolencias o para afectar funciones corporales. También se consideran medicamentos las sustancias medicinales o sus combinaciones que pueden ser administrados a personas o animales con cualquiera de estos fines, aunque se ofrezcan sin explícita referencia a ellos (Organización Panamericana de la Salud, 2010).

• Reacción adversa a los medicamentos (RAM): Efecto no deseado atribuible

a la administración de un fármaco, a dosis utilizadas habitualmente en la especie humana, para prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad, o para modificar cualquier función biológica (Organización Panamericana de la Salud, 2010).

• Tecnología de ADN recombinante, es un conjunto de técnicas moleculares

para localizar, aislar, alterar, y estudiar segmentos de ADN. El termino recombinante se utiliza porque a menudo con el objetivo de combinar ADN de dos fuentes distintas. Entre otras cosas su fundamento es crear enzimas, proteínas, hormonas y cualquier macro molecula, hacer parte para la comercialización de nuevos productos. (Benjamin, 2009)

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TABLA DE CONTENIDOS

LISTADO DE TABLAS ................................................................................................................... 1 LISTADO DE GRAFICAS ............................................................................................................... 2 LISTADO DE ANEXOS ................................................................................................................... 5

1. INTRODUCCION ......................................................................................................................... 6

2. OBJETIVOS ............................................................................................................................... 10

2.1. Objetivo general ................................................................................................................ 10 2.2. Objetivos específicos ...................................................................................................... 10

3. METODOLOGÍA ........................................................................................................................ 11

4. MARCO TEORICO .................................................................................................................... 13

4.1. Definiciones ....................................................................................................................... 13

4.1.1 Normatividad Nacional Para El Programa De Farmacovigilancia ................. 13

4.1.2 Descriptores De Los Eventos Adversos .............................................................. 14

4.2. Evaluación de sospechas de reacciones adversas a medicamentos (RAM) ... 15

4.2.1. Definición .................................................................................................................... 15 4.2.2. Evaluación ................................................................................................................... 16 4.2.3. Aspectos a evaluar ................................................................................................... 16 4.3. Antecedentes cronológicos ........................................................................................... 19 4.4. Enfermedad Huérfana...................................................................................................... 22 4.4.1. enfermedades de depósito lisosomal .................................................................. 22 4.5. Registros sanitarios vigentes ....................................................................................... 22

5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ................................................................................................ 25

5.1. Número de reportes por año ......................................................................................... 26 5.2. Número de reportes por sexo ....................................................................................... 27 5.3. Número de reportes por edad ....................................................................................... 30 5.4. Tipo de caso ....................................................................................................................... 33 5.5. Tipo de reporte .................................................................................................................. 35

5.6. Clasificación por Terminología de la Organización Mundial de la Salud

(WHOART) .................................................................................................................................. 37 5.7. Subclasificación WHOART ............................................................................................ 39

p. 10

5.8. Tipo de RAM ....................................................................................................................... 40 5.9. Gravedad ............................................................................................................................. 43 5.10. Seriedad ............................................................................................................................ 45 5.11. Causalidad ....................................................................................................................... 47 5.12. Comparación según tipo de enfermedad................................................................. 49

6. CONCLUSIONES ...................................................................................................................... 60

7. SUGERENCIAS ......................................................................................................................... 61

8. BIBLIOGRAFIA ......................................................................................................................... 62

p. 11

LISTADO DE TABLAS

Tabla 1. Registros de medicamentos derivados de enzimas en Colombia ............................ 7 Tabla 2. Reacciones adversas a medicamentos derivados de enzimas ................................ 8 Tabla 3. Variables usadas ............................................................................................................ 11 Tabla 4. Clase sistema-órgano WHOART ................................................................................. 14 Tabla 5. Obtención u origen de los medicamentos seleccionados ........................................ 21 Tabla 6. Registros de medicamentos derivados de enzimas en Colombia y sus indicaciones ..................................................................................................................................... 22 Tabla 7. Clasificación por descriptores WHOART de los reportes notificados al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria distrital de salud de Bogotá D.C de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados en el periodo 2008-2018. ................. 38 Tabla 8. Clasificación por descriptores WHOART SUB de los reportes notificados al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria distrital de salud de Bogotá D.C de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados en el periodo 2008-2018. ........... 39

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LISTADO DE GRAFICAS

Gráfica 1. Distribución de casos reportados por los medicamentos derivados de enzimas seleccionados en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá ........................................................................................................................ 25 Gráfica 2. Porcentaje de reportes de farmacovigilancia de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados por año en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá ................................................................ 26 Gráfica 3. Distribución de sexos en los reportes de farmacovigilancia de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá ......................................... 28 Gráfica 4. Distribución de reportes de farmacovigilancia de sexos por medicamento derivado de enzima seleccionado en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá ................................................................ 30 Gráfica 5. Distribución de edades en los reportes de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá ...................................................................................................... 32 Gráfica 6. Distribución de reportes de medicamentos derivados de enzimas seleccionados por edad en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá ...................................................................................................... 33 Gráfica 7. Distribución por tipo de caso de los reportes de farmacovigilancia de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá ......................................... 34 Gráfica 8. Tipo de caso de farmacovigilancia por medicamento derivado de enzima seleccionado en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá ........................................................................................................................ 35 Gráfica 9. Distribución por tipo de reporte de farmacovigilancia de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá ................................................................ 36 Gráfica 10. Distribución de tipo de reporte de farmacovigilancia por medicamento derivado de enzima seleccionado en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá ................................................................ 37 Gráfica 11. Distribución de RAM en los reportes de farmacovigilancia de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá ......................................... 40 Gráfica 12. Tipo de RAM por medicamento derivado de enzima seleccionado en los reportes de farmacovigilancia durante el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá ................................................................ 42 Gráfica 13. Distribución de la gravedad de los reportes de farmacovigilancia de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá ......................................... 44 Gráfica 14. Gravedad de los reportes de farmacovigilancia por medicamento derivado de enzima seleccionado en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá ...................................................................................................... 45

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Gráfica 15. Distribución de la seriedad de los reportes de farmacovigilancia con gravedad tipo seria o grave de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá ........... 46 Gráfica 16. Seriedad de los reportes de farmacovigilancia de gravedad serio-grave por medicamento derivado de enzima seleccionado en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá ...................................................................................................... 47 Gráfica 17. Distribución de la causalidad de los reportes de farmacovigilancia de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá ......................................... 48 Gráfica 18. Causalidad de las RAM por medicamento derivado de enzima seleccionado en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá .............................................................................................................................................. 49 Gráfica 19. leucemias tratadas con asparaginasa en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá ........................................................... 50 Gráfica 20. Distribución de sexos en los reportes de asparaginasa en el periodo 2008- 2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá ..................... 51 Gráfica 21. Distribución de edades en los reportes de asparaginasa en el periodo 2008- 2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá ..................... 51 Gráfica 22. Distribución de tipos de RAM en los reportes de asparaginasa en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá ........... 52 Gráfica 23. Distribución de medicamentos derivados de enzimas seleccionados usados como trombolíticos en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá ...................................................................................................... 53 Gráfica 24. Distribución de sexo de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados usados como trombolíticos en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá ................................................................ 54 Gráfica 25. Distribución de rango edades de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados usados como trombolíticos en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá ................................................................ 54 Gráfica 26. Distribución de tipos de RAM de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados usados como trombolíticos en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá ................................................................ 55 Gráfica 27. Distribución de medicamentos derivados de enzimas seleccionados usados para terapia de reemplazo enzimático en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá ................................................................ 56 Gráfica 28. Distribución de sexo de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados usados para terapia de reemplazo enzimático en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá .................................... 57 Gráfica 29. Distribución del rango de edades de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados usados para terapia de reemplazo enzimático en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá .................................... 57 Gráfica 30. Distribución de tipos de RAM de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados usados para terapia de reemplazo enzimático en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá .................................... 58

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LISTADO DE ILUSTRACIONES

Ilustración 1. Molécula de agalsidasa alfa ................................................................................ 83 Ilustración 2. Molécula de agalsidasa beta .............................................................................. 85 Ilustración 3. Molécula de alglucosidasa alfa ........................................................................... 87 Ilustración 4. Molécula de L-asparaginasa ............................................................................... 90 Ilustración 5. Molécula de estreptoquinasa .............................................................................. 94 Ilustración 6. Molécula de idursulfasa ....................................................................................... 99 Ilustración 7. Molécula de imiglucerasa .................................................................................. 102 Ilustración 8. Molécula de laronidasa ...................................................................................... 105 Ilustración 9. Molécula de tenecteplasa .................................................................................. 108

p. 15

LISTADO DE ANEXOS

Anexo Pagina Artículo sobre el trabajo de grado

Fichas de medicamentos

FOREAM

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1. INTRODUCCION

Las enzimas son moléculas cuya función es catalizar las diferentes reacciones químicas que se dan en el organismo. Pueden ser usadas como medicamentos, en general, para la terapia enzimática sustitutiva, y en particular, para enfermedades que son causadas por la deficiencia de enzimas, y para el tratamiento de otras patologías, como trombosis y neoplasia (Enzimoterapia para aliviar enfermedades | deusto salud.2013).

Dado que los fármacos asparaginasa, agalsidasa beta, agalsidasa alfa, idursulfasa, tenecteplasa, estreptoquinasa, imiglucerasa, levodopa, alglucosidasa, multienzima y laronidasa se usan para enzimoterapia, son medicamentos biotecnológicos, los cuales tienen una alta incidencia de efectos adversos. Se pretende conocer las características de los efectos adversos, la incidencia de estos, la población afectada.

Los medicamentos biológicos son definidos en Colombia por el Instituto nacional de vigilancia de medicamentos y alimentos (INVIMA) en el decreto 1782 del año 2014 como “medicamentos derivados de organismos, células vivas o sus partes. Se pueden obtener de fuentes tales como tejidos o células, componentes de la sangre humana o animal (como antitoxinas y otro tipo de anticuerpos, citoquinas, factores de crecimiento, hormonas y factores de coagulación), virus, microorganismos y productos derivados de ellos como las toxinas. Estos productos son obtenidos con métodos que comprenden, pero no se limitan a cultivo de células de origen humano o animal, cultivo y propagación de microorganismos y virus, procesamiento a partir de tejidos o fluidos biológicos humanos o animales, transgénesis, técnicas de Ácido Desoxirribonucléico (ADN) recombinante, y técnicas de hibridoma. Los medicamentos que resultan de estos tres últimos métodos se denominan biotecnológicos” (INVIMA, 2014).

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Por otra parte, el INVIMA define medicamentos biotecnológicos como “un subconjunto especial de los medicamentos de origen biológico, que comprenden una amplia variedad de medicamentos, y que además usan información genética y tecnologías especiales para que las células actúen como fábrica de sustancias para luego convertirlas en medicamentos mientras que los medicamentos de origen biológico se producen mediante procesos más sencillos sin uso de información genética” (INVIMA, 2016).

Entre los medicamentos biotecnológicos se encuentran aquellos derivados de enzimas. En Colombia se venden medicamentos derivados de enzimas, de los cuales se seleccionaron los siguientes: agalsidasa alfa, agalsidasa beta, alglucosidasa alfa, asparaginasa, estreptoquinasa, idursulfasa, imiglucerasa, laronidasa y tenecteplasa, sobre estos medicamentos se revisa la base de datos del INVIMA para determinar los de registros sanitarios vigentes. Los productos e indicaciones aprobados en Colombia son:

Tabla 1. Registros de medicamentos derivados de enzimas en Colombia

PRINCIPIO ACTIVO

No DE REGISTROS

SANITARIOS

PRODUCTO

Agalsidasa alfa

REPLAGAL®

Agalsidasa beta

FABRAZYME 35 mg FABRAZYME 5 mg Alglucosidasa alfa

MYOZYME®

Asparaginasa

L-asparaginase for injection

10000 IU

Asparaginasa Kidrolase 10000 IU Estreptoquinasa

STROKINASE® 1.500.000 UI

polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

STREPTONASE 1.500.000

UI Idursulfasa

ELAPRASE ®

Imiglucerasa

CEREZYME® 400 UI

Laronidasa

ALDURAZYME®

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Tenecteplasa

NA Fuente. (Consulta registro invima.)

Por otra parte, UPPSALA reporta los siguientes efectos adversos para los medicamentos seleccionados:

Tabla 2. Reacciones adversas a medicamentos derivados de enzimas

PRINCIPIO

ACTIVO

NUMERO DE

REPORTES

EN UPPSALA

REACCIONES ADVERSAS

Agalsidasa alfa

1211

Reacciones adversas relacionadas a la perfusión, edema periférico, cefalea, mareo, disgeusia, dolor neuropático, temblor, hipersomnia, hipoestesia, parestesia, parosmia, reflejo corneal disminuido, lagrimeo aumentado, acufenos y empeoramiento del acufeno, taquicardia, palpitaciones, arritmias cardiacas, fallo cardiaco, rubefacción, hipertensión, hipotensión, tos, ronquera, disnea, nasofaringitis, faringitis, rinorrea, náuseas, diarrea, vomito, dolor abdominal, acne, eritema, prurito, erupciones.

(ANEXO I & FICHA TÉCNICA O RESUMEN

DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL

PRODUCTO, )

Agalsidasa beta

4434

Vomito, escalofríos, fiebre, sensación de frio, hipertensión, anemia, edema periferico, dolor, infección del tracto respiratorio, nasofaringitis, dolor post-procedimiento.

Alglucosidasa alfa

2322

Pirexia, tos, disminución de la saturación de oxigeno, dificultad respiratoria, falla respiratoria, rinorrea, taquipnea, neumonía, otitis media, infecciones del tracto respiratorio superior, gastroenteritis, faringitis, infecciones en el oído, candidiasis oral, infecciones relacionadas al cateter, bronquiolitis, nasofaringitis, diarrea, vomito, enfermedad del reflujo gastroesofágico, constipación, rash, dermatitis del pañal, urticaria, bradicardia, dolor post-procedimiento, enrojecimiento.

p. 19

Asparaginasa

8095

Reacciones alérgicas, azotemia, pancreatitis, coagulopatías, hiperglicemia, trombosis en el sistema nervioso central, anomalías del funcionamiento del hígado (ej. Hiperbilirrubinemia, alevacion de transaminasas) Estreptoquinasa

5014

Nauseas, dolor de cabeza, mareo, hipotensión, fiebre moderada, sangrado de encías y heridas, rash, comezón, dolor muscular, dolor óseo, reacciones alérgicas. (Common side effects of streptase (streptokinase) drug center.)

Idursulfasa

1424

Pirexia, dolor de cabeza, artralgia, dolor en las extremidades, prurito, hipertensión, malestar, alteraciones visuales, jadeos, abscesos, dolor en la pared musculoesquelética del pecho, disfunción musculoesquelética, urticaria, ansiedad, irritabilidad, anomalía atrial, dispepsia, edema en el lugar de infusión, rash prurítica, desordenes de la piel, herida superficial, disnea, taquipnea, hipoxia. Imiglucerasa

2624

Niños de 2-12 años de edad: disnea, fiebre, náuseas, vomito, enrojecimiento, tos. Mayores a 12 años de edad: además de lo anterior, dolor de cabeza, prurito, rash Laronidasa

1183

Rash, infección del tracto respiratorio superior, reacciones en el sitio de inyección, reacciones relacionadas a la infusion (enrojecimiento, fiebre, dolor de cabeza, y rash) Tenecteplasa

1544

Sangrado.

Fuente. (Ahfs drug information essentials 20162016; Aronson, 2016; VigiBase,

2018)

Debido a la gran cantidad de efectos adversos que presentan estos medicamentos, se realizara un estudio de farmacovigilancia en Bogotá sobre los tipos de efectos adversos y las RAM que se presentan con mayor frecuencia en Bogotá, para establecer un registro adecuado sobre las poblaciones vulnerables.

p. 20

2. OBJETIVOS

2.1. Objetivo general

Caracterizar las reacciones adversas de medicamentos derivados de enzimas ocurridas en Bogotá D.C. 2008-2018

2.2. Objetivos específicos

• Evaluar los tipos de RAM y causalidad de reacciones adversas de

medicamentos derivados de enzimas ocurridas en Bogotá que hayan sido reportadas en el programa distrital de farmacovigilancia de Bogotá durante el periodo 2008- 2018.

• Describir las variables de persona y los descriptores de las reacciones adversas

reportadas en Bogotá del 2008- 2018.

• Presentar un artículo con los resultados obtenidos en la investigación para su

posterior publicación

p. 21

3. METODOLOGÍA

Tipo de estudio Esta investigación se desarrollada de forma descriptiva retrospectiva con el fin de generar una descripción sobre el reporte del SIVIGILA para los medicamentos derivados de enzimas.

Los datos son analizados a través de Excel y los resultados son divulgados en un artículo con el propósito de que sea publicado Selección de muestras La investigación se lleva a cabo en la ciudad de Bogotá D.C. comprendido entre el

2008 al 2017 evaluando los reportes presentados sobre los efectos adversos de los

medicamentos derivados de enzimas al SIVIGILA

Selección de variables

Tabla 3. Variables usadas Variables Valores ref.

Fuente

DCI

Medicamentos seleccionados: agalsidasa alfa, agalsidasa beta, alglucosidasa alfa, asparaginasa, estreptoquinasa, idursulfasa, imiglucerasa, laronidasa y tenecteplasa

OMS

Fecha del reporte

DIA/MES/AÑO

Sexo Femenino, masculino

Periodo de tiempo establecido

2008 -2017

Tipo de RAM A, B, C, D, E, F

OMS

Seriedad serie, no serio moderado, no serio leve

OMS

p. 22

Causalidad segura, probable, posible, improbable algoritmo de naranjo (Instructivo para la gestion de sospecha de fallo terapeutico2016; Kyonen, Folatre, Lagos, & Vargas, 2015) Efecto adverso

WHOART; SUB WHOART

OMS

Criterios de inclusión Se incluyen los reportes de farmacovigilancia de Bogotá de los años 2008-2018 sobre los eventos adversos relacionados con medicamentos derivados de enzimas. Al realizar una filtración en la base de datos del programa distrital de farmacovigilancia se obtuvieron los siguientes medicamentos: agalsidasa alfa, agalsidasa beta, alglucosidasa alfa, asparaginasa, estreptoquinasa, idursulfasa, imiglucerasa, laronidasa y tenecteplasa, por lo cual fueron seleccionados. Criterios de exclusión Se excluyen reportes que no corresponden al periodo de tiempo establecido y los que no correspondan con los eventos adversos relacionados con los medicamentos objeto de esta investigación.

p. 23

4. MARCO TEORICO

4.1. Definiciones

La OMS define la farmacovigilancia como la ciencia y actividades relativas a la detección, la evaluación, la comprensión y la prevención de los efectos adversos de los medicamentos o de cualquier otro problema relacionado con ello (Organización Panamericana de la Salud, 2010).

