EVENTOS ADVERSOS Y PROBLEMAS RELACIONADOS CON INFLIXIMAB
REPORTADOS EN BOGOTÁ D.C. 2010 - 2017
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Presentado por:
CLAUDIA SOFIA GUEVARA MIRANDA
CRISTHIAN ANDRES CÁRDENAS HERNANDEZ
UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES (UDCA)
FACULTAD DE CIENCIAS
QUIMICA FARMACEUTICA
BOGOTA
2019
EVENTOS ADVERSOS Y PROBLEMAS RELACIONADOS CON INFLIXIMAB
REPORTADOS EN BOGOTÁ D.C. 2010 - 2017
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Trabajo de grado para optar por el título de Químico Farmacéutico
Director:
JUAN SEBASTIAN SABOGAL CARMONA
Químico farmacéutico Msc. Toxicología
UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES (UDCA)
FACULTAD DE CIENCIAS
QUIMICA FARMACEUTICA
BOGOTA
2019
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AGRADECIMIENTOS
Queremos darle gracias principalmente a Dios por acompañarnos y guiarnos a lo largo de nuestra carrera y alcanzar este triunfo.
El director de tesis Juan Sebastián Sabogal, quien con sus conocimientos y experiencia guio en todo el proceso investigativo.
A la universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales, por todo el grupo docente que puso para nuestra formación
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DEDICATORIA 1
Este trabajo y mi carrera profesional se la dedico a mis padres y mi hermano porque siempre me dieron el apoyo, la fortaleza y el amor para continuar en los momentos difíciles, y me enseñaron que con constancia, integridad, tenacidad y dedicación se puede llegar muy lejos, a Daniel por tus palabras de amor, aliento, paz y serenidad, a los Químicos farmacéuticos Nelsy Martínez, Lizeth Sánchez y Carlos Romero por creer en mi como profesional y por sus consejos, a mis amigos quienes entre risas, compañía y arduo trabajo nos convertimos en profesionales.
Sofia Guevara
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DEDICATORIA 2
A mi madre, mi apoyo incondicional para estos proyectos de vida, porque sin su soporte y ánimo esto no hubiera sido posible. A Julio Torres, que ha estado en este camino junto a mí y que ha representado ese espíritu impulsor que a veces nos abandona. A mis colegas y amigos que aquí estoy siguiendo sus huellas. Gracias a todos.
Cristhian Cárdenas
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Nota de aceptación
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Firma del presidente del Jurado
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Firma del Jurado
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Firma del Jurado
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Bogotá D.C
2019
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ABREVIATURAS
ADAs: Anticuerpos anti-medicamentos
Anti-TNF: Anti-Tumor Necrosis Factor
AR: Artritis reumatoide
AP: Artritis psoriásica
AZA: Azatioprina
CU: Colitis ulcerativa
DMARD: Disease modifying antirheumatic drugs
EA: Espondilitis Anquilosante
FARMES: Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad
FDA: Food and Drug Administration
IFX: Infliximab
IgG: Inmunoglobulina G
IV: Intravenoso
MTX: Metotrexato.
PRM: Problemas Relacionados con Medicamentos.
RNM: Resultados negativos asociados a la medicación
SRAM: Sospecha de reacción adversa a medicamentos
OMS: Organización Mundial de la Salud
WHOART: World Health Organization Adverse Reaction Terminology
6-MP: 6-mercaptopurina
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TABLA DE CONTENIDO
Tabla de c ont enido
1. INTRODUCCION ................................................................................................................. 12
2. OBJETIVOS ......................................................................................................................... 16
2.1 OBJETIVOS GENERALES .............................................................................................. 16 2.2 OBJETIVOS ESPECIFICOS ........................................................................................... 16
3. MARCO TEORICO .............................................................................................................. 17
3.1 ENFERMEDADES ........................................................................................................... 17 3.1.1 ARTRITIS REUMATOIDEA ..................................................................................... 17 3.1.2 ENFERMEDAD DE CROHN ................................................................................... 18 3.1.3 COLITIS ULCERATIVA ........................................................................................... 19 3.1.4 ARTRITIS PSORIASICA .......................................................................................... 21 3.1.5 PSORIASIS ............................................................................................................. 22 3.1.6 ESPONDILITIS ALQUILOSANTE ........................................................................... 23 3.2 INFLIXIMAB .................................................................................................................... 24 3.2.1 PROPIEDADES FISICOQUIMICAS ........................................................................ 26 3.2.2 FARMACOCINETICA DEL INFLIXIMAB ................................................................. 27 3.2.3 FARMACODINAMIA DEL INFLIXIMAB ................................................................... 28 3.2.4 PRESENTACION..................................................................................................... 29 3.2.5 INDICACIONES ....................................................................................................... 30 3.2.6 EFECTOS ADVERSOS ........................................................................................... 33 3.2.7 CONTRAINDICACIONES ........................................................................................ 35 3.2.8 ADMINISTRACION IV ............................................................................................. 36 3.2.9 POSOLOGIA ........................................................................................................... 36 3.2.10 INTERACCIONES FARMACOLOGICAS ................................................................. 37 3.2.11 PRECAUCIONES .................................................................................................... 39 3.3 INMUNOGENICIDAD ...................................................................................................... 41
4. NORMATIVIDAD DEL PROGRAMA DE FARMACOVIGILANCIA ....................................... 44
5. DEFINICIONES DE FARMAMACOVIGILANCIA ................................................................. 45
6. METODOLOGIA .................................................................................................................. 55
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6.1 TIPO DE ESTUDIO ......................................................................................................... 55 6.2 SELECCIÓN DE VARIABLES ......................................................................................... 55 6.3 SELECCIÓN DE LA MUESTRA ...................................................................................... 55 6.4 CRITERIOS DE INCLUSION .......................................................................................... 55 6.5 CRITERIOS DE EXCLUSION.......................................................................................... 56 6.6 CONTROL DEL SESGO ................................................................................................. 56 6.7 METODOLOGIA DE ANALISIS DE CASOS .................................................................. 56
7. RESULTADOS Y DISCUSION ............................................................................................ 57
7.1 TIPO DE REPORTE ........................................................................................................ 58 7.2 NUMERO DE REPORTES ANUALES ............................................................................ 60 7.3 NUMERO DE REPORTES POR EDAD .......................................................................... 61 7.4 REPORTES POR SEXO ................................................................................................. 63 7.5 REPORTES POR MEDICAMENTO ................................................................................ 65 7.6 REPORTES POR SERIEDAD ......................................................................................... 67 7.7 REPORTES POR FALLECIMIENTO ............................................................................... 70 7.8 CAUSALIDAD DEL REPORTE........................................................................................ 73 7.9 CLASIFICACION ALFABETICA ...................................................................................... 75
7.10
CLASIFICACION WHOART .................................................................................... 77
7.11
SUBCLASIFICACION WHOART ............................................................................. 79
7.12
FALLO TERAPEUTICO ........................................................................................... 81
7.13
REPORTES DE PROBLEMAS RELACIONADOS CON MEDICAMENTOS ........... 84
8. CONCLUSIONES ................................................................................................................ 88
9. RECOMENDACIONES ........................................................................................................ 89
10. BIBLIOGRAFIA .................................................................................................................... 90
11. ANEXOS .............................................................................................................................. 95
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LISTA DE ILUSTRACIONES
Ilustración 1 Reportes de eventos adversos y problemas relacionados por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C.
Clasificación por tipo de reporte ................................................................................................................. 58 Ilustración 2 Reportes de eventos adversos y problemas relacionados por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C.
Clasificación por año ................................................................................................................................. 60 Ilustración 3 Reportes de eventos adversos y problemas relacionados por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C.
Clasificación por edad ............................................................................................................................... 62 Ilustración 4 Reportes de eventos adversos y problemas relacionados por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C.
Clasificación por sexo ................................................................................................................................ 64 Ilustración 5 Reportes de eventos adversos y problemas relacionados con medicamentos por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. Clasificación por seriedad .................................................................................................................. 67 Ilustración 6 Reportes de eventos adversos por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. Clasificación por causalidad ......... 74 Ilustración 7 Reportes de eventos adversos por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. Clasificación alfabética................. 76 Ilustración 8 Reportes de problemas relacionados con medicamentos por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C.
Clasificación por tipo de caso .................................................................................................................... 85
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 Factor de necrosis tumoral........................................................................................................... 14 Figura 2 Artritis reumatoidea ...................................................................................................................... 18 Figura 3 Enfermedad de Crohn.................................................................................................................. 19 Figura 4 Colitis Ulcerativa .......................................................................................................................... 20 Figura 5 Artritis Psoriásica ......................................................................................................................... 21 Figura 6 Psoriasis ...................................................................................................................................... 22 Figura 7 Espondilitis anquilosante ............................................................................................................. 24 Figura 8 Infliximab ..................................................................................................................................... 25 Figura 9 Estructura proteica Infliximab ....................................................................................................... 26 Figura 10 Algoritmo de Naranjo ................................................................................................................. 50 Figura 11 Algoritmo de la FDA ................................................................................................................... 50
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LISTA DE TABLAS
Tabla 1 Propiedades fisicoquímicas........................................................................................................... 26 Tabla 2 Posología ...................................................................................................................................... 36 Tabla 3 Interacciones farmacológicas ........................................................................................................ 37 Tabla 4 Problemas relacionados con medicamentos ................................................................................. 46 Tabla 5 Resultados negativos asociados a la medicación ......................................................................... 47 Tabla 6 Algoritmo de evaluación de fallo terapéutico ................................................................................. 53 Tabla 7 Reportes de eventos adversos por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. Clasificación por fallecimiento ....................... 73 Tabla 8 Reportes de eventos adversos por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. Clasificación WHOART ................................. 78 Tabla 9 Reportes de eventos adversos por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. Clasificación SUBWHOART .......................... 79 Tabla 10 Reportes de eventos adversos por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. Clasificación de fallo terapéutico .............. 82 Tabla 11 Reportes de problemas relacionados con medicamentos por el uso de Infliximab entre el 2010- 2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. Clasificación por tipo de PRM ............................................................................................................................................... 85 Tabla 12 Subclasificación WHOART reportados al programa distrital de farmacovigilancia, en Bogotá del 2010 – 2017 por Infliximab. ........................................................................................................................ 95
LISTADO DE ANEXOS
Anexo 1 Subclasificación WHOART .......................................................................................................... 95 Anexo 2 Pieza comunicativa audiovisual para identificar y reportar eventos adversos de Infliximab ......... 98 Anexo 3 Artículo estudio de eventos adversos relacionados con infliximab reportados al programa nacional de farmacovigilancia en Bogotá D.C. 2010 – 2017 .................................................................................. 101
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1. INTRODUCCIÓN
Los anticuerpos monoclonales son glucoproteínas especializadas que hacen parte del sistema inmune, producidas por las células B, con la capacidad de reconocer moléculas específicas (antígenos). Los anticuerpos monoclonales son herramientas esenciales en el ámbito clínico y biotecnológico, y han probado ser útiles en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades infecciosas, inmunológicas y neoplásicas, así como también en el estudio de las interacciones patógenohospedero y la marcación, detección y cuantificación de diversas moléculas.(Nina Patricia, German Alberto, & Jhon Carlos, 2006)
Infliximab es un anticuerpo monoclonal anti-TNFα (Factor de necrosis tumoral) quimérico humano-murino; consta de un 75% de origen humano y un 25% de origen murino.(Domingo Ruiz, 2009). Inicialmente fue aprobado por la Food and Drug and Administration (FDA) en agosto de 1998 para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave en pacientes con una respuesta inadecuada a terapias convencionales y con fístulas enterocutáneas. Las indicaciones se ampliaron en junio de 2002 y abril de 2003 para incluir el mantenimiento de la remisión clínica, el tratamiento de las fístulas enterocutáneas y rectovaginales, y el mantenimiento del cierre de la fístula. También se usa para tratar la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante (Aronson, 2016)
Se usa en adultos para las siguientes enfermedades inflamatorias:
• Artritis reumatoide
• Artritis psoriásica
• Espondilitis anquilosante (enfermedad de Bechterew)
• Psoriasis.
Infliximab se usa también en adultos y niños a partir de 6 años para:
• Enfermedad de Crohn
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• Colitis ulcerosa. (Janssen Biologics B.V., 2018)
El uso de medicamentos tiene el riesgo inherente de los problemas relacionados con su utilización, definidos por el Tercer Consenso de Granada como “aquellas situaciones que en el proceso de uso de los medicamentos causan o pueden causar la aparición de un resultado negativo asociado a la medicación”, así como los eventos adversos a medicamentos, entendidos como cualquier episodio médico desafortunado que pueda presentarse durante el tratamiento con un medicamento, pero que no tiene necesariamente una relación causal con ese tratamiento, y la reacción adversa a medicamentos, que la OMS ha definido como “una reacción nociva y no deseada que se presenta tras la administración de un fármaco, a dosis utilizadas habitualmente en la especie humana, para prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad, o para modificar cualquier función biológica”. Nótese que esta definición implica una relación de causalidad entre la administración del medicamento y la aparición de la reacción. Este riesgo aumenta con la fragilidad del paciente y con la poli farmacoterapia.(Chaves, 2015)
Las reacciones adversas de Infliximab incluyen casos como infecciones del tracto respiratorio superior, dolores de cabeza, erupción cutánea o tos, fueron más comunes que con el placebo, pero las reacciones adversas graves fueron solo un poco más frecuentes (3.6% versus 2.6%). Los ensayos clínicos también mostraron un aumento en la prevalencia de anticuerpos antinucleares o el desarrollo de anticuerpos de ADN bicatenario (9% de los pacientes). Si bien hubo muy pocas características clínicas que sugieran el síndrome similar al lupus en muy pocos pacientes, es necesario investigar más a fondo. También es preocupante el informe en varios pacientes de linfoma o infecciones oportunistas graves. Los pacientes que toman medicamentos inmunosupresores concomitantes deben ser observados cuidadosamente para detectar dichas complicaciones. (Aronson, 2016)
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El Factor de Necrosis Tumoral (TNF) es una citoquina proinflamatoria con un papel clave en la patogénesis de la colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, las enfermedades reumáticas como artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y la psoriasis. Los fármacos inhibidores del TNF, denominados anti- TNF, son medicamentos biológicos utilizados en el tratamiento de procesos inflamatorios crónicos. Estos fármacos están compuestos por proteínas de gran tamaño, obtenidas en su mayor parte a través de técnicas de recombinación de ADN. Constituyen un importante avance en terapéutica ya que pueden inducir la remisión de la enfermedad y prevenir la progresión clínica de las enfermedades inflamatorias. (Farmacocinética, En, Oleaga, Sanchez-hernandez, & Perez-, 2018)
Figura 1 Factor de necrosis tumoral
Tomado de (Pharmacodia, 2016)
Entre las enfermedades que trata este medicamento encontramos la artritis reumatoide (AR) la cual es una enfermedad inflamatoria crónica, de naturaleza autoinmune, caracterizada por la afectación simétrica de múltiples articulaciones y
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la presentación de diversos síntomas generales inespecíficos y manifestaciones extraarticulares. Librada a su evolución natural y en ausencia de tratamiento adecuado, la enfermedad puede causar, en fases avanzadas, importantes limitaciones físicas, así como un marcado deterioro de la calidad de vida. (Coordinadora Nacional de Artritis, 2014)
El presente trabajo busca documentar y caracterizar posibles eventos adversos y problemas relacionados con Infliximab reportados en Bogotá D.C. 2010 – 2017 como fuente de información para que los profesionales de la salud interesados en consultar y ampliar sus conocimientos los tengan en cuenta al momento de administrar y vigilar al paciente para el tratamiento de artritis reumatoide, EA, Psoriasis, CU, Artritis psoriásica y enfermedad de Crohn.
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2. OBJETIVOS
2.1 OBJETIVO GENERAL
Caracterizar los eventos adversos y problemas relacionados con Infliximab reportados al programa distrital de Farmacovigilancia en la ciudad de Bogotá D.C. en los años 2010-2017
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Analizar la seriedad y causalidad de los reportes de eventos adversos y problemas relacionados con Infliximab reportados al programa Distrital de Farmacovigilancia de la ciudad de Bogotá D.C. Entre 2010 y 2017.
Describir las variables de persona, tiempo y las propias del evento para los casos reportados al programa Distrital de Farmacovigilancia de la ciudad de Bogotá D.C. Entre 2010 y 2017
Diseñar una cartilla dirigida a pacientes con el fin que identifiquen, prevengan y reporten eventos adversos y problemas relacionados con Infliximab.
Proponer un artículo con los resultados de la investigación para ser sometido a publicación
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3. MARCO TEÓRICO
3.1 ENFERMEDADES
3.1.1 ARTRITIS REUMATOIDEA
Es una enfermedad en la que se inflaman las articulaciones produciéndose dolor, deformidad y dificultad para el movimiento, aunque también puede afectar otras partes del organismo. Es una enfermedad crónica, con una baja frecuencia de curación espontánea, aunque con un tratamiento adecuado se consigue un buen control de la enfermedad en la mayoría de los casos. Las molestias y limitaciones que ocasiona la artritis reumatoide varían mucho de un enfermo a otro, de modo que no hay dos enfermos iguales. La artritis reumatoide es una de las más de 100 enfermedades reumáticas existentes, con un pronóstico y un tratamiento específicos, por lo que el diagnóstico ha de ser preciso (generalmente realizado o confirmado por un reumatólogo). La artritis reumatoide es frecuente, ya que en nuestro entorno la padece una de cada 200 personas (200.000 afectados en España). Es más frecuente en mujeres, pero también afecta a varones. No es una enfermedad propia de la edad avanzada y aunque puede aparecer en ancianos, se presenta con mayor frecuencia entre los 45 y los 55 años. Asimismo, una forma muy similar de artritis puede afectar a los niños.(Sociedad española de reumatologia, n.d.)
A nivel mundial la incidencia de AR es de aproximadamente 3 casos por 10.000 habitantes, y la prevalencia es aproximadamente de 1%, se incrementa con la edad; afecta a todas las poblaciones, aunque es mucho más frecuente entre algunos grupos (5-6% Nativos Americanos) y mucho menos prevalente en otros (ej. Personas negras de la región Caribe). (Hazes et al., 2018)
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Figura 2 Artritis reumatoidea
Tomado de (“Artritis reumatoide y MicroInmunoterapia,” 2015)
En Colombia la prevalencia de AR es de 0,2 casos por cada 100 habitantes. Varía de acuerdo con la población de estudio, pero se encuentra en un rango entre 0,2% y 5 % en el mundo. (Alamanosa & Drosos, 2005)
En Latinoamérica existen estudios de prevalencia realizados en Argentina y en Brasil donde fue el 0,9 y el 0,45% respectivamente. (Scublinsky et al., 2010)
3.1.2 ENFERMEDAD DE CROHN
La enfermedad de Crohn es un proceso inflamatorio crónico del tracto intestinal principalmente. Aunque puede afectar cualquier parte del tracto digestivo desde la boca hasta el ano, más comúnmente afecta la porción más baja del intestino delgado (íleon) o el intestino grueso (colon y recto). Es una afección crónica y puede recurrir varias veces durante la vida. Algunas personas tienen períodos prolongados de remisión, a veces durante años, en los que no presentan síntomas. No hay manera de predecir cuándo puede ocurrir una remisión o los síntomas volverán a
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aparecer. (American Society of Colon and rectal surgeons, n.d.)
Figura 3 Enfermedad de Crohn
Tomado de (Sabater, 2014) Puede afectar a personas de cualquier edad, pero la mayoría de los pacientes son adultos jóvenes entre los 16 y los 40 años. La enfermedad de Crohn se presenta más comúnmente en las personas que viven en los climas septentrionales. Afecta a hombres y mujeres por igual y parece ser más común en algunas familias. Un 20% de las personas que padecen la enfermedad de Crohn tienen un pariente, un hermano o hermana más frecuentemente y, a veces, el padre, la madre o un hijo que tiene algún tipo de enfermedad inflamatoria intestinal. (American Society of Colon and rectal surgeons, n.d.)
3.1.3 COLITIS ULCERATIVA
La Colitis Ulcerativa Inespecífica (CU) es una enfermedad inflamatoria del recto y colon, que puede extenderse desde la porción distal del recto hasta el colon proximal, y rara vez compromete al íleon terminal.
La colitis ulcerativa (CU) afecta principalmente a adultos jóvenes, sobre todo entre los 20 a 40 años, con un segundo pico por encima de los 60 años, pero puede
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presentarse desde el primer año hasta la novena década de la vida. Las mujeres son afectadas con mayor frecuencia, sin embargo, algunos estudios no demuestran diferencias de género significativas. Las áreas de mayor incidencia son USA, Europa y Australia; las áreas de baja incidencia incluyen Asia y América del Sur. En sujetos de raza blanca la incidencia varia de 3 a 15 por 100,000 individuos por año, con una prevalencia de 50 a 80 por 100,000; estas cifras no han variado en las últimas décadas. En Norteamérica y Europa los judíos tienen mayor predisposición a padecer CU. (Velarde & Yoshidaira, 2004)
Figura 4 Colitis Ulcerativa
Tomado de (Florez, 2014)
La colitis ulcerosa provoca una inflamación duradera y úlceras (llagas) en el tubo digestivo. Por lo general, los síntomas no aparecen repentinamente, sino que lo hacen con el paso del tiempo. La colitis ulcerosa puede ser debilitante y, algunas veces, provocar complicaciones que pueden poner en riesgo la vida. A pesar de que no se conoce la cura, el tratamiento puede reducir en gran medida los signos y síntomas de la enfermedad e, incluso, provocar una remisión de largo plazo. (Clinic,
2018)
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3.1.4 ARTRITIS PSORIASICA
La artritis psoriásica es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta al sistema musculoesquelético, se asocia a psoriasis y suele producir destrucción articular con pérdida de función y calidad de vida. Su presentación clínica es heterogénea, con extremos fenotípicos que pueden solaparse con la artritis reumatoide o la espondilitis anquilosante. La psoriasis suele preceder a la artritis psoriásica, y la consulta de dermatología es el lugar clave para su detección precoz. Muchos tratamientos utilizados en psoriasis también se utilizan en artritis psoriásica, por tanto, las recomendaciones terapéuticas para la psoriasis deben realizarse teniendo en cuenta el tipo y la gravedad de la artritis psoriásica, y viceversa. (Ca, 2014)
Figura 5 Artritis Psoriásica
Tomado de(Psoriasis 360° Janssen, 2017)
De los pacientes que padecen artritis reumatoidea un 10- 30% van a padecer artritis psoriásica. La artritis psoriásica también puede surgir en personas sin psoriasis cutánea, pero con antecedentes familiares de psoriasis. Se sabe que los casos más graves de psoriasis y con afectación ungueal (uñas) pueden tener más probabilidad de padecer artritis. La artritis psoriásica puede manifestarse en todas las edades, incluso en niños, y sin distinción de género, aunque es más probable en la etapa que va desde los 30 a los 64 años. (Coordinadora Nacional de Artritis, 2014b)
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3.1.5 PSORIASIS
La psoriasis es una enfermedad cutánea hereditaria eritematodescamativas muy frecuente. Se caracteriza por lesiones bien definidas con escamas típicas blanconacaradas. La enfermedad afecta al 1-3% de la población general, existiendo una gran variación en la duración, severidad y morfología. La psoriasis es una enfermedad que afecta a ambos sexos. Su inicio suele ser posterior a la pubertad, siendo muy raro antes de los 2 años, su forma congénita es excepcional, su presentación clínica suele ser similar al adulto. Las lesiones son pápulas y placas eritematodescamativas muy bien definidas. El rascado de las escamas da lugar a unos pequeños puntos sangrantes (signo de Auspitz). Las lesiones muchas veces son pruriginosas. Cualquier traumatismo o irritación de la piel puede dar lugar a la aparición de lesiones de psoriasis. Esta respuesta isomórfica, también conocida como fenómeno de Koebner, es frecuente en pacientes con psoriasis activa. (Olmo & Villa, n.d.)
