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ESTUDIO DESCRIPTIVO DE REACCIONES ADVERSAS Y PROBLEMAS

RELACIONADOS AL MEDICAMENTO ETANERCEPT REPORTADOS EN

BOGOTA D.C. DEL 2008 AL 2017

TRABAJO DE GRADO

IRMA PATRICIA PEREZ PEDRAZA (1054120187)

ALBA MARIA MEDINA (52210839)

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES - U.D.C.A.

VICERRECTORIA DE INVESTIGACIONES

FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD

QUIMICA FARMACEUTICA

2019

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ESTUDIO DESCRIPTIVO DE REACCIONES ADVERSAS Y PROBLEMAS

RELACIONADOS AL MEDICAMENTO ETANERCEPT REPORTADOS EN

BOGOTA D.C. DEL 2008 AL 2017

INVESTIGADORES

IRMA PATRICIA PEREZ PEDRAZA (1054120187)

ALBA MARIA MEDINA (52210839)

TRABAJO DE GRADO PRESENTADO COMO REQUISITO PARA OBTAR EL TITULO

DE

QUIMICA FARMACEUTICA

DIRECTOR TRABAJO DE GRADO:

JUAN SEBASTIÁN SABOGAL CARMONA

QUIMICO FARMACEUTICO

MAGISTER EN TOXICOLOGIA

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES - U.D.C.A.

VICERRECTORIA DE INVESTIGACIONES

FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD

QUIMICA FARMACEUTICA

2019

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Nota de aceptación:

________________________________ ____________________________ _______________________________ ________________________________ ________________________________ ________________________________

______________________________

Firma del presidente del Jurado

________________________________ Firma del Jurado

________________________________ Firma del Jurado

BOGOTA D.C.

2019

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DEDICATORIA

A Dios por brindarnos sabiduría, fuerza y amor para seguir adelante y cumplir con un logro más en nuestras vidas. A nuestras familias por su apoyo, sus consejos, su motivación y su amor incondicional. A nuestros esposos e hijos que son nuestro motor y fuerza para alcanzar nuestros objetivos.

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AGRADECIMIENTOS

Queremos agradecer a Dios quién nos dio el don de perseverancia, motivación, dirección, compañía y alcanzar nuestro triunfo.

A nuestra familia quien ha estado acompañando a lo largo de nuestra carrera por el apoyo incondicional y colaboración en cada decisión tomada para ser grandes profesionales.

A la Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales UDCA por permitirnos culminar con nuestra formación académica profesional.

Al profesor Juan Sebastián Sabogal por su orientación, conocimientos y experiencia para el desarrollo de nuestro trabajo final.

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ABREVIATURAS

ACPA: Anticuerpos contra el péptido anti-citrulina

AIJ: Artritis idiopática juvenil AINES: Anti inflamatorios no esteroideos Anti-TNFa: Bloqueadores del factor de necrosis tumoral alfa EAM: Evento Adverso a Medicamentos EMEA: Agencia Europea del Medicamento FARME: Fármaco antirreumático modificador de la enfermedad FDA: Food and Drug Administration FOREAM: Formato de reporte de sospecha de eventos adversos a medicamentos.

FR: Factor reumatoide GM-CSF: Factor estimulante de colonias de macrófagos INVIMA: Instituto nacional de vigilancia de medicamentos y alimentos MedDRA: Clasificación primaria de órganos y sistemas PDFD: Programa distrital de farmacovigilancia PRM: Problema relacionado con el medicamento RANKL: Ligando de receptor activador para el factor nuclear κB TNF-α: Factor de necrosis tumoral alfa TNF-R: Receptor del factor de necrosis tumoral WHOART: World Health Organization- Adverse Reaction Terminology. “Terminología de reacciones adversas de la Organización Mundial de la Salud”

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TABLA DE CONTENIDO

1.

DEFINICIONES……………………………………………………...........

13

2.

INTRODUCCIÓN……………………………………………………...........

15

3.

OBJETIVOS…………………………………………………………………

19

3.1

Objetivo general…………….………………………………………………

19

3.2

Objetivos específicos……………..………………………………………

19

4.