A nivel nacional el ente encargado del programa nacional de farmacovigilancia es el instituto nacional de vigilancia de medicamentos y alimentos (INVIMA), dicho programa debe enfocar sus esfuerzos en la perspectiva epidemiológica y social de los problemas asociados al uso de los medicamentos y sus efectos, con el fin de prevenirlos y resolverlos.

En Bogotá el encargado de realizar la recolección de los reportes es la secretaria de salud de Bogotá, a través del programa distrital de farmacovigilancia.

4.1.1 Normatividad Nacional Para El Programa De Farmacovigilancia

DECRETO NÚMERO 677 DE 1995: Por el cual se reglamenta parcialmente el Régimen de Registros y Licencias, el Control de Calidad, así como el Régimen de Vigilancia Sanitaria de Medicamentos, Cosméticos, Preparaciones Farmacéuticas a base de Recursos Naturales, Productos de Aseo, Higiene y Limpieza y otros productos de uso doméstico y se dictan otras disposiciones sobre la materia. RESOLUCIÓN 1446 DE 2006: Por la cual se define el Sistema de Información para la Calidad y se adoptan los indicadores de monitoria del Sistema Obligatorio de Garantía de Calidad de la Atención en Salud DECRETO 2200 DE 2005: Por el cual se reglamenta el servicio farmacéutico y se dictan otras disposiciones. Las disposiciones de este decreto se aplicarán a los prestadores de servicios de salud, incluyendo a los que operen en cualquiera de los

p. 24

regímenes de excepción contemplados en el artículo 279 de la Ley 100 de 1993, a todo establecimiento farmacéutico donde se almacenen, comercialicen, distribuyan o dispensen medicamentos o dispositivos médicos, en relación con el o los procesos para los que esté autorizado y a toda entidad o persona que realice una o más actividades y/o procesos propios del servicio farmacéutico. RESOLUCIÓN 1403 DE 2007: Por la cual se determina el Modelo de Gestión del Servicio Farmacéutico, se adopta el Manual de Condiciones Esenciales y Procedimientos y se dictan otras disposiciones.

4.1.2 Descriptores De Los Eventos Adversos

Debido a la necesidad de tener un lenguaje común para el reporte de los eventos adversos, se debe utilizar descriptores de estos que lo permitan, existe principalmente dos listados de descriptores de eventos adversos, siendo el primero el diccionario médico de reacciones adversas MedDRA. Por otro lado, está la terminología de reacciones adversas de la Organización Mundial de la Salud (OMS)

WHOART.

Para este trabajo se hace uso de los descriptores WHOART, estos descriptores recopilan la información relacionada con la farmacoterapia, la estructura de estos descriptores es de orden jerárquico, iniciando con una visión a nivel sistema órgano del cuerpo, obteniendo 32 clases “sistema-órgano” Tabla 4. Clase sistema-órgano WHOART No

WHOART

Alteraciones endocrinas

Alteraciones generales

Alteraciones psiquiátricas

Alteraciones del sistema gastrointestinal

Alteraciones fetales

Alteraciones del sistema nervioso central y periférico

Alteraciones de la visión

Alteraciones reproductivas de la mujer

p. 25

Términos para eventos secundarios

10 Alteraciones de los mecanismos de resistencia

11 Alteraciones del sistema urinario

12 Alteraciones de la piel y anexos

13 Términos para envenenamiento específicos

14 Alteraciones metabólicas y nutricionales

15 Alteraciones del sistema musculoesquelético

16 Alteraciones cardiovasculares generales

17 Términos para envenenamientos específicos

18 Alteraciones en el sitio de administración

19 Alteraciones auditivas y vestibulares

20 Neoplasias

21 Alteraciones de las células blancas

22 Alteraciones del sistema respiratorio

23 Alteraciones de las plaquetas, el sangrado y la coagulación

24 Alteraciones del sistema hepatobiliar

25 Alteraciones de otros sentidos especiales

26 Alteraciones neonatales y de la infancia

27 Alteraciones vasculares (extra-cardiacas)

28 Alteraciones de las células rojas

29 Alteraciones mioendopericárdicas y valvulares

30 Alteraciones reproductivas del hombre

31 Alteraciones del colágeno

32 Alteraciones del ritmo y de la frecuencia cardiacos

Fuente (Sabogal Carmona, Díaz Rodríguez, Espinosa Espinosa, & Línea de Acción Medicamentos Seguros de Bogota, 2013)

4.2. Evaluación de sospechas de reacciones adversas a medicamentos

(RAM)

4.2.1. Definición

Se define como aquella reacción nociva y no deseada que se presenta después de la administración de un medicamento a dosis habitualmente en especie humana ya sea para diagnosticar, prevenir o tratar una enfermedad se conoce como reacción adversa a medicamentos. Esta definición implica una relación de causalidad entre la administración del medicamento y la aparición de la reacción (Organización Panamericana de la Salud, 2010).

p. 26

4.2.2. Evaluación

Para realizar la notificación de las posibles sospechas de reacciones adversas a medicamentos (SRAM) se debe diligenciar el formato reporte de sospecha de eventos adversos a medicamentos - FOREAM (Ver anexo 2).

4.2.3. Aspectos a evaluar

El análisis de las SRAM incluye clasificación alfabética, gravedad, seriedad y causalidad.

4.2.3.1. CLASIFICACIÓN ALFABÉTICA

Según la clasificación de Park y Coleman en la que proponen 4 categorías A B C D y Edwards y Aronson incluyen la categoría E y F que define cada tipo de reacción como:

• RAM tipo A (Augmented): son efectos adversos relacionados con

exacerbación del mecanismo de acción del fármaco administrado a las dosis habituales.

• RAM tipo B (Bizarre): No dependientes de la dosis, y son más graves que las

anteriores. Incluyen reacciones idiosincráticas, debidas a las características específicas del paciente con un componente genético, y a las reacciones alérgicas o de hipersensibilidad.

• RAM Tipo C (Chronic): Están relacionados con el uso durante un tiempo

prolongado (meses o años) de un medicamento

• RAM tipo D (Delayed): son poco frecuentes y aparecen un tiempo después

de la administración del medicamento. Las más importantes son la carcinogénesis y la teratogénesis pudiendo aparecer por mecanismos genotóxicos e inmunotóxicos.

• RAM tipo E (End of use): Son consecuencia de la suspencion brusca de la

administración prolongada de un medicamento.

p. 27

• RAM tipo F (Failure): Son reacciones adversas relacionadas con la dosis, y

a menudo ocasionadas por interacciones medicamentosas. Su manejo se hace incrementando la dosis o considerando efectos de otra terapia concomitante.

4.2.3.2. GRAVEDAD Y SERIEDAD

Gravedad: Es la magnitud del efecto provocado por una reacción adversa en un individuo Pueden clasificarse según las siguientes categorías:

• Leves: Manifestaciones clínicas poco significativas o de baja intensidad que

no requieren ninguna medida terapéutica importante además de no justificar la suspensión del tratamiento.

• Moderadas: Manifestaciones clínicas importantes sin amenaza inmediata

para la vida del paciente, pero requiere de medidas terapéuticas o la suspensión del tratamiento.

• Graves: Producen la muerte, amenazan la vida del paciente, producen

incapacidad, requieren hospitalización o prolongan el tiempo de la misma o aquellas que producen anomalías congénitas o procesos malignos. Seriedad: es principalmente epidemiológico y permite evaluar el impacto que las reacciones adversas medicamentosas tienen en un sistema de salud (Organización Panamericana de la Salud, 2010). Una reacción adversa medicamentosa se considera seria si:

o Provoca la muerte o Potencialmente mortal o Genera discapacidad permanente o Requiere hospitalización o Prolonga la hospitalización o Induce teratogénesis

p. 28

4.2.3.3. CAUSALIDAD

El análisis de causalidad puede emplearse por diferentes algoritmos como el algoritmo de Naranjo cuya finalidad es definir la causalidad en las siguientes categorías:

• Definida: Acontecimiento clínico, alteraciones en las pruebas de laboratorio

que se manifiestan con una secuencia temporal relacionada con la administración del medicamento y que no es explicada por la enfermedad concurrente ni por otros medicamentos o sustancias

• Probable: Acontecimiento clínico, alteraciones de las pruebas de laboratorio

que se manifiestan con una secuencia temporal razonable respecto a la administración del medicamento.

• Posible: Acontecimiento clínico, alteraciones de las pruebas de laboratorio

que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en cuanto a la administración del medicamento, pero puede ser explicado también por la enfermedad concurrente o por otros medicamentos o sustancias. La información respecto a la retirada del medicamento puede faltar o no estar clara.

• Improbable: Acontecimiento clínico, alteraciones en las pruebas de

laboratorio, que se manifiestan con una secuencia temporal improbable relacionada con la administración del medicamento, y que puede ser explicado de forma más plausible por la enfermedad concurrente o por otros medicamentos o sustancias.

• Condicional no clasificada: Acontecimiento clínico, alteraciones en las

pruebas de laboratorio notificado como una reacción adversa, de la que es imprescindible obtener más datos para poder hacer una evaluación apropiada, o cuyos datos adicionales están bajo examen.

p. 29

• No evaluable inclasificable: Notificación que sugiere una reacción adversa,

pero que no puede ser juzgada porque la información es insuficiente o contradictoria, y que no puede ser verificada o completada en sus datos.

4.2.3.5. ALGORITMO DE NARANJO

OMS. Algoritmo de Naranjo. Recuperado de:

http://apps.who.int/medicinedocs/es/d/Js8121s/7.7.html?fbclid=IwAR36mEavXdqHK5zOuFwk1gPfPzpvcZ1QOF2FaaQIHHE ZDytiMrqnudOVoZo

4.3. Antecedentes cronológicos

Uno de los avances más importantes que caracterizó a la medicina moderna, fue el desarrollo de la genética y en la biología. La genética y el desarrollo de terapias de tipo remplazo empezó en el Jardín de un monasterio agustino en la ciudad de

p. 30

Hungría, por el sacerdote Gregor Mendel (1822-1824) quien empezó desarrollando los primeros estudios de genética y herencia. Es importante destacar que los estudios de Mendel abrió muchos campos y gracias a ello en 1902 por parte de Archibald Garrod (1857-1936) médico inglés que publicó un trabajo sobre la alcaptonuria, rara enfermedad metabólica con comportamiento hereditario peculiar, cuya explicación se encuentra en una de las leyes de Mendel (Universidad nacional autónoma de México, 2018).

Ya desde 1940 se había iniciado la investigación epidemiológica de las enfermedades hereditarias en cuanto a prevalencia, mecanismos de transmisión, heterogeneidad y tasa de mutación; en 1949 Linus Pauling (1901-1995) y sus colaboradores demostraron que la anemia de células falciformes era una enfermedad molecular, producida por el cambio en un solo residuo de aminoácido en las cadenas b de la hemoglobina, y pronto se agregaron otros padecimientos que afectan otras moléculas, como las inmunoglobulinas y la colágena. Dando inicio a la investigación (Universidad nacional autónoma de México, 2018). La biología molecular permite hoy la identificación, el aislamiento y la clonación de genes específicos y en muchos casos su transferencia y expresión en bacterias, que entonces producen moléculas llamadas recombinantes (Universidad nacional autónoma de México, 2018).

El INVIMA define medicamentos biotecnológicos como “un subconjunto especial de los medicamentos de origen biológico, que comprenden una amplia variedad de medicamentos, y que además usan información genética y tecnologías especiales para que las células actúen como fábrica de sustancias para luego convertirlas en medicamentos mientras que los medicamentos de origen biológico se producen mediante procesos más sencillos sin uso de información genética” Las agalsidasas Alfa y Beta fueron aprobadas en el año 2001, luego la alglucosidasa fue aprobada en el año 2012, la asparaginasa fue aprobada en 1962, estreptoquinasa en 1997, idursulfasa fue usada en el 2006, imiglucerasa su primer

p. 31

uso fue en 1994, laronidasa fue usada en el 2003 por ultimo está el tenecteplasa fue aprobado en el año 2000.

A continuación, se hace una pequeña descripción de las generalidades de los medicamentos.

Tabla 5. Obtención u origen de los medicamentos seleccionados Fármaco Número de A.A.

Origen u obtención Agalsidasa alfa

398

Tecnología de ADN recombinante en línea celular humana Agalsidasa beta

398

Producido por medio de células CHO Alglucosidasa alfa

883

Producido por medio de células CHO Asparaginasa

326

Obtenida de Escherichia coli (EC3.5.1.1), Erwinia chrysanthemi Estreptoquinasa

440

Proteína bacteriana elaborada por estreptococos del grupo C Idursulfasa

525

Tecnología de ADN recombinante en línea celular humana Imiglucerasa

497

Obtenido de la modificación de las cadenas oligosacararidas de la βglucocerebrosidasa humana Laronidasa

628

Producido por medio de células CHO Tenecteplasa

527

Producido por medio de células CHO (Boehringer Ingelheim International GmbH, 2008) Fuente. (Ahfs drug information essentials 20162016)

p. 32

4.4. Enfermedad Huérfana

según la ley 1438 del año 2011 del ministerio de salud y protección social de Colombia, “Las enfermedades huérfanas son aquellas crónicamente debilitantes, graves, que amenazan la vida y con una prevalencia menor de 1 por cada 5.000 personas, comprenden, las enfermedades raras, las ultra-huérfanas y olvidadas. Las enfermedades olvidadas son propias de los países en desarrollo y afectan ordinariamente a la población más pobre y no cuentan con tratamientos eficaces o adecuados y accesibles a la población afectada”.

4.4.1. enfermedades de depósito lisosomal

Las enfermedades de depósito lisosomal son enfermedades huérfanas, es decir, son enfermedades de baja prevalencia, la mayoría se deben al déficit de la síntesis o fallos en la actividad de una enzima lisosomal específica, y se suelen clasificar según el tipo de sustancia acumulada, algunos ejemplos de estas son enfermedad de Fabry, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Pompe, enfermedad de Hunter y síndrome de Hurler/Scheie.

4.5. Registros sanitarios vigentes

Tabla 6. Registros de medicamentos derivados de enzimas en Colombia y sus indicaciones

PRINCIPIO

ACTIVO

No DE

REGISTROS

SANITARIOS

PRODUCTO

INDICACIÓN

Agalsidasa alfa

REPLAGAL®

Enfermedad de Fabry Agalsidasa beta

FABRAZYME 35

mg Enfermedad de Fabry

p. 33

FABRAZYME 5

mg Enfermedad de Fabry Alglucosidasa alfa

MYOZYME®

Enfermedad de Pompe Asparaginasa

L-asparaginase for injection

10000 IU

Antineoplásico, Citostático, Tratamiento, Alternativa de leucemia aguda linfoblástica, Meningitis leucémica, Leucemia no-Hodgkin Asparaginasa Antineoplásico Kidrolase 10000 IU Leucemia aguda mieloblástica y linfoblástica, Meningitis leucémica, linfoma no- Hogkin Estreptoquinasa

STROKINASE®

1.500.000 UI

polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable Infarto agudo de miocardio, trombosis venosa profunda, Embolia pulmonar, Trombosis agudas y subagudas de las arterias,

PERIFERICAS:

enfermedades obliterantes crónica de las arterias, Obliteraciones de los vasos sanguíneos oftálmicos

p. 34

STREPTONASE

1.500.000 UI

Coadyudante en el tratamiento de trombosis venosas, Tromboembolismo pulmonar agudo masivo, Oclusiones agudas arteriales por embolismo o trombosis.

Idursulfasa

ELAPRASE ®

Síndrome de Hunter Imiglucerasa

CEREZYME®

400 UI

Enfermedad de Gaucher no neuropática tipo I o neuropática crónica tipo

III

Laronidasa

ALDURAZYME®

Mucopolisacaridosis I (MPS I deficiencia de A- L-iduronidasa) Tenecteplasa

NA Trombolítico Fuente. (Consulta registro invima.)

p. 35

5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Del programa distrital de fármacovigilancia (PDFV) de la secretaria distrital de salud (SDS) de Bogotá se obtuvieron para el análisis se obtienen 231 casos, de los que se obtuvieron 500 descriptores WHOART-SUB, siendo el descriptor más encontrado edema. En la gráfica 1 se puede ver la distribución del número de reportes de los diferentes medicamentos seleccionados. Gráfica 1. Distribución de casos reportados por los medicamentos derivados de enzimas seleccionados en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

Es importante mencionar que el global de los datos obtenidos para los medicamentos seleccionados no se discriminaron por patología en la que usan para tratamiento farmacológico.

Cabe resaltar que de los 231 reportes solo 20 reportaron el código CIE10 en el diagnostico principal del paciente. El medicamento sospechoso más reportado fue asparaginasa con 154 casos, de los cuales 119 fueron reportados para en tratamiento de leucemia linfoide aguda, y solo 11 Reportan el código CIE10. En los numerales siguientes numerales se analizarán los reportes obtenidos teniendo en cuenta diferentes variables como lo son año de reporte, sexo, edad, Agalsidasa alfa

3,463% (8)

Agalsidasa beta

0,433% (1)

Alglucosidasa alfa

0,866% (2)

Asparaginasa

66,667% (154 )

Estreptoquinasa

0,866% (2)

Idursulfasa

20,346% (47)

Imiglucerasa

3,463% (8)

Laronidasa

0,866% (2)

Tenecteplasa

3,030% (7)

p. 36

tipo de caso, tipo de reporte, Clasificación WHOART, clasificación WHOART-SUB, tipo de RAM, gravedad, seriedad, causalidad y tipo de PRM o error de medicación.