Figura 6 Psoriasis
Tomado de (“Fundacion de la piel sana, Poriasis,” 2017)
La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica en la que las células de la piel de las zonas afectadas, llamadas queratinocitos, se reproducen mucho más rápido que las de una persona sin psoriasis, y se acumulan formando unas placas
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enrojecidas, engrosadas y escamosas en la piel; no es una enfermedad contagiosa, aunque sí tiene cierto componente genético que se hereda de padres a hijos. La psoriasis puede aparecer a cualquier edad, suele hacerlo con mayor frecuencia en dos momentos de la vida, entre los 20 y los 30 años y entre los 50 y los 60 años. (Psoriasis 360° Janssen, 2017) Las personas que padecen psoriasis pueden tener mayor riesgo de sufrir otras enfermedades como la diabetes, artritis psoriásica, enfermedades cardiovasculares y depresión, entre otras. Es una enfermedad que la padecen 100 millones de personas en el mundo. (Psoriasis 360° Janssen, 2017)
3.1.6 ESPONDILITIS ALQUILOSANTE
La espondilitis anquilosante es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta fundamentalmente a las articulaciones de la columna vertebral, las cuales tienden a soldarse entre sí, provocando una limitación de la movilidad (de ahí el término anquilosante, que proviene del griego ANKYLOS y significa soldadura, fusión). Como resultado final se produce una pérdida de flexibilidad de la columna, quedándose rígida y fusionada. Es una enfermedad frecuente, sobre todo en la raza blanca (0.5-1% de la población). Habitualmente aparece entre los 20 y 30 años. En mujeres es algo menos frecuente y suele ser más leve. La espondilitis anquilosante se presenta como enfermedad aislada la mayoría de las veces, aunque, en algunos casos puede asociarse a la psoriasis o a enfermedades inflamatorias del intestino. Después la inflamación suele implicar a otras articulaciones existentes entre las vértebras, también manifiesta con rigidez y disminución de la movilidad del cuello y la espalda en general y de la caja torácica.(Inforeuma, n.d.)
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Figura 7 Espondilitis anquilosante
Tomado de (Alan, 2014)
3.2 INFLIXIMAB
Infliximab es un anticuerpo monoclonal anti-TNF quimérico humano-murino, consta de un 75% de origen humano un 25% de origen murino.(Domingo Ruiz, 2009) Inicialmente fue aprobado por la Food and Drug and Administration en agosto de
1998 para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave en
pacientes con una respuesta inadecuada a terapias convencionales y con fístulas enterocutáneas. Las indicaciones se ampliaron en junio de 2002 y abril de 2003 para incluir el mantenimiento de la remisión clínica, el tratamiento de las fístulas enterocutáneas y rectovaginales, y el mantenimiento del cierre de la fístula. También se usa para tratar la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante. (Aronson,
2016)
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Figura 8 Infliximab
Tomado de (Nakandakari, 2013)
De los datos disponibles presentados para la enfermedad de Crohn a las agencias reguladoras de EE. UU. y Europa, las reacciones adversas agudas más significativas fueron reacciones a la infusión, definidas como síntomas dentro de las 2 horas posteriores a la infusión intravenosa. Los síntomas consistieron en fiebre, escalofríos, urticaria, disnea, dolor en el pecho o hipotensión, y ocurrieron en el 16% de los pacientes tratados con Infliximab frente al 6-7% de los pacientes tratados con placebo. Pueden causar enrojecimiento, palpitaciones, sudoración, dolor en el pecho, hipotensión / hipertensión o disnea (Aronson, 2016)
Infliximab Produce un antagonismo del factor de necrosis tumoral tanto de la forma soluble como de la forma transmembrana interfiriendo en la activación del complemento, todo ello en aquellas células que sobre expresan el receptor del TNF como son las células del tejido osteoarticular. (Domingo Ruiz, 2009)
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3.2.1
PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS
3.2.1.1
ESTRUCTURA PROTEICA
Figura 9 Estructura proteica Infliximab
Tomado de (Drugbank, 2005)
3.2.1.2
CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS
Tabla 1 Propiedades fisicoquímicas Formula química proteína: C6428H9912N1694O1987S46 Peso:
144190.3 Da
Punto isoeléctrico:
8.25
Punto de fusión:
61 °C (fragmento FAB), 71 °C (Todo mAb)
Hidrofobicidad:
-0.441
(Drugbank, 2005)
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3.2.2
FARMACOCINÉTICA DEL INFLIXIMAB
3.2.2.1
ABSORCIÓN
Después de una infusión intravenosa única, la absorción de Infliximab muestra una relación lineal entre la dosis administrada y la concentración sérica máxima. En pacientes con enfermedad de Crohn, la concentración plasmática máxima (Cmáx) de Infliximab después de dosis únicas de 5 mg / kg y 10 mg / kg fue de 75 µg / ml y
181 µg / ml, respectivamente. En un estudio de terapia de mantenimiento, las
infusiones múltiples de Infliximab (en la semana 0, 2 y 6) a la misma dosis de 5 mg / kg y 10 mg / kg dieron como resultado una Cmax de 120 µg / mL y 189 µg / mL, respectivamente. En pacientes con artritis reumatoide, la Cmax de infliximab después de una infusión de dosis única de 5 mg / kg, 10 mg / kg y 20 mg / kg fue de 192 ± 51 µg / mL, 427 ± 106 µg / mL y 907 ± 183 µg / mL, respectivamente.(Drugbank, 2005)
3.2.2.2
DISTRIBUCIÓN
Sobre la base de un estudio farmacocinético en pacientes adultos, la distribución en el estado estable fue independiente de la dosis e indicó que el Infliximab se distribuyó principalmente dentro del compartimento vascular. En pacientes con enfermedad de Crohn, el volumen aparente de distribución en estado estable (Vss) de Infliximab después de dosis únicas de 5 mg / kg y 10 mg / kg fue de 80 mL / kg y
65 mL / kg, respectivamente. En un estudio de terapia de mantenimiento, las
infusiones múltiples de Infliximab (en la semana 0, 2 y 6) a la misma dosis de 5 mg / kg y 10 mg / kg dieron como resultado un Vss de 70 ml / kg y 81 ml / kg, respectivamente En pacientes con artritis reumatoide, el Vss de Infliximab después
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de una infusión de dosis única de 5 mg / kg, 10 mg / kg y 20 mg / kg fue de 4.3 ± 2.5 L, 3.2 ± 0.7 L y 3.1 ± 0.6 L, respectivamente (Drugbank, 2005)
3.2.2.3
ELIMINACION
Las vías de eliminación de infliximab no han sido caracterizadas. No se detectó Infliximab modificado en orina.(Bajo, Archivada, & Suiza, n.d.)
3.2.2.4
TIEMPO DE VIDA MEDIA
La mediana de vida media terminal de Infliximab es de 7,7 a 9,5 días. Los datos se basan en un estudio farmacocinético en pacientes con enfermedad de Crohn, psoriasis en placa y artritis reumatoide que reciben una dosis única de Infliximab (Drugbank, 2005)
3.2.2.5
TOXICIDAD
No se ha establecido una dosis tóxica aguda. Se han administrado dosis únicas de Infliximab de hasta 20 mg / kg sin efectos tóxicos directos. Sin embargo, las dosis superiores a 5 mg / kg no deben administrarse a pacientes con insuficiencia cardíaca moderada a grave. El tratamiento a 10 mg / kg se asoció con empeoramiento de la insuficiencia cardíaca y la muerte (“IBM Micromedex-Infliximab,” 2018)
3.2.3
FARMACODINÁMIA DEL INFLIXIMAB
3.2.3.1
MECANISMO DE ACCIÓN
Infliximab es un anticuerpo monoclonal IgG1κ que se une a formas solubles y transmembrana de TNF-α con alta afinidad para interrumpir la señalización en cascada proinflamatoria. La unión del anticuerpo a TNF-α impide que TNF-α interactúe con sus receptores. Infliximab no neutraliza el TNF-α (linfotoxina-α), una
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citoquina relacionada que utiliza los mismos receptores que el TNF-α. Las acciones bloqueadas de TNF-α conducen además a la regulación negativa de las citoquinas proinflamatorias locales y sistémicas (es decir, IL-1, IL-6), la reducción de la migración de linfocitos y leucocitos a los sitios de inflamación, la inducción de apoptosis de las células productoras de TNF (es decir monocitos activados y linfocitos T), aumento de los niveles de inhibidor del factor nuclear-κB y reducción de las moléculas de adhesión endotelial y las proteínas de fase aguda. Sus acciones inhibitorias sobre el TNF-α se demostraron en fibroblastos humanos, células endoteliales, neutrófilos B y linfocitos y células epiteliales. Infliximab también atiende a la producción de enzimas degradadoras de tejido sintetizadas por sinoviocitos y / o condrocitos. Según un estudio de ratones transgénicos que desarrolló poliartritis debido a los niveles constitutivos de TNF-α humano, Infliximab disminuyó la sinovitis y las erosiones de las articulaciones en la artritis inducida por colágeno y permite que las articulaciones erosionadas cicatricen. (Drugbank, 2005)
3.2.4
PRESENTACIÓN
El principio activo Infliximab, fue aprobado por la FDA en 1998, bajo la licencia No.
1864 para tratar la enfermedad de Crohn; como medicamento innovador, ha sido
administrado desde su salida al mercado alrededor de 2.8 millones de personas por todo el mundo y ha sido evaluado por más de 20 años a través de todas sus indicaciones. (Biotech, 2017)
Actualmente, Colombia cuenta con 2 medicamentos disponibles para el principio activo Infliximab; el medicamento innovador, cuenta con registro concedido en el año 2000 bajo la siguiente licencia: INVIMA 2016M-14259-R2 y propiedad de la compañía JANSSEN CILAG S.A y su biosimilar REMSINA 100 MG fue aprobado en el año 2014, aprobado bajo la licencia: INVIMA 2014M-0015567 y propiedad de la compañía CELLTRION HEALTHCARE CO., LTD estos estuvieron vigentes durante los años de estudio y los cuales se registran bajo la misma siguiente presentación: .(Invima, 2018)
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, Polvo liofilizado para reconstituir x 100 mg
3.2.4.1
ALMACENAMIENTO
Conservar en nevera (2°C - 8°C). (Janssen Biologics B.V., 2018)
3.2.4.2
ALMACENAMIENTO TRAS LA RECONSTITUCIÓN Y DILUCIÓN
Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso de la solución diluida hasta
28 días a 2°C -8°C y durante 24 horas adicionales a 25°C, una vez fuera de la
refrigeración. Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión se debe administrar inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación antes de su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser más de 24 horas a 2°C - 8°C, a menos que la reconstitución/dilución se haya llevado a cabo en condiciones asépticas controladas y validadas. (EMA, 2009)
3.2.4.3
CÓDIGO ATC
L04AB02 L: Agentes antineoplásicos e inmunomodulantes L04A: Inmunosupresores L04AB: Inhibidores del factor de necrosis tumoral L04AB02: Infliximab (Pública, 2017)
3.2.5
INDICACIONES
Artritis reumatoide En combinación con metotrexato, está indicado en la reducción de los signos y síntomas, así como en la mejoría de la función física en:
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-
Pacientes adultos con enfermedad activa, cuando la respuesta a los medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARMEs), entre |1qellos el metotrexato, ha sido inadecuada.
-
Pacientes adultos con enfermedad grave, activa y progresiva no tratados previamente con metotrexato u otros FARMEs. En estas poblaciones de pacientes, se ha demostrado una reducción en la tasa de progresión del daño articular, medida por rayos X. (EMA, 2009)
Enfermedad de Crohn en adultos
-
El tratamiento de la enfermedad de Crohn activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que no han respondido a pesar de un curso de tratamiento completo y adecuado con un corticosteroide y/o un inmunosupresor; o que sean intolerantes o presenten contraindicaciones médicas a dichos tratamientos.
-
El tratamiento de la enfermedad de Crohn activa, fistulizante, en pacientes adultos que no han respondido a pesar de un curso de tratamiento completo y adecuado con tratamiento convencional (entre ellos antibióticos, drenaje y tratamiento inmunosupresor).(EMA, 2009)
.
Enfermedad de Crohn en pediatría Infliximab está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa, grave, en niños y adolescentes entre 6 y 17 años, que no han respondido al tratamiento convencional que incluye un corticosteroide, un inmunomodulador y tratamiento nutricional primario; o que sean intolerantes o presenten contraindicaciones a dichos tratamientos. Infliximab solamente se ha estudiado en combinación con tratamiento inmunosupresor convencional. (EMA, 2009)
Colitis ulcerosa
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Infliximab está indicado para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que han presentado una respuesta inadecuada al tratamiento convencional, que incluye corticosteroides y 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o que sean intolerantes o presenten contraindicaciones médicas a dichos tratamientos. (EMA, 2009)
Colitis ulcerosa en pediatría Infliximab está indicado para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa grave, en niños y adolescentes entre 6 y 17 años, que hayan tenido una respuesta inadecuada al tratamiento convencional que incluye corticosteroides y 6-MP o AZA, o que sean intolerantes o presenten contraindicaciones médicas a dichos tratamientos.(EMA,
2009)
Espondilitis anquilosante Infliximab está indicado para el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa grave, en pacientes adultos que hayan respondido de forma inadecuada al tratamiento convencional.(EMA, 2009)
Artritis psoriásica Infliximab está indicado para el tratamiento de artritis psoriásica activa y progresiva en pacientes adultos cuando la respuesta al tratamiento previo con FARMEs no ha sido adecuada.
Se debe administrar
-
En combinación con metotrexato
-
O en monoterapia en pacientes que presenten intolerancia al metotrexato o en los que esté contraindicado metotrexato Infliximab ha demostrado mejorar la función física en pacientes con artritis psoriásica, y reducir la tasa de progresión del daño articular periférico, medida por
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rayos X en pacientes con subtipos simétricos poliarticulares de la enfermedad.
(EMA, 2009)
Psoriasis Infliximab está indicado en el tratamiento de la psoriasis en placas, de moderada a grave, en pacientes adultos que no han respondido, o que tienen contraindicación, o que son intolerantes a otro tratamiento sistémico, entre ellos ciclosporina, metotrexato o PUVA. (EMA, 2009)
3.2.6
EVENTOS ADVERSOS
Eventos adversos muy frecuentes; afectan a 1 de cada 10 pacientes
Dolor de estómago, Náuseas Infecciones víricas como herpes o gripe Infecciones del aparato respiratorio alto como sinusitis Dolor de cabeza Efecto adverso debido a una perfusión Dolor.
Eventos adversos frecuentes; afectan entre 1 y 100 de cada 100 pacientes
Cambios en el funcionamiento del hígado, aumento de las enzimas hepáticas (se muestran en los análisis de sangre) Infecciones de pulmón o pecho, como bronquitis o neumonía Respiración difícil o dolorosa, dolor en el pecho Hemorragias en el estómago o intestinos, diarrea, indigestión, ardor de estómago, estreñimiento Erupción tipo urticaria (habones), erupción cutánea con picor o piel seca Problemas de equilibrio o sensación de Mareo Fiebre, aumento de la sudoración Problemas de circulación como presión sanguínea baja o alta Cardenales, sofoco o hemorragia nasal, calor, enrojecimiento de la piel (rubefacción) Sensación de cansancio o debilidad Infecciones bacterianas como septicemia, absceso o infección de la piel (celulitis) Problemas de la sangre como anemia o recuento bajo de glóbulos blancos
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Inflamación de los ganglios linfáticos Depresión, problemas para dormir Problemas oculares, entre ellos ojos rojos e infecciones Latidos rápidos del corazón (taquicardia) o palpitaciones Dolor en las articulaciones, músculos o espalda Infección del tracto urinario Psoriasis, problemas de la piel como eccema y pérdida del pelo Reacciones en el lugar de la inyección como dolor, hinchazón, enrojecimiento picazón Escalofríos, acumulación de líquido bajo la piel que causa hinchazón Sensación de entumecimiento o de hormigueo
Eventos adversos poco frecuentes; afectan entre 1 y 10 de cada 1000 pacientes.
Falta de riego sanguíneo, hinchazón de una vena Problemas de la piel como ampollas, verrugas, coloración o pigmentación anormal de la piel, o labios hinchados Reacciones alérgicas graves (por ejemplo, anafilaxis), enfermedad del sistema inmunitario llamada lupus, reacciones alérgicas a proteínas extrañas Heridas que tardan en cicatrizar Inflamación del hígado (hepatitis) o de la vesícula biliar, daño hepático Sentirse olvidadizo, irritable, confundido, nervioso Problemas oculares, incluyendo visión borrosa o reducida, ojos hinchados o con orzuelos Mal funcionamiento del corazón o empeoramiento de este, disminución del latido del corazón Desmayo Convulsiones, problemas de nervios Úlcera de intestino u obstrucción intestinal, dolor o retortijones en el estómago Inflamación del páncreas (pancreatitis) Infecciones por hongos como infección por Cándida Problemas pulmonares (como edema) Líquido alrededor de los pulmones (derrame pleural) Infecciones renales Recuento bajo de plaquetas, demasiados glóbulos blancos en sangre Infecciones en la vagina
Eventos adversos raros; afectan entre 1 y 10 de cada 10000 pacientes.
Un tipo de cáncer sanguíneo (linfoma) Su sangre no proporciona suficiente oxígeno a su cuerpo, problemas de circulación
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como estrechamiento de un vaso sanguíneo Inflamación de las membranas que protegen el cerebro (meningitis) Infecciones debidas a un sistema inmunitario debilitado Infección por hepatitis B, cuando ha tenido hepatitis B con anterioridad Hinchazón o crecimiento anormal de tejidos Inflamación de pequeños vasos sanguíneos (vasculitis) Enfermedades del sistema inmunitario que pueden afectar a los pulmones, a la piel y a los ganglios linfáticos (como sarcoidosis) Falta de interés o emoción Problemas de la piel graves como necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson o eritema multiforme, problemas de la piel como forúnculos Enfermedades del sistema nervioso graves como mielitis transversa, enfermedad parecida a la esclerosis múltiple, neuritis óptica y síndrome de Guillain-Barré Líquido en la lámina que protege el corazón (derrame pericárdico) Problemas de pulmón graves (como enfermedad pulmonar intersticial) Melanoma (un tipo de cáncer de piel) Cáncer de cuello uterino Recuento bajo en sangre, incluyendo un descenso grave en el número de glóbulos blancos en sangre
.
Otros eventos adversos frecuencia no conocida
Cáncer en niños y adultos Un cáncer sanguíneo raro que afecta principalmente a personas jóvenes (linfoma hepatoesplénico de células T) Fallo del hígado Carcinoma de células de Merkel (un tipo de cáncer de piel) Empeoramiento de una enfermedad llamada dermatomiositis (se manifiesta como una erupción de la piel acompañada de debilidad muscular) Pérdida temporal de la vista durante o en las 2 horas de perfusión El uso de una vacuna “de microorganismos vivos” puede producir una infección causada por los virus o bacterias “de microorganismos vivos” contenidos en la vacuna (cuando tiene un sistema inmunológico debilitado).
(Janssen Biologics B.V., 2018)
3.2.7
CONTRAINDICACIONES
Antecedentes de hipersensibilidad a Infliximab o proteínas murinas.
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Tuberculosis activa u otras infecciones graves, como sepsis, abscesos o infecciones oportunistas.
Insuficiencia cardiaca moderada o grave (clase III-IV de la NYHA).
(Rxeds.eu, 2009)
3.2.8
ADMINISTRACION IV
La infusión debe comenzar dentro de las 3 horas posteriores a la reconstitución y dilución. Infusión durante al menos 2 horas, aunque se ha utilizado el uso de una duración de infusión más corta (por ejemplo, 1 hora) en pacientes que previamente toleraban al menos cuatro infusiones de 2 horas; También se refieren a protocolos específicos de la institución. No infundir con otros agentes; use un filtro de unión de baja proteína en línea (≤1.2 micras). Interrumpa o disminuya temporalmente la velocidad de perfusión con las reacciones relacionadas con la perfusión. Se pueden usar antihistamínicos (antagonista H1 o antagonista H2), paracetamol y / o corticosteroides para controlar las reacciones. La infusión se puede reiniciar a un ritmo menor al resolver los síntomas leves a moderados. (McGraw-Hill Education,
2018)
3.2.9
POSOLOGIA
Tabla 2 Posología
Enfermedad Dosis Artritis reumatoide
3 mg/kg administrados en perfusión intravenosa
seguida de dosis adicionales de 3 mg/kg en perfusión, a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera y posteriormente una cada 8 semanas.
Enfermedad de Crohn
5 mg/kg administrados en una perfusión intravenosa
seguida de una perfusión adicional de 5 mg/kg 2 semanas después de la primera perfusión.
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Colitis ulcerosa
5 mg/kg administrados en perfusión intravenosa
seguida de dosis adicionales de 5 mg/kg en perfusión a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera perfusión, y posteriormente cada 8 semanas.
Espondilitis anquilosante
5 mg/kg administrados en perfusión intravenosa
seguida de dosis adicionales de 5 mg/kg en perfusión a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera perfusión, y posteriormente cada 6 a 8 semanas. Artritis psoriásica
5 mg/kg administrados en perfusión intravenosa
seguida de dosis adicionales de 5 mg/kg en perfusión a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera perfusión, y posteriormente cada 8 semanas.
Psoriasis
5 mg/kg administrados en perfusión intravenosa
seguida de dosis adicionales de 5 mg/kg en perfusión a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera perfusión, y posteriormente cada 8 semanas
(EMA, 2009)
3.2.10
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Tabla 3 Interacciones farmacológicas
FARMACO
INTERACCIONES
Abatacept El riesgo o la gravedad de los efectos adversos pueden aumentar cuando Abatacept se combina con Infliximab.
Adalimumab El adalimumab puede aumentar las actividades inmunosupresoras de Infliximab.
Anakinra El riesgo o la gravedad de los efectos adversos pueden aumentar cuando Anakinra se combina con Infliximab.
Ántrax inmunoglobulina humana La eficacia terapéutica de la inmunoglobulina humana de Anthrax puede disminuir cuando se usa en combinación con Infliximab.
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Bacillus calmetteguerin subtrain antígeno vivo La eficacia terapéutica del antígeno vivo de la substracción de Bacillus calmette-guerin puede disminuir cuando se usa en combinación con Infliximab.
Belimumab El riesgo o la gravedad de los efectos adversos pueden aumentar cuando Infliximab se combina con Belimumab.
Certolizumab pegol El riesgo o la gravedad de la infección pueden aumentar cuando Infliximab se combina con Certolizumab pegol.
Antígeno toxoide de Clostridium tetani (formaldehído inactivado) La eficacia terapéutica del antígeno toxoide de Clostridium tetani (formaldehído inactivado) puede disminuir cuando se usa en combinación con Infliximab.
Antígeno toxoide Corynebacterium diphtheriae (formaldehído inactivado) La eficacia terapéutica del antígeno toxoide de Corynebacterium diphtheriae (formaldehído inactivado) puede disminuir cuando se usa en combinación con Infliximab.
Denosumab El riesgo o la gravedad de los efectos adversos pueden aumentar cuando Denosumab se combina con Infliximab.
Golimumab Golimumab puede aumentar las actividades inmunosupresoras de Infliximab.
Vacuna contra la Hepatitis A La eficacia terapéutica de la vacuna contra la hepatitis A puede disminuir cuando se usa en combinación con Infliximab.
Inmunoglobulina del virus de la rabia humana La eficacia terapéutica de la inmunoglobulina del virus de la rabia humana puede disminuir cuando se usa en combinación con Infliximab. Cepa del virus de la encefalitis japonesa sa 14-14-2 antígeno (formaldehído inactivado) La eficacia terapéutica del antígeno de cepa sa 14-14-2 del virus de la encefalitis japonesa (inactivado con formaldehído) puede disminuirse cuando se utiliza en combinación con Infliximab.
Rituximab El riesgo o la gravedad de los efectos adversos pueden aumentar cuando Infliximab se combina con Rituximab.
Roflumilast Roflumilast puede aumentar las actividades inmunosupresoras de Infliximab.