MARCO TEORICO………………………………………………………….

19

4.1

Enfermedades autoinmunes…………………………………………..

20

4.2

Fisiopatología de la Artritis Reumatoide………………………………...

26

4.3

Artritis secundarias a otras enfermedades…….. ……………………..

33

4.4

Marcadores genéticos de la Artritis Reumatoide…………………………

36

4.5

Tratamiento de la Artritis Reumatoide……………………………………

36

4.6.

ETANERCEPT (ENBREL)…………………………………………………

48

4.6.1

Estructura molecular……………………………………………………….

49

4.6.2

Historia y proceso de obtención………………………………………

50

4.6.3

Mecanismo de acción…………………………………………………..

52

4.6.4

Farmacodinamia………………………………………………………..

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4.6.5

Farmacocinética…………………………………………………………

57

4.6.6

Indicaciones terapéuticas……………………………………………..

61

4.6.7

Contraindicaciones…………………………………………………….

63

4.6.8

Reacciones adversas…………………………………………………

64

4.6.9

Clasificación farmacológica y Registros sanitarios vigentes en Colombia…………………………………………………………………

64

4.6.10

Inmunogenicidad…………………………………………………………

69

4.6.11

Biosimilares……………………………………………………………….

73

4.6.12

Farmacovigilancia......………………………………………………..

76

5.

METODOLOGÍA…………………………………………………………….

93

6.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN……………………………………………

94

7.

CONCLUSIONES……………………………………………………………

112

8.

BIBLIOGRAFIA………………………………………………………………

114

Anexo 1. Herramienta comunicativa dirigida a pacientes con el fin de que identifiquen,

prevengan, traten y reporten eventos adversos al uso de Etanercept.

Anexo 2. Clasificación por Descriptores WHOART SUB de los reportes notificados al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. por uso de Etanercept entre 2008-2017. Anexo 3. Artículo de reacciones adversas y problemas relacionados al medicamento Etanercept reportados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C. en el periodo 2008-2017.

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LISTADO DE TABLAS

 Tabla 1. Agentes biológicos TNF antagonistas.  Tabla 2. Agentes biológicos con mecanismos de acción no TNF antagonistas.

 Tabla 3. Resumen de los efectos farmacodinámicos de etanercept.  Tabla 4. Propiedades farmacocinéticas de Etanercept en voluntarios sanos y en pacientes con artritis reumatoide.

 Tabla

5.

Parámetros farmacocinéticos de Etanercept tras la administración de una dosis única y tras dosis repetidas en pacientes con artritis reumatoide.

 Tabla 6. Reacciones adversas por órgano o sistema.  Tabla 7. Registros Sanitarios de Etanercept en Colombia.  Tabla 8. Categorías de Causalidad OMS-UMC.

 Tabla 9. Método para evaluar la causalidad de las Reacciones Adversas

OMS-UMC.

 Tabla 10. Clasificación de las Reacciones Adversas al Medicamento.  Tabla 11. Algoritmo de evaluación del fallo terapéutico.  Tabla 12. Reportes de Reacciones Adversas por el uso de Etanercept notificados al programa distrital de Farmacovigilancia en Bogotá D.C., durante los años 2008 a 2017 clasificados por Whoart Sub.  Tabla 13. Reportes de Reacciones Adversas por el uso de Etanercept notificados al programa distrital de Farmacovigilancia en Bogotá D.C., durante los años 2008 a 2017 clasificados por Whoart Class.

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LISTADO DE FIGURAS

Figura 1. Interacción de los factores etiológicos y los marcadores genéticos de la Artritis Reumatoide.

Figura 2. Cambios de la membrana sinovial normal saludable a una con Artritis Reumatoide.

Figura 3. Progresión de la Artritis reumatoide.

Figura 4. Esquema de la fisiopatología de la Artritis Reumatoide. Figura 5. Concepto de ventana de oportunidad.

Figura 6. Estructura molecular de los agentes biológicos aprobados para el tratamiento de la Artritis Reumatoide.

Figura 7. Inhibidores de TNF: receptor soluble de TNF soluble y anticuerpo monoclonal.