5.1. Número de reportes por año

Con respecto a los datos obtenidos por PDFV de SDS de Bogotá para los medicamentos derivados de enzimas seleccionados en el periodo 2008 a 2018 se obtuvo en total de 231 reportes en este periodo, donde se aprecia que en los primeros 5 años se reporta un total de 30 casos. En los siguientes 5 años, es decir del 2012 al 2018 se aprecian 201 reportes, para un total de 231 casos, esto es gracias a que se reglamentaron acreditaciones, también se ha mejorado la cultura del reporte de los eventos adversos de los medicamentos, se generaron incentivos y garantías a las diferentes instituciones que deben realizar estos reportes.. En la gráfica 2 se muestra de manera detallada el porcentaje de reportes con respecto al año, siendo 2015 el año donde más se registraron reportes, en el 2009 no se reportó suceso frente al uso de estos medicamentos en terapia de remplazo enzimático, tratamiento trombolítico o tratamiento de leucemias. Gráfica 2. Porcentaje de reportes de farmacovigilancia de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados por año en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

0,866 % (2)

0,433 % (1)

2,597 % (6)

9,091 % (21)

7,359 % (17)

22,944 %

(53)

24,675 % (57)

14,719 % (34)

6,061 % (14)

11,255 % (26)

0,000

5,000

10,000

15,000

20,000

25,000

30,000

Porcentaje

2008

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

2017

2018

p. 37

En el segundo gráfico, se observa como en el 2015 se incrementó la cantidad de reportes debido a que por este periodo las instituciones prestadoras de servicio se estaban habilitando en la resolución 2003 del 2014 expedida por ministerio de salud y protección social de Colombia, menciona que “Todo prestador debe contar con programas de seguimiento al uso de medicamentos, dispositivos médicos (incluidos los sobre medida) y reactivos de diagnóstico in vitro, mediante la implementación de programas de farmacovigilancia, tecnovigilancia y reactivo vigilancia, que incluyan además la consulta permanente de las alertas y recomendaciones emitidas por el INVIMA.” Por lo que muchas instituciones se vieron con la necesidad de crear y dar importancia a la vigilancia del uso responsable de los medicamentos para poderse acreditar en dicha norma.

En el 2015 se registró el siguiente número de reportes asparaginasa con 28 reportes (49.123%), 20 (35,088%) correspondieron con idursulfasa, 5 (8,772%) 3 (5,263%) más a imiglucerasa, los reportes de agalsidasa alfa y 1 (1,754%) de tenecteplasa. Siendo el mayor número de reportes. Esto va ligado a las incidencias que tiene estas enfermedades.

En el 2014 la distribución fue así un total de 53 reportes que se presentaron, 26 (49,057%) corresponde a asparaginasa, 23 (43,396%) más corresponde a idursulfasa, otros 3 (5,660%) que son de agalsidasa alfa, 1 (1.887%) a tenecteplasa, en el 2016 se reportaron 34 casos los cuales se presentan así, Asparaginasa 25 (73,529%), 4 (11,765%) pertenecientes a tenecteplasa Idursulfasa con 2 (5,882%) reportes otros 2 (5,882%) reportes pertenecen a imiglucerasa y 1(2,941) a alglucosidasa alfa. Estos resultados se dieron acorde a la implementación de la resolución 2003 del 2014 de ministerio de salud y de protección social de Colombia.

5.2. Número de reportes por sexo

La mayor frecuencia fue en el sexo masculino, esto se debe a que agalsidasa alfa, agalsidasa beta, alglucosidasa alfa, idursulfasa e imiglucerasa son medicamentos para el tratamiento de enfermedades huérfanas que están ligadas al gen X, por lo

p. 38

tanto, estas son enfermedades que tienen una mayor aparición en el sexo masculino. Esta mayor probabilidad en los hombres no hace a las mujeres inmunes a dichas enfermedades, ya que ellas pueden ser tanto portadoras como afectadas por estas enfermedades (García Díaz, J.D.|Mesa Latorre, J.M.|Corps Fernández, D.|Valbuena Parra, A, 2016).

Gráfica 3. Distribución de sexos en los reportes de farmacovigilancia de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

La distribución de los casos por cada medicamento varia, por lo cual se hace necesario tener su análisis por aparte. En el caso de ambas agalsidasas, todos sus reportes fueron para el sexo masculino en los cuales los eventos adversos principales fueron tos, cansancio, fiebre y reacciones del tipo alérgico. Para alglucosidasa se obtiene que todos sus casos (2 reportes) fueron presentados en mujeres, que se relacionan en su edad al ser estas niñas menores a 5 años, y sus eventos adversos fueron en diferentes sistemas. Estas reacciones que por lo general son leves y además son reacciones a la infusión de este medicamento, son especialmente vista en pacientes que se encuentran en los rangos de edades mencionados con anterioridad (El-Gharbawy et al., 2011). Masculino

69,264% (160)

Femenino

30,736% (71)

p. 39

En el caso de asparaginasa, se encontró como resultado 96 casos (62,338%) para el sexo masculino y 58 casos (37,662%) para el sexo femenino. Los eventos adversos más comunes en hombres fueron reacciones alérgicas, reacciones en el sitio de infusión, Problemas hematológicos y coagulopatías, lo que se asocia según la literatura a una mayor intolerancia/hipersensibilidad hacia este medicamento cuando es de obtenida de E. coli por parte de los hombres (Marini et al., 2017), mientras que en las mujeres fueron reacciones alérgicas, reacciones en el sitio de infusión y afecciones en el sistema respiratorio, como disnea o apnea. Se debe destacar que todos los reportes de asparaginasa pertenecen a aquellas que son obtenidas de la E. coli.

Los 2 casos (100%) de Estreptoquinasa son de sexo masculino, sus eventos más comunes fueron relacionados a desordenes de la coagulación como es el caso del purpura y el sangrado gastro intestinal, al haber tan pocos casos no se puede establecer una relación exacta con el sexo.

Por otro lado en los casos de idursulfasa se encuentra que en el sexo masculino hay 46 casos (97,872%), y en el sexo femenino 1 caso (2,128%), en las mujeres, el evento fue descrito como una reacción en la zona de administración, en los hombres los eventos más comunes fueron debilidad, fiebre y trastornos respiratorios, la incidencia de este caso puede estar más relacionada al factor genético de la enfermedad que trata, teniendo esta una mayor aparición en hombres que en mujeres (García Díaz, J.D.|Mesa Latorre, J.M.|Corps Fernández, D.|Valbuena Parra, A, 2016).

Imiglucerasa, el cual cuenta con 2 casos (25%) para el sexo masculino y 6 casos (75%) para el sexo femenino, para las cuales su evento más común fue dolor toracico, en contraste el evento más común en los hombres fue dolor abdominal. La mayor incidencia en mujeres se puede dar debido al ciclo hormonal que presentan (Zimran et al., 2009).

Laronidasa por otra parte arrojo que sus 2 casos (100%) se presentaron en hombres, estos no teniendo otra relación en común más que el sexo de los pacientes.

p. 40

En tenecteplasa se observa que 3 de sus casos (42,857%) pertenece a personas del sexo masculino, 4 casos (57,143%) a pacientes del género femenino. En este caso siendo todos los reportes en mujeres de la tercera edad las que presentaron efectos adversos al medicamento, siendo este el evento más común de ellas la hemorragia cerebral al usar este medicamento y mientras que en los hombres fueron las hemorragias, tal como se encuentra ciertos estudios, donde se compara la incidencias de eventos hemorrágicos en hombres y mujeres dando especial enfoque en estas últimas (Vermeer, 2001).

Gráfica 4. Distribución de reportes de farmacovigilancia de sexos por medicamento derivado de enzima seleccionado en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

5.3. Número de reportes por edad

El rango de edad de los casos reportados se encuentra entre 0 y 83 años en el cual se hayan los siguientes datos distribuidos así: En el rango de 0 a 5 años hay un total de 69 que representan el (29.870%), luego entre 6 y 10 años hay 53 casos que equivalen al 22.944 %. Entre 11 a 15 años hay 46 casos que representan 19,91%

8 (100%)

1 (100%)

(62,338%)

2 (100%)

46 (97,872%)

2 (25%)

2 (100%)

3 (42,857%)

2 (100%)

58 (37,662%)

1 (2,128%)

6 (75%)

4 (57,143%)

100

Agalsidasa alfa Agalsidasa beta Alglucosidasa alfa Asparaginasa Estreptoquinasa Idursulfasa Imiglucerasa Laronidasa Tenecteplasa Numero de reportes Femenino Masculino

p. 41

sigue el rango de 16 a 20 con 9.957% que son equivalentes a 23 casos, entre los rangos de 21 a 85 años se presentan 28 casos que equivalen al 10,319% de los casos y otros 12 casos que valen 5,196% para un total de 100% que equivalen a 231 reportes.

En las edades más tempranas se ve la incidencia del uso de los medicamentos se da de acuerdo con el tipo de enfermedad a tratar, es decir en terapias pediátricas de los nueves medicamentos, asparaginasa y idursulfasa son los medicamentos con más reportes y sus indicaciones son la leucemia linfoide aguda y síndrome de Hunter, los cuales tienen mayor incidencia. La leucemia linfoide aguda se presenta mucho en la población pediátrica hasta la adolescencia, en Colombia al año se reportan 2080 nuevos casos al año que son correspondiente a la población pediátrica, lo que explica porque no se encuentra casos sobre personas de mayor a 25 años (Vizcaíno, Lopera, Martínez, De los Reyes, & Linares, 2016). El síndrome de Hunter la cual es padecía por niños menores de 15 años, su desarrollo comienza entre los dos y cuatro años.

Por último, están las demás enfermedades, como Gaucher que es tratada con imiglucerasa, se desarrolla en pacientes pediátricos, agalsidasa se usa para tratar el síndrome de Fabry el desarrollo de la enfermedad se da en la infancia y por último esta la estreptoquinasa y el tenecteplasa que se usan en ACV o problemas en la sangre como el tromboembolismo (García Díaz, J.D.|Mesa Latorre, J.M.|Corps Fernández, D.|Valbuena Parra, A, 2016).

p. 42

Gráfica 5. Distribución de edades en los reportes de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

La razón por la que hay más reportes en asparaginasa es por la Frecuencia en la que se presenta la leucemia linfoide aguda, ya que como se mencionó en el párrafo anterior en Colombia anualmente hay 2080 casos nuevos de esta patología. (Vizcaíno et al., 2016)

69 (29,870%)

53 (22,944%)

46 (19,913%)

23 (9,957%)

3 (1,299%)

5 (2,165%)

4 (1,7132%)

7 (3,030%)

1 (0,433%)

4 (1,732%)

2 (0,866%)

12 (5,196%)

NUMERO DE REPORTES

RANGO DE EDAD

p. 43

Gráfica 6. Distribución de reportes de medicamentos derivados de enzimas seleccionados por edad en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

5.4. Tipo de caso

Como se puede ver en la gráfica 7, la mayoría de los reportes fueron eventos con

219 casos (94,805%) es decir que se produjo un daño involuntario a los pacientes

tratados con estos medicamentos, la mayoría de estos no fueron esperados, ya que estaban asociados a reacciones alérgicas o de hipersensibilidad, lo cual va de acuerdo con el hecho de que todos estos medicamentos que la literatura les asocia inmunogenicidad, lo que se sabe que causa un incremento en la respuesta inmune a dichas sustancias y por lo tanto el incremento de aparición de reacciones adversas (Dingman & Balu-Iyer, 2018; Sauna, Lagassé, Pedras-Vasconcelos, Golding, & Rosenberg, 2018). Solo se detectó 1 incidente (0,433%), es decir se generó una molestia en el paciente sin causarle daño al mismo, los demás casos fueron

2 (100%)

55 (35,714%)

11 (23,404%)

1 (12,5%)

35 (22,727%)

16 (34,043%)

1 (12,5%)

1 (50%)

2 (25%)

37 (24,026%)

7 (14,894%)

16 (10,390%)

7 (14,894%)

1 (0,649%)

1 (2,128%)

1 (12,5%)

1 (0,649%)

3 (2,383%)

1 (50%)

4 (50%)

6 (75%)

1 (100%)

1 (14,286%)

1 (12,5%)

3 (42,857%)

2 (28,571%)

1 (50%)

1 (14,286%)

9 (5,844%)

1 (50%)

2 (4,255%)

NUMERO DE REPORTES

0-5

6-10

11-15

16-20

21-25

31-35

36-40

46-50

56-60

71-75

76-80

81-85

No especificado

p. 44

aquellos que no brindaron información suficiente, se dio información que no corresponde a la descripción de la o no se diligencio la descripción de la reacción y por esto se ubican en las categorías N/C (3,030%) y N/A (1,732%). Gráfica 7. Distribución por tipo de caso de los reportes de farmacovigilancia de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

Debido a que la asparaginasa e idursulfasa tienen un mayor número de datos, es en estos en los que se pueden observar tanto los incidentes como los N/C y N/A, y se encuentra la mayor cantidad de eventos. Teniendo asparaginasa 145 casos (94,156% de su total) e idursulfasa 44 casos (93,617% de su total). Para los demás medicamentos solo se presentan eventos, tal como se ve en la gráfica 8.

Evento

94,805% (219)

Incidente

0,433% (1)

N/C

3,030% (7)

N/A

1,732% (4)

p. 45

Gráfica 8. Tipo de caso de farmacovigilancia por medicamento derivado de enzima seleccionado en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

5.5. Tipo de reporte

En la gráfica 9, se detallan las siguientes variable, no clasifica (N/C), no aplica (N/A), sospecha de reacción adversa al medicamento (SRAM) y problema relacionado con el medicamento o error de medicación (PRM), del total de los casos 214 fueron SRAM, con un porcentaje de 92,6%, 4 (1,732%) reportes fueron considerados PRM por el uso incorrecto del medicamento, 7 fueron considerados N/C, mientras 6 fueron considerados N/A ya que no describieron los síntomas y no había ningún dato que fuese confirmatorio o concluyente. Cabe decir que estas últimas tres variables aportan un 7,4 % en el total de los datos.

8 (100%)

1 (100%)

2 (100%)

145 (93,617%)

2 (100%)

44 (93,617%)

8 (100%)

2 (100%)

7 (100%)

1 (0,649%)

7 (4,545%)

1 (0,649%)

3 (6,383%)

100

110

120

130

140

150

Agalsidasa alfa Agalsidasa beta Alglucosidasa alfa Asparaginasa Estreptoquinasa Idursulfasa Imiglucerasa Laronidasa Tenecteplasa Numero de reportes N/A N/C Incidente Evento

p. 46

Gráfica 9. Distribución por tipo de reporte de farmacovigilancia de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

En la gráfica número 10 se observa la distribución de las variables por medicamento de acuerdo con los reportes de acuerdo con las descripciones dadas y el comportamiento de la reacción a estas se les dio una calificación cuantitativa, para aportar una diferencia de acuerdo con el tipo de caso. (Sabogal Carmona, Diaz Rodriguez, & Espinosa Espinosa, 2013). En dicha grafica se observa como para todos los medicamentos seleccionados tienen mayor aparición de SRAM, con lo cual se puede observar que se ha realizado un manejo responsable y adecuado de estos medicamentos.

SRAM

92,641% (214)

PRM

1,732% (4)

N/C

3,030% (7)

N/A

2,597% (6)

p. 47

Gráfica 10. Distribución de tipo de reporte de farmacovigilancia por medicamento derivado de enzima seleccionado en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

5.6. Clasificación por Terminología de la Organización Mundial de la Salud

(WHOART)

Los descriptores World Health Organization-Adverse Reaction Terminology (WHOART) tienen como fin codificar la información relacionada con la farmacoterapia y de esta forma ser utilizada para realizar la farmacovigilancia(Sabogal Carmona et al., 2013).

Los descriptores WHOART con más aparición en los reportes de farmacovigilancia de los medicamentos seleccionados en Bogotá durante el periodo 2008 a 2018, siendo el descriptor más encontrado alteraciones generales con 130 reportes (26%), seguido de alteraciones de la piel y anexos con 129 (25,8%), en tercer lugar se encuentra alteraciones del sistema respiratorio con 93 reportes (18,6%), y en cuarto lugar se encuentra alteraciones del sistema gastrointestinal con 63 (12,6%), dando como total 500 descriptores, tal como se ve en la tabla 5.

8 (100%)

1 (100%)

2 (100%)

144 (93,506%)

2 (100%)

42 (89,362%)

6 (75%)

2 (100%)

7 (100%)

2 (1,299%)

2 (25%)

7 (4,545%)

1 (0,649%)

5 (10,638%)

120

150

Agalsidasa alfa Agalsidasa beta Alglucosidasa alfa Asparaginasa Estreptoquinasa Idursulfasa Imiglucerasa Laronidasa Tenecteplasa Numero de reportes N/A N/C

PRM

SRAM

p. 48

Tabla 7. Clasificación por descriptores WHOART de los reportes notificados al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria distrital de salud de Bogotá D.C de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados en el periodo 2008-

2018.

WHOART

Reportes Porcentaje Alteraciones generales

130

Alteraciones de la piel y anexos

129

25,8

Alteraciones del sistema respiratorio

18,6

Alteraciones del sistema gastrointestinal

12,6

Alteraciones cardiovasculares generales

5,6

Alteraciones del sistema nervioso central y periférico

2,6

Alteraciones del sistema urinario

Alteraciones psiquiátricas

Alteraciones en el sitio de administración

1,2

Alteraciones vasculares (extra cardiacas)

Alteraciones metabólicas y nutricionales

Alteraciones mio-endo-pericardicas y valvulares

0,4

Términos para eventos secundario

0,4

Alteraciones de los mecanismos de resistencia

0,2

Alteraciones del sistema hepatobiliar

0,2

Alteraciones auditivas y vestibulares

0,2

Alteraciones de la visión

0,2

Los descriptores alteraciones generales y alteraciones de la piel y anexos, estos representan más del cincuenta por ciento del total, en estos se ven registrados como subcategoría varias reacciones que se pueden asociar según la literatura a una reacción del sistema inmune hacia estas sustancias, tal como es el caso de reacción alérgica, hipersensibilidad, rash, prurito, entre otras, esto se puede explicar con una posible inmunogenicidad hacia estos medicamentos biológicos la cual es bastante evidente (Dingman & Balu-Iyer, 2018).

p. 49

5.7. Subclasificación WHOART

Tabla 8. Clasificación por descriptores WHOART SUB de los reportes notificados al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria distrital de salud de Bogotá D.C de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados en el periodo 2008-

2018.