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Vacuna contra el rotavirus La eficacia terapéutica de la vacuna de rotavirus puede disminuirse cuando se usa en combinación con Infliximab.
Salmonella typhi ty2 vi antígeno polisacárido La eficacia terapéutica del antígeno polisacárido Salmonella typhi ty2 vi puede disminuir cuando se usa en combinación con Infliximab. Salmonella typhi ty21a antígeno vivo La eficacia terapéutica del antígeno vivo de Salmonella typhi ty21a puede disminuirse cuando se utiliza en combinación con Infliximab. Tocilizumab El riesgo o la gravedad de los efectos adversos pueden aumentar cuando Tocilizumab se combina con Infliximab.
Vacuna contra Varicella Zoster (en vivo / atenuado) La eficacia terapéutica de la vacuna contra la varicela zoster (viva / atenuada) puede disminuir cuando se usa en combinación con infliximab. Vedolizumab El riesgo o la gravedad de la infección pueden aumentar cuando Infliximab se combina con Vedolizumab.
(Drugbank, 2005)
3.2.11
PRECAUCIONES
A los pacientes tratados con Infliximab se les debe entregar la “Tarjeta de Alerta para el Paciente” la cual viene adjunto con el medicamento y se les entrega al momento de la aplicación, los datos que deben ser diligenciados en esta son nombre del paciente , nombre del medico tratante y teléfono, luego la fecha de inicio de la terapia con infliximab y la dosis actualmente indicada; a continuación el paciente debe solicitar al médico tratante diligenciar información sobre los últimos exámenes y pruebas realizadas para descartar tuberculosis , luego de esto se indica la siguiente información:
Infecciones: Debe utilizarse con precaución en pacientes con infecciones crónicas o recurrentes, procesos subyacentes (por ejemplo, tratamiento inmunosupresor) o que hayan residido o viajado a regiones de micosis endémicas (p. ej. histoplasmosis). Los pacientes deben ser estrechamente vigilados para detectar
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signos y síntomas de infecciones. Debido a su prolongada semivida de eliminación, se recomienda mantener esta vigilancia hasta 6 meses después de terminar el tratamiento. El tratamiento debe interrumpirse en pacientes con infecciones graves o septicemia.
Tuberculosis: Antes de iniciar el tratamiento se recomienda realizar un cribado de infección latente de tuberculosis, y si se detecta, instaurar un tratamiento estándar anti micobacteriano adecuado.
Hepatitis B: En pacientes portadores crónicos del VHB se ha observado una reactivación de la hepatitis B. Estos pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente durante y después del tratamiento. Si se reactiva la hepatitis B debe interrumpirse el Infliximab e instaurar un tratamiento antiviral adecuado. Alteraciones hepatobiliares: Realizar controles en pacientes con signos o síntomas de disfunción hepática y suspender el tratamiento si se desarrolla ictericia y/o elevaciones de ALT >5 veces el límite superior normal. Neoplasias y trastornos linfoproliferativos: Debe tenerse precaución en pacientes con antecedentes de neoplasia y considerar la continuación del tratamiento en pacientes que la desarrollan, porque no se puede excluir el riesgo de desarrollo de linfomas, leucemia u otras neoplasias durante el tratamiento. Debe examinarse la piel, especialmente en pacientes con factores de riesgo de cáncer de piel.
EPOC, tabaquismo: Se ha observado una mayor incidencia de neoplasias en pacientes con EPOC, incluidos pacientes fumadores en exceso. Insuficiencia cardiaca: Los anti-TNF pueden empeorar los síntomas en estos pacientes, su uso está contraindicado en insuficiencia de grado 3-4. Se recomienda una vigilancia estrecha de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en pacientes con insuficiencia leve y suspender el tratamiento si se desarrolla insuficiencia o empeoran los síntomas.
Enfermedad desmielinizante: Deben considerarse los beneficios y riesgos potenciales del tratamiento en pacientes con desordenes desmielinizantes previos
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o de inicio reciente (p. ej. esclerosis múltiple) antes de empezar el tratamiento anti- TNF, debido al riesgo de aparición o exacerbación de los síntomas clínicos. Cirugía: Si se planifica una intervención quirúrgica, debe tenerse en cuenta que la prolongada semivida de eliminación de Infliximab. Los pacientes deben ser estrechamente vigilados por la aparición de infecciones. Embarazo: No se han descrito efectos durante el embarazo (categoría B de la FDA. No se recomienda porque podría alterar la respuesta inmunitaria en el recién nacido. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo apropiado durante el tratamiento y hasta 6 meses después de terminarlo. Lactancia: Se desconoce si se excreta en la leche materna. Dado que las inmunoglobulinas humanas sí se excretan, no puede excluirse un riesgo para el lactante. Debe evitarse la lactancia durante al menos 6 meses tras la última dosis de Infliximab.
(Clinical Key, 2018)
3.3 INMUNOGENICIDAD
La inmunogenicidad se define como la capacidad de una determinada sustancia, en este caso los medicamentos biológicos, para generar respuestas inmunes, por ejemplo, eventos adversos o problemas en la efectividad del medicamento. La efectividad puede disminuir cuando se generan anticuerpos frente al medicamento biológico que neutralizan su acción o aceleran su eliminación. (MinSalud, 2015)
Existen factores que influencian la inmunogenicidad como lo son Antecedentes genéticos: defectos inmunes del paciente pueden alterar la tolerancia inmunológica a sus proteínas nativas Tipo de enfermedad: la producción de anticuerpos puede aumentar por enfermedades infecciosas o puede disminuir por inmunosupresión. Los pacientes que tienen el sistema inmune alterado son menos probables que
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desarrollen anticuerpos.
Tipo de proteína: las moléculas no humanas son más inmunogénicas, debido a que la secuencia proteica es diferente a la secuencia humana. Las primeras terapias biológicas utilizadas eran de naturaleza quimérica, las cuales eran muy inmunogénicas. La entrada de moléculas humanizadas o totalmente humanizadas ha permitido reducir esta inmunogenicidad, pero no la ha desaparecido. La PEGilación es una modificación química usada comúnmente para mejorar el perfil farmacocinético de una proteína y que puede disminuir su inmunogenicidad.
Vía de administración: las vías subcutáneas (SC) o intradérmica son más inmunogénicas, debido a que permiten un contacto más prolongado de la molécula con las células dendríticas, mientras que la vía intramuscular (IM) es un poco menos inmunogénica, resultando como menos inmunogénicas la vía intravenosa (IV), la intraperitoneal, la oral o la inhalada. Dosis: dosis menores estuvieron más asociadas con aparición de inmunogenicidad.
Frecuencia de la dosis: la inmunogenicidad aumenta con mayor frecuencia de dosis. La administración a demanda se asoció con mayor prevalencia de anticuerpos anti-medicamento en comparación con las dosis continuas. Duración del tratamiento: los tratamientos de corta duración son menos inmunogénicos. Probabilidad de desarrollar anticuerpos anti-medicamento, como los anticuerpos contra anti-TNF en artritis reumatoide (AR). Los inmunosupresores reducen la proporción de pacientes con anticuerpos antimedicamento detectables alrededor de un 41%. Aunque en psoriasis esto no ha sido muy estudiado.
Manejo y almacenamiento: si son inapropiados, pueden desnaturalizar las proteínas, alterando su estructura, haciéndolas más inmunogénicas. El almacenamiento de liofilizados a temperatura ambiente puede aumentar el problema (Nakandakari, 2013)
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La inmunogenicidad de las terapias biológicas se traduce en el desarrollo de anticuerpos contra esas moléculas, los cuales se denominan anticuerpos antidrogas (ADA) o anticuerpos anti-medicamento. Las consecuencias clínicas de la formación de anticuerpos varían con el tipo de medicamento biológico, si se trata de anticuerpos neutralizantes o no. (Nakandakari, 2013)
Los anticuerpos neutralizantes se definen como aquellos que se unen al sitio activo de la proteína terapéutica y por lo tanto inhiben su función, neutralizándola. Como resultado, la eficacia puede verse disminuida y puede ocurrir la falla terapéutica. Cuando se presentan a bajos títulos, la reducción en la exposición de los receptores blanco a la proteína terapéutica puede ser mínima y sin efectos clínicos aparentes. Ante títulos altos se observa una reducción en la respuesta al tratamiento. Mientras que los anticuerpos no neutralizantes son aquellos que se unen a la proteína terapéutica pero que no afectan su actividad intrínseca, ni el sitio receptor, es decir que no la neutralizan. Aparentemente no tienen efectos biológicos, pero pueden formar inmunocomplejos que pueden cambiar la farmacocinética de la proteína administrada (ej. aceleran el aclaramiento plasmático del medicamento) y de esta manera afectan su eficacia terapéutica. Aunque el efecto biológico de estos anticuerpos está menos establecido, no se puede afirmar que sea inexistente.(Nakandakari, 2013)
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4. NORMATIVIDAD DEL PROGRAMA NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIA
Decreto 677 - Abril 26 de 1995: Por el cual se reglamenta parcialmente el régimen de registros y licencias, el control de calidad, así como el régimen de vigilancia sanitaria de medicamentos, cosméticos, preparaciones farmacéuticas a base de recursos naturales, productos de aseo, higiene y limpieza y otros productos de uso doméstico y se dictan otras disposiciones sobre la materia.
Resolución 2004009455 - Mayo 28 de 2004: Por la cual se establece el reglamento relativo al contenido y periodicidad de los reportes, de que trata el artículo 146 del decreto 677 de 1995.
Decreto 2200 - Junio 28 de 2005: Por el cual se reglamenta el servicio farmacéutico y se dictan otras disposiciones. con el objetivo de regular las actividades y/o procesos propios del servicio farmacéutico. Resolución Número 1446 de 8 Mayo de 2006: Por la cual se define el sistema de información para la calidad y se adoptan los indicadores de monitoria del sistema obligatorio de garantía de calidad de la atención en salud Resolución 1403 -Mayo 14 de 2007: Por la cual se determina el modelo de gestión del servicio farmacéutico, se adopta el manual de condiciones esenciales y procedimientos y se dictan otras disposiciones. Resolución 2003 de Mayo 2014: Por la cual se definen los procedimientos y condiciones de inscripción de los prestadores de servicios de salud y de habilitación de servicios de salud.
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5. DEFINICIONES DE FARMACOVIGILANCIA
Farmacovigilancia: La OMS define 'farmacovigilancia' como la ciencia y las actividades relativas a la detección, evaluación, comprensión y prevención de los efectos adversos de los medicamentos o cualquier otro problema relacionado con ellos. (OPS-OMS, 2018)
Evento adverso a medicamento (EAM): Cualquier episodio médico desafortunado que puede presentarse durante el tratamiento con un medicamento, pero no tiene relación causal necesaria con ese tratamiento; si bien se observa coincidencia en el tiempo, no se sospecha que exista relación causal (Sabogal, Diaz, & Espinosa,
2013)
Evento adverso: Resultado de una atención en salud que de manera no intencional produjo daño. (Sabogal et al., 2013)
Evento adverso prevenible: Resultado no deseado y no intencional, y que se habría evitado mediante el cumplimiento de los estándares del cuidado asistencial disponibles en un momento determinado. (Sabogal et al., 2013)
Evento adverso no prevenible: Resultado no deseado y no intencional, y que se presenta pese al cumplimiento de los estándares del cuidado asistencial.(Sabogal et al., 2013)
Incidente: Evento o circunstancia que sucede en la atención clínica de un paciente, y que no le genera daño, pero en cuya ocurrencia se incorporan fallas en los procesos de atención.(Sabogal et al., 2013)
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Problemas relacionados con medicamentos (PRM): Aquellas situaciones que en medio del proceso de uso de medicamentos causan o pueden causar la aparición de un resultado negativo asociado a la medicación.(Sabogal et al., 2013) El tercer consenso de granada ha listado algunos de los PRM: Tabla 4 Problemas relacionados con medicamentos
PROBLEMAS REACIONADOS CON MEDICAMENTOS
Administración errónea del medicamento Características personales Conservación inadecuada Contraindicación Dosis, pauta o duración no adecuada Duplicidad Errores de dispensación Errores de prescripción Incumplimiento Interacciones Otros problemas de salud que afectan al tratamiento Probabilidad de efectos adversos Problema de salud insuficientemente tratado Otros
Tomado de (Sabogal & Urrego Novoa, 2018)
Reacción adversa a medicamentos (RAM): Cualquier reacción nociva no intencionada que aparece con las dosis normalmente usadas en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento, o para modificar funciones fisiológicas.(Sabogal et al., 2013)
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Reacción idiosincrática: Reacción que se presenta como consecuencia de una dotación genética determinada, y que conduce a la aparición de reacciones inesperadas.(Sabogal et al., 2013)
Resultados negativos asociados a la medicación (RNM): Se definen como resultados en la salud del paciente que son inadecuados al objetivo de la farmacoterapia y asociados al uso o el fallo en el uso de medicamentos.(Sabogal et al., 2013)
Tabla 5 Resultados negativos asociados a la medicación Necesidad Problema de salud no tratado El paciente sufre un problema de salud asociado al hecho de no recibir una medicación que necesita.
Efecto de medicamento innecesario El paciente sufre un problema de salud asociado al hecho de recibir un medicamento que no necesita. Efectividad Inefectividad no cuantitativa El paciente sufre un problema de salud asociado a una inefectividad no cuantitativa de la medicación. Inefectividad cuantitativa El paciente sufre un problema de salud asociado a una inefectividad cuantitativa de la medicación. Seguridad Inseguridad no cuantitativa El paciente sufre un problema de salud asociado a una inseguridad no cuantitativa de un medicamento. Inseguridad cuantitativa El paciente sufre un problema de salud asociado a una inseguridad cuantitativa de un medicamento.
Tomado de (Sabogal et al., 2013)
Evaluación de las sospechas de RAM:
Gravedad: El análisis de las SRAM debe iniciar por el análisis de la gravedad
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del caso, pues, como se ha observado, debe existir priorización para los casos graves. La gravedad del evento reportado puede clasificarse según las siguientes categorías(Sabogal et al., 2013)
a.
Leves: Manifestaciones clínicas poco significativas o de baja intensidad, que no requieren ninguna medida terapéutica importante, o no justifican suspender el tratamiento.
b.
Moderadas: Manifestaciones clínicas importantes, sin amenaza inmediata para la vida del paciente, pero que requieren medidas terapéuticas o la suspensión de tratamiento.
c.
Graves: Las que producen la muerte, amenazan la vida del paciente, producen incapacidad permanente o sustancial, requieren hospitalización o prolongan el tiempo de hospitalización, o producen anomalías congénitas o procesos malignos.
Causalidad: Los métodos de evaluación de causalidad basan sus análisis en los criterios genéricos utilizados en epidemiologia: (Sabogal et al., 2013):
a.
Definitiva: Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal plausible relacionada con la administración del medicamento, y que no puede ser explicado por la enfermedad concurrente ni por otros medicamentos o sustancias. La respuesta a la supresión del medicamento (retirada) debe ser plausible clínicamente. El acontecimiento debe ser definitivo desde un punto de vista farmacológico o fenomenológico, utilizando, si es necesario, un procedimiento de reexposición concluyente.
b.
Probable: Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de
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laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal razonable respecto a la administración del medicamento; es improbable que se lo atribuya a la enfermedad concurrente o a otros medicamentos o sustancias, y al retirar el medicamento se presenta una respuesta clínicamente razonable. No se requiere tener información sobre reexposición para asignar esta definición.
c.
Posible: Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en cuanto a la administración del medicamento, pero puede ser explicado también por la enfermedad concurrente o por otros medicamentos o sustancias. La información respecto a la retirada del medicamento puede faltar o no estar clara.
d.
Improbable: Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal improbable relacionada con la administración del medicamento, y que puede ser explicado de forma más plausible por la enfermedad concurrente o por otros medicamentos o sustancias.
e.
Condicional/no clasificada: Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio, notificado como una reacción adversa, de la que es imprescindible obtener más datos para poder hacer una evaluación apropiada, o cuyos datos adicionales están bajo examen.
f.
No evaluable/inclasificable: Notificación que sugiere una reacción adversa, pero que no puede ser juzgada porque la información es insuficiente o contradictoria, y que no puede ser verificada o completada en sus datos.
El análisis de causalidad que debe realizarse a cada uno de los reportes puede seguir diferentes algoritmos, como por ejemplo el algoritmo de Naranjo o el de la FDA.
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Figura 10 Algoritmo de Naranjo
Tomado de (Sabogal et al., 2013) Figura 11 Algoritmo de la FDA
Tomado de (Sabogal et al., 2013)
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Clasificación alfabética: Las RAM han sido tipificadas según la clasificación clásica de Park y Coleman, quienes proponen cuatro categorías: A, B, C, D, y modificada, a su vez, por Edwards y Aronson, quienes incluyeron las categorías E y F, de acuerdo con la inicial de la palabra inglesa que define cada tipo de reacción(Sabogal et al., 2013):
a.
Reacciones adversas tipo A, o aumentad (aumentadas): Son reacciones dosis dependientes, y desde el punto de vista clínico, previsibles. Aparecen relativamente a menudo, y, en general, no revisten gravedad. Constituyen alrededor del 75% de todas las reacciones adversas de los fármacos y se manifiestan como un aumento del efecto farmacológico; en general, se deben a un exceso de concentración a la altura de su lugar de acción, por la alteración de procesos farmacocinéticos. Son más comunes en las personas mayores que en las jóvenes. Pueden estar ligadas al efecto principal del medicamento, o estarlo a una propiedad farmacológica del fármaco, pero que no es base de su aplicación terapéutica. Este tipo de reacciones se consideran de poca importancia y se relacionan con molestias gastrointestinales, cefaleas, cambios en el patrón del sueño, malestar, etc. Pero al paciente que las experimenta le preocupan, y pueden ser un problema importante para el buen cumplimiento del tratamiento.
b.
Reacciones adversas tipo B, o bizarree (raras, anómalas): No dependientes de la dosis, pueden producirse aun con dosis subterapéuticas y son más graves que las anteriores. Incluyen las reacciones idiosincráticas, debidas a las características específicas del paciente con un componente genético, y a las reacciones alérgicas o de hipersensibilidad con un componente inmunológico; son reacciones imprevisibles, y la Farmacovigilancia es de vital importancia para su conocimiento. Son reacciones cualitativamente anormales, muy heterogéneas en sus manifestaciones y que solo aparecen en determinadas personas.
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c.
Reacciones adversas tipo C, o chronic (crónicas): Aparecen a consecuencia de tratamientos prolongados, que pueden prolongarse por meses o, incluso, años. Aparecen a causa de la interacción permanente y mantenida de un fármaco con un órgano diana.
d.
Reacciones adversas tipo D, o delayed (demoradas, retrasadas): Corresponden a las reacciones adversas que aparecen tiempo después de la administración del fármaco, y se diferencian de las anteriores en que la exposición puede ser ocasional, y no continuada. Ejemplos de este tipo de reacciones son las malformaciones teratogénicas y la carcinogénesis. Son bastante difíciles de detectar, debido a lo prolongado del tiempo, lo que supone una dificultad para poder establecer una relación causa-efecto.
e.
Reacciones adversas tipo E, o end (end of use, al final del uso): Ocurren al retirar la administración del medicamento. Su manejo consiste en reintroducir el medicamento y retirarlo lentamente. Ejemplos: el síndrome de retirada de opiáceos, o la isquemia miocárdica por retiro de beta bloqueadores.
f.
Reacciones adversas tipo F, o failure (fallo inesperado de la terapia): Son reacciones adversas relacionadas con la dosis, y a menudo ocasionadas por interacciones medicamentosas. Su manejo se hace incrementando la dosis o considerando efectos de otra terapia concomitante. Ejemplo: dosis inadecuada de anticonceptivos orales; particularmente, cuando se los utiliza con inductores enzimáticos específico.
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FALLO TERAPEUTICO
Se define como una falla inesperada para producir un efecto previsto, como lo determino una investigación científica. También se conoce como ineficacia, disminución de la respuesta terapéutica, resistencia, taquifilaxis y tolerancia. Es considerado una reacción adversa puesto que no genera el efecto deseado. Los fallos terapéuticos son una parte importante en el programa de farmacovigilancia y es indispensable contar con una metodología para el análisis. (González Vaca, Patricia Roxana, Gutiérrez López, Sánchez Pedraza, & Figueras, 2013)
Tabla 6 Algoritmo de evaluación de fallo terapéutico Evaluación Notificación Fallo Terapéutico como Evento Adverso
FACTORES
PREGUNTAS
SÍ NO NS Categorías de Causalidad
1.
Farmacocinética
1. ¿El FT se refiere a
un fármaco de cinética compleja?1
1. Posiblemente asociado al uso
inadecuado del medicamento. Si la notificación se refiere a un fármaco de cinética compleja, estrecho margen terapéutico y manejo especial y/o se logra documentar su uso inadecuado, causas clínicas que alteren la farmacocinética y/o se logra documentar interacciones farmacocinéticas (F-F, F-A, F-PFT) y/o farmacodinámica y/o incompatibilidad fisicoquímica. Estas interacciones pueden ser Fármaco-Fármaco, Fármaco-Alimento y Fármaco- Fito terapéutico. Si una o más respuestas de las preguntas de los factores 1,2, 3 y 4 es afirmativa.
2. Condiciones
clínicas del paciente
2. ¿El paciente
presenta condiciones clínicas que alteren la farmacocinética?2
3. Uso del
medicamento
3. ¿El medicamento
se prescribió de manera inadecuada?3
4. ¿El medicamento
se usó de manera inadecuada?4
5. ¿El medicamento
requiere un método específico de administración que requiere entrenamiento en el paciente?5
4. Interacciones
6. ¿Existen
potenciales interacciones?6
5. Competencia
Comercial
7. ¿La notificación de
FT se refiere explícitamente al uso
2. Notificación posiblemente
inducida.
Si la notificación se refiere explícita y
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de un medicamento genérico o una marca comercial específica?7 exclusivamente al uso de un medicamento genérico y/o si existen notificaciones similares de un mismo medicamento y/o de una misma institución y ninguna de las respuestas de los factores 1,2,3 y 4 es afirmativa.
6. Calidad
8. ¿Existe algún
problema biofarmacéutico estudiado?8
3. Posiblemente asociado a un
problema biofarmacéutico (calidad). Si habiendo descartado uso inadecuado, causas clínicas que alteren la farmacocinética e interacciones; se encuentran análisis de calidad con no conformidades, estudios de biodisponibilidad para fármacos con cinética compleja, y/o alerta de agencias regulatoria, se establecen deficiencias en los sistemas de almacenamiento y/o se tienen dudas sobre falsificación o adulteración. Una o más respuestas de las preguntas de los factores 1,2, 3 y 4 es negativa y por lo menos una de las respuestas a las preguntas del factor 6 es afirmativa.
9. ¿Existen
deficiencias en los sistemas de almacenamiento del medicamento?9
7. Factores
idiosincráticos u otros no establecidos
10. ¿Existen otros
factores asociados que pudieran explicar el FT?10
4. Posiblemente asociado a
respuesta idiosincrática u otras razones no establecidas que pudieran explicar el FT. Si no se encuentra justificación diferente que explique el fallo terapéutico y se han descartado problemas biofarmacéuticos. Puede estar relacionado con resistencia parcial, total, natural o adquirida a la terapia, tolerancia, refractariedad, taquifilaxis y resistencia documentada en la literatura.
8. Información
insuficiente
5. No se cuenta con información
suficiente para el análisis. Si el caso de Fallo Terapéutico no cuenta con la información suficiente para el análisis.
Tomado y adaptado de (González Vaca et al., 2013)
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6. METODOLOGÍA
6.1 TIPO DE ESTUDIO
Observacional descriptivo retrospectivo. Se clasifica como observacional al describir el fenómeno sin intervención del investigador, tal como se encuentra presente en la población de estudio. En los estudios descriptivos, se busca detallar las características de un grupo, en este caso el conjunto de reportes de reacciones adversas y problemas relacionados con Infliximab.
6.2 SELECCIÓN DE VARIABLES
Para la clasificación de las Reacciones Adversas y los problemas relacionados con Infliximab se utilizaron las siguientes variables de la siguiente manera: Variables para SRAM y PRM:
- Fecha del reporte
- Datos del paciente (sexo y edad)
- Tipo de reporte
- Seriedad
- Causalidad
- WHOART
- SUB WHOART
6.3 SELECCIÓN DE LA MUESTRA
Se tomó el total de reportes de eventos adversos y problemas relacionados con Infliximab entre los años 2010 al 2017 reportados al programa de Farmacovigilancia de la secretaria de salud distrital de Bogotá.
6.4 CRITERIOS DE INCLUSION
Se incluyeron todos los reportes de PRM y SRAM con Infliximab reportados en Bogotá D.C. en los años 2010 a 2017.
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6.5 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
Se excluyeron los reportes de SRAM y PRM según las siguientes variables
-
Reportes que no tuvieran al Infliximab como principal sospechoso
-
Reportes duplicados
-
Reportes sin descripción
-
Reportes que no correspondían a los años de estudio
6.6 CONTROL DEL SESGO
El estudio descriptivo se abordó teniendo como base la información real de la Secretaria Distrital de Salud, información que puede presentar sesgos por parte de quien realizo el reporte, por lo cual se tomaron y se analizaron nuevamente cada uno de los 320 casos teniendo en cuenta los datos del paciente como edad, sexo, tiempo de duración del tratamiento, sin encontrar datos errados en cuanto a los reportes.
6.7 METODOLOGIA DE ANALISIS CASOS
Luego de aplicar los criterios anteriormente mencionados se procede a realizar el filtro de datos de SRAM y PRM para fecha, sexo y edad de los pacientes, tipo de reporte y seriedad, para el análisis de seriedad se tuvieron en cuenta las definiciones de seriedad de No serio-leve, no serio- moderado y serio-grave , para el análisis de SRAM se analizó la clasificación alfabética siguiendo la definición de esta (Edward y Aronson) y clasificándolos en A, B y F según las definiciones descritas anteriormente y luego la causalidad por medio del algoritmo de naranjo en el cual por medio de una serie de preguntas que tenían una puntuación según la respuesta se clasifico en Definitiva, posible, probable e improbable; ya que cada reporte tenía entre 1 y 5 subclasificaciones WHOART se les otorgó dependiendo la descripción del caso las que fueran a lugar.
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7. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Para aproximarse a un resultado más real de la efectividad de un medicamento, en este caso del Infliximab, la farmacovigilancia es un factor relevante que permite estudiar, en el mercado, como se ha comportado el medicamento y contrarrestar con los datos obtenidos durante los estudios preclínicos y clínicos, de este modo se hace la comparativa y se llega a un resultado más acertado. De este estudio descriptivo se obtuvieron múltiples variables que darán al profesional de la salud un mayor entendimiento de cómo se comporta la enfermedad, evaluando criterio s básicos (sexo, edad, año de reporte, entre otros) y hará que tomar una decisión para ofrecer calidad en salud sea más sencilla.
Lo obtenido dentro de este estudio se ha comparado con la información que se obtuvo del fabricante del medicamento innovador (Remicade de Janssen Biotech, Inc.) y se observaron similitudes en aspectos como las reacciones adversas esperadas por la infusión, infecciones, pacientes con falla cardíaca y la inmunogenicidad.
Durante la infusión, los pacientes comenzaron a tener prurito, eritema y disnea en 2%, 2% y un 3 % respectivamente, estas reacciones adversas son esperadas según el fabricante, pues reporta a la FDA que de todas las infusiones de Remicade, 4779 pacientes, 1% de los pacientes sufrió disnea y alrededor del 1% sufrió reacciones como prurito y urticaria. (Changes, 1998)
Por otro lado, los resultados en cuanto a las patologías y variables de estudio concuerdan con lo reportado por la bibliografía; Combe, Lukas y Morel reportan que “La AR puede aparecer a cualquier edad, pero su comienzo se observa sobre todo a los 40-60 años” que, en comparación con la información de nuestro estudio, se reportan el 50% de los casos entre los 37 y 61 años.
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En el periodo comprendido entre los años 2010 – 2017 el programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá recibió un total de 320 reportes. Se excluyeron en los que se evidencia información duplicada, no correspondían al medicamento en estudio, información insuficiente para realizar el análisis y reportes donde no se considera como medicamento sospechoso el infliximab. resultando un total de 292 reportes para la caracterización de los eventos adversos y problemas relacionados con infliximab, de los cuales se presentaron 284 SRAM y 8 PRM. Para la clasificación de las reacciones adversas y los problemas relacionados con Infliximab se utilizaron las variables relacionadas en las siguientes graficas:
7.1 TIPO DE REPORTE
Ilustración 1 Reportes de eventos adversos y problemas relacionados por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. Clasificación por tipo de reporte
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud
(2010-2017)
Según los reportes notificados al programa distrital de farmacovigilancia de la
8
3%
284
97%
0
50
100
150
200
250
300
350
PRM
SRAM
Cantidad de reportes Tipo de reporte
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secretaria de salud de Bogotá por uso de Infliximab en el periodo comprendido entre los años 2010 a 2017, el tipo de reporte con mayor porcentaje un 97%(n=284) es la sospecha de reacción adversa a medicamentos (SRAM), el cual se administró en dosis terapéuticas adecuada para el tratamiento de AR, EA, Psoriasis, Artritis Psoriásica, CU y enfermedad de Crohn. (Holloway & Green, 2004); Por otro lado, se tiene con un porcentaje del 3%(n=8) los reportes de Problemas relacionados con medicamento (PRM)
Las RAM constituyen un problema grave cuya incidencia crece a medida que se comercializan más medicamentos y más personas se exponen a ellos. Un examen de estudios prospectivos, en los EE. UU., indicó que en 1994 se produjeron 2,2 millones de reacciones adversas a medicamentos en pacientes hospitalizados (una incidencia del 6,7%) y que estas reacciones ocasionaron 106.000 fallecimientos. (Holloway & Green, 2004)
Un estudio comparativo entre Infliximab y Etrolizumab mostro que no hubo diferencias significativas en la remisión clínica y los eventos adversos graves entre etrolizumab e infliximab. Además, los eventos adversos de etrolizumab fueron significativamente menores que los de infliximab. Sin embargo, se requieren ensayos adicionales para comparar otros parámetros de eficacia, como la respuesta clínica y la curación de la mucosa de etrolizumab con infliximab en pacientes sin tratamiento anti-TNF alfa. (Motaghi, Ghasemi-Pirbaluti, & Zabihi, 2019)
En Colombia dentro de los registros de Farmaseguridad que emite el INVIMA se encuentra establecido el seguimiento de señales para todos los medicamentos, Farmaseguridad son una serie de boletines que el Programa Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA emite para informar a la comunidad, sobre cómo se están llevando a cabo los procesos de vigilancia y control para reacciones adversas y asuntos conexos; igualmente con el fin de recibir, analizar, retroalimentar a los
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participantes de la red nacional, consolidar y transmitir al Centro Internacional de Monitoreo de Uppsala. (Programas, Dirección, & Esta, 2014) estos registros incluyen los productos biológicos, que tienen prioridad de reporte por parte de la industria farmacéutica. El actual crecimiento de su comercialización, lleva a requerir una revisión constante, permanente y óptima de la asociación con las RAM registradas para describir el comportamiento de estos Medicamentos biológicos, tanto cualitativa como cuantitativa (Viviana Carolina, 2015)
7.2 NÚMERO DE REPORTES ANUALES
Ilustración 2 Reportes de eventos adversos y problemas relacionados por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. Clasificación por año
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud
(2010-2017)
10
3%
13
4%
42
14%
35
12%
74
25%
88
30%
30
10%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
2011
2012
2013
2014
2015
2016
2017
Numero de reportes Año
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Con los datos obtenidos del periodo 2010 - 2017, se observa que el año 2016 es el año con mayores reportes hechos al programa distrital de farmacovigilancia. La meta propuesta por la alcaldía de los años de estudio era “articular el 100% de los prestadores de servicios de salud, establecimientos farmacéuticos y comunidad en general a 2016” para garantizar que la red de farmacovigilancia tuviera una penetración total a los profesionales de la salud. (Sabogal et al., 2013)
También se evidencia que en los años 2011 hasta el 2013 se incrementa el reporte por parte de los profesionales de salud, instituciones y pacientes, pero se disminuye de manera no considerable en el año 2014 y vuelve a incrementar el reporte en los años 2015 y 2016; en general la tendencia fue a aumentar menos en el año 2017 donde se mostró una cantidad de reportes deficiente en comparación con los años anteriores La tendencia al aumento de reportes de los eventos adversos o problemas que se pueden presentar durante el tratamiento en las diferentes patologías se relaciona con la concientización de los pacientes, profesionales de salud y los diferentes canales de reporte que el INVIMA ofrece a las IPS y usuarios, generando así que se pueda llevar una farmacovigilancia completa que brinde información de primera mano sobre todos los medicamentos que se puedan encontrar en el mercado. (Farmacovigilancia, n.d.)
7.3 NÚMERO DE REPORTES POR EDAD
Según los reportes notificados al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá por uso de Infliximab en el periodo comprendido entre los años 2010 a 2017, se agruparon las edades de los pacientes que recibieron como tratamiento Infliximab para sus enfermedades por quinquenios ya que esto facilitaba ver donde se concentraban los rangos de edad de pacientes
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que se les administro IFX. Según la tendencia de la gráfica, se evidencia que el rango de edades con más reportes de eventos adversos es de 47 a 51 años, con un porcentaje de. 15%(n=45), seguido por las edades de 52 a 56 años con un porcentaje del 14%(n=41).
Ilustración 3 Reportes de eventos adversos y problemas relacionados por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. Clasificación por edad
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud
(2010-2017)
Las enfermedades autoinmunes para las cuales fue administrado este medicamento tienen en común que su aparición se da en edades adultas y así lo reflejan los reportes. En el caso de la AR se presenta con mayor frecuencia entre los 45 y los
55 años (Sociedad española de reumatologia, n.d.), la enfermedad de Crohn puede
1%; 2 2%; 5 4%; 13 3%; 9 7%; 19 7%; 20 8%; 23 15%; 45 14%; 41 7%; 20 11%; 33 5%; 15 3%; 10 1%; 3 12%; 34
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
9 a 14
15 a 20
21 a 26
27 a 31
32 a 36
37 a 41
42 a 46
47 a 51
52 a 56
57 a 61
62 a 66
67 a 71
72 a 76
77 a 82
NE Cantidad de pacientes Rangos de edades
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aparecer en cualquier edad pero la mayoría de los pacientes son adultos jóvenes entre los 16 y los 40 años(American Society of Colon and rectal surgeons, n.d.). En el caso de la CU afecta principalmente a adultos jóvenes, sobre todo entre los 20 a
40 años (Velarde & Yoshidaira, 2004). La artritis psoriásica puede manifestarse en
todas las edades, incluso en niños, y sin distinción de género, aunque es más probable en la etapa que va desde los 30 a los 64 años. (Coordinadora Nacional de Artritis, 2014a). La psoriasis puede aparecer a cualquier edad, suele hacerlo con mayor frecuencia en dos momentos de la vida, entre los 20 y los 30 años y entre los
50 y los 60 años (Psoriasis 360° Janssen, 2017) y por último la EA Habitualmente
aparece entre los 20 y 30 años(Inforeuma, n.d.)
La prevalencia de las reacciones adversas a los medicamentos en adultos mayores es alta a nivel mundial, pero en Colombia, y específicamente en Bogotá, aún no ha sido bien documentada. Teniendo en cuenta que los adultos mayores consumen más medicamentos que los adultos jóvenes y que la prevalencia de reacciones adversas aumenta en esta población, se podría esperar un mayor número de reportes(Chaves, 2015)
Se ha encontrado que la hospitalización a causa de una reacción adversa a medicamentos es cuatro veces más frecuente en los ancianos que en los adultos jóvenes, lo que corrobora su condición de grupo vulnerable. Entre los factores que predisponen a estos eventos, se han descrito la disminución de la reserva funcional, los cambios en la farmacocinética y en la farmacodinamia asociados con el envejecimiento, y las enfermedades crónicas que requieren de múltiples tratamientos y esquemas farmacológicos(Chaves, 2015)
7.4 REPORTES POR SEXO
Las enfermedades autoinmunitarias afectan alrededor de 3 a 5% de los seres
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humanos, especialmente a las mujeres, Tienen incidencia de 90 por cada 100,000 habitantes y prevalencia de 3225 por cada 100,000 habitantes y en 80% de los casos afectan a las mujeres en edad reproductiva.(Palmezano Díaz, Figueroa Pineda, Rodríguez Amaya, & Plazas Rey, 2018)
Ilustración 4 Reportes de eventos adversos y problemas relacionados por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. Clasificación por sexo
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud
(2010-2017)
En el caso de AR la prevalencia es mayor en el género femenino, (Solarte, Patricia, & Acosta, 2016), por otro lado la enfermedad de Crohn afecta a hombres y mujeres por igual (American Society of Colon and rectal surgeons, n.d.), en la colitis ulcerosa las mujeres son afectadas con mayor frecuencia sin embargo estudios no demuestran diferencias de género significativas (Velarde & Yoshidaira, 2004), la artritis psoriásica no tiene distinción de genero (Coordinadora Nacional de Artritis, 2014b) la psoriasis afecta a ambos sexos (Psoriasis 360° Janssen, 2017) y en la
62%
182
38%
110
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Femenino Masculino Cantidad Sexo
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espondilitis anquilosante en mujeres es menos frecuente y suele ser más leve la manifestación de la enfermedad (Inforeuma, n.d.)
Lo dicho anteriormente se refleja en los resultados obtenidos ya que solamente la AR y la CU es más prevalente en mujeres, la enfermedad de Crohn, la artritis psoriásica y la psoriasis afectan a ambos sexos por igual y la EA afecta un poco más a los hombres, dentro de los reportes se observa que un 62%(n=182) son mujeres lo que indica estas enfermedades autoinmunes disminuyen en un mayor porcentaje la calidad de vida de las mujeres en Colombia,
7.5 REPORTES POR MEDICAMENTO
Se encuentra que en el 100%(n=292) reportes tanto PRM como SRAM corresponden al uso del medicamento Infliximab, sin embargo, este se estaba administrando concomitantemente con otros medicamentos llamados DMARD no biológicos por lo que se realiza la verificación de posibles interacciones medicamentosas entres estos. La frecuencia de estas combinaciones fue:
Infliximab + ASA: 53 casos reportados de uso concomitantes de Infliximab y ácido acetilsalicílico u otros AINEs Infliximab + Azatioprina: 2 casos reportados como uso en conjunto de Infliximab con Azatioprina.
Infliximab + Sulfasalazina: 10 caso reportado de uso en conjunto de Infliximab con Sulfasalazina Infliximab + Mezasalazina: 10 casos reportados de uso en conjunto de Infliximab con Mesazalina.
Interaaciones:
Infliximab + Ácido acetil salicílico (ASA) El ácido acetilsalicílico es un medicamento salicilato, cuya indicación es la de
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antiagregante plaquetario según código ATC. En términos prácticos, se suministra ácido acetilsalicílico para tratar la fiebre reumática, es decir la fiebre que se genera como efecto secundario al tener artritis reumatoide. 2 antiinflamatorios, que poseen diferente mecanismo de acción, pero que generan el mismo resultado, podría desencadenar en reacciones adveras aumentadas que sean características de la intoxicación por antiinflamatorios, como: náuseas y vómitos, respiración rápida o profunda, zumbido en los oídos y sudoración.(O’Malley & Manual MSD, 2018)
Infliximab + Azatioprina La azatioprina corresponde a un agente inmunosupresor que se utiliza para tratar las enfermedades autoinmunes que afectan el cuerpo humano (lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, vasculitis, artritis reumatoide, etc.). También se usa cuando se realizan trasplantes de órganos, para suprimir el sistema inmune y permitir que el cuerpo no rechace el nuevo órgano. (Barre, 2017) No existen antecedentes de interacción farmacológica entre el Infliximab y la Azatioprina (“IBM Micromedex-Infliximab,” 2018)
Infliximab + Sulfasalazina La sulfasalazina es un profármaco utilizado para tratar las enfermedades inflamatorias intestinales crónicas y como un medicamento de primera línea en el tratamiento de la artritis reumatoide. Utilizada para tratar el dolor y la inflamación en la artritis, pertenece a una clase de drogas llamadas sulfamidas. Se trata de una combinación de salicilato (el principal ingrediente de la aspirina) y sulfamida como antibiótico. La sulfasalazina también se conoce como una droga antirreumática modificadora de la enfermedad (DMARD, por sus siglas en inglés), ya que no solo reduce el dolor y la hinchazón de la artritis, sino que también evita daños en las articulaciones. (Cannon, 2015) No existen antecedentes de interacción farmacológica entre el Infliximab y la sulfasalazina (“IBM Micromedex-Infliximab,”
2018)
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Infliximab + Mezalasina:
Bajo estudios de seguimiento, se ha demostrado que durante el manejo de la enfermedad de Crohn con dosis de Mezalasina (aminosalicilatos) de 4g/día, existe un aumento en las concentraciones de nucleótidos de 6-tioguanina en sangre y una alta frecuencia de leucopenia. A pacientes con baja actividad biológica y que les sea administrado azatioprina o 6-mercaptopurina están en riesgo de mielo supresión, causada por acumulación excesiva de la sustancia activa nucleótido de la 6 tioguanina. Los derivados del ácido benzoico, tales como la Mezalasina y sus precursores y profármacos inhiben la actividad de la tiopurina metiltransferasa in vitro, conduciendo a una leucopenia. (Aronson, 2016) No existen antecedentes de interacción farmacológica entre el Infliximab y la Mezalasina (“IBM Micromedex- Infliximab,” 2018)
7.6 REPORTES POR SERIEDAD
Según los reportes notificados al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá por uso de Infliximab en el periodo comprendido entre los años 2010 a 2017, Se observa que en un mayor porcentaje un 73%(n=214) los reportes SRAM y problemas relacionados con medicamentos en su clasificación de seriedad corresponden a eventos adversos no serios moderados; estos no comprometen la vida del paciente inmediatamente, pero requieren medidas terapéuticas o la suspensión del medicamento (Sabogal & Urrego Novoa, 2018),seguido por los casos serios-graves con un 13%(n=38) y luego los no seriosleves con un 14%(n=40),
Ilustración 5 Reportes de eventos adversos y problemas relacionados con medicamentos por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. Clasificación por seriedad
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Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud
(2010-2017)
Los eventos adversos más importantes asociados al tratamiento con IFX son el riesgo infección, las reacciones debidas a la infusión (dolor de cabeza, náuseas, urticaria,) es característica de este tratamiento; en estos casos de disminuye la velocidad de la infusión intravenosa y se administra un pretratamiento basado en antihistamínicos y corticoides. (Domingo Ruiz, 2009)
7.6.1 Reportes de eventos adversos por el uso de Infliximab entre el 2010-2017
al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. Clasificación por seriedad; casos serios graves
Al estudiar los casos de “Eventos adversos serios – graves” nos encontramos con
75 (n=26%) casos reportados por la secretaria de salud distrital. De acuerdo con el
National Institute of Aging (NIA), para considerar eventos adversos como “serios” es cualquier que resulte en muerte; es potencialmente mortal o pone al participante en riesgo inmediato de muerte por el evento tal como ocurrió; requiere o prolonga la hospitalización; causas de incapacidad o incapacidad persistente o significativa;
40
14%
214
73%
38
13%
0
50
100
150
200
250
No serio-Leve No serio-Moderado Serio-Grave Cantidad Seriedad
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resultados en anomalías congénitas o defectos de nacimiento; es otra condición que los investigadores consideran que representa un peligro significativo. (“NIA Adverse Event and Serious Adverse Event Guidelines,”
2013)
Los casos son considerados de este modo porque en algunos se produjeron 4 (10.53%) muertes y en los demás casos se presentaron 12 (31.6%) hospitalizaciones y 6 (15.8%) casos con enfermedades o afectaciones “potencialmente mortales o pone al paciente en riesgo de inmediato de muerte por el evento tal como ocurrió”; todos estos casos representan el 58% (n=22). De los casos totales reportados como serios graves; esto representa un porcentaje más de la mitad.
Cuándo el paciente se encuentra en estado de hospitalización prolongado, se aumenta el riesgo de adquirir enfermedades intrahospitalaria que pudieran cursas junto con la enfermedad base para la que se está tratando; existen reportes como el de Hensley y Monson en donde se indican que solo en Estados Unidos existieron
1.7 millones de enfermedades intrahospitalarias de las cuales, el 16% fueron
reportadas como resistentes a los antibióticos usualmente usados para tratarlas.(Hensley,
2014)
Uno de los principales problemas asociados al tratamiento con los inhibidores del TNF-α es el riesgo de infecciones graves, la reactivación de una tuberculosis o la posible aparición de otras infecciones oportunistas. Desde enero de 2000 a mayo de 2004 en Canadá se notificaron 697 sospechas de reacciones adversas al infliximab de las que 132 eran graves (como abscesos, celulitis, neumonía, tuberculosis o sepsis). La tuberculosis asociada al tratamiento con inhibidores del TNF tiene mayor riesgo de afectación diseminada, del sistema nervioso y extrapulmonar, y es más grave. (Laponte, 2005)
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De igual modo, se encuentra bajo criterio del profesional médico clasificar el evento adverso como grave o no grave, dependiendo de cómo se presente el paciente y del tratamiento adicional que requiera para su enfermedad de no base.
7.7 REPORTES POR FALLECIMIENTO
Los reportes relacionados por muerte se pueden asociar principalmente a enfermedades degenerativas adquiridas tiempo atrás y que el tratamiento determinado para cada paciente no puede satisfacer las necesidades para cada uno de ellos y que las enfermedades autoinmunes generan complicaciones que más adelante aumentan el riesgo de muerte. Todas estas complicaciones en la salud del paciente generan costos indirectos debido a la mortalidad y a la discapacidad parcial o permanente o muerte generada por la enfermedad misma. (Solarte et al., 2016)
La mortalidad asociada a la artritis es superior a la población general y está directamente relacionada con la gravedad de la enfermedad. Los pacientes con esta enfermedad tienen aumentado el riesgo de alteraciones gastrointestinales, cardiovasculares, respiratorias, infecciosas y hematológicas con respecto a la población sana y con las mismas características demográficas, lo que determina una disminución de esperanza de vida. (Domingo Ruiz, 2009)
Dentro de lo reportado a la secretaría de salud en el periodo 2010 – 2017, se registran 4(n=1,3%) muertes que son presumiblemente causadas por la aplicación del medicamento, pues los pacientes presentan reacciones adversas reportadas en la bibliografía al momento de uso del medicamento o retrasadas derivadas de su uso. Las muertes reportadas fueron descritas y analizadas así:
Paciente masculino de 68 años con diagnóstico de Psoriasis, quien inicia tratamiento con Infliximab 300 mg c/ 8 semanas el 01/05/2009, reportan fecha de inicio de la reacción el día 16/09/2014; en la descripción del evento reportan
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paciente con cuadro clínico de vomito y deposiciones en grandes cantidades con parálisis corporal, ya en la hospitalización presento retención de líquidos e hinchazón corporal y rash generalizado, en la madrugada presenta dificultad respiratoria le tuvieron que hacer diálisis y el paciente fallece el día 17/09/2014 a la madrugada. Se clasifica como SRAM tipo B de seriedad Serio-grave de causalidad posible ya que por temporalidad es razonable con la administración del medicamento, sin embargo, también puede ser explicada por la enfermedad y la información sobre la retirada del medicamento es inexistente.