WHOART-SUB

Cantidad Porcentaje Edema

6,6

Eritema

5,6

Rash

5,6

dolor torácico

4,4

Erupción

4,4

Disnea

4,2

Taquicardia

3,4

Fiebre

2,8

Prurito

2,8

Abdomen, dolor

2,6

Tos

2,4

Hipotensión

2,4

Emesis

2,2

Cianosis

Palidez

Hipersensibilidad

1,8

Oxygen saturation decreased

1,8

Alergia

1,8

Hipoxia

1,6

Respiración, dificultad

1,4

Muerte

0,4

Para los descriptores WHOART-SUB se muestran los 20 más frecuentes, que en su mayoría son efectos de tipo auto inmune, estos representan un alto porcentaje en con respecto al número de reportes y la cantidad de veces que se presentó, en estos se ven registrados varias reacciones de tipo alergia, hipersensibilidad, fiebre, rash, prurito, esto se puede explicar desde un punto de vista por condiciones de inmunogenicidad y una posible resistencia a la terapia, también es verídico que

p. 50

estas reacciones tienen su demostración a nivel cutáneo, tal y como se encuentra en la literatura (Carrascosa, 2012).

Por otro lado, tenemos reacción de sensibilidad o alteración de los sentidos como la cefalea, la disnea, taquicardia, disnea entre los más comunes, lo que demuestra que también a ciertos niveles de exposición son capaces de alterar o provocar problemas a nivel cardio vascular y generales (Carrascosa, 2012).

5.8. Tipo de RAM

La clasificación de las RAM se hace de forma alfabética para los 213 casos que corresponden, de los cuales 166 (77,934%) son B, 45 (21,127%) son A, y 2 son C (0,939%), tal como se observa en la gráfica 12.

Gráfica 11. Distribución de RAM en los reportes de farmacovigilancia de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

En la incidencia en cuanto a la clasificación de las RAM de los reportes de farmacovigilancia del programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C de todos los medicamentos seleccionados, se observa que: A

21,127% (45)

77,934% (166)

0,939% (2)

p. 51

• La mayoría pertenecen a la clasificación B que pertenece “bizarre” o en

español raro o inusual los cuales no suelen ser esperados y por lo general se asocia a síntomas tipo alergia, hipersensibilidad y factores asociados al paciente a tratar (Sabogal Carmona et al., 2013)

• Seguido por los de categoría A o “augmented” los cuales son esperados y

están asociados al mecanismo de acción de fármaco, pero que no es la base de su aplicación farmacológica (Sabogal Carmona et al., 2013)

• Por último se obtuvo los tipo C o “chronic” son aquellos que están

relacionados con el uso de un medicamento durante un periodo prolongado de tiempo (Sabogal Carmona et al., 2013).

Profundizando en lo anterior, para cada uno de los medicamentos seleccionados se tienen diferentes reportes, que se muestran en la gráfica 13. Para la agalsidasa alfa los reportes son tipo B (4 casos) son diferentes en cada uno, un ejemplo de estos son creatinina aumentada o fiebre, los reportes tipo A (4 caso) fueron los síntomas similares a la gripa, como lo son la fiebre, rinorrea y tos. En el caso de agalsidasa beta, su caso fue de tipo B siendo esta dificultad respiratoria. Para alglucosidasa se reportó astenia, taquicardia y diarrea, correspondiendo a RAM tipo B, con lo anterior se puede observar que la mayor cantidad de casos son de tipo B para el tratamiento de la enfermedad de Fabry con tratamiento de reemplazo enzimático, y en ambos casos están muy ligados al componente de inmunogenicidad (Vedder et al., 2008). Para asparaginasa se obtuvo que 125 casos (86,806%) son tipo B, siendo las más comunes reacciones de hipersensibilidad y alergia, rash y diferentes tipos de edema, mientras los tipo A fueron 18 casos (12,500%) obteniendo como los más comunes disminución de fibrinógeno plasmático y pancreatitis. El caso tipo C (0,694%) fue relacionado a la aparición de habones, este comportamiento tan marcado en la aparición de RAM tipo B esta explicado en la literatura por la inmunogenicidad que generan los medicamentos proteicos en especial aquellos de origen enzimático como en este caso (Dingman & Balu-Iyer, 2018; Marini et al.,

2017).

p. 52

Para estreptoquinasa el caso tipo B fue relacionado con purpura, mientras que el caso tipo A con una hemorragia gastrointestinal. Imiglucerasa presenta solo casos tipo B y su reacción más común fue el dolor torácico. Con respecto a laronidasa los reportes fueron tipo B y su manifestación fue insomnio y neumonía. Los resultados obtenidos para tenecteplasa fueron 2 RAM tipo B, obteniendo como resultado la muerte, en cambio las tipo A tuvieron como reacción principal algún tipo de hemorragia.

Idursulfasa reporta 23 casos (56,098%) de RAM tipo B cuyas reacciones más comunes son erupción cutánea y cefalea. Los RAM tipo A obtenidos fueron 17(41,463%) con síntomas como fiebre y disnea, la aparición de los reportes tipo B en este medicamento están ligadas al uso prolongado, lo que según la literatura genera inmunogenicidad (Muenzer, Burton, Harmatz, Botha, & Kampmann, 2019).

Gráfica 12. Tipo de RAM por medicamento derivado de enzima seleccionado en los reportes de farmacovigilancia durante el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

4 (50%)

18 (12,500%)

1 (50%)

17 (41,463%)

5 (71,429%)

4 (50%)

1 (100%)

2 (100%)

125 (86,806%)

1 (50%)

23 (56,098%)

6 (100%)

2 (100%)

2 (28,571%)

1 (0,694%)

1 (2,439%)

100

110

120

130

Agalsidasa alfa Agalsidasa beta Alglucosidasa alfa Asparaginasa Estreptoquinasa Idursulfasa Imiglucerasa Laronidasa Tenecteplasa Numero de reportes C B A

p. 53

5.9. Gravedad

Antes de analizar la gravedad de determinado caso, es necesario tener en cuenta que las características de las reacciones y el contexto de esta. Principalmente porque esta debe ser clasificada como leve, si es una condición que no afecta las condiciones del paciente y se puede mantener el tratamiento, en un evento moderado se observa que el paciente prolonga su estadía en la hospitalización o requiere una observación asistencial, el evento se distingue por que la reacción requiere la suspensión del tratamiento y un acompañamiento asistencial. Por último, están en los eventos serios o graves los cuales se caracterizan por poner en riesgo la vida, como ocasionar lesiones permanentes, situaciones de incapacidad y finalmente algunos terminan en muerte. (Sabogal Carmona, Diaz Rodriguez, & Espinosa Espinosa, 2013) Partiendo de la situación anterior se obtuvo que, al analizar se presenta muchas reacciones de gravedad no serio moderado, este dato se debe a que muchas reacciones fueron de tipo rash y prurito.

Por otro lado, la segunda gravedad más frecuente fue de tipo serio o grave, ya que presentaron reacciones de tipo shock anafiláctico, hubo tres casos de muerte donde la sospecha de RAM fue probable por el uso del medicamento. (Sabogal Carmona, Diaz Rodriguez, & Espinosa Espinosa, 2013) Los casos tipo leve tiene un porcentaje de 12,558% que equivale a 27 reportes aproximadamente, en donde se presentaron reacciones que no necesitaron de suspender el tratamiento, entre ellas están las reacciones de escalofrío, fiebre y tos entre otras. Simplemente la reacción no llevo a problemas mayores como la hospitalización o interrupción del tratamiento. (Sabogal Carmona, Diaz Rodriguez, & Espinosa Espinosa, 2013)

p. 54

Gráfica 13. Distribución de la gravedad de los reportes de farmacovigilancia de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

Según el grafico 14, se muestra la cantidad de reportes por cada ítem y la seriedad de estos mismos, por lo que se llega a que asparaginasa tiene más reportes no serios leves gracias a que en su mayoría las respuestas fueron de auto inmune donde se presentó lo que se ha descrito con anterioridad en la parte de inmunogenicidad.

En el caso de idursulfasa sucede lo mismo las reacciones fueron de tipo serio no moderado debido a la inmunogenicidad (Carrascosa, 2012). En los casos serios como los de tenecteplasa donde hubo dos muertos donde la causa fue un tromboembolismo pulmonar y hubo taponamiento de vías respiratorias, cuya reacción fue de tipo definitivo se debe a que al administrar el medicamento, el cuerpo asimila esta reacción como un rechazo, generando trombos como respuesta de inmunogenicidad provocando la muerte de los pacientes, considerándose como reacción de alto riesgo (Carrascosa, 2012).

GRAVE

32,093% (69)

MODERADO

55,349% (119)

LEVE

12,558% (27)

p. 55

Gráfica 14. Gravedad de los reportes de farmacovigilancia por medicamento derivado de enzima seleccionado en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

5.10. Seriedad

Para el análisis de la seriedad se toma como base solo aquellos reportes que tengan como gravedad tipo serio-grave, los cuales cuentan en total con 59 reportes, de estos 21 (35,593%) son un evento o reacción de importancia médica, 17 (28,814%) son potencialmente mortales, 18 (30,508%) requieren hospitalización o prolongan el tiempo de hospitalización y 3 (5,085%) resultan en la muerte, tal y como se observa en la gráfica 15.

3 (37,5%)

52 (36,364%)

1 (50%)

10 (23,810%)

3 (42,857%)

4 (50%)

1 (100%)

1 (50%)

69 (48,252%)

1 (50%)

31 (73,810%)

7 (87,5%)

2 (100%)

3 (42,857%)

1 (12,5%)

1 (50%)

22 (15,385%)

1 (2,381%)

1 (12,5%)

1 (14,286%)

Agalsidasa alfa Agalsidasa beta Alglucosidasa alfa Asparaginasa Estreptoquinasa Idursulfasa Imiglucerasa Laronidasa Tenecteplasa Número de reportes

LEVE

MODERADO

GRAVE

p. 56

La distribución en los diferentes medicamentos es, para agalsidasa alfa 1 (3,333%) es un evento o reacción de importancia médica, 2 (66,667%) requieren hospitalización o prolongan el tiempo de hospitalización. Para asparaginasa 18 (43,902%) son un evento o reacción de importancia médica, 14 (34,146%) son potencialmente mortales y 9 (21,951%) son Requieren hospitalización o prolongan el tiempo de hospitalización. Para estreptoquinasa 1 (100%) Requieren hospitalización o prolongan el tiempo de hospitalización. Para idursulfasa 2 (20%) son un evento o reacción de importancia médica, 1 (10%) son potencialmente mortales, 6 (60%) requieren hospitalización o prolongan el tiempo de hospitalización y 1 (10%) resulta en la muerte. Imiglucerasa solo presenta 1 caso (100%) potencialmente mortal. Por ultimo tenecteplasa reporta 1 (3,333%) caso de potencialmente mortal y 2 casos (66,667%) de resulta en la muerte, estas muertes se explican al estar asociadas al género femenino, ya que ellas tienen una mayor probabilidad de hemorragias fulminantes (Vermeer, 2001), tal y como se observa en la gráfica 16.

Es un evento o reacción de importancia médica

35,593% (21)

Potencialmente mortal

28,814% (17)

Requieren hospitalización o prolongan el tiempo de hospitalización

30,508% (18)

Resulta en la muerte

5,085% (3)

p. 57

Gráfica 16. Seriedad de los reportes de farmacovigilancia de gravedad serio-grave por medicamento derivado de enzima seleccionado en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

5.11. Causalidad

La causalidad o la etiología de las reacciones, adversas buscan dar con el origen de la reacción adversa, o la posibilidad que tiene el medicamento para generarla. Se han implementado varios algoritmos entre ellos para este caso se implementó el de Naranjo. Este algoritmo es una secuencia lógica y finita que permite la reproducibilidad de los datos en la etiología de la reacción adversa, siendo clasificada como, posible, improbable, probable y definitiva. (Sabogal Carmona, Diaz Rodriguez, & Espinosa Espinosa, 2013). Esta causalidad también puede ser clasificada como no evaluable e clasificado o condicional y no clasificado, dependiendo de la descripción o los datos del caso.

En la gráfica 18 se observa que, de acuerdo con los tipos de reacciones adversas, el que más se reprodujo de acuerdo con el algoritmo fue, el tipo de causalidad

1 (33,333%)

18 (43,902%)

2 (20%)

14 (34,146%)

1 (10%)

1 (100%)

1 33,333%)

2 (66,667%)

9 (21,951%)

1 (100%)

6 (60%)

1 (10%)

2 (66,667%)

NUMERO DE REPORTES

Es un evento o reacción de importancia médica Potencialmente mortal Requieren hospitalización o prolongan el tiempo de hospitalización Resulta en la muerte

p. 58

posible. (Hay que recordar que el algoritmo de Naranjo consta de 10 preguntas y de una puntuación de 0 a 9 y que dependiendo el puntaje se da el tipo de causalidad). Una causalidad posible se logra mediante un puntaje entre 1 y 4, mientras. Lo que quiere decir que, en el transcurso de administración de estos medicamentos, es muy probable que se presente alguna anomalía o reacción al paciente, entre estas situaciones se destacan reacciones tipo alergia, rash prurito, dolor etcétera. Luego Sigue la causalidad probable, para que un evento se defina en este tipo, tiene que la reacción este reportada por parte del fabricante y en la literatura del medicamento, en ellos se asocia que el medicamento induce a que se presente la reacción, en ellas se encuentran, hemorragias, algunos tipos de coagulopatías, inmunogenicidad entre otros. (Sabogal Carmona, Diaz Rodriguez, & Espinosa Espinosa, 2013) Por último, está la causalidad definitiva, es aquel seguimiento de la reacción donde el puntaje según Naranjo tiene que ser mayor a nueve, donde se encontraron reacciones en la cual se reporta en literatura y hay una alta certeza de que el medicamento desencadene ese tipo de reacción.

En algunos casos se destacan en tenecteplasa, tromboembolismo pulmonar o alveolar debido al tipo de patología.

Gráfica 17. Distribución de la causalidad de los reportes de farmacovigilancia de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

Definida

16,000%

Probable

39,000%

195

Posible

42,800%

214

Improbable

0,200%

Condicional/no clasificada

0,200%

Inclasificable

1,800%

p. 59

En la segunda parte como se muestra en la gráfica 18, se describe que los tipos de causalidad se van a distribuir de mejor manera, a medida que el número de casos aumento, es decir se va a haber una mejor distribución de los datos. Es decir, a medida que se incrementa el uso, se va observando que probabilidad hay de aumentar la reacción adversa o el riesgo que genera el uso de estos medicamentos (Carrascosa, 2012).

Gráfica 18. Causalidad de las RAM por medicamento derivado de enzima seleccionado en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

5.12. Comparación según tipo de enfermedad

LEUCEMIA

Los 154 casos de reportes de asparaginasa se reportaron para el tratamiento en las siguientes enfermedades, leucemia linfoide aguda con 119 casos y otras leucemias

32 13,618%

2 0,851%

63 26.808%

4 1.702%

1 0.426%

7 2,979%

1 0.426%

44 18,723%

37 15,745%

4 1,702%

3 1,277%

1 0,426%

1 0.426%

6 2,553%

2 0,851%

Agalsidasa alfa Agalsidasa beta Alglucosidasa alfa Asparaginasa Estreptoquinasa Idursulfasa Imiglucerasa Laronidasa Tenecteplasa Numero de reportes No evaluable/ Inclasificado Condicional/no claisificado Improbable Posible Probable Definitiva

p. 60

con un total de 35 casos, los reportes obtenidos del PDFV para este medicamento indican que no fue utilizado concomitantemente con otros, para el tratamiento de este tipo de neoplasia.

Gráfica 19. leucemias tratadas con asparaginasa en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

Se encontró como resultado 96 casos (62,338%) para el sexo masculino y 58 casos (37,662%) para el sexo femenino. Los eventos adversos más comunes en hombres fueron reacciones alérgicas, reacciones en el sitio de infusión, Problemas hematológicos y coagulopatías, mientras que en las mujeres fueron reacciones alérgicas, reacciones en el sitio de infusión y afecciones en el sistema respiratorio, como disnea o apnea. Se debe destacar que todos los reportes de asparaginasa pertenecen a aquellas que son obtenidas de la E. coli.

LLA

77,273% (35)

Otras leucemias

22,727% (119)

p. 61

Gráfica 20. Distribución de sexos en los reportes de asparaginasa en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

La leucemia linfoide aguda se presenta mucho en la población pediátrica hasta la adolescencia, en Colombia al año se reportan 2080 nuevos casos al año que son correspondiente a la población pediátrica, lo que explica porque no es común encontrar casos en personas mayores a 25 años (Vizcaíno et al., 2016). Gráfica 21. Distribución de edades en los reportes de asparaginasa en el periodo 2008-

2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

(62,338%)

58 (37,662%)

100

MA S C ULINO

F E ME NINO

NÚMERO DE REPORTES

55 (37,714%)

35 (22,727%)

37 (24,026%)

16 (10,390%)

1 (0,649%)

9 (5,844%)

0-5

6-10

11-15

16-20

21-25

31-35

No especificado Número de reportes

p. 62

125 casos (86,806%) son tipo B, siendo las más comunes reacciones de

hipersensibilidad y alergia, rash y diferentes tipos de edema, mientras los tipo A fueron 18 casos (12,500%) obteniendo como los más comunes disminución de fibrinógeno plasmático y pancreatitis. El caso tipo C (0,694%) fue relacionado a la aparición de habones después de reportar que solo se utiliza únicamente como medicamento asparaginasa.

Gráfica 22. Distribución de tipos de RAM en los reportes de asparaginasa en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

En los reportes de farmacovigilancia del PDFV de secretaria de salud de Bogotá, no se registran ni las marcas, ni los números de registro sanitario INVIMA para asparaginasa, por lo cual no se puede establecer una asociación de los eventos adversos a una determinada marca, aun así, se encuentra que existen a la fecha 3 registros sanitarios vigentes, para más información referirse a la tabla 5.

TROMBOLITICO

Entre los medicamentos que son utilizados como trombolítico, suman en total 9 casos en los que 7 son de tenecteplasa y 2 de estreptoquinasa. A

12,500% (18)

86,806% (125)

0,694% (1)

p. 63

Gráfica 23. Distribución de medicamentos derivados de enzimas seleccionados usados como trombolíticos en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

En tenecteplasa se observa que 3 casos (42,857%) pertenece a personas del sexo masculino, 4 casos (57,143%) a pacientes del género femenino. Siendo todos los reportes en mujeres de la tercera edad las que presentaron efectos adversos al medicamento, siendo este el evento más común de ellas la hemorragia cerebral al usar este medicamento y mientras que en los hombres fueron las hemorragias, obteniéndose un resultado similar al de la literatura(Vermeer, 2001). Los 2 casos de Estreptoquinasa son de sexo masculino, sus eventos más comunes fueron relacionados a desordenes de la coagulación como es el caso del purpura y el sangrado gastro intestinal, al haber tan pocos casos no se puede establecer una relación exacta con el sexo.