Paciente masculino de 20 años con diagnóstico de Colitis ulcerativa quien inicia tratamiento con Infliximab 300 mg c/ 6 semanas el 22/08/2014, reportan fecha de inicio de la reacción el día 17/12/2014; en la descripción del evento reportan paciente que presenta paro cardiorrespiratorio en la casa luego de haber llegado de cumplir una cita médica. Se clasifica como SRAM tipo B de seriedad Serio-grave de causalidad posible ya que posiblemente pudo estar asociado a la aplicación del medicamento o a alguna situación súbita o desconocida; por temporalidad es razonable con la administración del medicamento, sin embargo, también puede sea explicada por la enfermedad; Sufrir de colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn o una enfermedad inflamatoria del intestino incrementa entre un 10% y un 25% el riesgo de tener un infarto o un accidente cerebrovascular (Sardoy, 2013) y la información sobre la retirada del medicamento es inexistente.
Paciente femenina de 74 años con diagnóstico de Artritis reumatoidea quien inicia tratamiento con Infliximab 200 mg c/ 8 semanas el 15/09/2012, reportan fecha de inicio de la reacción el día 20/10/2014, en la descripción del evento reportan paciente que ingresa urgencias del 14 al 20 de octubre presentando un cuadro de intoxicación, diarrea, vomito e hipertensión se complican la trasladan al servicio de uci y fallece, el reporte de autopsia fue muerte natural. La dosificación se observó dentro del rango establecido (3mg/kg). Se
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desconoce otras causas del cuadro de intoxicación que condujo a la urgencia; Sin embargo, se reporta trastornos gastrointestinales frecuentes como diarrea, dispepsia, reflujo gastroesofágico, y trastornos vasculares frecuentes como HTA (Rxeds.eu, 2009) y por temporalidad se sospecha también del infliximab. Se clasifica como SRAM Tipo A y B de seriedad Serio-Grave y posible ya que también puede ser explicada por la enfermedad y la información sobre la retirada del medicamento es inexistente.
Paciente masculino de 60 años con diagnóstico de artritis reumatoidea quien inicia tratamiento con Infliximab 300 mg c/ 6 semanas el 19/02/2013 reportan fecha de inicio de la reacción el día 04/11/2014 en la descripción del evento reportan paciente hospitalizado el 04/11/2014 por presentar dos infartos, le dan salida, a los 3 días reingresa y dura 5 días por enfermedad en los riñones y dolor en el pecho, reingresa 8 días por falla respiratoria adicional no coordinaba nada, le realizan un tac, duro 15 días en la uci y fallece el 28 de noviembre de
2014. Se reporta infartos, enfermedad renal, falla respiratoria, y muerte
asociado al tratamiento para AR con infliximab; La enfermedad cardiovascular es común en la AR y es la causa más frecuente de muerte de estos pacientes (Vázquez, Javier, Gutiérrez, María, & Ibarra, 2007) Se le puede atribuir a la enfermedad de base la aparición de los eventos adversos. Por otra parte, se
han reportado trastornos cardíacos por infliximab, tales como Fallo cardíaco,
Isquemia de miocardio/infarto de miocardio (Rxeds.eu, 2009); Así mismo, existe relación de temporalidad de los eventos con la administración del medicamento, razones por las cuales no se puede descartar la incidencia del mismo en el presente caso. Se clasifica como SRAM Tipo A y B de seriedad Serio-Grave y posible ya que también puede ser explicada por la enfermedad y la información sobre la retirada del medicamento es inexistente.
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Tabla 7 Reportes de eventos adversos por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. Clasificación por fallecimiento
Sexo Edad Diagnostico Descriptores SUBWHOART Causalidad Masculino
68
Psoriasis Nettle rash, Síndrome de dificultad respiratoria del adulto, Muerte Posible Masculino
20
CU Paro cardiorrespiratorio, Muerte Posible Femenino
74
AR Diarrea, Vómitos, Hipertensión, Muerte Posible Masculino
60
AR Alteraciones mio-endopericardicas y valvulares, Función renal alterada, Respiratory failure, Muerte Posible
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud
(2010-2017)
Los 4 (n= 1.3%) casos de fallecimiento reportados del programa distrital de farmacovigilancia, corresponden a casos de agravamiento de la enfermedad, pacientes que presentaron altas perdidas de líquidos (Diarrea y vómito) y problemas cardio-respiratorios (EPOC, dolor en el pecho y paro cardiorrespiratorios), todas estas reacciones adversas presumiblemente eran esperadas, pues el fabricante ya las reporta como posibles dentro de su instructivo de uso.
7.8 CAUSALIDAD DEL REPORTE
Se utilizó el algoritmo de Naranjo para realizar la clasificación de la causalidad de los reportes, se cuentan con 10 preguntas a las cuales se puede responder con sí, no o n/a, dependiendo de estas respuestas se asigna un sistema de puntaje para determinar la causalidad de la siguiente manera:
Improbable: 0 o inferior Posible: 1 – 4 puntos
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Probable: 5 – 8 puntos Definida: 9 o más
Ilustración 6 Reportes de eventos adversos por el uso de Infliximab entre el 2010-
2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá
D.C. Clasificación por causalidad
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud
(2010-2017)
Según los reportes notificados al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá por uso de Infliximab en el periodo comprendido entre los años 2010 a 2017, el mayor porcentaje 58% (n=306) en cuanto a la causalidad del reporte es “posible” esto se debe a que la mayoría de los pacientes presentaron un acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se
10
2%
134
26%
306
58%
20
4%
18
3%
36
7%
0
50
100
150
200
250
300
350
Definida Probable Posible Improbable Condicional Inclasificable Cantidad Causalidad
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manifiesta con una secuencia temporal razonable en cuanto a la administración del medicamento, pero puede ser explicado también por la enfermedad concurrente o por otros medicamentos. (Sabogal & Urrego Novoa, 2018)
Esta tendencia de casos con causalidad posible se debió a que en la descripción de los eventos no solo asociaban la aparición de la reacción adversa al medicamento sino que también se describían cuadros clínicos donde era evidente el deterioro del paciente por su enfermedad de base, a su vez tenían medicamentos concomitante que también podían ser sospechosos de la aparición de la reacción, como también otras enfermedades de base crónicas que causan deterioro todavía peor en el paciente, ejemplo: hipertensión arterial, diabetes, les, hipotiroidismo, ,anemia, entre otras.
7.9 CLASIFICACION ALFABETICA
Se utilizó la clasificación alfabética de creada por Park y Coleman, posteriormente modificada por Edwards y Aronson, en la que asignan 5 clasificación alfabéticas, de la letra A a la letra F, donde cada una de estas letras representa un tipo diferente de reacción adversa ya sea el caso; según así:
A: Aumentada B: Bizarra C: Crónica D: Delayed (Retrasada) E: End of treatment (Fin del tratamiento) F Failure (Fallo terapéutico) Dependiendo de cada descripción del caso, a criterio profesional, se realizaba una clasificación adecuada del mismo.
Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 76
Ilustración 7 Reportes de eventos adversos por el uso de Infliximab entre el 2010-
2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá
D.C. Clasificación alfabética
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud
(2010-2017)
De los reportes recibidos de la secretaría de salud del medicamento Infliximab, entre los años 2010 y 2017, se reportan 284 SRAM, a su vez cada SRAM tenía dentro de su descripción entre 1 y 5 posibles reacciones adversas a Infliximab, luego de categorizar estas SRAM se obtuvo un total de 524 subwhoart a los cuales se les otorgo una clasificación alfabética. El mayor porcentaje corresponde a reacciones adversas tipo B, es decir que no son dosis dependiente y poseen mayor gravedad que las de tipo A. (Sabogal & Urrego Novoa, 2018)
En contraste, los medicamentos biológicos demuestran claras diferencias con los tradicionales, en términos de química, mecanismo de acción, metabolismo e inmunogenicidad. Contrariamente a los medicamentos sintetizados químicamente ,
100
19%
323
62%
101
19%
0
50
100
150
200
250
300
350
A B F Cantidad Clasificacion alfabetica
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los biológicos son grandes complejos de proteínas (Aubin, Carbonnel, & Wendling,
2013)
Esta inmunogenicidad puede generar respuestas inmunes como lo son las reacciones adversas, que principalmente pueden ser asociadas a las reacciones adversas tipo B ya que son idiosincráticas, En general se puede afirmar que la presencia de anticuerpos contra los agentes anti-TNFα se han relacionado con una mayor incidencia de reacciones infusiónales en el caso de infliximab, mientras esta circunstancia no se ha establecido en el caso de adalimumab, etanercept o ustekinumab. (Nakandakari, 2013)
De esta manera, la inmunogenicidad parece ser el resultado de factores asociados con el tratamiento y con el paciente y depende, no solo del organismo que tiene la capacidad de desarrollar una respuesta eficaz, sino de la habilidad de la propia molécula para pasar desapercibida ante este sistema inmune que trata de eliminarla, así como también de todas las acciones que permitan mantener un número de moléculas del fármaco mayor al que puede ser bloqueado por los anticuerpos anti-medicamento, garantizando de esta forma el éxito terapéutico. (Nakandakari, 2013)
7.10 CLASIFICACION WHOART
Se utilizo la Terminología de Reacciones Adversas de la Organización Mundial de la Salud (WHOART, por sus siglas en ingles) para codificar las RAM. Esta terminología tiene como fin armonizar los términos empleados por los reportantes de eventos adversos y poder compararlos entre sí. Existe un listado de términos, que estos a su vez se encuentran incluidos en diferentes sistemas, que permiten seguir una dirección de mayor a menos, pasando de sistema a una subclasificación más específica,
Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 78
De acuerdo con lo reportado por la secretaria de salud, se presentan 22 diferentes clasificaciones, según el algoritmo de la WHO (World Health Organization), de los cuales, >50% de los casos corresponden a Alteraciones generales, alteraciones de la piel y anexos, y alteraciones del sistema respiratorio. Según lo reportado en la bibliografía, las posibles reacciones adversas que se pueden presentar derivadas del uso del Infliximab corresponden a problemas relacionados con la infusión, con síntomas no específicos como fiebre o tremores, problemas respiratorios como dolor en el pecho y disnea; acompañada de síntomas combinados como: prurito, urticaria y reacciones pulmonares (Changes, 1998)
Como lo reporta Puig et al, entre los síntomas clínicos de las reacciones adversas a la infusión de Infliximab se encuentran:
Erupción macular Opresión en el pecho Mareos o falta de aliento Dolor de cabeza Náuseas Dificultar en la respiración Hipertermia (Puig et al., 2009)
Estas descripciones concuerdan con lo obtenido de este trabajo, pues se reportaron dentro de los descriptores de subclase más comunes, 11 casos de nausea (n=2%),
13 casos de sensación de calor (n=2%), 16 casos de disnea (n=3%), 13 casos de
cefalea (n=2%), entre otros.
Tabla 8 Reportes de eventos adversos por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C.
Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 79
Clasificación WHOART Clasificación WHOART Cantidad
%
Alteraciones generales
184
35,1%
Alteraciones de la piel y anexos
74
14,1%
Alteraciones del sistema respiratorio
67
12,8%
Alteraciones del sistema gastrointestinal
47
9,0%
Alteraciones del sistema nervioso central y periférico
30
5,7%
Alteraciones vasculares (extra cardiacas)
26
5,0%
Alteraciones cardiovasculares generales
15
2,9%
Alteraciones de los mecanismos de resistencia
15
2,9%
Alteraciones del ritmo y la frecuencia cardiacas
12
2,3%
Alteraciones de la visión
9
1,7%
Alteraciones del sistema urinario
9
1,7%
Alteraciones del sistema musculoesquelético
8
1,5%
Alteraciones metabólicas y nutricionales
4
0,8%
Alteraciones psiquiátricas
4
0,8%
Alteraciones mio-endo-pericardicas y valvulares
3
0,6%
Términos para eventos secundario
3
0,6%
Alteraciones auditivas y vestibulares
3
0,6%
Alteraciones del colágeno
3
0,6%
Alteraciones de las plaquetas, el sangrado y la coagulación
3
0,6%
Alteraciones de las células rojas
2
0,4%
Alteraciones del sistema hepato-biliar
2
0,4%
Alteraciones en el sitio de administración
1
0,2%
Total
524
100,0%
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud
(2010-2017)
7.11 SUBCLASIFICACIÓN WHOART
Tabla 9 Reportes de eventos adversos por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. Clasificación SUBWHOART
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Subclase WHOART
Cantidad
%
Respuesta terapeutica disminuida
101
19%
Disnea
16
3%
Prurito
13
2%
Calor, sensacion de
13
2%
Cefalea
13
2%
Eritema
12
2%
Rash pruritic
11
2%
Nauseas
11
2%
Rubefacion
11
2%
Gripe, sintomas tipo
11
2%
Tos
10
2%
Mareo
10
2%
Piel, enrojecimiento
9
2%
Respiracion, dificultad
9
2%
Diarrea
8
2%
Ahogo, sensacion
7
1%
Erupcion cutanea
7
1%
Hipotension
7
1%
Edema
7
1%
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud
(2010-2017)
De acuerdo con la información ofrecida por la secretaría de salud para los años 2010
– 2017, se observa que las afecciones más comunes son la respuesta terapéutica
disminuida con un 19% (n=101), seguida de disnea 3% (n=16) ,además los problemas relacionados con trastornos de la piel y anexos (prurito, eritema y rubefacción) que corresponden al 2% (n=13), 2% (n=12) y 2% (n=11) respectivamente, de las subclases encontradas, y que concuerda con lo reportado por la bibliografía y por los fabricantes. El fabricante y titular del medicamento biosimilar de infliximab reporta en la solicitud de registro sanitario para Colombia, lo siguiente: “Trastornos en la piel y tejido subcutáneo Común Inicio de psoriasis o empeoramiento, incluyendo psoriasis pustulosa, urticaria, erupción, prurito, hiperhidrosis, piel seca, dermatitis fúngica, eczema, alopecia”, reacciones adversas
Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 81
que deben ser esperadas por el personal de salud que tiene pacientes bajo este tratamiento. (Invima, 2018)
Para la clase Trastorno del sistema nervioso, el fabricante de infliximab biosimilar reporta que en “muy común” se encuentran: Dolor de cabeza, vértigo, mareos, hipoestesia, parestesia, que, para nuestro caso, corresponden al 7% (n=40) de lo reportado por la secretaria de salud (cefalea, náuseas y emesis). (Invima, 2018) El fabricante reporta para Trastornos gastrointestinales, en donde los “muy común”, corresponden a: Dolor abdominal, nauseas Común: Hemorragia gastrointestinal, diarrea, dispepsia, reflujo gastroesofágico, constipación, concordando con lo que, reportado por la secretaria de salud, pues para esta sesión de vigilancia, se evidencia a “Alteraciones del sistema gastrointestinal” con 47 reportados, representando el 9% de lo revisado según el algoritmo WHOART. (Baños, 2007) La seguridad de los fármacos biológicos es una incertidumbre en la actualidad a pesar de los años que llevan comercializados. Este tipo de fármacos se han descrito con infecciones oportunistas, exacerbaciones de insuficiencia cardiaca , linfomas y enfermedades desmielinizantes (Imperato et al., 2004)
Las reacciones adversas inesperadas y poco frecuentes (raras) a los medicamentos se han identificado principalmente en la fase postautorización. Desde principios de la década de 1960, la notificación espontánea ha sido el principal método de notificación de reacciones adversas. Tradicionalmente, los médicos han sido la principal fuente de las notificaciones espontáneas de reacciones adversas, sin embargo, en algunos países, los farmacéuticos y las enfermeras también tienen un papel importante en los sistemas de notificación espontánea. El objetivo de los sistemas de notificación espontánea es detectar nuevas señales, y para alcanzar este objetivo, los centros de farmacovigilancia necesitan muchas notificaciones y de buena calidad. (OMS, 2012)
7.12 FALLO TERAPEUTICO
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Tabla 10 Reportes de eventos adversos por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. Clasificación de fallo terapéutico
Tipo de fallo terapéutico Cantidad
%
Posiblemente asociado a respuesta idiosincrática u otras razones no establecidas que pudieran explicar el FT.
57
56%
No se cuenta con información suficiente para el análisis.
42
42%
Posiblemente asociado al uso inadecuado del medicamento.
1
1%
Notificación posiblemente inducida.
1
1%
Total
101
100%
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud
(2010-2017)
El fallo terapéutico “respuesta terapéutica disminuida” fue uno de los principales descriptores de las reacciones adversas presentadas, se analizaron según el “Algorithm for the evaluation of therapeutic failure reports” y fueron clasificados en “Posiblemente asociado a respuesta idiosincrática con un 56%(n=57), seguido de “no se cuenta con información suficiente para el análisis” con un 42%(n=42), este debido a la poca información reportada, en estos casos la descripción del evento era directamente atribuida a un fallo terapéutico sin dar detalles del evento.
Estos fallos terapéuticos reportados pueden ser asociados a la inmunogenicidad que tenga cada paciente y su sistema inmune ya que puede generar anticuerpos anti medicamento neutralizantes o incluso los no neutralizantes; y estos podrían generar fallos terapéuticos; entre los factores que influyen en la posible generación de estos anticuerpos y que pueden aumentar la inmunogenicidad tenemos el tipo de proteína ya que al ser una proteína que tiene un porcentaje de origen murino en
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su estructura la hace más inmunogénica, también la frecuencia de dosis ya que la inmunogenicidad aumenta con mayor frecuencia de dosis es decir que los pacientes que reciben dosis cada 6 semanas y no cada 8 semanas como se estipula tienen mayor probabilidad de rechazo, por otro lado el almacenamiento y el manejo del medicamento ya que si se desnaturaliza la proteína o se almacena a temperatura ambiente puede hacerlo más inmunogénico por lo tanto en la manipulación como en la técnica de reconstitución (Nakandakari, 2013) hay que tener especial precaución, esta debe hacerse dirigiendo el agua para preparaciones inyectables hacia la pared de vidrio del vial. Remover con suavidad la solución mediante un movimiento rotatorio del vial para disolver el polvo liofilizado. Evitar la agitación prolongada o vigorosa. (EMA, 2009).Cabe resaltar que no todos los fallos terapéuticos están asociados a la inmunogenicidad si no también a las características especificas de cada paciente.
El porcentaje de pacientes que desarrollan anticuerpos anti-IFX observados en diferentes estudios publicados puede llegar a ser del 61%, 43% y 64% en enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y artritis psoriásica respectivamente. La formación de ADAs y la existencia de mecanismos inflamatorios no mediados por TNF pueden ser responsables de la falta o pérdida de respuesta al anti-TNF, pero existen otros factores que afectan la farmacocinética de los anti-TNF de forma significativa: superficie corporal, concentración sérica de albúmina, tratamiento concomitante con inmunomoduladores (azatioprina o metotrexato) , el grado de inflamación (niveles de TNF) y severidad de la enfermedad.(Santacana Juncosa, Padullés Zamora, Rodríguez Alonso, Guardiola Capon, & Padullés Zamora, 2015)
También se ha observado que los anticuerpos aparecen solamente en un subgrupo de pacientes y su presencia se relaciona con menor respuesta al tratamiento, pero hasta la fecha no se dispone de un método seguro y asequible para identificar a estos pacientes.(Pazos, Macías, Garrido, & Herranz, 2014)
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Los inmunosupresores reducen la proporción de pacientes con anticuerpos antimedicamento detectables alrededor de un 41%. Aunque en psoriasis esto no ha sido muy estudiado.(Nakandakari, 2013), de ahí la importancia de la terapia concomitante del Infliximab con otros medicamentos especialmente inmunosupresores y la premediacación con analgésicos, corticoides y antihistamínicos antes la infusión.(Domingo Ruiz, 2009)
El metotrexato en un rango de dosis: 7.5 – 25 mg/semanales, es el principal inmunosupresor utilizado en pacientes con AR para atenuar el impacto de los anticuerpos anti-medicamento en la respuesta al fármaco, aunque el mecanismo exacto aún es desconocido, la supresión de la expansión temprana de los linfocitos T y B pudiera ser la responsable de la modulación de la respuesta inmune, siendo esta reducción de la inmunogenicidad dependiente de la dosis. La azatioprina y la mercaptopurina son los inmunosupresores utilizados en enfermedad inflamatoria intestinal y no ha sido posible evaluar diferencias potenciales entre estos últimos y el MTX en pacientes con anticuerpos anti-medicamento detectables, debido a los datos limitados. (Nakandakari, 2013)
A pesar de ser el Infliximab una terapia altamente efectiva, un subconjunto de pacientes con infliximab desarrollará una pérdida de respuesta a la terapia. En estas circunstancias, la monitorización terapéutica del infliximab ofrece un enfoque racional para la toma de decisiones clínicas y se asocia con mejores resultados. Si bien el infliximab se ha medido con mayor frecuencia mediante enfoques inmunométricos, los enfoques de espectrometría de masas ofrecen la oportunidad de mejorar la precisión de la prueba y reducir los costos de la prueba. (van der Gugten, Bressler, & DeMarco, 2019)
7.13 REPORTES DE PROBLEMAS RELACIONADOS CON MEDICAMENTOS
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Tabla 11 Reportes de problemas relacionados con medicamentos por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. Clasificación por tipo de PRM
Tipo de PRM Cantidad de PRM % de
PRM
Dosis, pauta o duración no adecuada.
1
13%
Otros problemas de salud que afectan al tratamiento (comorbilidades)
2
25%
Error en prescripción.
1
13%
Problema de salud insuficientemente tratado.
1
13%
Administración errónea del medicamento.
1
13%
Otros (medicamentos fraudulentos)
2
25%
Total
8
100%
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud
(2010-2017)
Según los reportes notificados al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá por uso de Infliximab en el periodo comprendido entre los años 2010 a 2017, se encontraron 8 (3%) Problemas Relacionados con el Medicamento (PRM), de los cuales un 25%(n=2) corresponde a “Otros problemas de salud que afectan al tratamiento (comorbilidades)”, otro 25% (n=2) a otros que se subclasificaron como medicamentos fraudulentos, y el 25% restante con 1 (13%) cada tipo a “dosis, pauta o duración no adecuada”, error en prescripción, problema de salud insuficientemente tratado” y administración errónea del medicamento
Ilustración 8 Reportes de problemas relacionados con medicamentos por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. Clasificación por tipo de caso
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Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud
(2010-2017)
Los PRM reportados notificados al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá por uso de Infliximab en el periodo comprendido entre los años 2010 a 2017 se clasificaron en eventos e incidentes, los eventos constituyeron un 63% (n=5), en estos eventos se tuvieron errores en la prescripción, y otros problemas de salud, los incidentes con un 37%(n=3) el paciente tuvo acciones inseguras que pudieron llevar a esta PRM , en estos el medicamento no fue administrado y constituyeron errores de prescripción y otros; estos últimos fueron descritos como falla en la calidad del medicamento y medicamento falsificado.
Teniendo en cuenta que un 19-80% de los PRM son prevenibles, una detección precoz puede contribuir a disminuir este problema.(Dolores et al., 2007). Los errores ocasionados por prescripción, dispensación, administración, uso por parte paciente, incluyendo los fallos en el sistema de suministro del medicamento, están asociados a la ausencia de servicios técnicos que soporten y garanticen que los medicamentos que se dispongan para un tratamiento sean efectivos, seguros, confiables y con altos estándares de calidad. (Ospina, Benjumea D, & Amariles M, 2011)
5
63%
3
37%
0
1
2
3
4
5
6
Evento Incidente Cantidad Tipo de caso
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La atención farmacéutica es vital para evitar este tipo de problemas relacionados con los medicamentos, pues es el servicio farmacéutico quien debe acompañar los tratamientos farmacológicos, haciéndose responsable de las necesidades de los pacientes, de tal manera que ese tratamiento farmacológico pueda ser controlado con un detalle suficiente, y con un enfoque sistémico y racional. (Hernandez, Araujo, & Sarmiento, 2012)
Con el fin de divulgar nuestros resultados se desarrolla un folleto para la identificación y prevención temprana de las reacciones adversas y problemas relacionados con Infliximab dirigida a pacientes por lo cual se tuvo en cuenta las indicaciones del medicamento, como se va administrar (vía intravenosa en infusion continua), uso concomitante con otros medicamentos ya que según la revisión varios de estos pueden aumentar las reacciones adversas, posibles efectos secundarios que van acorde a las reacciones adversas encontradas durante la revisión, también se adiciono los datos que deben ser remitidos a su medico o farmacéutico en de presentar una reacción adversas; esto para su posterior reporte, y por ultimo las contraindicaciones del medicamento
Así mismo se propone un artículo con los resultados de la investigación para ser sometido a publicación
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8. CONCLUSIONES
Se logró caracterizar los reportes en el Programa Distrital de Farmacovigilancia en la ciudad de Bogotá D.C entre los años 2010 al 2017 del Infliximab con 284 sospechas de reacciones adversas a medicamentos SRAM y 8 de PRM. Se encontró que según la distribución de los resultados el sexo más afectado es el femenino y las edades con mayor incidencia es de 47-51 años.
En la determinación de las RAM, se presentaron con mayor frecuencia respuesta terapéutica disminuida, disnea, prurito, sensación de calor y cefalea. Los WHOART que más sobresalen son las alteraciones generales, alteraciones de la piel y anexos, alteraciones del sistema respiratorio, alteraciones del sistema gastrointestinal.
Con base en los resultados anteriormente reportados, se desarrolla un folleto para la identificación y prevención temprana de las reacciones adversas y problemas relacionados con Infliximab dirigida a pacientes y a personal de salud, así mismo se propone un artículo con los resultados de la investigación para ser sometido a publicación, los cuales se pueden observar en los anexos 2 y 3 respectivamente.
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9. RECOMENDACIONES
Se sugiere realizar capacitación al personal de la salud, a los pacientes y/o familiares que usan Infliximab sobre los eventos adversos que puede presentar cuando se les administra este medicamento.
También se sugiere un buen diligenciamiento de manera completa y clara de los reportes de sospecha de eventos adversos y problemas relacionados con medicamentos para garantizar y evaluar con mayor exactitud los casos expuestos y realizar un buen análisis de estos ya que se evidencia que la calidad del reporte no es tan buena.
Finalmente, como Químicos farmacéuticos profesionales de la salud, se recomienda mantener un acercamiento a los pacientes para realizar el seguimiento farmacoterapéutico para este tipo de medicamentos, estableciendo una relación más estrecha y directa con el paciente, con el fin de llevar a cabo una mejor gestión del riesgo.
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10. BIBLIOGRAFIA
1. Alamanosa, Y., & Drosos, A. (2005). Epidemiology of adult rheumatoid arthritis.
Autoimmunity Reviews, 4(3), 130–136. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2004.09.002
2. Alan,
R.
(2014).
Cancer care
,
Espondilitis alqulosante.
Retrieved from https://www.cancercarewny.com/content.aspx?chunkiid=103818
3. American Society of Colon and rectal surgeons. (n.d.). Enfermedad de Crohn. Retrieved from
https://www.fascrs.org/patients/disease-condition/enfermedad-de-crohn
4. Aronson,
J.
K.
(2016).
Meyler’s Side Effects of Drugs (16th Editi).
https://doi.org/https://doi.org/10.1016/B978-0-444-53717-1.00890-8
5. Artritis
reumatoide y Micro-Inmunoterapia.
(2015).
Retrieved from http://www.misistemainmune.es/artritis-reumatoide-y-micro--inmunoterapia/
6. Aubin, F., Carbonnel, F., & Wendling, D. (2013). The complexity of adverse side-effects to
biological agents ☆.
Journal of Crohn’s and Colitis,
7(4),
257–262.
https://doi.org/10.1016/j.crohns.2012.06.024
7. Bajo, V., Archivada, R., & Suiza, I. (n.d.). Infliximab ( recombinante ).
8. Barre, L. (2017). Azatioprina(Imuran)American college of reumathology. Retrieved from
https://www.rheumatology.org/I-Am-A/Patient-Caregiver/Tratamientos/Azatioprina- Imuran
9. Biotech, J. (2017). According to the FDA, no infliximab biosimilar has been proven to be
interchangeable with REMICADE. Retrieved from http://www.remicadehcp.com/biosimilar
10. Ca, J. D. (2014). Elaboración mediante el método Delphi de recomendaciones para el manejo
coordinado ( reumatólogo / dermatólogo ) de la artritis psoriásica, 105(3), 216–232. https://doi.org/10.1016/j.ad.2013.07.001
11. Cannon, M. (2015). Sulfasalazina (Azulfidine) American college of rheumatology. Retrieved
from https://www.rheumatology.org/I-Am-A/Patient-Caregiver/Tratamientos/Sulfasalazina- Azulfidine
12. Changes, M. (1998). Infliximab, Food and drug administration. Interactions, 50(July), 1–25.
Retrieved from http://pi.lilly.com/us/zyprexa-pi.pdf
13. Chaves, M. (2015). Caracterización de reacciones adversas a medicamentos en adultos
Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 91
mayores de 44 años en Bogotá , D . C ., enero a diciembre , 2012, 34–42.
14. Clinic, M. (2018). Colitis ulcerosa. Retrieved from https://www.mayoclinic.org/es-
es/diseases-conditions/ulcerative-colitis/symptoms-causes/syc-20353326
15. Clinical Key. (2018). Infliximab: Ficha de medicamento.
16. Coordinadora Nacional de Artritis. (2014a). Conartritis:¿Qué es la artritis reumatoide?
Retrieved from http://www.conartritis.org/todo-sobre-artritis/que-es-la-ar/que-es-la-artritisreumatoide/%0A%0A
17. Coordinadora Nacional de Artritis. (2014b). Conartritis: Conocer la APs.
18. Dolores, M., Pérez, N., Aranda, A., Eduardo, J., Urra, C., & Gomis, R. (2007). Análisis de
los problemas , relacionados con medicamentos , detectados en un hospital general, 22(2), 61–66.
19. Domingo Ruiz, M. A. (2009). Evaluación e Impacto de la Intervención Farmacéutica
mediante el Seguimiento Farmacoterapéutico a Pacientes Diagnosticados de Artritis Reumatoide en Tratamiento con Terapia Biológica. Hospital Universitario Virgen de las Nieves (Vol. Granada).
20. Drugbank.
(2005).
Infliximab.
Retrieved from https://www.drugbank.ca/drugs/DB00065#fda-reference%0A%0A
21. EMA. (2009). Summary of product characteristics: Infliximab (Remicade), 1–61. Retrieved
from http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_- _Product_Information/human/000240/WC500050888.pdf
22. Farmacocinética, T., En, D. E. I., Oleaga, S. F., Sanchez-hernandez, J. G., & Perez-, J. S.
(2018). Development of a Pharmacokinetic Population Model for Therapeutic Drug Monitoring of Infliximab in Inflamma- tory Bowel Diseases, 3, 77–85.
23. Farmacovigilancia, G. De. (n.d.). Reporte de eventos adversos asociados al uso de
medicamentos.
24. Florez, K. (2014). Tratamientos caseros para Colitis Ulcerosa. Retrieved from
https://mejorconsalud.com/tratamientos-caseros-para-la-colitis-ulcerosa/
25. Fundacion de la piel sana, Poriasis. (2017). Retrieved from https://fundacionpielsana.es/mi-
enfermedad/psoriasis-preguntas-mas-habituales-de-la-enfermedad
26. González Vaca, P. C., Patricia Roxana, D. las S. M., Gutiérrez López, J. J., Sánchez Pedraza,
R., & Figueras, A. (2013). Algorithm for the evaluation of therapeutic failure reports —
Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 92
proposal and pilot analysis, (October 2012), 199–206. https://doi.org/10.1002/pds
27. Hazes, J. M. W., Coulie, P. G., Geenen, V., Carbonnel, F., Louis, E., Masson, P., & Keyser,
F. De. (2018). Review Rheumatoid arthritis and pregnancy : evolution of disease activity and pathophysiological considerations for drug use, (September 2011), 1955–1968. https://doi.org/10.1093/rheumatology/ker302
28. Hensley, B. J. (2014). Hospital-acquired infections.
29. Hernandez,
O., Araujo, C., & Sarmiento, M.
L.
(2012).
SEGUIMIENTO
FARMACOTERAPÉUTICO EN PACIENTES DEL SERVICIO DE MEDICINA
INTERNA DE UN HOSPITAL UNIVERSITARIO DE ALTA COMPLEJIDAD. Revista Colombiana Deciencias de La Salud, 1, 26–33.
30. Holloway, K., & Green, T. (2004). Comités de farmacoterapia Guía práctica.
31. IBM
Micromedex-Infliximab.
(2018).
Retrieved from https://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/CS/2D2B4A/ND_PR/evide ncexpert/ND_P/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/53C677/ND_PG/evidencex pert/ND_B/evidencexpert/ND_AppProduct/evidencexpert/ND_T/evidencexpert/PFActionI d/evidencexpert.DoIntegr
32. Imperato, A. K., Iii, C. O. B., Abramson, S. B., Imperato, A. K., Clifton, O., Iii, B., & Steven,
B. (2004). Overview of benefit / risk of biological agents, 2000(March 2003).
33. Inforeuma.
(n.d.).
Espondilitis Anquilosante.
Retrieved from www.ser.es www.inforeuma.com ENFERMEDADES
34. Invima.
(2018).
Invima.
Retrieved from http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp
35. Janssen Biologics B.V. (2018). Prospecto Ramicade: Informacion para el usuario.
Einsteinweg 101.
36. Laponte, J. R. (2005). Toxicidad de los fármacos biológicos en la artritis reumatoide y la
psoriasis. Fundació Institut Català de Farmacologia., 18.
37. McGraw-Hill Education. (2018). Infliximab. In Acces Medicine.
38. MinSalud. (2015). Abecé sobre inmunogenicidad, 4–6.
39. Motaghi, E., Ghasemi-Pirbaluti, M., & Zabihi, M. (2019). Etrolizumab versus infliximab in
the treatment of induction phase of ulcerative colitis: A systematic review and indirect comparison.
Pharmacological Research, 139(November
2018),
120–125.
Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 93
https://doi.org/10.1016/j.phrs.2018.11.003
40. Nakandakari, M. L. (2013). Nuevos conceptos sobre inmunogenicidad en el uso de los
biológicos.
41. NIA Adverse Event and Serious Adverse Event Guidelines. (2013).
42. Nina Patricia, M., German Alberto, T., & Jhon Carlos, C. (2006). Anticuerpos monoclonales :
desarrollo físico y perspectivas terapéuticas Monoclonal antibodies : physical development and therapeutic perspectives, 186–197.
43. O’Malley, G. F., & Manual MSD. (2018). Intoxicación por aspirina (ácido acetilsalicílico).
Retrieved from https://www.msdmanuals.com/es-co/hogar/traumatismos-yenvenenamientos/intoxicaciones-o-envenenamientos/intoxicación-por-aspirina-ácidoacetilsalicílico
44. Olmo, I. V., & Villa, A. V. (n.d.). Anatomía patológica, 301–304.
45. OMS. (2012). Vigilancia de la seguridad de los medicamentos.
46. OPS-OMS. (2018). Organizacion Panamericana de la Salud-OMS.
47. Ospina, A. S., Benjumea D, D. M., & Amariles M, P. (2011). Problemas de proceso y
resultado relacionados con los medicamentos : evolución histórica de sus definiciones.
48. Palmezano Díaz, J. M., Figueroa Pineda, C. L., Rodríguez Amaya, R. M., & Plazas Rey, K.
(2018). Prevalencia y caracterización de las enfermedades autoinmunitarias en pacientes mayores de 13 años en un hospital de Colombia Prevalence and characterization of autoimmune diseases in patients older than 13 years in a hospital of Colombia ., 34(4), 522–
535.
49. Pazos, L. E., Macías, M. O., Garrido, P. S., & Herranz, I. M. (2014). La monitorización
farmacocinética como nueva herramienta para individualizar la terapia anti-TNF, 38(2), 83–
85. https://doi.org/10.7399/FH.2014.38.2.7271
50. Pharmacodia.
(2016).
Infliximab.
Retrieved from https://www.pharmacodia.com/yaodu/html/v1/biologics/c19af480c40e343bbac3e2c01967b 09f.html
51. Programas, G. De, Dirección, E. De, & Esta, E. N. (2014). FarmaSeguridad, 3(6).
52. Psoriasis
360° Janssen.
(2017).
Psoriasis.
Retrieved from https://www.psoriasis360.es/psoriasis/que-es
53. Pública, I. N. de S. (2017). WHO Collaborating centre for drug statistisc methodology.
Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 94
Retrieved from https://www.whocc.no/atc_ddd_index/?showdescription=yes&code=L04AB02
54. Puig, L., Sáez, E., Lozano, M. J., Bordas, X., Carrascos, J. M., Gallardo, F., & Luelmo, J.
(2009). Reactions to Infliximab Infusions in Dermatologic Patients : Consensus Statement and Treatment Protocol, 103–112.
55. Rxeds.eu. (2009). Remicade (infliximab) – Ficha técnica o resumen de las características del
producto. Retrieved from https://rxed.eu/es/r/Remicade/2/#7_4_3_Contraindicaciones_
56. Sabater, V. (2014). Enfermedad de Crohn,sintomas y tratamiento. Retrieved from
https://mejorconsalud.com/enfermedad-de-crohn-sintomas-y-tratamiento/
57. Sabogal, J. S., Diaz, E. A., & Espinosa, I. I. (2013). Fundamentos de farmacovigilancia.
58. Sabogal, J. S., & Urrego Novoa, J. R. (2018). Farmacovigilancia y farmacia clinica
(Pirmera). Bogota, Colombia.
59. Santacana Juncosa, E., Padullés Zamora, A., Rodríguez Alonso, L., Guardiola Capon, J., &
Padullés Zamora, N. (2015). Individualización de la terapia con infliximab : monitorización farmacocinética Individualized infliximab therapy : pharmacokinetic monitoring, 39(1), 59–
60. https://doi.org/10.7399/fh.2015.39.1.7791
60. Sardoy, C. (2013). Intestino inflamado, peligro para el corazón y el cerebro. Retrieved from
https://www.clarin.com/salud/intestino-inflamado-aumenta-riesgocerebrovascular_0_rkmERbQjPXx.html
61. Scublinsky, D., Venarotti, Þ. H., Citera, G., Messina, O. D., Scheines, E., Rillo, O., …
Gonzalez, C. D. (2010). The Prevalence of Rheumatoid Arthritis in Argentina A Capture- Recapture Study in a City of Buenos Aires Province,
16(7),
317–321.
https://doi.org/10.1097/RHU.0b013e3181f3bfdd
62. Sociedad española de reumatologia. (n.d.). La Artritis Reumatoide.
63. Solarte, K. G., Patricia, F., & Acosta, B. (2016). Costos de la enfermedad crónica no
transmisible : la realidad colombiana, 14(1), 103–114.
64. van der Gugten, J. G., Bressler, B., & DeMarco, M. L. (2019). An automated mass
spectrometric blood test for therapeutic drug monitoring of infliximab. Clinical Mass Spectrometry, 12(July 2018), 16–22. https://doi.org/10.1016/j.clinms.2019.01.003
65. Vázquez, N., Javier, J., Gutiérrez, Q., María, J., & Ibarra, M. (2007). Miocardiopatía y artritis
reumatoide . Una paciente en lista de trasplante cardíaco, 3(4).
Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 95
66. Velarde, O. F., & Yoshidaira, M. Y. (2004). Perfil clínico y epidemiológico de la colitis
ulcerativa en un Hospital de Lima.
67. Viviana Carolina, M. V. (2015). Asociación de los eventos adversos con medicamentos
biológicos registrados en el INVIMA
11. ANEXOS
Anexo 1 Subclasificación WHOART Tabla 12 Subclasificación WHOART reportados al programa distrital de farmacovigilancia, en Bogotá del 2010 – 2017 por Infliximab. Subclase WHOART
Cantidad
%
Respuesta terapeutica disminuida
101
19%
Disnea
16
3%
Prurito
13
2%
Calor, sensacion de
13
2%
Cefalea
13
2%
Eritema
12
2%
Rash pruritic
11
2%
Nauseas
11
2%
Rubefacion
11
2%
Gripe, sintomas tipo
11
2%
Tos
10
2%
Mareo
10
2%
Piel, enrojecimiento
9
2%
Respiracion, dificultad
9
2%
Diarrea
8
2%
Ahogo, sensacion
7
1%
Erupcion cutanea
7
1%
Hipotension
7
1%
Edema
7
1%
Taquicardia
6
1%
Malestar general
6
1%
Nettle rash
6
1%
Infeccion vias urinarias
6
1%
Vomitos
6
1%
Urticaria
6
1%
Abdomen, dolor
5
1%
Escalofrios
5
1%
Flushing aggravated
5
1%
Emesis
4
1%
Erupcion
4
1%
Muerte
4
1%
Infeccion respiratoria alta
4
1%
Diarrea sanguinolenta
4
1%
Garganta, dolor de
4
1%
Hipertension arterial
4
1%
Hemorragia rectal
3
1%
Sudoracion aumentada
3
1%
Pecho, dolor
3
1%
Edema conjuntival
3
1%
Habones
3
1%
Edema facial
3
1%
Herpes zoster
3
1%
Pecho, opresion
3
1%
Escalofríos
3
1%
Dolor
3
1%
Fiebre
3
1%
Torax, dolor
3
1%
Reaccion alergica
2
0%
Edema de laringe
2
0%
Palpitaciones
2
0%
Infeccion
2
0%
Piel, trastorno
2
0%
Temblor
2
0%
Hipertension
2
0%
Insomnio
2
0%
Absceso
2
0%
Tuberculosis
2
0%
Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 96
Alergia
2
0%
Cianosis
2
0%
Discoid lupus erythematosus aggr.
2
0%
Mialgia
2
0%
Garganta, sensacion opresion
2
0%
Diaforesis
2
0%
Hormigueo
2
0%
Oxygen saturation decreased
2
0%
Infeccion virica
2
0%
Inyeccion conjuntival
2
0%
Disfonia
1
0%
Bronquitis
1
0%
Ojo rojo
1
0%
Apnea del sueno
1
0%
Psoriasis
1
0%
Hipersensibilidad
1
0%
Sordera
1
0%
Articulacion, disfuncion
1
0%
Otitis media
1
0%
Vision borrosa
1
0%
Cabeza, dolor
1
0%
Adormecimiento
1
0%
Hematoma
1
0%
Caries dental
1
0%
Sensacion de malestar
1
0%
Edema de extremidades
1
0%
Hepatitis
1
0%
Infarto de miocardio
1
0%
Opresión en el pecho agravada
1
0%
Eritrodermia
1
0%
Funcion renal alterada
1
0%
Infeccion bacteriana
1
0%
Peso, perdida
1
0%
Infeccion micotica
1
0%
Alopecia
1
0%
Abdominal, malestar
1
0%
Rash
1
0%
Cerebrovascular,
1
0%
trastorno Disfagia
1
0%
Angina
1
0%
Amigdalitis
1
0%
Infection salmonella
1
0%
Infiltracion pulmonar
1
0%
Taqicardia
1
0%
Cervical, dolor
1
0%
Herpes labial
1
0%
Inflamación en la zona de aplicación
1
0%
Ojos secos
1
0%
Astenia
1
0%
Otalgia
1
0%
Intestinal, obstruccion
1
0%
Bradicardia
1
0%
Dolor anginoso
1
0%
Paro cardiorrespiratorio
1
0%
Trombosis
1
0%
Garganta, infeccion
1
0%
Blefaroconjuntivitis
1
0%
Edema palpebral
1
0%
Dolor corporal
1
0%
Precordial, dolor
1
0%
Malestar articular
1
0%
Psicosis
1
0%
Dolor de espalda
1
0%
Pulmonary disorders
1
0%
Malestar, sensacion de
1
0%
Edema periorbitario
1
0%
Colitis
1
0%
Resequedad en las manos
1
0%
Fibrilacion ventricular
1
0%
Respiratory failure
1
0%
Migrana
1
0%
Rinorrea
1
0%
Debilidad
1
0%
Sangre en heces
1
0%
Musculo, calambre
1
0%
Síndrome de dificultad respiratoria del adulto
1
0%
Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 97
Musculoskeletal pain
1
0%
Sinusitis
1
0%
Nariz, congestion
1
0%
Hemoglobina disminuida
1
0%
Dermatitis alergica
1
0%
Embolismo - coagulo sanguineo
1
0%
Edema faringeo
1
0%
Hepatitis b
1
0%
Neumonia
1
0%
Oido, dolor
1
0%
Tuberculin test positive
1
0%
Irritacion ocular
1
0%
Anemia agravada
1
0%
Lumbar, dolor
1
0%
Lupus eritematoso, sindrome
1
0%
Abatimiento
1
0%
Hipertermia
1
0%
Total, general
524
100%
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud (2010-2017)
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Anexo 2 Pieza comunicativa audiovisual para identificar y reportar eventos adversos de Infliximab
PACIENTE EN
TRATAMIENTO CON
INFLIXIMAB
¿Para qué se usa este medicamento?
Es un medicamento que se usa para tratar enfermedades auto inmunes (su sistema inmunitario ataca las células sanas de su cuerpo por error.)
como la Artritis reumatoide, Artritis psoriásica, Psoriasis, Espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y Colitis ulcerativa, si usted fue diagnosticado con alguna de estas enfermedades su médico le prescribirá Infliximab junto con otros medicamentos.
¿Como se administra este medicamento?
La presentación es inyectable, este medicamento debe ser administrado por un profesional en enfermería, en una IPS para que usted sea monitorizado durante la administración del medicamento. Su administración se hace a través de una infusión continua por un catéter insertado en una vena, una vez cada 2 a 8 semanas, más a menudo al comienzo de su tratamiento y con menos frecuencia a medida que su tratamiento continúa. La aplicación de la dosis completa de infliximab inyectable dura alrededor de 2 horas. Uso de otros medicamentos
Si toma alguno de estos medicamentos deb e informaselo a su medico:
Abatacept, Adalimumab, Certolizumab pego
Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 99
l, Rituximab, Tocilizumab, Metrotexato, Azatioprina
Infórmele al médico si usted ha recibido fo toterapia para tratar la psoriasis.
Este medicamento podría interferir con las vacunas., si necesaria la administración de una vacuna informe a su medico que le han administrado Infliximab
Posibles efectos secundarios
Este medicamento puede provocar reacciones alérgicas durante la infusión. Posiblemente le receten otros medicamentos para tratar o prevenirlas.
Informe al médico o al enfermero de inmediato si presenta alguno de los siguientes síntomas durante la infusión o poco después:
urticaria; sarpullido; comezón; inflamación en la cara, los ojos, la boca, la garganta, la lengua, los labios, las manos, los pies, los tobillos o las pantorrillas; dificultad para respirar o tragar; rubor; mareos; desvanecimiento; fiebre; escalofríos; convulsiones; y dolor en el pecho.
Continúe en tratamiento con el medicamento, aunque se sienta bien. Su médico lo vigilará cuidadosamente para ver si el infliximab inyectable le da resultado.
Si tiene artritis reumatoide o enfermedad de Crohn, es posible que su médico aumente la cantidad de medicamento que recibe, si es necesario.
Si tiene enfermedad de Crohn y su afección no ha mejorado después de las 14 semanas, es posible que su médico suspenda el tratamiento con infliximab inyectable. Es importante que le informe a su médico cómo se siente durante su tratamiento
¿Qué hacer en caso de presentar un efecto secundario?
Consulte a su medico o farmacéutico si not a alguno de los efectos secundarios mencio nados anteriormente; este será reportado ante el INVIMA
Deberá proporcionar la siguiente informaci ón:
1. Información del paciente (fecha de naci
miento, identificación, sexo, peso, estatura
)
Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 100
2. Descripción del evento (Inicio de la reac
ción, evolución)
3. Información completa de los medicament
os que toma
4. Manejo del evento y desenlace
Precauciones
Antes de ser administrado este medicamento, informe a su médico si usted: o Es alérgico al infliximab, a cualquier medicamento elaborado con proteínas murinas, algún otro medicamento o sustancia.
o Tiene o alguna vez ha tenido Insuficiencia cardíaca congestiva (afección en la que el corazón no puede bombear sangre suficiente hacia otras partes del cuerpo). Es posible que su médico le diga que no use infliximab inyectable. Fototerapia (un tratamiento para la psoriasis que consiste en exponer la piel a la luz ultravioleta).