Estreptoquinasa

22,222% (2)

Tenecteplasa

77,778% (7)

p. 64

Gráfica 24. Distribución de sexo de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados usados como trombolíticos en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

Las edades que más reacciones presentan estos medicamentos son de 71 a 80 años, debido a que las enfermedades coronarias son más comunes en estas edades.

Gráfica 25. Distribución de rango edades de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados usados como trombolíticos en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

2 (100%)

3 (42,857%)

4 (57,143%)

E S T RE P T OQUINA SA

T E NE C T E P LAS A

NUMERO DE REPORTES

Masculino Femenino

1 (11,111%)

3 (33,333%)

2 (22,222%)

1 (11,111%)

56-60

71-75

76-80

81-85

No especificado Número de reportes Tenecteplasa Estreptoquinasa

p. 65

Los resultados obtenidos para tenecteplasa fueron 2 RAM tipo B, obteniendo como resultado la muerte, en cambio las tipo A tuvieron como reacción principal algún tipo de hemorragia. Para estreptoquinasa el caso tipo B fue relacionado con purpura, mientras que el caso tipo A con una hemorragia gastrointestinal. Gráfica 26. Distribución de tipos de RAM de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados usados como trombolíticos en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

En la actualidad no se cuenta con registro sanitario vigente para tenecteplasa, mientras que para estreptoquinasa existen 2 registros sanitarios vigentes, pero los reportes de farmacovigilancia del PDFV de secretaria de salud de Bogotá no registran ni marca, ni registro sanitario INVIMA, por lo cual impide realizar una asociación de los eventos adversos a una marca especifica.

ENFERMEDADES DE DEPÓSITO LISOSOMAL

El tercer grupo de enfermedades manejadas son enfermedades de depósito lisosomal, las cuales son enfermedades huérfanas y son tratadas con terapia de reemplazo enzimático con los siguientes medicamentos. Obteniéndose que para A

66,667% (6)

33,333% (3)

p. 66

Idursulfasa son 47 casos, Agalsidasa alfa 8 casos e imiglucerasa 8 casos, alglucosidasa alfa son 2 casos, laronidasa con 2 y agalsidasa beta 1 caso, dando un total de 68 reportes en PDFV de SDS de Bogotá.

Gráfica 27. Distribución de medicamentos derivados de enzimas seleccionados usados para terapia de reemplazo enzimático en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

El siguiente medicamento es Imiglucerasa, el cual cuenta con 2 casos (25%) para el sexo masculino y 6 casos (75%) para el sexo femenino, para las cuales su evento más común fue dolor torácico, en contraste el evento más común en los hombres fue dolor abdominal. La mayor incidencia en mujeres se puede dar debido al ciclo hormonal que presentan (Zimran et al., 2009).

Agalsidasa alfa

11,765% (8)

Agalsidasa beta

1,471% (1)

Alglucosidasa alfa

2,941% (2)

Idursulfasa

69,118% (47)

Imiglucerasa

11,765% (8)

Laronidasa

2,941% (2)

p. 67

Gráfica 28. Distribución de sexo de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados usados para terapia de reemplazo enzimático en el periodo 2008-

2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

Los medicamentos huérfanos seleccionados, presentan un mayor número de reportes, en las edades de 0 a 10 años, debido a que estas enfermedades suelen empezar sus manifestaciones a edades tempranas.

Gráfica 29. Distribución del rango de edades de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados usados para terapia de reemplazo enzimático en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

8 (100%)

1 (100%)

(97,872%)

2 (25%)

2 (100%)

1 (2,128%)

6 (75%)

NÚMERO DE REPORTES

Masculino Femenino

14 (20,588%)

18 (26,471%)

9 (13,235%)

7 (10,294%)

2 (2,941%)

4 (5,882%)

7 (10,294%)

1 (1,471%)

2 (2,941%)

0-5

6-10

11-15

16-20

21-25

31-35

36-40

46-50

71-75

No especificado Número de reportes

p. 68

Para la agalsidasa alfa los reportes tipo B (4 casos) son diferentes en cada uno, un ejemplo de estos son creatinina aumentada o fiebre, los reportes tipo A (4 caso) fueron los síntomas similares a la gripa, como lo son la fiebre, rinorrea y tos. En el caso de agalsidasa beta, su caso fue de tipo B siendo esta dificultad respiratoria. Para alglucosidasa se reportó astenia, taquicardia y diarrea, correspondiendo a RAM tipo B, con lo anterior se puede observar que la mayor cantidad de casos son de tipo B para el tratamiento de la enfermedad de Fabry con tratamiento de reemplazo enzimático, y en ambos casos según la literatura están muy ligados al componente de inmunogenicidad (Vedder et al., 2008).

La idursulfasa reporta 23 (56,098%) RAM tipo B cuyas reacciones más comunes son erupción cutánea y cefalea. Los RAM tipo A obtenidos fueron 17(41,463%) con síntomas como fiebre y disnea, la aparición de los reportes tipo B en este medicamento están ligadas al uso prolongado, lo que en consecuencia genera inmunogenicidad (Muenzer et al., 2019).

Gráfica 30. Distribución de tipos de RAM de los medicamentos derivados de enzimas seleccionados usados para terapia de reemplazo enzimático en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

Por ultimo se debe resaltar que para cada uno de los medicamentos usados para el tratamiento de deposito lisosomal, solo existe un registro sanitario INVIMA en el A

35,000% (21)

63,333% (38)

1,667% (1)

p. 69

país, por lo cual todos los eventos adversos encontrados están asociados a la única marca que exista para los diferentes medicamentos, se recomienda leer la tabla 5.

p. 70

6. CONCLUSIONES

• En los medicamentos derivados de enzimas seleccionados para este trabajo

se encontró que los descriptores frecuentes son edema, rash y eritema, relacionados generalmente con respuesta inmune del organismo.

• L-asparaginasa es el medicamento con mayor número de eventos adversos,

esto se asocia a que el medicamento es usado para el tratamiento de leucemias, siendo esta enfermedad el noveno cáncer más común en Colombia. La población con más efectos adverso fue la masculina en un rango de edades de 0-5 años, donde prevalecieron los RAM tipo B.

• La idursulfasa es el segundo medicamento más reportado, ya que, de los

medicamentos derivados de enzimas analizados en este documento para tratar enfermedades huérfanas, en la literatura se le asocia una mayor inmunogenicidad. La población más afectada fue la masculina en un rango de edad de los 0 a 10 años, con una mayor aparición de RAM tipo B.

• De los medicamentos agalsidasa alfa, agalsidasa beta, alglucosidasa,

estreptoquinasa, imiglucerasa e idursulfasa a pesar de que se pudieron analizar con los datos recogidos, se considera que para poder realizar una caracterización de los efectos adversos más profunda se necesitan información más detallada.

p. 71

7. SUGERENCIAS

Es importante hablar que en los reportes de farmacovigilancia del PDFV de la secretaria de salud de Bogotá, se debe fortalecer la calidad del reporte debido a que no se encuentran datos como, la edad, hay registros que no presentan la descripción completa del caso y sí se usaron más medicamentos diferentes al sospechoso, adicional varios casos en los que no se indicó el código CIE 10. Se debería hacer una profundización de la seguridad de los medicamentos biotecnológicos en especial aquellos que se usen en enfermedades de deposito lisosomal.

p. 72

8. BIBLIOGRAFIA

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p. 83

ANEXO 1: ARTICULO

CARACTERIZACIÓN DE REACCIONES ADVERSAS DE MEDICAMENTOS

DERIVADOS DE ENZIMAS OCURRIDAS EN BOGOTÁ D.C. DURANTE EL PERIODO

2008-2018

Autores: Cadena Romero Nicolas, Sabogal Carmona Juan Sebastián, Sánchez Triana Jhoan Nicolas Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales, UDCA, Facultad de Ciencias. Química Farmacéutica, Avenida Boyacá N°66 A – 61, Teléfono: 668 4700 Correo electrónico: ncadena@udca.edu.co Correo electrónico: jhoasanchez@udca.edu.co

RESUMEN

Uno de los avances más importantes de la medicina moderna es el desarrollo de la biología molecular con énfasis en genética, el avance ha sido tan importante que hoy en día se pueden aislar enzimas, como lo son agalsidasa Alfa, agalsidasa Beta, Alglucosidasa, Asparaginasa, Estreptoquinasa, Idursulfasa, Imiglucerasa, Laronidasa y Tenecteplasa. Estos medicamentos son usados para terapia de reemplazo enzimático, antineoplásico y trombolítico, por lo cual es necesario realizar un estudio de farmacovigilancia, en el cual se analizó las diferentes reacciones adversas a estos.

De acuerdo con la información recolectado se obtuvo 231 casos, en los cuales presentaron

4 PRM y 227 RAM, la mayor incidencia se presenta en hombres, donde una cantidad

significativa de los casos se encuentran en un rango de edad entre 0 a 5 años, también en la mayoría de los casos se determinó reacciones asociadas a respuesta inmune. Palabras Clave:

agalsidasa Alfa, agalsidasa Beta, Alglucosidasa, Asparaginasa, Estreptoquinasa, Idursulfasa, Imiglucerasa, Laronidasa, Tenecteplasa, inmunogenicidad, farmacovigilancia.

ABSTRACT

One of the most important advances in modern medicine is the development of molecular biology with an emphasis on genetics, the advance has been so important that today enzymes can be isolated, such as agalsidase Alfa, agalsidase Beta, Alglucosidase, Asparaginase, Streptokinase, Idursulfase, Imiglucerase, Laronidase and Tenecteplase. These drugs are used for enzymatic, antineoplastic and thrombolytic replacement therapy, for which it is necessary to conduct a pharmacovigilance study, in which the different adverse reactions to them were analyzed.

The information collected were 231 cases, in which they presented 4 PRM and 227 RAM, the highest incidence occurs in men, where a significant number of cases are in an age range between 0 to 5 years old. In most cases, reactions associated with an immune response were determined.

p. 84

Keywords: agalsidase Alfa, agalsidase Beta, Alglucosidase, Asparaginase, Streptokinase, Idursulfase, Imiglucerase, Laronidase, Tenecteplase, immunogenicity, pharmacovigilance.

INTRODUCCIÓN

Se pretende conocer las características de los efectos adversos, la incidencia de estos, la población afectada. Los medicamentos biológicos son definidos en Colombia por el Instituto nacional de vigilancia de medicamentos y alimentos (INVIMA) en el decreto 1782 del año 2014 como “medicamentos derivados de organismos, células vivas o sus partes. Se pueden obtener de fuentes tales como tejidos o células, componentes de la sangre humana o animal (como antitoxinas y otro tipo de anticuerpos, citoquinas, factores de crecimiento, hormonas y factores de coagulación), virus, microorganismos y productos derivados de ellos como las toxinas. Estos productos son obtenidos con métodos que comprenden, pero no se limitan a cultivo de células de origen humano o animal, cultivo y propagación de microorganismos y virus, procesamiento a partir de tejidos o fluidos biológicos humanos o animales, transgénesis, técnicas de Ácido Desoxirribonucléico (ADN) recombinante, y técnicas de hibridoma.

Los medicamentos que resultan de estos tres últimos métodos se denominan biotecnológicos” (INVIMA, 2014). Por otra parte, el

INVIMA

define medicamentos biotecnológicos como “un subconjunto especial de los medicamentos de origen biológico, que comprenden una amplia variedad de medicamentos, y que además usan información genética y tecnologías especiales para que las células actúen como fábrica de sustancias para luego convertirlas en medicamentos mientras que los medicamentos de origen biológico se producen mediante procesos más sencillos sin uso de información genética”

(INVIMA, 2016).

Entre los medicamentos biotecnológicos se encuentran aquellos derivados de enzimas.

En Colombia se venden medicamentos derivados de enzimas, de los cuales se seleccionaron los siguientes: agalsidasa alfa, agalsidasa beta, alglucosidasa alfa, asparaginasa, estreptoquinasa, idursulfasa, imiglucerasa, laronidasa y tenecteplasa, sobre estos medicamentos se revisa la base de datos del INVIMA para determinar los de registros sanitarios vigentes. Debido a la gran cantidad de efectos adversos que presentan estos medicamentos, se realizara un estudio de farmacovigilancia en Bogotá sobre los tipos de efectos adversos y las RAM que se presentan con mayor frecuencia en

p. 85

Bogotá, para establecer un registro adecuado sobre las poblaciones vulnerables.

Metodología

Tipo de estudio Esta investigación se desarrollada de forma descriptiva retrospectiva transversal con el fin de generar una descripción sobre el reporte del SIVIGILA para los medicamentos derivados de enzimas.

Los datos son analizados a través de Excel y los resultados son divulgados en un artículo con el propósito de que sea publicado

Selección de muestras La investigación se lleva a cabo en la ciudad de Bogotá D.C. comprendido entre el 2008 al 2017 evaluando los reportes presentados sobre los efectos adversos de los medicamentos derivados de enzimas al

SIVIGILA

Selección de variables DCI, Fecha del reporte, Sexo (Femenino, Masculino) Periodo de tiempo establecido (2008-2018) Tipo de RAM (A,B,C,D,E,F) Seriedad, Causalidad, Efecto adverso.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Del programa distrital de fármacovigilancia (PDFV) de la secretaria distrital de salud (SDS) de Bogotá se obtuvieron 235 reportes de los cuales se rechazaron 4, debido a que no se encontraban diligenciados apropiadamente o no reportaban los datos suficientes para ser analizados. De los reportes obtenidos 8 (3,463%) pertenecen a agalsidasa alfa, 1 (0,433%) a agalsidasa beta,

(0,866%)

a alglucosidasa alfa, 154 (66,667%) a asparaginasa,

(0,866%)

a estreptoquinasa,

(20,346%)

a idursulfasa, 8 (3,463%) a imiglucerasa, 2 (0,866%) a laronidasa y 7 (3,030%) a tenecteplasa, como se observa en la gráfica 1.

Gráfica 1. Distribución de casos reportados por medicamento en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

Número de reportes por año El incremento de la segunda mitad del periodo seleccionado es dado por causas como, facilidad de obtener o acceder al medicamento, lo que incremento el número reportes de farmacovigilancia por estándares de cumplimiento y vigilancia de estos, esto se debe gracias a un comunicado del INVIMA en el año 2014, donde autoriza al personal de salud y a cualquier persona a reportar sucesos (incidentes o eventos) que estén asociados al uso de medicamentos.

(INVIMA, 2012)

En la gráfica 2 se muestra de manera detallada el porcentaje de reportes con Agalsidasa alfa

3,463% (8)

Agalsidasa beta

0,433% (1)

Alglucosidasa alfa

0,866% (2)

Asparaginasa

66,667% (154

)

Estreptoquin asa

0,866% (2)

Idursulfasa

20,346% (47)

Imiglucerasa

3,463% (8)

Laronidasa

0,866% (2)

Tenecteplasa

3,030% (7)

p. 86

respecto al año, siendo 2015 el año donde más se registraron reportes, en el 2009 no se reportó suceso frente al uso de estos medicamentos en terapia de remplazo enzimático, tratamiento trombolítico o tratamiento de leucemias.

En el 2015 se registro el siguiente número de reportes asparaginasa con 28 reportes

(49.123%),

(35,088%)

correspondieron con idursulfasa,

(8,772%) 3 (5,263%) más a imiglucerasa, los reportes de agalsidasa alfa y 1 (1,754%) de tenecteplasa. Siendo el mayor número de reportes. Esto va ligado a las incidencias que tiene estas enfermedades.

Gráfica

Porcentaje de reportes de farmacovigilancia por año en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

Número de reportes por sexo La mayor incidencia fue en el sexo masculino, esto se debe a que agalsidasa alfa, agalsidasa beta, alglucosidasa alfa, idursulfasa e imiglucerasa son medicamentos para el tratamiento de enfermedades huérfanas que están ligadas al gen X, por lo tanto, estas son enfermedades que tienen una mayor incidencia en el sexo masculino. Esta mayor probabilidad en los hombres no hace a las mujeres inmunes a dichas enfermedades, ya que ellas pueden ser tanto portadoras como afectadas por estas enfermedades (García Díaz, J.D.|Mesa Latorre, J.M.|Corps Fernández, D.|Valbuena Parra, A, 2016).

Por otra parte, en los reportes que se hallaron respuesta sin especificar, debido a que las personas que diligenciaron el reporte no detallaron el sexo del paciente, lo cual puede llevar a sesgos en los datos. Gráfica 3. Distribución de sexos en los reportes de farmacovigilancia en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

Número de reportes por edad El rango de edad se encuentra entre 0 y

83 años en el cual se hayan los siguientes

datos distribuidos así: En el rango de 0 a

5 años hay un total de 69 que representan

el (29.870%), luego entre 6 y 10 años hay

53 casos que equivalen al 22.944 %. Entre

11 a 15 años hay 46 casos que

representan 19,91% sigue el rango de 16 a 20 con 9.957% que son equivalentes a

23 casos, entre los rangos de 21 a 85 años

0,866 %

(2)

0,433 %

(1)

2,597 %

(6)

9,091 %

(21)

7,359 %

(17)

22,944 %

(53)

24,675 %

(57)

14,719 %

(34)

6,061 %

(14)

11,255 %

(26)

0,000

5,000

10,000

15,000

20,000

25,000

Porcentaje

2008

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

2017

2018

Masculino

69,264%

(159)

Femenino

30,736%

(69)

Sin especificar

0,000% (3)

p. 87

se presentan 28 casos que equivalen al 10,319% de los casos y otros 12 casos que valen 5,196% par aun total de 100% que equivalen a 235 reportes. En las edades más tempranas se ve la incidencia del uso de los medicamentos se da de acuerdo con el tipo de enfermedad a tratar, es decir en terapias pediátricas de los nueves medicamentos, asparaginasa y idursulfasa son los medicamentos con más reportes y sus indicaciones son la leucemia linfoide aguda y síndrome de Hunter, los cuales tienen mayor incidencia. La leucemia linfoide aguda se presenta mucho en la población pediátrica hasta la adolescencia, en Colombia al año se reportan 2080 nuevos casos al año que son correspondiente a la población pediátrica, lo que explica porque no se encuentra casos sobre personas de mayor a 25 años (Vizcaíno, Lopera, Martínez, De los Reyes, & Linares, 2016).