Una enfermedad que afecte su sistema nervioso, como esclerosis múltiple pérdida de la coordinación, debilidad y entumecimiento debido a daño de los nervios), síndrome de Guillain-Barré (debilidad, hormigueo y posible parálisis debido a daño en los nervios repentino) o neuritis óptica (inflamación del nervio que envía mensajes desde el ojo al cerebro). Entumecimiento, ardor u hormigueo en cualquier parte del cuerpo.
Convulsiones.
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC; un grupo de enfermedades que afectan los pulmones y las vías respiratorias).
Cualquier tipo de cáncer.
Problemas de sangrado o enfermedades que afectan la sangre.
Enfermedad cardíaca.
Referencias
Medlineplus-Enfermedades autoinmunes. (2018). Retrieved from https://medlineplus.gov/spanish/autoimmunedise ases.html Ministerio de salud. (2019). Medicamentos a un clic-Infliximab.
Retrieved from http://www.medicamentosaunclic.gov.co/Consulta s/frmBusquedas.aspx?idPpio=frmBusquedasIfrm. aspx?idPpio=1390 Aronson, J. K. (2016). Meyler’s Side Effects of Drugs (16th Editi).
https://doi.org/https://doi.org/10.1016/B978-
0-444-53717-1.00890-8
Janssen Biologics B.V.
(2018).
Prospecto Ramicade:
Informacion para el usuario.
Einsteinweg 101
Farmacovigilancia, G. De. (n.d.). Reporte de event os adversos asociados al uso de medicamentos
Rxeds.eu. (2009). Remicade (infliximab) – Ficha t écnica o resumen de las características del produ cto. Retrieved from https://rxed.eu/es/r/Remic ade/2/#7_4_3_Contraindicaciones_
Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 101
Anexo 3 Artículo estudio de eventos adversos relacionados con infliximab reportados al programa nacional de farmacovigilancia en Bogotá D.C. 2010 – 2017
ESTUDIO DE EVENTOS ADVERSOS RELACIONADOS CON INFLIXIMAB
REPORTADOS AL PROGRAMA NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIA EN BOGOTÁ
D.C. 2010 – 2017 Guevara Miranda Claudia Sofia, Cárdenas Hernández Cristhian Andrés, Sabogal Carmona Juan Sebastián Facultad de Ciencias, Universidad de ciencias aplicadas y ambientales UDCA
Resumen
Introducción: El Infliximab es un medicamento biológico, quimérico humano-murino anti- TNFα usado en la actualidad para tratar diferentes enfermedades como: Artritis Reumatoide (AR), Colitis Ulcerativa (CU), Enfermedad de Crohn, entre otras; Para la AR, corresponde a un medicamento de 2da línea de uso, que hace antagonismo del TNFα interfiriendo en la activación del complemento de este.
Materiales y métodos: Se solicitaron los reportes recibidos por el programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria distrital de salud para los años de estudio 2010-2017, se incluyeron los PRM y SRAM y se excluyeron reportes no relacionados como infliximab como principal medicamento, reporte duplicados, sin descripción y que no estuvieran dentro de los años de estudio. Se analizaron los 292 reportes por variable de edad, sexo, año del reporte, tipo de PRM, seriedad del evento, causalidad, entre otros.
Resultados: Se obtuvieron datos estadísticos para las variables descritas dentro de materiales y métodos. Se observó que en los años 2015 y 2016 se concentra el 55% (n=162) del total de casos 292 (n=100%); la artritis reumatoide tiene más prevalencia en el sexo femenino 61% (n=178) y en términos de edad, la mayoría de los casos se reportan entre los 47 a 66 años con 133 (n=47%) casos totales.
Conclusión: Se caracterizaron todas las variables propuestas dentro de la metodología descrita, se encontró que el sexo femenino tiene incidencia más alta que el masculino respecto a la enfermedad principal.
Los descriptores de enfermedad encontrados en los reportes concordaron con lo reportados por los fabricantes del Infliximab (innovador y biosimilar).
Abstract
Introduction: Infliximab is a biologic, chimeric human-murine anti-TNFα drug currently used to treat different diseases such as: Rheumatoid Arthritis (RA), Ulcerative Colitis (UC), Crohn's Disease, among others; For RA, it corresponds to a drug of 2nd line of use, which antagonizes TNFα by interfering in the activation of its complement.
Materials and methods: Reports received by the district pharmacovigilance program of the district health secretary were requested for the 2010-2017 study years, PRMs and SRAMs were included, and unrelated reports such as infliximab as the main drug, duplicate reports were excluded, without description and that were not within the years of study. The 292 reports were analyzed by variable of age, sex, year of the report, type of PRM, seriousness of the event, causality, among others.
Results: Statistical data were obtained for the variables described within materials and methods. It was observed that 55% (n=162) of the total cases 292 (n=100%) were
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concentrated in 2015 and 2016; rheumatoid arthritis is more prevalent in females 61% (n=178) and in terms of age, the majority of cases are reported between 47 to 66 years with 133 (n=47%) total cases.
Conclusion: All the proposed variables were characterized within the described methodology, it was found that the female sex has higher incidence than the male with respect to the main disease.
The disease descriptors found in the reports agreed with what was reported by the manufacturers of Infliximab (innovative and biosimilar).
Palabras clave Productos biológicos, artritis reumatoide, infliximab, reacción adversa
Keywords Biological products, Arthritis Rheumatoid, infliximab, adverse reaction.
Introducción:
Infliximab es un anticuerpo monoclonal anti-TNFα (Factor de necrosis tumoral) quimérico humano-murino; consta de un 75% de origen humano y un 25% de origen murino.(Domingo Ruiz, 2009). Inicialmente fue aprobado por la Food and Drug and Administration (FDA) en agosto de 1998 para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave en pacientes con una respuesta inadecuada a terapias convencionales y con fístulas enterocutáneas. Las indicaciones se ampliaron en junio de 2002 y abril de 2003 para incluir el mantenimiento de la remisión clínica, el tratamiento de las fístulas enterocutáneas y rectovaginales, y el mantenimiento del cierre de la fístula. También se usa para tratar la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante (Aronson, 2016)
El uso de medicamentos tiene el riesgo inherente de los problemas relacionados con su utilización, definidos por el Tercer Consenso de Granada como “aquellas situaciones que en el proceso de uso de los medicamentos causan o pueden causar la aparición de un resultado negativo asociado a la medicación”, así como los eventos adversos a medicamentos, entendidos como cualquier episodio médico desafortunado que pueda presentarse durante el tratamiento con un medicamento, pero que no tiene necesariamente una relación causal con ese tratamiento, y la reacción adversa a medicamentos, que la OMS ha definido como “una reacción nociva y no deseada que se presenta tras la administración de un fármaco, a dosis utilizadas habitualmente en la especie humana, para prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad, o para modificar cualquier función biológica”. Nótese que esta definición implica una relación de causalidad entre la administración del medicamento y la aparición de la reacción. Este riesgo aumenta con la fragilidad del paciente y con la poli farmacoterapia.(Chaves, 2015)
El Factor de Necrosis Tumoral (TNF) es una citoquina proinflamatoria con un papel clave en la patogénesis de la colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, las enfermedades reumáticas como artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y la psoriasis. Los fármacos inhibidores del TNF, denominados anti-TNF, son medicamentos biológicos utilizados en el tratamiento de procesos inflamatorios crónicos. Estos fármacos están compuestos por proteínas de gran tamaño, obtenidas en su mayor parte a través de técnicas
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de recombinación de ADN. Constituyen un importante avance en terapéutica ya que pueden inducir la remisión de la enfermedad y prevenir la progresión clínica de las enfermedades inflamatorias. (Farmacocinética et al., 2018)
Entre las enfermedades que trata este medicamento encontramos la artritis reumatoide (AR) la cual es una enfermedad inflamatoria crónica, de naturaleza autoinmune, caracterizada por la afectación simétrica de múltiples articulaciones y la presentación de diversos síntomas generales inespecíficos y manifestaciones extraarticulares. Librada a su evolución natural y en ausencia de tratamiento adecuado, la enfermedad puede causar, en fases avanzadas, importantes limitaciones físicas, así como un marcado deterioro de la calidad de vida. (Coordinadora Nacional de Artritis, 2014)
Metodología:
Se utilizo un estudio Observacional descriptivo retrospectivo. Con las siguientes variables: Fecha del reporte, Datos del paciente (sexo y edad), Tipo de reporte, Tipo de SRAM, Seriedad, Causalidad (determinada por el algoritmo naranjo), WHOART, SUB WHOART En la selección de la muestra se tomó el total de reportes de eventos adversos y problemas relacionados con Infliximab entre los años 2010 al 2017 reportados al programa de Farmacovigilancia de la secretaria de salud distrital de Bogotá.
Se incluyeron todos los reportes de PRM y SRAM con Infliximab reportados en Bogotá D.C. en los años 2010 a 2017. Se excluyeron los reportes de SRAM y PRM según las siguientes variables; Reportes que no tuvieran al Infliximab como principal sospechoso, Reportes duplicados, Reportes sin descripción, Reportes que no correspondían a los años de estudio
Para el control del sesgo, el estudio descriptivo se abordó teniendo como base la información real de la Secretaria Distrital de Salud, información que puede presentar sesgos por parte de quien realizo el reporte, por lo cual se tomaron y se analizaron nuevamente cada uno de los
320 casos teniendo en cuenta los datos del paciente como edad, sexo, tiempo de duración
del tratamiento, sin encontrar datos errados en cuanto a los reportes.
Resultados y discusión:
En el periodo comprendido entre los años 2010 – 2017 el programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá recibió un total de 320 reportes. Se excluyeron en los que se evidencia información duplicada, no correspondían al medicamento en estudio, información insuficiente para realizar el análisis y reportes donde no se considera como medicamento sospechoso el infliximab. resultando un total de 292 reportes para la caracterización de los eventos adversos y problemas relacionados con infliximab, de los cuales se presentaron 284 SRAM y 8 PRM. Para la clasificación de las reacciones adversas y los problemas relacionados con Infliximab se utilizaron las variables relacionadas en las siguientes graficas:
TIPO DE REPORTE
Según los reportes notificados al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de
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salud de Bogotá por uso de Infliximab en el periodo comprendido entre los años 2010 a 2017, el tipo de reporte con mayor porcentaje un 97%(n=284) es la sospecha de reacción adversa a medicamentos (SRAM), el cual se administró en dosis terapéuticas adecuada para el tratamiento de AR, EA, Psoriasis, Artritis Psoriásica, CU y enfermedad de Crohn. (Holloway & Green, 2004); Por otro lado, se tiene con un porcentaje del 3%(n=8) los reportes de Problemas relacionados con medicamento (PRM)
Las RAM constituyen un problema grave cuya incidencia crece a medida que se comercializan más medicamentos y más personas se exponen a ellos. Un examen de estudios prospectivos, en los EE. UU., indicó que en 1994 se produjeron 2,2 millones de reacciones adversas a medicamentos en pacientes hospitalizados (una incidencia del 6,7%) y que estas reacciones ocasionaron 106.000 fallecimientos. (Holloway & Green, 2004) En Colombia dentro de los registros de Farmaseguridad que emite el INVIMA se encuentra establecido el seguimiento de señales para todos los medicamentos, incluyendo los productos biológicos, que tienen prioridad de reporte por parte de la industria farmacéutica. El actual crecimiento de su comercialización, lleva a requerir una revisión constante, permanente y óptima de la asociación con las RAM registradas para describir el comportamiento de estos Medicamentos biológicos, tanto cualitativa como cuantitativa (Viviana Carolina, 2015)
NÚMERO DE REPORTES ANUALES
Con los datos obtenidos del periodo 2010 - 2017, se observa que el año 2016 es el año con mayores reportes hechos al programa distrital de farmacovigilancia. La meta propuesta por la alcaldía de los años de estudio era “articular el 100% de los prestadores de servicios de salud, establecimientos farmacéuticos y comunidad en general a 2016” para garantizar que la red de farmacovigilancia tuviera una penetración total a los profesionales de la salud. (Sabogal et al., 2013)
También se evidencia que en los años 2011 hasta el 2013 se incrementa el reporte por parte de los profesionales de salud, instituciones y pacientes, pero se disminuye de manera no considerable en el año 2014 y vuelve a incrementar el reporte en los años 2015 y 2016; en general la tendencia fue a aumentar menos en el año 2017 donde se mostró una cantidad de reportes deficiente en comparación con los años anteriores
La tendencia al aumento de reportes de los eventos adversos o problemas que se pueden presentar durante el tratamiento en las diferentes patologías se relaciona con la concientización de los pacientes, profesionales de salud y los diferentes canales de reporte que el INVIMA ofrece a las IPS y usuarios, generando así que se pueda llevar una farmacovigilancia completa que brinde información de primera mano sobre todos los medicamentos que se puedan encontrar en el mercado.
NÚMERO DE REPORTES POR EDAD
Según los reportes notificados al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá por uso de Infliximab en el periodo comprendido entre los años 2010 a 2017, se agruparon las edades de los pacientes que recibieron como tratamiento Infliximab para sus enfermedades por quinquenios ya que esto facilitaba ver donde se concentraban los rangos de edad de pacientes que se les administro IFX. Según la tendencia de la gráfica, se
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evidencia que el rango de edades con más reportes de eventos adversos es de 47 a 51 años, con un porcentaje de. 15%(n=45), seguido por las edades de 52 a 56 años con un porcentaje del 14%(n=41).
Las enfermedades autoinmunes para las cuales fue administrado este medicamento tienen en común que su aparición se da en edades adultas y así lo reflejan los reportes. En el caso de la AR se presenta con mayor frecuencia entre los 45 y los 55 años (Sociedad española de reumatologia, n.d.), la enfermedad de Crohn puede aparecer en cualquier edad pero la mayoría de los pacientes son adultos jóvenes entre los 16 y los 40 años(American Society of Colon and rectal surgeons, n.d.). En el caso de la CU afecta principalmente a adultos jóvenes, sobre todo entre los 20 a 40 años (Velarde & Yoshidaira, 2004). La artritis psoriásica puede manifestarse en todas las edades, incluso en niños, y sin distinción de género, aunque es más probable en la etapa que va desde los 30 a los 64 años. (Coordinadora Nacional de Artritis, 2014a). La psoriasis puede aparecer a cualquier edad, suele hacerlo con mayor frecuencia en dos momentos de la vida, entre los 20 y los 30 años y entre los 50 y los 60 años (Psoriasis 360° Janssen, 2017) y por último la EA Habitualmente aparece entre los 20 y 30 años(Inforeuma, n.d.)
La prevalencia de las reacciones adversas a los medicamentos en adultos mayores es alta a nivel mundial, pero en Colombia, y específicamente en Bogotá, aún no ha sido bien documentada. Teniendo en cuenta que los adultos mayores consumen más medicamentos que los adultos jóvenes y que la prevalencia de reacciones adversas aumenta en esta población, se podría esperar un mayor número de reportes(Chaves, 2015)
Se ha encontrado que la hospitalización a causa de una reacción adversa a medicamentos es cuatro veces más frecuente en los ancianos que en los adultos jóvenes, lo que corrobora su condición de grupo vulnerable. Entre los factores que predisponen a estos eventos, se han descrito la disminución de la reserva funcional, los cambios en la farmacocinética y en la farmacodinamia asociados con el envejecimiento, y las enfermedades crónicas que requieren de múltiples tratamientos y esquemas farmacológicos(Chaves, 2015)
REPORTES POR SEXO
Las enfermedades autoinmunitarias afectan alrededor de 3 a 5% de los seres humanos, especialmente a las mujeres, Tienen incidencia de 90 por cada 100,000 habitantes y prevalencia de 3225 por cada 100,000 habitantes y en 80% de los casos afectan a las mujeres en edad reproductiva.(Palmezano Díaz et al., 2018)
En el caso de AR la prevalencia es mayor en el género femenino, (Solarte et al., 2016), por otro lado la enfermedad de Crohn afecta a hombres y mujeres por igual (American Society of Colon and rectal surgeons, n.d.), en la colitis ulcerosa las mujeres son afectadas con mayor frecuencia sin embargo estudios no demuestran diferencias de género significativas (Velarde & Yoshidaira, 2004), la artritis psoriásica no tiene distinción de genero (Coordinadora Nacional de Artritis, 2014b) la psoriasis afecta a ambos sexos (Psoriasis 360° Janssen, 2017) y en la espondilitis anquilosante en mujeres es menos frecuente y suele ser más leve la manifestación de la enfermedad (Inforeuma, n.d.)
Lo dicho anteriormente se refleja en los resultados obtenidos ya que solamente la AR y la CU
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es más prevalente en mujeres, la enfermedad de Crohn, la artritis psoriásica y la psoriasis afectan a ambos sexos por igual y la EA afecta un poco más a los hombres, dentro de los reportes se observa que un 61%(n=178) son mujeres lo que indica estas enfermedades autoinmunes disminuyen en un mayor porcentaje la calidad de vida de las mujeres en Colombia,
REPORTES POR MEDICAMENTO
Se encuentra que en el 100%(n=292) reportes tanto PRM como SRAM corresponden al uso del medicamento Infliximab, sin embargo, este se estaba administrando concomitantemente con otros medicamentos llamados DMARD no biológicos por lo que se realiza la verificación de posibles interacciones medicamentosas entres estos.
Se observaron las siguientes combinaciones Infliximab más ácido acetilsalicílico, azatioprina, sulfasalazina y Mezalasina, de los cuales no se encontraron antecedentes de interacciones medicamentosas (“IBM Micromedex-Infliximab,” 2018)
REPORTES POR SERIEDAD
Según los reportes notificados al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá por uso de Infliximab en el periodo comprendido entre los años 2010 a 2017, Se observa que en un mayor porcentaje un 73%(n=214) los reportes SRAM y problemas relacionados con medicamentos en su clasificación de seriedad corresponden a eventos adversos no serios moderados; estos no comprometen la vida del paciente inmediatamente, pero requieren medidas terapéuticas o la suspensión del medicamento (Sabogal & Urrego Novoa, 2018),seguido por los casos serios-graves con un 13%(n=38) y luego los no seriosleves con un 14%(n=40),
Ilustración 1 Reportes de eventos adversos y problemas relacionados con medicamentos por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. Clasificación por seriedad
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud (2010-2017) Los eventos adversos más importantes asociados al tratamiento con IFX son el riesgo infección, las reacciones debidas a la infusión (dolor de cabeza, náuseas, urticaria,) es característica de este tratamiento; en estos casos de disminuye la velocidad de la infusión intravenosa y se administra un pretratamiento basado en antihistamínicos y corticoides. (Domingo Ruiz, 2009)
Al estudiar los casos de “Eventos adversos serios – graves” nos encontramos con 75 (n=26%)
40
14%
214
73%
38
13%
0
200
400
No serio-Leve No serio-Moderado Serio-Grave Cantidad Seriedad
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casos reportados por la secretaria de salud distrital. De acuerdo con el National Institute of Aging (NIA), para considerar eventos adversos como “serios” es cualquier que resulte en muerte; es potencialmente mortal o pone al participante en riesgo inmediato de muerte por el evento tal como ocurrió; requiere o prolonga la hospitalización; causas de incapacidad o incapacidad persistente o significativa; resultados en anomalías congénitas o defectos de nacimiento; es otra condición que los investigadores consideran que representa un peligro significativo. (“NIA Adverse Event and Serious Adverse Event Guidelines,” 2013)
Los casos son considerados de este modo porque en algunos se produjeron 4 (10.53%) muertes y en los demás casos se presentaron 12 (31.6%) hospitalizaciones y 6 (15.8%) casos con enfermedades o afectaciones “potencialmente mortales o pone al paciente en riesgo de inmediato de muerte por el evento tal como ocurrió”; todos estos casos representan el 58% (n=22). De los casos totales reportados como serios graves; esto representa un porcentaje más de la mitad.
Cuándo el paciente se encuentra en estado de hospitalización prolongado, se aumenta el riesgo de adquirir enfermedades intrahospitalaria que pudieran cursas junto con la enfermedad base para la que se está tratando; existen reportes como el de Hensley y Monson en donde se indican que solo en Estados Unidos existieron 1.7 millones de enfermedades intrahospitalarias de las cuales, el 16% fueron reportadas como resistentes a los antibióticos usualmente usados para tratarlas.(Hensley,
2014)
Uno de los principales problemas asociados al tratamiento con los inhibidores del TNF-α es el riesgo de infecciones graves, la reactivación de una tuberculosis o la posible aparición de otras infecciones oportunistas. Desde enero de 2000 a mayo de 2004 en Canadá se notificaron 697 sospechas de reacciones adversas al infliximab de las que 132 eran graves (como abscesos, celulitis, neumonía, tuberculosis o sepsis). La tuberculosis asociada al tratamiento con inhibidores del TNF tiene mayor riesgo de afectación diseminada, del sistema nervioso y extrapulmonar, y es más grave. (Laponte, 2005)
De igual modo, se encuentra bajo criterio del profesional médico clasificar el evento adverso como grave o no grave, dependiendo de cómo se presente el paciente y del tratamiento adicional que requiera para su enfermedad de no base.
REPORTES POR FALLECIMIENTO
Los reportes relacionados por muerte se pueden asociar principalmente a enfermedades degenerativas adquiridas tiempo atrás y que el tratamiento determinado para cada paciente no puede satisfacer las necesidades para cada uno de ellos y que las enfermedades autoinmunes generan complicaciones que más adelante aumentan el riesgo de muerte. Todas estas complicaciones en la salud del paciente generan costos indirectos debido a la mortalidad y a la discapacidad parcial o permanente o muerte generada por la enfermedad misma. (Solarte et al., 2016)
La mortalidad asociada a la artritis es superior a la población general y está directamente relacionada con la gravedad de la enfermedad. Los pacientes con esta enfermedad tienen aumentado el riesgo de alteraciones gastrointestinales, cardiovasculares, respiratorias, infecciosas y hematológicas con respecto a la población sana y con las mismas
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características demográficas, lo que determina una disminución de esperanza de vida. (Domingo Ruiz, 2009)
Dentro de lo reportado a la secretaría de salud en el periodo 2010 – 2017, se registran 4(n=1,3%) muertes que son presumiblemente causadas por la aplicación del medicamento, pues los pacientes presentan reacciones adversas reportadas en la bibliografía al momento de uso del medicamento o retrasadas derivadas de su uso.
Tabla 1 Reportes de eventos adversos por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. Clasificación por fallecimiento
Sexo Edad Diagnostico Descriptores SUBWHOART Causalidad Masculino
68
Psoriasis Nettle rash, Síndrome de dificultad respiratoria del adulto, Muerte Posible Masculino
20
CU Paro cardiorrespiratorio, Muerte Posible Femenino
74
AR Diarrea, Vómitos, Hipertensión, Muerte Posible Masculino
60
AR Alteraciones mio-endo-pericardicas y valvulares, Función renal alterada, Respiratory failure, Muerte Posible
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud (2010-2017)
Los 4 (n= 1.3%) casos de fallecimiento reportados del programa distrital de farmacovigilancia, corresponden a casos de agravamiento de la enfermedad, pacientes que presentaron altas perdidas de líquidos (Diarrea y vómito) y problemas cardio-respiratorios (EPOC, dolor en el pecho y paro cardiorrespiratorios), todas estas reacciones adversas presumiblemente eran esperadas, pues el fabricante ya las reporta como posibles dentro de su instructivo de uso.
CAUSALIDAD DEL REPORTE
Ilustración 2 Reportes de eventos adversos por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. Clasificación por causalidad
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud (2010-2017)
10
2%
134
26%
306
58%
20
4%
18
3%
36
7%
0
200
400
Definida Probable Posible Dudosa Condicional Inclasificable Cantidad Causalidad
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Según los reportes notificados al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá por uso de Infliximab en el periodo comprendido entre los años 2010 a 2017, el mayor porcentaje 58% (n=306) en cuanto a la causalidad del reporte es “posible” esto se debe a que la mayoría de los pacientes presentaron un acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en cuanto a la administración del medicamento, pero puede ser explicado también por la enfermedad concurrente o por otros medicamentos. (Sabogal & Urrego Novoa, 2018)
Esta tendencia de casos con causalidad posible se debió a que en la descripción de los eventos no solo asociaban la aparición de la reacción adversa al medicamento sino que también se describían cuadros clínicos donde era evidente el deterioro del paciente por su enfermedad de base, a su vez tenían medicamentos concomitante que también podían ser sospechosos de la aparición de la reacción, como también otras enfermedades de base crónicas que causan deterioro todavía peor en el paciente, ejemplo: hipertensión arterial, diabetes, les, hipotiroidismo, ,anemia, entre otras.
CLASIFICACION ALFABETICA
Ilustración 3 Reportes de eventos adversos por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. Clasificación alfabética
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud (2010-2017)
De los reportes recibidos de la secretaría de salud del medicamento Infliximab, entre los años
2010 y 2017, se reportan 284 SRAM, a su vez cada SRAM tenía dentro de su descripción
entre 1 y 5 posibles reacciones adversas a Infliximab, luego de categorizar estas SRAM se obtuvo un total de 524 subwhoart a los cuales se les otorgo una clasificación alfabética. El mayor porcentaje corresponde a reacciones adversas tipo B, es decir que no son dosis dependiente y poseen mayor gravedad que las de tipo A. (Sabogal & Urrego Novoa, 2018)
En contraste, los medicamentos biológicos demuestran claras diferencias con los tradicionales, en términos de química, mecanismo de acción, metabolismo e inmunogenicidad. Contrariamente a los medicamentos sintetizados químicamente , los biológicos son grandes complejos de proteínas (Aubin et al., 2013)
Esta inmunogenicidad puede generar respuestas inmunes como lo son las reacciones adversas, que principalmente pueden ser asociadas a las reacciones adversas tipo B ya que son idiosincráticas, En general se puede afirmar que la presencia de anticuerpos contra los
100
19%
323
62%
101
19%
0
500
A B F Cantidad Clasificacion alfabetica
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agentes anti-TNFα se han relacionado con una mayor incidencia de reacciones infusiónales en el caso de infliximab, mientras esta circunstancia no se ha establecido en el caso de adalimumab, etanercept o ustekinumab. (Nakandakari, 2013)
De esta manera, la inmunogenicidad parece ser el resultado de factores asociados con el tratamiento y con el paciente y depende, no solo del organismo que tiene la capacidad de desarrollar una respuesta eficaz, sino de la habilidad de la propia molécula para pasar desapercibida ante este sistema inmune que trata de eliminarla, así como también de todas las acciones que permitan mantener un número de moléculas del fármaco mayor al que puede ser bloqueado por los anticuerpos anti-medicamento, garantizando de esta forma el éxito terapéutico. (Nakandakari, 2013)
CLASIFICACION WHOART
De acuerdo con lo reportado por la secretaria de salud, se presentan 22 diferentes clasificaciones, según el algoritmo de la WHO (World Health Organization), de los cuales, >50% de los casos corresponden a Alteraciones generales, alteraciones de la piel y anexos, y alteraciones del sistema respiratorio.
Según lo reportado en la bibliografía, las posibles reacciones adversas que se pueden presentar derivadas del uso del Infliximab corresponden a problemas relacionados con la infusión, con síntomas no específicos como fiebre o tremores, problemas respiratorios como dolor en el pecho y disnea; acompañada de síntomas combinados como: prurito, urticaria y reacciones pulmonares (Changes, 1998)
Como lo reporta Puig et al, entre los síntomas clínicos de las reacciones adversas a la infusión de Infliximab se encuentran: Erupción macular, Opresión en el pecho, Mareos o falta de aliento, Dolor de cabeza, Náuseas, Dificultar en la respiración,Hipertermia(Puig et al., 2009)
Estas descripciones concuerdan con lo obtenido de este trabajo, pues se reportaron dentro de los descriptores de subclase más comunes, 11 casos de nausea (n=2%), 13 casos de sensación de calor (n=2%), 16 casos de disnea (n=3%), 13 casos de cefalea (n=2%), entre otros.
Tabla 2 Reportes de eventos adversos por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. Clasificación
WHOART
Clasificación WHOART Cantidad
%
Alteraciones generales
184
35,1%
Alteraciones de la piel y anexos
74
14,1%
Alteraciones del sistema respiratorio
67
12,8%
Alteraciones del sistema gastrointestinal
47
9,0%
Alteraciones del sistema nervioso central y periférico
30
5,7%
Alteraciones vasculares (extra cardiacas)
26
5,0%
Alteraciones cardiovasculares generales
15
2,9%
Alteraciones de los mecanismos de resistencia
15
2,9%
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Alteraciones del ritmo y la frecuencia cardiacas
12
2,3%
Alteraciones de la visión
9
1,7%
Alteraciones del sistema urinario
9
1,7%
Alteraciones del sistema musculoesquelético
8
1,5%
Alteraciones metabólicas y nutricionales
4
0,8%
Alteraciones psiquiátricas
4
0,8%
Alteraciones mio-endo-pericardicas y valvulares
3
0,6%
Términos para eventos secundario
3
0,6%
Alteraciones auditivas y vestibulares
3
0,6%
Alteraciones del colágeno
3
0,6%
Alteraciones de las plaquetas, el sangrado y la coagulación
3
0,6%
Alteraciones de las células rojas
2
0,4%
Alteraciones del sistema hepato-biliar
2
0,4%
Alteraciones en el sitio de administración
1
0,2%
Total
524
100,0%
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud (2010-2017)
SUBCLASIFICACION WHOART
Tabla 3 Reportes de eventos adversos por el uso de Infliximab entre el 2010-2017 al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. Clasificación
SUBWHOART
Subclase WHOART
Cantidad
%
Respuesta terapeutica disminuida
101
19%
Disnea
16
3%
Prurito
13
2%
Calor, sensacion de
13
2%
Cefalea
13
2%
Eritema
12
2%
Rash pruritic
11
2%
Nauseas
11
2%
Rubefacion
11
2%
Gripe, sintomas tipo
11
2%
Tos
10
2%
Mareo
10
2%
Piel, enrojecimiento
9
2%
Respiracion, dificultad
9
2%
Diarrea
8
2%
Ahogo, sensacion
7
1%
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Erupcion cutanea
7
1%
Hipotension
7
1%
Edema
7
1%
Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud (2010-2017)
De acuerdo con la información ofrecida por la secretaría de salud para los años 2010 – 2017, se observa que las afecciones más comunes son la respuesta terapéutica disminuida con un 19% (n=101), seguida de disnea 3% (n=16) ,además los problemas relacionados con trastornos de la piel y anexos (prurito, eritema y rubefacción) que corresponden al 2% (n=13), 2% (n=12) y 2% (n=11) respectivamente, de las subclases encontradas, y que concuerda con lo reportado por la bibliografía y por los fabricantes. El fabricante y titular del medicamento biosimilar de infliximab reporta en la solicitud de registro sanitario para Colombia, lo siguiente: “Trastornos en la piel y tejido subcutáneo Común Inicio de psoriasis o empeoramiento, incluyendo psoriasis pustulosa, urticaria, erupción, prurito, hiperhidrosis, piel seca, dermatitis fúngica, eczema, alopecia”, reacciones adversas que deben ser esperadas por el personal de salud que tiene pacientes bajo este tratamiento. (Invima, 2018)
Para la clase Trastorno del sistema nervioso, el fabricante de infliximab biosimilar reporta que en “muy común” se encuentran: Dolor de cabeza, vértigo, mareos, hipoestesia, parestesia, que, para nuestro caso, corresponden al 7% (n=40) de lo reportado por la secretaria de salud (cefalea, náuseas y emesis). (Invima, 2018) El fabricante reporta para Trastornos gastrointestinales, en donde los “muy común”, corresponden a: Dolor abdominal, nauseas Común: Hemorragia gastrointestinal, diarrea, dispepsia, reflujo gastroesofágico, constipación, concordando con lo que, reportado por la secretaria de salud, pues para esta sesión de vigilancia, se evidencia a “Alteraciones del sistema gastrointestinal” con 47 reportados, representando el 9% de lo revisado según el algoritmo WHOART. (Baños, 2007) La seguridad de los fármacos biológicos es una incertidumbre en la actualidad a pesar de los años que llevan comercializados. Este tipo de fármacos se han descrito con infecciones oportunistas, exacerbaciones de insuficiencia cardiaca , linfomas y enfermedades desmielinizantes (Imperato et al., 2004)
Las reacciones adversas inesperadas y poco frecuentes (raras) a los medicamentos se han identificado principalmente en la fase postautorización. Desde principios de la década de 1960, la notificación espontánea ha sido el principal método de notificación de reacciones adversas. Tradicionalmente, los médicos han sido la principal fuente de las notificaciones espontáneas de reacciones adversas, sin embargo, en algunos países, los farmacéuticos y las enfermeras también tienen un papel importante en los sistemas de notificación espontánea. El objetivo de los sistemas de notificación espontánea es detectar nuevas señales, y para alcanzar este objetivo, los centros de farmacovigilancia necesitan muchas notificaciones y de buena calidad. (OMS, 2012)
FALLO TERAPEUTICO
El fallo terapéutico “respuesta terapéutica disminuida” fue uno de los principales descriptores
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de las reacciones adversas presentadas, se analizaron según el “Algorithm for the evaluation of therapeutic failure reports” y fueron clasificados en “Posiblemente asociado a respuesta idiosincrática con un 56%(n=57), seguido de “no se cuenta con información suficiente para el análisis” con un 42%(n=42), este debido a la poca información reportada, en estos casos la descripción del evento era directamente atribuida a un fallo terapéutico sin dar detalles del evento.
Estos fallos terapéuticos reportados pueden ser asociados a la inmunogenicidad que tenga cada paciente y su sistema inmune ya que puede generar anticuerpos anti medicamento neutralizantes o incluso los no neutralizantes; y estos podrían generar fallos terapéuticos; entre los factores que influyen en la posible generación de estos anticuerpos y que pueden aumentar la inmunogenicidad tenemos el tipo de proteína ya que al ser una proteína que tiene un porcentaje de origen murino en su estructura la hace más inmunogénica, también la frecuencia de dosis ya que la inmunogenicidad aumenta con mayor frecuencia de dosis es decir que los pacientes que reciben dosis cada 6 semanas y no cada 8 semanas como se estipula tienen mayor probabilidad de rechazo, por otro lado el almacenamiento y el manejo del medicamento ya que si se desnaturaliza la proteína o se almacena a temperatura ambiente puede hacerlo más inmunogénico por lo tanto en la manipulación como en la técnica de reconstitución (Nakandakari, 2013) hay que tener especial precaución, esta debe hacerse dirigiendo el agua para preparaciones inyectables hacia la pared de vidrio del vial. Remover con suavidad la solución mediante un movimiento rotatorio del vial para disolver el polvo liofilizado. Evitar la agitación prolongada o vigorosa. (EMA, 2009).Cabe resaltar que no todos los fallos terapéuticos están asociados a la inmunogenicidad si no también a las características especificas de cada paciente.
El porcentaje de pacientes que desarrollan anticuerpos anti-IFX observados en diferentes estudios publicados puede llegar a ser del 61%, 43% y 64% en enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y artritis psoriásica respectivamente. La formación de ADAs y la existencia de mecanismos inflamatorios no mediados por TNF pueden ser responsables de la falta o pérdida de respuesta al anti-TNF, pero existen otros factores que afectan la farmacocinética de los anti-TNF de forma significativa: superficie corporal, concentración sérica de albúmina, tratamiento concomitante con inmunomoduladores (azatioprina o metotrexato) , el grado de inflamación (niveles de TNF) y severidad de la enfermedad.(Santacana Juncosa et al., 2015)
También se ha observado que los anticuerpos aparecen solamente en un subgrupo de pacientes y su presencia se relaciona con menor respuesta al tratamiento, pero hasta la fecha no se dispone de un método seguro y asequible para identificar a estos pacientes.(Pazos et al., 2014)
Los inmunosupresores reducen la proporción de pacientes con anticuerpos antimedicamento detectables alrededor de un 41%. Aunque en psoriasis esto no ha sido muy estudiado.(Nakandakari, 2013), de ahí la importancia de la terapia concomitante del Infliximab con otros medicamentos especialmente inmunosupresores y la premediacación con analgésicos, corticoides y antihistamínicos antes la infusión.(Domingo Ruiz, 2009)
El metotrexato en un rango de dosis: 7.5 – 25 mg/semanales, es el principal inmunosupresor utilizado en pacientes con AR para atenuar el impacto de los anticuerpos anti-medicamento en la respuesta al fármaco, aunque el mecanismo exacto aún es desconocido, la supresión
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de la expansión temprana de los linfocitos T y B pudiera ser la responsable de la modulación de la respuesta inmune, siendo esta reducción de la inmunogenicidad dependiente de la dosis. La azatioprina y la mercaptopurina son los inmunosupresores utilizados en enfermedad inflamatoria intestinal y no ha sido posible evaluar diferencias potenciales entre estos últimos y el MTX en pacientes con anticuerpos anti-medicamento detectables, debido a los datos limitados. (Nakandakari, 2013)
A pesar de ser el Infliximab una terapia altamente efectiva, un subconjunto de pacientes con infliximab desarrollará una pérdida de respuesta a la terapia. En estas circunstancias, la monitorización terapéutica del infliximab ofrece un enfoque racional para la toma de decisiones clínicas y se asocia con mejores resultados. Si bien el infliximab se ha medido con mayor frecuencia mediante enfoques inmunométricos, los enfoques de espectrometría de masas ofrecen la oportunidad de mejorar la precisión de la prueba y reducir los costos de la prueba. (van der Gugten et al., 2019)
REPORTES DE PROBLEMAS RELACIONADOS CON MEDICAMENTOS
Según los reportes notificados al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá por uso de Infliximab en el periodo comprendido entre los años 2010 a 2017, se encontraron 8 (3%) Problemas Relacionados con el Medicamento (PRM), de los cuales un 25%(n=2) corresponde a “Otros problemas de salud que afectan al tratamiento (comorbilidades)”, otro 25% (n=2) a otros que se subclasificaron como medicamentos fraudulentos, y el 25% restante con 1 (13%) cada tipo a “dosis, pauta o duración no adecuada”, error en prescripción, problema de salud insuficientemente tratado” y administración errónea del medicamento
Los PRM reportados notificados al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá por uso de Infliximab en el periodo comprendido entre los años 2010 a 2017 se clasificaron en eventos e incidentes, los eventos constituyeron un 63% (n=5), en estos eventos se tuvieron errores en la prescripción, y otros problemas de salud, los incidentes con un 37%(n=3) el paciente tuvo acciones inseguras que pudieron llevar a esta PRM , en estos el medicamento no fue administrado y constituyeron errores de prescripción y otros; estos últimos fueron descritos como falla en la calidad del medicamento y medicamento falsificado.
Teniendo en cuenta que un 19-80% de los PRM son prevenibles, una detección precoz puede contribuir a disminuir este problema.(Dolores et al., 2007). Los errores ocasionados por prescripción, dispensación, administración, uso por parte paciente, incluyendo los fallos en el sistema de suministro del medicamento, están asociados a la ausencia de servicios técnicos que soporten y garanticen que los medicamentos que se dispongan para un tratamiento sean efectivos, seguros, confiables y con altos estándares de calidad. (Ospina et al., 2011)
La atención farmacéutica es vital para evitar este tipo de problemas relacionados con los medicamentos, pues es el servicio farmacéutico quien debe acompañar los tratamientos farmacológicos, haciéndose responsable de las necesidades de los pacientes, de tal manera que ese tratamiento farmacológico pueda ser controlado con un detalle suficiente, y con un enfoque sistémico y racional. (Hernandez et al., 2012)
Con el fin de divulgar nuestros resultados se desarrolla un folleto para la identificación y
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prevención temprana de las reacciones adversas y problemas relacionados con Infliximab dirigida a pacientes y a personal de salud, así mismo se propone un artículo con los resultados de la investigación para ser sometido a publicación
Conclusiones:
Se logró caracterizar los reportes en el Programa Distrital de Farmacovigilancia en la ciudad de Bogotá D.C entre los años 2010 al 2017 del Infliximab con 284 sospechas de reacciones adversas a medicamentos SRAM y 8 de PRM. Se encontró que según la distribución de los resultados el sexo más afectado es el femenino y las edades con mayor incidencia es de 47- 51 años.
En la determinación de las RAM, se presentaron con mayor frecuencia respuesta terapéutica disminuida, disnea, prurito, sensación de calor y cefalea. Los WHOART que más sobresalen son las alteraciones generales, alteraciones de la piel y anexos, alteraciones del sistema respiratorio, alteraciones del sistema gastrointestinal.
Declaración de conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses
Bibliografía:
1. American Society of Colon and rectal surgeons. (n.d.). Enfermedad de Crohn. Retrieved from
https://www.fascrs.org/patients/disease-condition/enfermedad-de-crohn
2. Aronson, J. K. (2016). Meyler’s Side Effects of Drugs (16th Editi). https://doi.org/https://doi.org/10.1016/B978-
0-444-53717-1.00890-8
3. Aubin, F., Carbonnel, F., & Wendling, D. (2013). The complexity of adverse side-effects to biological agents ☆.
Journal of Crohn’s and Colitis, 7(4), 257–262. https://doi.org/10.1016/j.crohns.2012.06.024
4. Changes, M. (1998). Infliximab, Food and drug administration. Interactions, 50(July), 1–25. Retrieved from
http://pi.lilly.com/us/zyprexa-pi.pdf
5. Chaves, M. (2015). Caracterización de reacciones adversas a medicamentos en adultos mayores de 44 años en
Bogotá , D . C ., enero a diciembre , 2012, 34–42.
6. Coordinadora Nacional de Artritis. (2014a). Conartritis:¿Qué es la artritis reumatoide? Retrieved from
http://www.conartritis.org/todo-sobre-artritis/que-es-la-ar/que-es-la-artritis-reumatoide/%0A%0A
7. Coordinadora Nacional de Artritis. (2014b). Conartritis: Conocer la APs.
8. Dolores, M., Pérez, N., Aranda, A., Eduardo, J., Urra, C., & Gomis, R. (2007). Análisis de los problemas ,
relacionados con medicamentos , detectados en un hospital general, 22(2), 61–66.
9. Domingo Ruiz, M. A. (2009). Evaluación e Impacto de la Intervención Farmacéutica mediante el Seguimiento
Farmacoterapéutico a Pacientes Diagnosticados de Artritis Reumatoide en Tratamiento con Terapia Biológica. Hospital Universitario Virgen de las Nieves (Vol. Granada).
10. EMA. (2009). Summary of product characteristics: Infliximab (Remicade), 1–61. Retrieved from
http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-
Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 116
_Product_Information/human/000240/WC500050888.pdf
11. Farmacocinética, T., En, D. E. I., Oleaga, S. F., Sanchez-hernandez, J. G., & Perez-, J. S. (2018). Development
of a Pharmacokinetic Population Model for Therapeutic Drug Monitoring of Infliximab in Inflamma- tory Bowel Diseases, 3, 77–85.
12. Hensley, B. J. (2014). Hospital-acquired infections.
13. Hernandez, O., Araujo, C., & Sarmiento, M. L. (2012). SEGUIMIENTO FARMACOTERAPÉUTICO EN
PACIENTES DEL SERVICIO DE MEDICINA INTERNA DE UN HOSPITAL UNIVERSITARIO DE ALTA
COMPLEJIDAD. Revista Colombiana Deciencias de La Salud, 1, 26–33.
14. Holloway, K., & Green, T. (2004). Comités de farmacoterapia Guía práctica.
15. IBM
Micromedex-Infliximab.
(2018).
Retrieved from https://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/CS/2D2B4A/ND_PR/evidencexpert/ND_P/evid encexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/53C677/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_AppProd uct/evidencexpert/ND_T/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.DoIntegr
16. Imperato, A. K., Iii, C. O. B., Abramson, S. B., Imperato, A. K., Clifton, O., Iii, B., & Steven, B. (2004). Overview
of benefit / risk of biological agents, 2000(March 2003).
17. Inforeuma.
(n.d.).
Espondilitis Anquilosante.
Retrieved from www.ser.es www.inforeuma.com
ENFERMEDADES
18. Invima.
(2018).
Invima.
Retrieved from http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp
19. Laponte, J. R. (2005). Toxicidad de los fármacos biológicos en la artritis reumatoide y la psoriasis. Fundació
Institut Català de Farmacologia., 18.
20. Nakandakari, M. L. (2013). Nuevos conceptos sobre inmunogenicidad en el uso de los biológicos.
21. NIA Adverse Event and Serious Adverse Event Guidelines. (2013).
22. OMS. (2012). Vigilancia de la seguridad de los medicamentos.
23. Ospina, A. S., Benjumea D, D. M., & Amariles M, P. (2011). Problemas de proceso y resultado relacionados con
los medicamentos : evolución histórica de sus definiciones.
24. Palmezano Díaz, J. M., Figueroa Pineda, C. L., Rodríguez Amaya, R. M., & Plazas Rey, K. (2018). Prevalencia
y caracterización de las enfermedades autoinmunitarias en pacientes mayores de 13 años en un hospital de Colombia Prevalence and characterization of autoimmune diseases in patients older than 13 years in a hospital of Colombia ., 34(4), 522–535.
25. Pazos, L. E., Macías, M. O., Garrido, P. S., & Herranz, I. M. (2014). La monitorización farmacocinética como
nueva herramienta para individualizar la terapia anti-TNF,
38(2),
83–85.
https://doi.org/10.7399/FH.2014.38.2.7271
26. Psoriasis 360° Janssen. (2017). Psoriasis. Retrieved from https://www.psoriasis360.es/psoriasis/que-es
27. Puig, L., Sáez, E., Lozano, M. J., Bordas, X., Carrascos, J. M., Gallardo, F., & Luelmo, J. (2009). Reactions to
Infliximab Infusions in Dermatologic Patients : Consensus Statement and Treatment Protocol, 103–112.
28. Sabogal, J. S., Diaz, E. A., & Espinosa, I. I. (2013). Fundamentos de farmacovigilancia.
29. Sabogal, J. S., & Urrego Novoa, J. R. (2018). Farmacovigilancia y farmacia clinica (Pirmera). Bogota, Colombia.
30. Santacana Juncosa, E., Padullés Zamora, A., Rodríguez Alonso, L., Guardiola Capon, J., & Padullés Zamora, N.
(2015). Individualización de la terapia con infliximab : monitorización farmacocinética Individualized infliximab
Vicerrectoría de Investigaciones U.D.C.A | Formato de Presentación Proyecto de Grado Página 117
therapy : pharmacokinetic monitoring, 39(1), 59–60. https://doi.org/10.7399/fh.2015.39.1.7791
31. Sociedad española de reumatologia. (n.d.). La Artritis Reumatoide.
32. Solarte, K. G., Patricia, F., & Acosta, B. (2016). Costos de la enfermedad crónica no transmisible : la realidad
colombiana, 14(1), 103–114.
33. van der Gugten, J. G., Bressler, B., & DeMarco, M. L. (2019). An automated mass spectrometric blood test for
therapeutic drug monitoring of infliximab. Clinical Mass Spectrometry, 12(July 2018), 16–22. https://doi.org/10.1016/j.clinms.2019.01.003
34. Velarde, O. F., & Yoshidaira, M. Y. (2004). Perfil clínico y epidemiológico de la colitis ulcerativa en un Hospital
de Lima.
35. Viviana Carolina, M. V. (2015). Asociación de los eventos adversos con medicamentos biológicos registrados en
el INVIMA.
Cita: Guevara Miranda, Claudia Sofía, Cárdenas Hernández, Cristián Andrés (2019), Eventos adversos y problemas relacionados con Infliximab reportados en Bogotá D. C. 2010-2017, Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales, p. N. https://repository.udca.edu.co/handle/11158/1375