Continuando, está por otro lado el síndrome de Hunter la cual es padecía por niños menores de 15 años, su desarrollo comienza entre los dos y cuatro años. Por último, están las demás enfermedades, como Gaucher que es tratada con imiglucerasa, se desarrolla en pacientes pediátricos, agalsidasa se usa para tratar el síndrome de Fabry el desarrollo de la enfermedad se da en la infancia y por último esta la estreptoquinasa y el tenecteplasa que se usan en ACV o problemas en la sangre como el tromboembolismo (García Díaz, J.D.|Mesa Latorre, J.M.|Corps Fernández, D.|Valbuena Parra, A, 2016).

Gráfica 4. Distribución de rango de edades en los reportes en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

Tipo de caso Como se puede ver en la gráfica 5, la mayoría de los reportes fueron eventos con 219 casos (94,805%) es decir que se produjo un daño involuntario a los pacientes tratados con estos medicamentos, la mayoría de estos no fueron esperados, ya que estaban asociados a reacciones alérgicas o de hipersensibilidad, lo cual va de acuerdo con el hecho de que todos estos medicamentos generan en el tiempo inmunogenicidad, lo que se sabe que causa un incremento en la respuesta inmune a dichas sustancias y por lo tanto el incremento de aparición de reacciones adversas (Dingman & Balu-Iyer, 2018; Sauna, Lagassé, Pedras-Vasconcelos, Golding, & Rosenberg, 2018). Solo se detectó 1 incidente (0,433%), es decir se generó una molestia en el paciente sin causarle daño al mismo, los demás casos fueron aquellos que no brindaron información suficiente, se dio información que no corresponde a la descripción de la o no se diligencio la descripción de la reacción y por esto se ubican en las categorías N/C (3,030%) y N/A (1,732%). Gráfica 5. Distribucion por tipo de caso de los reportes de farmacovigilancia en el periodo 2008-

69 (29,870%)

53 (22,944%)

46 (19,913%)

23 (9,957%)

3 (1,299%)

5 (2,165%)

4 (1,7132%)

7 (3,030%)

1 (0,433%)

4 (1,732%)

2 (0,866%)

12 (5,196%)

0- 5

6- 10

11 - 15

16 - 20

21 - 25

31 - 35

36 - 40

46 - 50

56 - 60

71 - 75

76 - 80

81 - 85

NO E S P E C IF IC ADO

NUMERO DE REPORTES

RANGO DE EDAD

p. 88

2018 en el programa de farmacovigilancia de

secretaria de salud de Bogotá

Tipo de reporte En la gráfica 10, se detallan las siguientes variable, no clasifica (N/C), no aplica (N/A), sospecha de reacción adversa al medicamento

(SRAM)

y problema relacionado con el medicamento o error de medicación (PRM), del total de los casos

214

fueron

SRAM,

con un porcentaje de

92,6%,

(1,732%)

reportes fueron considerados PRM por el uso incorrecto del medicamento, 7 fueron considerados N/C, mientras 6 fueron considerados N/A ya que no describieron los síntomas y no había ningún dato que fuese confirmatorio o concluyente. Cabe decir que estas últimas tres variables aportan un 7,4 % en el total de los datos.

Gráfica 6. Distribución por tipo de reporte de farmacovigilancia en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

Clasificación por descriptores WHOART Los descriptores WHOART con más aparición en los reportes de farmacovigilancia de los medicamentos seleccionados en Bogotá durante el periodo 2008 a 2018, siendo el descriptor más encontrado alteraciones generales con 130 reportes (26%), seguido de alteraciones de la piel y anexos con 129 (25,8%), en tercer lugar se encuentra alteraciones del sistema respiratorio con

93 reportes (18,6%), y en cuarto lugar se

encuentra alteraciones del sistema gastrointestinal con 63 (12,6%), dando como total 500 reportes, tal como se ve en la tabla 1.

Los descriptores alteraciones generales y alteraciones de la piel y anexos, estos representan más del cincuenta por ciento del total, en estos se ven registrados como subcategoría varias reacciones que se pueden asociar a una reacción del sistema inmune hacia estas sustancias, tal como es el caso de reacción alérgica, hipersensibilidad, rash, prurito, entre otras, esto se puede explicar con una posible inmunogenicidad hacia estos medicamentos biológicos la cual es bastante notoria (Dingman & Balu-Iyer,

2018).

Tabla 1. Descriptores WHOART más encontrados en los reportes notificados al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria distrital de salud de Bogotá D.C de los medicamentos seleccionados en el periodo 2008-2018.

WHOART

Reportes Porcentaje Alteraciones generales

130

Alteraciones de la piel y anexos

129

25,8

Evento

94,805%

(219)

Incidente

0,433%

(1)

N/C

3,030%

(7)

N/A

1,732%

(4)

SRAM

92,641%

(214)

PRM

1,732%

(4)

N/C

3,030%

(7)

N/A

2,597%

(6)

p. 89

Alteraciones del sistema respiratorio

18,6

Alteraciones del sistema gastrointestinal

12,6

Subclasificación WHOART Los descriptores sub en su mayoría son efectos de tipo auto inmune, estos representan un alto porcentaje en con respecto al número de reportes y la cantidad de veces que se presentó, en estos se ven registrados como subcategoría varias reacciones de tipo alergia, hipersensibilidad, fiebre, rash, prurito, etcétera, esto se puede explicar desde un punto de vista por condiciones de auto inmunogenicidad y una posible resistencia a la terapia, también es verídico que estas reacciones tienen su demostración a nivel cutáneo (Carrascosa,

2012).

Tabla

Descriptores WHOART-sub más encontrados en los reportes notificados al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria distrital de salud de Bogotá D.C de los medicamentos seleccionados en el periodo 2008-

2018.

WHOART-SUB

Cantidad Porcentaje Edema

6,6

Rash

5,6

Eritema

5,6

Disnea

4,2

taquicardia

3,4

Tipo de RAM La clasificación de las RAM se hace de forma alfabética para los 213 casos que corresponden, de los cuales

166

(77,934%) son B, 45 (21,127%) son A, y

2 son C (0,939%), tal como se observa en

la gráfica 7.

La mayor aparición de RAM tipo B, esta dada por una respuesta inmune, la cual esta respondida por que los medicamentos de origen biológico tienden a generar inmunogenicidad (Carrascosa,

2012).

Gráfica 7. Distribución de RAM en los reportes de farmacovigilancia en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

Gravedad Partiendo de la situación anterior se obtuvo que, al analizar se presenta muchas reacciones de gravedad no serio moderado, este dato se debe a que muchas reacciones fueron de tipo rash y prurito.

Por otro lado, la segunda gravedad más frecuente fue de tipo serio-grave, ya que presentaron reacciones de tipo shock A

21,127% (45)

77,934% (166)

0,939%

(2)

p. 90

anafiláctico, hubo tres casos de muerte donde la sospecha de RAM fue probable por el uso del medicamento. (Sabogal Carmona, Diaz Rodriguez, & Espinosa Espinosa, 2013) Los casos no serio-leve tiene un porcentaje de 12% que equivale a 28 reportes aproximadamente, en donde se presentaron reacciones que no necesitaron de suspender el tratamiento, entre ellas están las reacciones de escalofrío, fiebre y tos entre otras. Simplemente la reacción no llevo a problemas mayores como la hospitalización o interrupción del tratamiento. (Sabogal Carmona, Diaz Rodriguez, & Espinosa Espinosa, 2013) Gráfica 8. Distribución de la gravedad de los reportes de farmacovigilancia en el periodo 2008-

2018 en el programa de farmacovigilancia de

secretaria de salud de Bogotá

Seriedad Para el análisis de la seriedad se toma como base solo aquellos reportes que tengan como gravedad tipo serio-grave, los cuales cuentan en total con 59 reportes, de estos 21 (35,593%) son un evento o reacción de importancia médica,

(28,814%)

son potencialmente mortales,

(30,508%)

requieren hospitalización o prolongan el tiempo de hospitalización y 3 (5,085%) resultan en la muerte, tal y como se observa en la gráfica 9.

La distribución en los diferentes medicamentos es, para agalsidasa alfa 1 (3,333%) es un evento o reacción de importancia médica,

(66,667%)

requieren hospitalización o prolongan el tiempo de hospitalización.

Para asparaginasa 18 (43,902%) son un evento o reacción de importancia médica, 14 (34,146%) son potencialmente mortales y

(21,951%)

son Requieren hospitalización o prolongan el tiempo de hospitalización. Para estreptoquinasa 1

(100%)

Requieren hospitalización o prolongan el tiempo de hospitalización. Para idursulfasa 2 (20%) son un evento o reacción de importancia médica, 1 (10%) son potencialmente mortales, 6 (60%) requieren hospitalización o prolongan el tiempo de hospitalización y 1 (10%) resulta en la muerte. Imiglucerasa solo presenta 1 caso (100%) potencialmente mortal. Por ultimo tenecteplasa reporta 1 (3,333%) caso de potencialmente mortal y 2 casos (66,667%) de resulta en la muerte, estas muertes se explican al estar asociadas al género femenino, ya que ellas tienen una mayor probabilidad de hemorragias fulminantes (Vermeer,

2001).

Gráfica 9. Distribución de la seriedad de los reportes de farmacovigilancia de gravedad seriagrave en el periodo 2008-2018 en el programa de farmacovigilancia de secretaria de salud de Bogotá

Causalidad De acuerdo con los datos recolectados, el tipo de causalidad posible fue el más encontrado. (Hay que recordar que el

SERIO-

GRAVE

30,804%

(69)

NO SERIO-

MODERAD

53,125%

(119)

NO SERIO-LEVE

12,054% (27)

N/A

3,571% (8)

N/C

0,446% (1)

Es un evento o reacción de importancia médica

35,593% (21)

Potencialmen te mortal

28,814% (17)

Requieren hospitalizació n o prolongan el tiempo de hospitalizac… Resulta en la muerte

5,085% (3)

p. 91

algoritmo de Naranjo consta de 10 preguntas y de una puntuación de 0 a 9 y que dependiendo el puntaje se da el tipo de causalidad).

Una causalidad posible se logra mediante un puntaje entre 1 y 4, mientras. Lo que quiere decir que, en el transcurso de administración de estos medicamentos, es muy probable que se presente alguna anomalía o reacción al paciente, entre estas situaciones se destacan reacciones tipo alergia, rash prurito, dolor etcétera. Luego Sigue la causalidad probable, para que un evento se defina en este tipo, tiene que la reacción este reportada por parte del fabricante y en la literatura del medicamento, en ellos se asocia que el medicamento induce a que se presente la reacción, en ellas se encuentran, hemorragias, algunos tipos de coagulopatías, autoinmogenidad entre otros. (Sabogal Carmona, Diaz Rodriguez, & Espinosa Espinosa, 2013) Por último, está la causalidad definitiva, es aquel seguimiento de la reacción donde el puntaje según Naranjo tiene que ser mayor a nueve, donde se encontraron reacciones en la cual se reporta en literatura y hay una alta certeza de que el medicamento desencadene ese tipo de reacción.

Gráfica 10. Distribución de la causalidad de los reportes de farmacovigilancia en el periodo 2008-

2018 en el programa de farmacovigilancia de

secretaria de salud de Bogotá

CONCLUSIONES

• Se identifica que durante el periodo de tiempo 2008 -2018 se obtuvieron para todos los medicamentos derivados de enzimas seleccionados un total de 231 reportes de farmacovigilancia de plan distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C, de los cuales 214 fueron RAM y 4 PRM, los cuales fueron analizados y clasificados de acuerdo con variables como Año de reporte, edad, sexo, tipo de RAM, gravedad, seriedad, causalidad, clasificación por descriptores WHOART Y WHOART SUB Tipo de PRM.

• Se observa que el rango de edades fue de los 0 a los 83 años, teniendo mayor incidencia en reportes de 0 a 5 años y el sexo en el que más se produjeron efectos adversos fue el masculino.

• El medicamento con mayor número de eventos adversos fue Lasparaginasa con un total de 154 reportes, esto se asocia a que el medicamento no es usado para una enfermedad huérfana, la población con más efectos adverso fue la masculina en un rango de edades de 0-5 años, donde prevalecieron los eventos tipo B. • El segundo medicamento más reportado fue idursulfasa, esto se da ya de las enfermedades huérfanas tratadas con los medicamentos seleccionados es la que presenta una mayor incidencia, otra razón se da porque es un medicamento que genera inmunogenicidad de forma más fácil. La población más afectada fue la masculina en un rango de edad de los 0 a Definida

16,000%

Probable

39,000%

195

Posible

42,800%

214

Improbable

0,200%

Condicional/no clasificada

0,200%

Inclasificable

1,800%

p. 92

10 años, con una mayor aparición de RAM

tipo B.

• De los medicamentos agalsidasa alfa, agalsidasa beta, alglucosidasa, estreptoquinasa, imiglucerasa e idursulfasa a pesar de que se pudieron analizar con los datos recogidos, se considera que para poder realizar una caracterización de los efectos adversos mas profunda se necesitan más reportes de farmacovigilancia.

• Para tenecteplasa los datos fueron pocos, debido a que existen medicamentos más seguros y eficaces que este como es el caso de la asparaginasa que el cual a pesar de tener más reportes no causo muertes, con lo cual se demuestra su mayor seguridad con respecto al tenecteplasa.

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p. 95

ANEXO 2: FICHAS DE MEDICAMENTOS

Agalsidasa alfa Generalidades

Ilustración 1. Molécula de agalsidasa alfa Fuente. (Wishart et al., 2018), Recuperado de http://www.rcsb.org/structure/1R46

CLASIFICACIÓN ATC

A Tracto alimentario y metabolismo A16 Otro tracto alimentario y productos metabólicos A16A Otro tracto alimentario y productos metabólicos A16AB Enzimas

Código ATC Nombre

A16AB03 agalsidasa alfa

(WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, 2009)

Primera incursión en el mercado: Agalsidasa alfa fue aprobado por primera vez por la EMA en el año 2001 bajo el nombre comercial de Replagal® (Schuller, Arends, Körver, Langeveld, & Hollak, 2018).

Numero de aminoácidos: 398 aminoácidos (Ahfs drug information essentials

20162016)

Obtención: Tecnología de ADN recombinante en línea celular humana (Ahfs drug information essentials 20162016)

p. 96

No de registros INVIMA vigentes: 1 para la marca replagal® Propiedades fisicoquímicas y condiciones de almacenamiento Formula molecular: C2029H3080N544O587S27 (Wishart et al., 2018) Peso molecular: 45351.2 Da (Wishart et al., 2018) Condiciones de almacenamiento: Almacenar el medicamento en condiciones de almacenamiento. La estabilidad física y química de la disolución de este medicamento en 100 mL de solución salina normal ha sido demostrada durante 24 horas a 25°C (2°C – 8°C)(Shire Human Genetic Therapies, A B, ).

Farmacología

INDICACIONES

Enfermedad de Fabry: es una patología progresiva, hereditaria y multisistémica de almacenamiento lisosómico que consiste en un trastorno del metabolismo de los glicoesfingolípidos causado por el déficit o ausencia de actividad de la enzima lisosomal alfa-galactosidasa A ligada a mutaciones en el gen GLA (Xq21.3-q22) que codifica la enzima. El déficit de actividad da lugar a la acumulación de globotriaosilceramida (Gb3) en los lisosomas. esta enfermedad se caracteriza por manifestaciones neurológicas, cutáneas, renales, cardiovasculares, cocleovestibulares y cerebrovasculares específicas (INSERM US14, 2001). Posología: 0,2 mg/kg de peso corporal en semanas alternas, por perfusión intravenosa durante 40 minutos (Shire Human Genetic Therapies, A B, ).

FARMACOCINÉTICA

El tiempo de vida media de eliminación es de 108 ± 17 minutos en hombres, en mujeres es de 89 ± 28 minutos, el volumen de distribucion es aproximadamente 17% del peso corporal en ambos generos. el aclaramiento (clearance) normalizado para peso corporal es de 2.66 y 2.10 mL/min/kg para hombres y para mujeres respectivamente. El tiempo de vida medio intracelular de agalsidasa alfa de 24-48 horas (Ramaswami, 2011).

p. 97

FARMACODINAMIA

Agalsidasa alfa cataliza la hidrólisis de Gb3, rompiendo el residuo de galactosa terminal de la molécula. el tratamiento con la enzima ha demostrado reducción en la acumulacion de Gb3 in varios tipos de líneas celulares (Shire Human Genetic Therapies, A B, ). .

CONTRAINDICACIONES

• Antecedentes de hipersensibilidad

(Shire Human Genetic Therapies, A B, )

Agalsidasa beta Generalidades

Ilustración 2. Molécula de agalsidasa beta Fuente. (Wishart et al., 2018), recuperado de https://www.drugbank.ca/drugs/DB00103

CLASIFICACIÓN ATC

A Tracto alimentario y metabolismo A16 Otro tracto alimentario y productos metabólicos

p. 98

A16A Otro tracto alimentario y productos metabólicos A16AB Enzimas

Código ATC Nombre A16AB04 agalsidasa beta (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, 2009)

Primera incursión en el mercado: Agalsidasa beta fue aprobado por primera vez por la EMA en el año 2001 bajo el nombre comercial de Fabrazyme® (Schuller et al.,

2018).

Numero de aminoácidos: 398 aminoácidos (Ahfs drug information essentials

20162016)

Obtención: Producido por medio de células CHO (Ahfs drug information essentials

20162016)

No de registros INVIMA vigentes: 2 para la marca fabrazyme® 5 mg y 35 mg Propiedades fisicoquímicas y condiciones de almacenamiento Formula molecular: C2029H3080N544O587S27 (Wishart et al., 2018) Peso molecular: 45351.6 Da (Wishart et al., 2018) Punto isoeléctrico: 5.17 (Wishart et al., 2018) Condiciones de almacenamiento: Almacenar entre 2ºC y 8ºC el medicamento, la solución reconstituida con agua para inyección se puede mantener un máximo de 24 horas a una temperatura entre 2ºC y 8ºC (Genzyme Europe, 2008). Farmacología

INDICACIONES

Enfermedad de Fabry: Remitirse al numeral 4.3.1.3.1. Posología: 1 mg/kg de peso corporal, administrada una vez cada 2 semanas por perfusión intravenosa (Genzyme Europe, 2008).

p. 99

FARMACOCINÉTICA

Absorción: El área bajo la curva (ABC) no incrementa proporcionalmente con la dosis (Ahfs drug information essentials 20162016). . Eliminación:

Tiempo de vida media:

82-199

minutes Poblaciones especiales: el tiempo de vida media incrementa en paciente pediátricos que desarrollan anticuerpos IgG (Ahfs drug information essentials 20162016).

FARMACODINAMIA

Agalsidasa beta cataliza la hidrólisis de globotriaosilceramida (Gb3) y otros glicoesfingolípidos con terminacion a-galactil, tales como galabiosilceramida y sustancias grupo B de la sangre a ceramida dihexosida y galactosa (Wishart et al.,

2018).

CONTRAINDICACIONES

• Antecedentes de hipersensibilidad (Genzyme Europe, 2008).

Alglucosidasa alfa Generalidades

Ilustración 3. Molécula de alglucosidasa alfa Fuente. (Wishart et al., 2018), recuperado de https://www.drugbank.ca/drugs/DB01272

p. 100

CLASIFICACIÓN ATC

A Tracto alimentario y metabolismo A16 Otros tractos alimentarios y productos metabólicos A16A Otros tractos alimentarios y productos metabólicos A16AB Enzimas

código ATC Nombre A16AB07 alglucosidasa alfa (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, 2009)

Primera incursión en el mercado: Este medicamento fue aprobado por primera vez para el tratamiento de reemplazo enzimático de la enfermedad de Pompe en el año 2012 bajo el nombre comercial de Myozyme ® (Kyriakopoulos & Kontoravdi, 2013). Numero de aminoácidos: 883 aminoácidos (Ahfs drug information essentials

20162016).

Obtención: Producido por medio de células CHO (Ahfs drug information essentials

20162016).

No de registros INVIMA vigentes: 1 para la marca myozyme® Propiedades fisicoquímicas y condiciones de almacenamiento Formula molecular: C4435H6739N1175O1279S32 (Wishart et al., 2018) Peso molecular: 105270.802 Da (Wishart et al., 2018) Condiciones de almacenamiento: Almacenar entre 2ºC y 8ºC el medicamento, después de realizar una dilución, conservar un máximo de 24 horas para mantener estabilidad física y química a una temperatura de entre 2ºC y 8ºC (Genzyme Europe,

2011).

p. 101

Farmacología

INDICACIONES

Enfermedad de Pompe: También llamada glucogenosis tipo II es una enfermedad genética que consiste en la deficiencia de la enzima lisosómica alfa glucosidasa ácida (GAA2), la cual se encarga de degradar el glucógeno a glucosa, resultando en la acumulacion de glucogeno al interior de los lisosomas, en especial en el de las células musculares, lo que lleva a una perdida progresiva de la función muscular (Genzyme, a Sanofi company (Sanofi-Aventis S. A), 2018). Posología: 20 mg/kg de peso corporal, administrado una vez cada 2 semanas (Genzyme Europe, 2011).

FARMACOCINÉTICA

Absorción: La concentración en plasma aumenta aproximadamente en función de la dosis entre 20 y 40 mg/kg (Ahfs drug information essentials 20162016). Distribución: No se conoce si alglucosidasa alfa se distribuye a la leche (Ahfs drug information essentials 20162016) . Eliminación: Tiempo de vida media cerca de 2 y 3 horas después de una dosis de 20 y 40 mg/kg respectivamente (Ahfs drug information essentials 20162016). Poblaciones especiales: aumento del aclaramiento (clearance) de alrededor de un 50% en pacientes que estén desarrollando anticuerpos anti-alglucosidasa alfa después de la semana 12 de tratamiento (Ahfs drug information essentials

20162016).

FARMACODINAMIA

La alglucosidasa alfa proporciona una fuente exógena de GAA. la unión a los receptores manosa-6-fosfato en la superficie de la célula ocurre vía grupos carbohidratos en la molécula GAA, después, atraviesa membrana celular y es transportada a los lisosomas, donde esta experimenta una escisión proteolítica que resulta en un incremento de la actividad enzimática (Wishart et al., 2018).

p. 102

CONTRAINDICACIONES

• Antecedentes de hipersensibilidad

• Reexposición inefectiva

(Genzyme Europe, 2011)

Asparaginasa (L-asparaginasa) Generalidades

Ilustración 4. Molécula de L-asparaginasa Fuente. (Yun, Nourse, White, Rock, & Heath, 2007), recuperado de http://www.rcsb.org/structure/2HIM

CLASIFICACIÓN ATC

L Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores

L01 ANTINEOPLÁSICOS AGENTES

L01X otros agentes ANTINEOPLÁSICOS L01XX Otros agentes antineoplásicos

Código ATC Nombre

L01XX02 asparaginasa

(WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, 2009)

p. 103

Primera incursión en el mercado: El primer registro bibliográfico de asparaginasa como anti linfoma data del año 1922, pero su uso en humanos no se dio si no hasta el año 1961 para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda en niños (Marini, Perissinotti, Bixby, Brown, & Burke, 2017).

Numero de aminoácidos: 326 aminoácidos (Ahfs drug information essentials

20162016).

Obtención: Obtenida de Escherichia coli (EC3.5.1.1), Erwinia chrysanthemi (Ahfs drug information essentials 20162016).

No de registros INVIMA vigentes: 3 registros, 1 para L-asparaginase for injection 10000 IU, 1 para Asparaginase, 1 para kidrolase® 10000 UI. Propiedades fisicoquímicas y condiciones de almacenamiento Formula molecular: C1377H2208N382O442S17 (Wishart et al., 2018) Peso molecular: 31731.9 Da (Wishart et al., 2018) Punto isoeléctrico: 4.67 (Wishart et al., 2018) Condiciones de almacenamiento: Almacenar este medicamento entre 2°C y 8°C, una vez realizada la adecuación, conservar por un máximo de 48 horas a entre 2°C y 8°C (Wacker Biotech GmbH, 2016).

Farmacología

INDICACIONES

Antineoplásico: se refiere a una sustancia o fármaco que controla diferentes mecanismos que actúan en la fase que controlan reproducción celular metastásica o invasiva. Es decir, detiene o reduce la reproducción celular excesiva (Benedí & Gómez Del Río, M. Ángeles, 2006).

Citostático: Son medicamentos usados en su mayoría para el tratamiento del cáncer, ya que son capaces de interactuar con el material genético ADN o precursores inhibiendo el crecimiento de estas células al poseer una reproducción rápida (Rodríguez Morales, Valdés, & Proveyer Derich, 2004). Leucemia aguda linfoblástica: La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es un tipo de cáncer pediátrico muy común que se caracteriza por diferentes cambios en la información genética que son de carácter específico que conllevan a esta

p. 104

enfermedad, pero sin embargo no son suficientes para definir la leucemia, es decir con los cambios presentados el desarrollo de la enfermedad no debería resultar como un efecto leucémico.

Entre las alteraciones del ADN se encuentra cambios en las histonas, la metilación de este y las no codicaciones del RNA’s. las principales alteraciones epigenéticas que se han detectado en la LLA. Se incluye la metilación en el DNA, las modificaciones de histonas como la acetilación, la regulación por microRNAs (miRNAs) y los genes que se modifican por estos mecanismos (Navarrete-Meneses & Pérez-Vera, 2017).

Meningitis leucémica: Es la participación del líquido cefalorraquídeo (LCR) en procesos de metástasis a esto se le llama meningitis neoplásica o leucémica (MN), produce varios tipos de cánceres como melanoma, mama y de pulmón, este cáncer puede ser de tipo hematopoyético o carcinomatosa, es decir presentarse en los tejidos o la sangre de los órganos anteriormente mencionados. Estudios demuestran que uno de los principales problemas es la aparición de un biomarcador llamado lactato deshidrogenasa que se encarga en transformar el piruvato a lactato, la producción de este se incrementa el lactato en el LCR en los pacientes con NM causando los problemas anteriormente mencionados (Cacho- Díaz et al., 2018).

Leucemia no-Hodgkin: En este tipo de leucemia se caracteriza por unas fracciones pequeñas de ARN o microARN, las cuales funcionan controlando las expresiones génicas, mediante formaciones de complejos con ARNm para causar la respectiva traducción bien sea por los mecanismos de degradación o desactivación de los ARNm.

Los miRNA son participantes fundamentales en la regulación de la mayoría de los procesos celulares. En los reportes más recientes se encontró que estos fragmentos tienen gran relevancia en los cánceres causa desde oncogénesis hasta metástasis. Las firmas de miRNA se identifican en la leucemia y son identificados como (oncomirs), como se mencionó controla funciones génicas y también desempeña funciones importantes en la hematopoyesis leucémica, como el control de la hematopoyesis normal a la maligna (Fernandes, 2016).

Posología:

• Adultos y niños mayores de 1 año: 5000 unidades por metro cuadrado (U/m²)

de superficie corporal cada tres días

• Menos de 6 meses de edad: 6700 U/m² de superficie corporal

p. 105

• De 6 a 12 meses de edad: 7500 U/m² de superficie corporal

(Wacker Biotech GmbH, 2016)

FARMACOCINÉTICA

Absorción: no posee absorción por sistema gastro intestinal su administración debe ser intravenosa (Ahfs drug information essentials 20162016). Distribución: La asparaginasa se distribuye principalmente en el espacio intravascular. La media (desviación estándar, SD) El volumen de distribución en estado estable (Vdss) fue de

2.47

(0.45

l).

La asparaginasa no parece penetrar la barrera hematoencefálica en cantidades medibles. Las concentraciones séricas máximas medias (rango) de asparaginasa fueron 2,324 U / l (1,625 - 4.819 U / l). El pico (Cmax) de la actividad de asparaginasa en suero se alcanzó con un retraso de aproximadamente. Dos horas después del final de la infusión. Después de la administración repetida de asparaginasa a una dosis de 5,000 U / m² cada tercer día, los niveles de actividad de asparaginasa en suero oscilaron entre 108 y 510 U / l (Ahfs drug information essentials 20162016). Biotransformación: El metabolismo de la asparaginasa no se conoce, pero se cree que ocurre a través de la degradación dentro del sistema reticulohistiocítico y por las proteasas séricas (Ahfs drug information essentials 20162016). Eliminación: La media ± vida terminal SD (vida media de eliminación) de la actividad de la asparaginasa en suero fue 25.8 ± 9.9 h, con un rango entre 14.2 y 44.2 h (Ahfs drug information essentials 20162016).

FARMACODINAMIA

La enzima L-Asparaginasa es clínicamente activa como una proteína tetramérica con subunidades idénticas. La actividad antineoplásica resulta por el agotamiento del grupo circulate de L-asparagina por la L-asparaginasa, que a su vez inhibe la síntesis de proteínas causando la detección del ciclo celular en la fase G1 y, finalmente logra la apoptosis en células leucémicas posibles o susceptibles, es decir las células no cancerígenas están protegidas por un aminoácido que está ausente en las células cancerígenas, la L-Asparaginasa ingresa por este blanco o diana y realiza su proceso de apoptosis en dicha célula.

p. 106

El mecanismo exacto de la acción de la L- asparaginasa todavía no está claro, aunque se sabe que la hidrólisis de la L- asparagina se realiza en dos pasos a través de un intermedio de β-acil-enzima. Sin embargo, la actividad de la l -glutaminasa de las asparaginasas contribuye a los efectos secundarios asociados, pero esta actividad también está relacionada con la inhibición del crecimientos celulares ciertos tratamientos para el cáncer (Shrivastava, Abhinav|Khan, Abdul Arif|Khurshid, Mohsin|Kalam, Mohd Abul|Jain, Sudhir K.|Singhal, Pradeep K, 2015).

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad al principio activo, a cualquier preparación de asparaginasa

procedente de E. coli nativa.

• Pancreatitis.

• Insuficiencia hepática grave.

• Coagulopatía preexistente conocida.

• Antecedentes de pancreatitis, hemorragia grave o trombosis grave con

tratamiento previo con asparaginasa.

(Wacker Biotech GmbH, 2016)

Estreptoquinasa Generalidades

Ilustración 5. Molécula de estreptoquinasa Fuente. (Wishart et al., 2018), Recuperado de https://www.drugbank.ca/drugs/DB00086

p. 107

CLASIFICACIÓN ATC

B la sangre y los órganos hematopoyéticos B01 agentes antitrombóticos.

B01A agentes antitrombóticos B01AD Enzimas

Código ATC Nombre

B01AD01 estreptoquinasa

(WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, 2009)

Primera incursión en el mercado: Este medicamento fue aprobado por primera vez por la FDA en el año 1997 Bajo el nombre comercial de Streptase® (Kesselheim, Wang, Franklin, & Darrow, 2015), el primer registro bibliográfico encontrado fue en el año 1967, en el cual se buscaba determinar que aminoácidos componen la estreptoquinasa (Banerjee, Banerjee, & Chisti, 2004). Numero de aminoácidos: 440 aminoácidos (Ahfs drug information essentials

20162016)

Obtención: Proteína bacteriana elaborada por estreptococos del grupo C (Ahfs drug information essentials 20162016) No de registros INVIMA vigentes: 2 registros vigentes, 1 para la marca strokinase® 1500000 UI polvo liofilizado para reconstituir. Propiedades fisicoquímicas y condiciones de almacenamiento Formula molecular: C2100H3278N566O669S4 (Wishart et al., 2018) Peso molecular: 47286.7 Da (Wishart et al., 2018) Punto isoeléctrico: 5.12 (Wishart et al., 2018) Condiciones de almacenamiento: Almacenar este medicamento a una temperatura no mayor a 25°C, no congelar este producto, una vez reconstituido no almacenar más de 24 horas en refrigeración (2°C a 8°C) (Biofactor GmbH, 2015).

p. 108

Farmacología

INDICACIONES

Infarto agudo de miocardio: El infarto agudo de miocardio se reconoce principalmente por la aparición de dolor en el pecho hacia la zona izquierda, además se evidencia dolor en el hombro y mandíbula acompañado de vomito, náuseas y sudoración (Clínica universidad de Navarra, 2018b).

trombosis venosa profunda: La trombosis venosa profunda consiste en aparición de pequeños coágulos en las zonas alejadas entre ellas las venas iliacas, dicha enfermedad puede causar hinchazón y enrojecimiento local, por último están acompañadas de dolor e hipersensibilidad) (Moumneh, Penaloza, & Roy, 2018). Embolia pulmonar: La embolia pulmonar consiste en un trombo que se produce de una trombosis venosa profunda que viaja por el torrente sanguíneo, hasta ubicarse en las arterias pulmonares causando dolor, tos con sangrado, disminución de oxígeno en sangre y daño permanente al pulmón afectado (Sociedad Española de Medicina Interna, 2015).

Enfermedades obliterantes crónica de las arterias, Obliteraciones de los vasos sanguíneos oftálmicos: Las enfermedades obliterantes son de carácter auto inmune es decir el mismo cuerpo se ataca por medio del sistema inmune, donde el blanco son las venas y las arterias de pequeño y mediano calibre de las extremidades. Es muy ocurrente en jóvenes con problemas de tabaquismo. Clínicamente es presencia de lesiones isquémicas digitales (Pulido Pérez & Suárez Fernández,

2014).

Posología: Administrar una sola dosis de estreptoquinasa 1.5 millones UI por infusión durante una hora. Administración local intracardiaca: un bolo de estreptoquinasa de 20 000 UI debe ser seguido de una infusión de mantenimiento de 2 000 UI a 4 000 UI por minuto durante 30 a 90 minutos Dependiendo del logro de la permeabilidad de la arteria coronaria (Biofactor GmbH, 2015).

FARMACOCINÉTICA

La cinética de este fármaco no es bien conocida, ya que su concentración plasmática y su vida media dependen de su afinidad por el sustrato y de las concentraciones plasmáticas de anticuerpos anti-SK. A diferencia de los fármacos

p. 109

fibrinoespecíficos, el efecto fibrinolítico de la estreptoquinasa no es directamente proporcional a la dosis administrada y varía marcadamente de un paciente a otro. Por un lado, debido a la variabilidad en el nivel de anticuerpos anti-SK y, por otro, debido al inusual mecanismo de acción, el cual precisa la presencia de plasminógeno como cofactor y como sustrato.

La fase más rápida se debe a la inactivación parcial de la SK por anticuerpos específicos, de manera que cantidades pequeñas de SK son eliminadas con una vida media de 4 min; se ha objetivado que para neutralizar los anticuerpos circulantes en 95% de las personas sanas se precisan dosis de 350,000 UI. Los títulos de anticuerpos anti-SK aumentan rápidamente a los 5-6 días de su administración, alcanzando concentraciones máximas varias semanas después (títulos de 50-100 veces superiores a los basales), y se normalizan a los 4-6 meses, por lo que una nueva administración de SK durante este periodo es controvertida

(KIM, J. & PARK, 2012).

FARMACODINAMIA

La estreptoquinasa es un medicamento de carácter fibrinolítico plasminógeno activo o inactivo o también llamada plasmina, mediado por el activador de plasmina tisular- A (t-PA), este medicamento es importante en el proceso de coagulación (KIM, J. &

PARK, 2012).

El funcionamiento de la estreptoquinasa (SK) es uniéndose al plasminógeno los nombres específicos de las enzimas son ARG561, Val5562 y que se active la plasmina, ayudando a la desaparición del trombo. El plasminógeno se une se une a la SK mantiene su estructura funcional, que es la unión a la fibrina, pero está actividad es reducida. Es de recordar que la SK es un trombolítico no especifico que, se une al plasminógeno plasmático, induciendo hiperplasminemia reducción del plasminógeno en plasma, además también provoca reducción de líquido en los factores de coagulación V y VIII. Por último, también se ha descrito una disminución de los factores III, antiplasmina y alfa 1 macroglobulina tras el tratamiento de estreptoquinasa.

Un efecto que se espera que pasa al momento de usar SK produce quininas capaces de aportar efectos hipotensores en su aplicación (KIM, J. & PARK, 2012).

p. 110

CONTRAINDICACIONES

• Hemorragia interna existente o reciente

• Todas las formas de coagulación reducidas, en especial fibrinólisis

espontánea y desordenes de cicatrización extensiva.

• Accidente cerebrovascular reciente, cirugía intracraneal o intraespinal

• Neoplasia intracraneal

• Trauma craneal reciente

• Malformaciones o aneurisma arteriovenoso

• Neoplasia con riesgo de hemorragia conocida

• Pancreatitis aguda

• Hipertensión incontrolable con valores sistólicos sobre 200 mm Hg y/o

valores diastólicos sobre 100 mm Hg o hipertensión

• Implantes recientes o prótesis vascular

• Uso de anticoagulantes orales concomitantemente (INR>1.3)

• Daño hepático o renal severo

• Endocarditis o pericarditis

• Diátesis hemorrágica conocida

• Operación mayor reciente

• Operación invasiva (biopsia de órgano reciente, masaje cardíaco de tórax

cerrado) (Biofactor GmbH, 2015)

p. 111

Idursulfasa Generalidades

Ilustración 6. Molécula de idursulfasa Fuente. (Kim, H. et al., ), Recuperado de http://www.rcsb.org/structure/6IOZ

CLASIFICACIÓN ATC

A Tracto alimentario y metabolismo A16 Otros tractos alimentarios y productos metabólicos A16A Otros tractos alimentarios y productos metabólicos A16AB Enzimas

código ATC Nombre A16AB09 idursulfasa (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, 2009)

Primera incursión en el mercado: Este medicamento fue aprobado bajo el nombre comercial de Elaprase® en estados unidos en el año 2006, y por la EMA en el año 2007 (Pérez-López et al., 2018).

Numero de aminoácidos: 525 aminoácidos (Ahfs drug information essentials

20162016).

Obtención: Tecnología de ADN recombinante en línea celular humana (Ahfs drug information essentials 20162016).

p. 112

No de registros INVIMA vigentes: 1 para la marca elaprase®

Propiedades fisicoquímicas y condiciones de almacenamiento Formula molecular: C2654H4000N688O774S14 (Wishart et al., 2018) Peso molecular: 76000.0 Da (Wishart et al., 2018) Condiciones de almacenamiento: Este medicamento deberá ser conservado entre

2 y 8°C, una vez diluido el producto almacenar por no más de 24 horas a una

temperatura entre 2 y 8°C (Shire Human Genetic Therapies, Inc., 2015).

Farmacología

INDICACIONES

Síndrome de Hunter: también llamada mucopolisacaridosis tipo II (MPS II) es causada por el gen localizado en Xq28, generando la deficiencia de la enzima iduronato-2-sulfatasa (IDS), lo que provoca la acumulación lisosómica de dos mucopolisacáridos específicos, el sulfato de dermatan (DS) y el sulfato de heparan (HS).

Los signos clínicos de las formas graves incluyen hernias, dismorfia facial, hepatoesplenomegalia, movimiento articular limitado, síndrome del túnel carpiano, disostosis múltiple, tamaño pequeño, trastornos del comportamiento y regresión psicomotora que provoca déficit intelectual, sordera, trastornos cardiacos y respiratorios y signos cutáneos. Las córneas son, por lo general, claras. Las formas moderadas de la enfermedad se caracterizan por una inteligencia normal, dismorfia y disostosis leves, y una supervivencia prolongada (RESERVADOS, INSERM

US14-- TODOS LOS DERECHOS, ).

posología: 0,5 mg/kg de peso corporal cada semana, mediante perfusión intravenosa durante un período de 3 horas, que puede ser gradualmente reducido a 1 hora si no se observa ninguna reacción asociada a la perfusión (Shire Human Genetic Therapies, Inc., 2015).

FARMACOCINÉTICA

p. 113

Después de la administración intravenosa del medicamento, se obtiene una concentración máxima entre 1.1 a 1.5 µg/mL, un área bajo la curva (ABC) de 169 a

206 µg/mL. El tiempo de vida medio de este fármaco se encuentra entre 44 y 48

minutos, el aclaramiento o clearance está alrededor de 3.0 - 3.4 mL/min/kg de peso corporal (Shire Human Genetic Therapies, Inc., 2015).

FARMACODINAMIA

Idursulfasa brinda enzima exógena para la recepción por parte de los lisosomas celulares. La selectividad de la idursulfasa a los lisosomas ocurre por endocitosis desde la superficie celular. Los residuos de manosa-6-fosfato (M6P) en la cadena de oligosacáridos permite la unión de la enzima a los receptores M6P en la superficie celular, ocasionando la internalización de la enzima por parte de la célula, dirigiéndose a los lisosomas y subsecuentemente el catabolismo de glicosaminoglicanos (GAG) (Wishart et al., 2018).

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad

• Enfermedad subyacente grave de las vías respiratorias

(Wishart et al., 2018)

p. 114

Imiglucerasa Generalidades

Ilustración 7. Molécula de imiglucerasa Fuente. (Wishart et al., 2018), recuperado de https://www.drugbank.ca/drugs/DB00053

CLASIFICACIÓN ATC

A Tracto alimentario y metabolismo A16 Otros productos del tracto alimentario y metabolismo A16A Otros productos del tracto alimentario y metabolismo A16AB Enzimas

Código ATC Nombre

A16AB02 imiglucerasa (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, 2009)

Primera incursión en el mercado: Este medicamento fue aprobado para su comercialización en el año 1994 en estados unidos bajo el nombre de Cerezyme® (Hollak et al., 2010).

Numero de aminoácidos: 497 aminoácidos (Ahfs drug information essentials

20162016)

Obtención: Obtenido de la modificación de las cadenas oligosacararidas de la βglucocerebrosidasa humana (Ahfs drug information essentials 20162016) No de registros INVIMA vigentes: 1 para la marca cerezyme® 400 UI

p. 115

Propiedades fisicoquímicas y condiciones de almacenamiento Formula molecular: C2532H3854N672O711S16 (Wishart et al., 2018) Peso molecular: 55597.4 Da (Wishart et al., 2018) Punto isoeléctrico: 7.41 (Wishart et al., 2018) Condiciones de almacenamiento: Este medicamento deberá ser conservado entre

2 y 8°C, una vez diluido el producto almacenar por no más de 24 horas a una

temperatura entre 2 y 8°C (Genzyme Ltd., 2018).

Farmacología

INDICACIONES

La enfermedad de gaucher no neuropática de tipo I: consiste en un almacenamiento lisosomal autosómico. (donde no se presenta dominancia genética) En esta anomalía en la enzima glucocerebrocidasa refleja la acumulación del esfingolípido en monocitos y macrófagos. Se habla de enfermedad tipo 1 cuando la mutación del gen N370S se presenta en uno o ambos alelos. Estas células toman un aspecto característico (bultos) por acumulación del esfingolípido. Estas células se pueden identificar fácilmente en medula ósea, ganglios linfáticos, hígado y bazo, a estas acumulaciones se les llamará células gaucher (Kose et al., 2018). Enfermedad de gaucher neuropática crónica tipo III: al igual que en el anterior párrafo es una acumulación lisosomal por las mismas causas de la falla en la enzima glucocerebrosidasa, se diferencia por ser una enfermedad de tipo subaguda, que tiene afección neurodegenerativa que presenta síntomas oftalmoplejía, su inicio es más tardío y es capaz de causar síntomas similares a los de la tipo uno, pero lo que lo caracteriza es que su inicio es tardío y su efecto neurológico es progresivo (INSERM US14, a).

posología: La dosificación debe ser individualizada para cada paciente, basándose en una evaluación completa de todas las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Una vez que la respuesta de un paciente para todas las manifestaciones clínicas relevantes estén bien establecidas, puede ajustarse la posología y frecuencia de administración con el objetivo de mantener los parámetros óptimos ya alcanzados

p. 116

para todas las manifestaciones clínicas o mejorar adicionalmente aquellos parámetros clínicos que aún no se han normalizado.

Dosis iniciales de 60 U/kg de peso corporal una vez cada dos semanas han conseguido una mejora de los parámetros hematológicos y viscerales en 6 meses de tratamiento y el empleo continuado ha detenido la progresión de la afectación ósea o la ha mejorado. La administración de dosis tan bajas como 15 U/kg de peso corporal una vez cada dos semanas ha demostrado que mejora la organomegalia y los parámetros hematológicos, pero no los óseos. La frecuencia de perfusión habitual es de una vez cada dos semanas; esta es la frecuencia de perfusión para la que se dispone de más datos (Genzyme Ltd., 2018).

FARMACOCINÉTICA

Durante las perfusiones intravenosas de cuatro dosis de imiglucerasa en una hora (7,5, 15, 30 y 60 U/kg) se alcanzó el estado estacionario de la actividad enzimática a los treinta minutos. Después de la perfusión, la actividad enzimática en plasma disminuyó rápidamente con una vida media entre 3,6 y 10,4 minutos. El aclaramiento plasmático varió desde 9,8 hasta 20,3 ml/min/kg (media ± D.E., 14,5 ± 4,0 ml/min/kg). El volumen de distribución corregido en función del peso osciló entre 0,09 y 0,15 l/kg (media D.E., 0,12 ± 0,02 l/kg). Estas variables no parecen estar influenciadas por la dosis o la duración de la perfusión. Sin embargo, en cada nivel de dosis y velocidad de perfusión se estudiaron sólo 1 o 2 pacientes (Genzyme Ltd.,

2018).

FARMACODINAMIA

La imiglucerasa actúa uniéndose al sustrato y reduciendo los concentraciones de glucocerebrósidos, por medio de una reacción de hidrólisis la cual produce ceramidas y glucosa para continuar el metabolismo normal (Wishart et al., 2018).

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad

• Pacientes con altos niveles de inmunogenicidad al principio activo

(Genzyme Ltd., 2018)

p. 117

Laronidasa Generalidades

Ilustración 8. Molécula de laronidasa Fuente. (Wishart et al., 2018), recuperado de https://www.drugbank.ca/drugs/DB00090

CLASIFICACIÓN ATC

A Tracto alimentario y metabolismo A16 Otros productos del tracto alimentario y metabolismo A16A Otros productos del tracto alimentario y metabolismo A16AB Enzimas

Código ATC Nombre A16AB05 laronidasa (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, 2009)

Primera incursión en el mercado: Este medicamento fue aprobado para su comercialización en estados unidos y Europa en el año 2003 bajo el nombre de Aldurazyme® (Giugliani et al., 2009).

Numero de aminoácidos: 628 aminoácidos (Ahfs drug information essentials

20162016)

Obtención: Producido por medio de células CHO (Ahfs drug information essentials

20162016)

No de registros INVIMA vigentes: 1 para la marca aldurazyme®

p. 118

Propiedades fisicoquímicas y condiciones de almacenamiento Formula molecular: C3160H4848N898O881S12 (Wishart et al., 2018) Peso molecular: 69899.4 Da (Wishart et al., 2018) Punto isoeléctrico: 9.09 (Wishart et al., 2018) Condiciones de almacenamiento: Este medicamento deberá ser conservado entre

2 y 8°C, una vez diluido el producto almacenar por no más de 24 horas a una

temperatura entre 2 y 8°C (BioMarin Pharmaceutical Inc, 2008).

Farmacología

INDICACIONES

Mucopolisacaridosis I (MPS I): También llamada deficiencia de alfa-L-iduronidasa es una enfermedad genética autosómica recesiva de origen lisosomal, que se caracteriza por la deficiencia de la enzima α-L-iduronidasa. por lo tanto se presenta una deficiencia en el catabolismo de los glucosaminoglucanos (GAG), y por lo tanto genera acumulación de GAG en diferentes tejidos y órganos. Esta patología se presenta de tres formas: Hurler (grave), Hurler-Scheie (moderada) y Scheie (leve) (Amorin, 2012).

En la forma grave de la enfermedad, los síntomas principales son un retraso en el desarrollo motor e intelectual y deformaciones del esqueleto, además de incluir: opacidad corneal, organomegalia, enfermedad cardiaca, estatura baja, hernias, dimorfismo facial e hirsutismo. A partir de los dos años puede darse una hidrocefalia. Los pacientes que presentan la forma de aparición en la edad adulta forma leve de la enfermedad, son de estatura prácticamente normal y no presentan déficit intelectual. Los síntomas característicos son: rigidez en las articulaciones, opacidad corneal, síndrome del túnel carpiano y alteraciones esqueléticas menores. Las válvulas aórticas pueden verse afectadas. Una compresión de la médula espinal cervical debido a una infiltración de glicosaminoglicanos en la duramadre puede conducir a una paresia espástica si no se corrige mediante una intervención neuroquirúrgica. Los pacientes afectados por las formas moderadas presentan una inteligencia normal o casi normal, pero tienen un grado variable de discapacidad física (INSERM US14, b).

p. 119

posología: 100 U/kg de peso corporal, administrado una vez a la semana (BioMarin Pharmaceutical Inc, 2008)

FARMACOCINÉTICA

Después de una administración de 0.58 mg/kg se obtuvo una concentración plasmática máxima en un rango de 1.2 a 1.7 µg/mL, un área bajo la curva de entre

4.5 a 6.9 µg*hora/mL. El volumen de distribución de 0.24 a 0.6 L/Kg. un aclaramiento

o clearance medio de 1.7 a 2.7 mL/min/kg, y un tiempo medio de eliminación en un rango de 1.5 a 3.6 horas (BIOMARIN PHARMACEUTICAL INC, 2008).

FARMACODINAMIA

Laronidasa cataliza la hidrólisis de los residuos terminales alfa-L-ácido iduronico de dermatan sulfato y heparan sulfato (Wishart et al., 2018).

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad

• Afecciones en las vías respiratorias altas

(BioMarin Pharmaceutical Inc, 2008)

p. 120

Tenecteplasa Generalidades

Ilustración 9. Molécula de tenecteplasa Fuente. (Wishart et al., 2018), recuperado de https://www.drugbank.ca/drugs/DB00031

Clasificación ATC

B la sangre y los órganos hematopoyéticos B01 agentes antitrombóticos B01A agentes antitrombóticos B01AD Enzimas

Código ATC Nombre

B01AD11 tenecteplasa

(WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, 2009)

Primera incursión en el mercado: Este medicamento fue aprobado en el año 2000 en Estados Unidos, mientras que en Europa fue aprobado en el año 2001 (Tsuji & Tsutani, 2008).

Numero de aminoácidos: 527 aminoácidos (Ahfs drug information essentials

20162016).

Obtención: Producido por medio de células CHO (Boehringer Ingelheim International GmbH, 2008).

p. 121

No de registros INVIMA vigentes: No hay registros vigentes.

Propiedades fisicoquímicas y condiciones de almacenamiento Formula molecular: C2561H3919N747O781S40 (Wishart et al., 2018) Peso molecular: 58951.2 Da (Wishart et al., 2018) Punto isoeléctrico: 7.61 (Wishart et al., 2018) Condiciones de almacenamiento: Este medicamento deberá ser conservado a no más de 30°C, una vez diluido el producto almacenar por no más de 24 horas a una temperatura entre 2 y 8°C(Boehringer Ingelheim International GmbH, 2008).

Farmacología

INDICACIONES

Trombolítico: Agente que logra una rápida disolución de los coágulos intravasculares. El mecanismo por el que actúa la medicación trombolítica es la transformación del plasminógeno en plasmina, la cual tiene un efecto lítico sobre la fibrina del trombo (Clínica universidad de Navarra, 2018a). posología: Se debe administrar basándose en el peso corporal, con un máximo de

10000 U:

• < 60 kg = 6000 U de tenecteplasa

• ≥ 60 a < 70 kg = 7000 U de tenecteplasa

• ≥ 70 a < 80 kg = 8000 U de tenecteplasa

• ≥ 80 a < 90 kg = 9000 U de tenecteplasa

• ≥ 90 kg = 10000 U de tenecteplasa

(Boehringer Ingelheim International GmbH, 2008)

FARMACOCINÉTICA

p. 122

Absorción y distribución: Después de la administración por vía intravenosa de tenecteplasa de un bolo de 30 mg de tenecteplasa, la concentración plasmática inicialmente estimada fue de 6,45 ± 3,60 µg/mL. La fase de distribución representa del 31% ± 22% al 69% ± 15% del AUC total. El volumen medio de distribución en el estado estacionario es de 6,3 ± 2 L a 15 ± 7 L (Boehringer Ingelheim International GmbH, 2008).

Biotransformación: Tenecteplasa se elimina de la circulación por unión a receptores específicos en el hígado, seguida de su catabolismo a péptidos pequeños. Sin embargo, la unión a receptores hepáticos es reducida si se compara con t- PA(Activador tisular del plasminógeno) natural, dando como resultado una vida media prolongada (Boehringer Ingelheim International GmbH, 2008). Eliminación: Después de la inyección de un bolo intravenoso único de tenecteplasa, en pacientes con infarto agudo de miocardio, el antígeno tenecteplasa muestra una eliminación bifásica del plasma. En el rango de dosis terapéutica, en el aclaramiento de tenecteplasa no hay dependencia de dosis. La vida media dominante inicial es de 24 ± 5,5 min, la cual es cinco veces más prolongada que la del t-PA natural. La vida media terminal es de 129 ± 87 min y el aclaramiento plasmático es de 119 ± 49 ml/min(Boehringer Ingelheim International GmbH, 2008).

FARMACODINAMIA

La tenecteplasa se une al componente fibrina del trombo (coágulo sanguíneo) y convierte selectivamente el plasminógeno unido al trombo en plasmina, lo que genera degradación de la matriz de fibrina del trombo. Tenecteplasa posee resistencia frente al inactivador endógena lo cual asegura el efecto fibrinolítico por parte del fármaco (Boehringer Ingelheim International GmbH, 2008).

CONTRAINDICACIONES

• Trastorno hemorrágico significativo actual o durante los últimos 6 meses

• Pacientes que reciben tratamiento efectivo con anticoagulantes orales, (INR

> 1,3).

• Historia de lesión del sistema nervioso central

• Diátesis hemorrágica conocida

p. 123

• Hipertensión no controlada grave

• Cirugía mayor, biopsia de un órgano parenquimatoso o traumatismo

significativo durante los últimos 2 meses

• Traumatismo reciente de la cabeza o el cráneo

• Reanimación cardiopulmonar prolongada (> 2 minutos) durante las últimas 2

semanas

• Pericarditis aguda y/o endocarditis bacteriana subaguda

• Pancreatitis aguda

• Disfunción hepática grave, incluyendo fallo hepático, cirrosis, hipertensión

portal (varices esofágicas) y hepatitis activa

• Ulcera péptica activa

• Aneurisma arterial y malformación arterial/venosa conocida

• Neoplasma con riesgo aumentado de hemorragia

• Cualquier historia conocida de ictus hemorrágico o ictus de origen

desconocido

• Historia conocida de ictus isquémico o ataque isquémico transitorio (AIT) en

los 6 meses anteriores

• Demencia

(Boehringer Ingelheim International GmbH, 2008)

p. 124

ANEXO 3: FOREAM

p. 125

(página sin texto)

Cita: Sánchez Triana, Jhoan Nicolás, Cadena Romero, Nicolás (2019), Caracterización de reacciones adversas de medicamentos derivados de enzimas ocurridas en Bogotá D. C. durante el periodo 2008-2018, Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales, p. N. https://repository.udca.edu.co/handle/11158/1372