Figura 8. Mecanismos biológicos de inhibición del TNF. Figura 9. Estructura molecular del Etanercept.

Figura 10. Síntesis y actividad pro-inflamatoria del TNF-α. Figura 11. Neutralización del TNF-α mediante el receptor soluble Etanercept. Figura 12. Neutralización del TNF-α mediante el receptor soluble Etanercept.

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LISTADO DE GRAFICAS

Gráfica 1. Reportes de Reacciones Adversas y Problemas relacionados al uso de Etanercept notificados al programa distrital de Farmacovigilancia en Bogotá D.C., durante los años 2008 a 2017 clasificados por Tipo de Reporte.

Gráfica 2. Reportes de Reacciones Adversas por el uso de Etanercept notificados al programa distrital de Farmacovigilancia en Bogotá D.C., durante los años 2008 a 2017 clasificados por Años.

Gráfica 3. Reportes de Reacciones Adversas por el uso de Etanercept notificados al programa distrital de Farmacovigilancia en Bogotá D.C., durante los años 2008 a 2017 clasificados por Sexo.

Gráfica 4. Reportes de Reacciones Adversas por el uso de Etanercept notificados al programa distrital de Farmacovigilancia en Bogotá D.C., durante los años 2008 a 2017 clasificados por Rango de Edades.

Gráfica 5. Reportes de Reacciones Adversas por el uso de Etanercept notificados al programa distrital de Farmacovigilancia en Bogotá D.C., durante los años 2008 a 2017 clasificados por Seriedad.

Gráfica 6. Reportes de Reacciones Adversas por el uso de Etanercept notificados al programa distrital de Farmacovigilancia en Bogotá D.C., durante los años 2008 a 2017 clasificados por Causalidad.

Gráfica 7. Reportes de Reacciones Adversas por el uso de Etanercept notificados al programa distrital de Farmacovigilancia en Bogotá D.C., durante los años 2008 a 2017 clasificados por Tipo de RAM.

Gráfica 8. Análisis de causalidad de los Fallos Terapéuticos por el uso de Etanercept. Gráfica 9. Reportes de Reacciones Adversas por el uso de Etanercept notificados al programa distrital de Farmacovigilancia en Bogotá D.C., durante los años 2008 a 2017 clasificados por RAM Esperada / Inesperada.

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LISTADO DE ANEXOS



Anexo 1. Herramienta comunicativa dirigida a pacientes con el fin de que

identifiquen, prevengan, traten y reporten eventos adversos al uso de Etanercept.  Anexo 2. Clasificación por Descriptores WHOART SUB de los reportes notificados al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. por uso de Etanercept entre 2008-2017.

 Anexo 3. Artículo de reacciones adversas y problemas relacionados al medicamento Etanercept (Enbrel) reportados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C. en el periodo 2008-2017.

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1. DEFINICIONES

 Citocina: Son proteínas o glucoproteínas de bajo peso molecular (<30kD) con vida media corta, producidas principalmente por las células del sistema inmunológico, así como también por determinadas células de otros tejidos, y son mediadores fundamentales de la transmisión de señales intercelulares, entre ellas de señales propias de los procesos inflamatorios.  Evento adverso: Es el resultado de una atención en salud que, de manera no intencional, produjo daño. Los eventos adversos pueden ser prevenibles y no prevenibles.

 Evento adverso prevenible: Resultado no deseado y no intencional que se habría evitado mediante el cumplimiento de los estándares del cuidado asistencial, disponibles en un momento determinado.

 Evento adverso no prevenible: Resultado no deseado y no intencional que se presenta pese al cumplimiento de los estándares del cuidado asistencial.

 Efecto colateral: Cualquier efecto no previsto de un producto farmacéutico que se produzca con las dosis normales utilizadas en el hombre y que está relacionado con las propiedades farmacológicas del medicamento  Eficacia: Grado en que determinada intervención origina un resultado beneficioso en ciertas condiciones, medido en el contexto de un ensayo clínico controlado.

 Factor de riesgo: Característica congénita, hereditaria o derivada de una exposición o del hábito de vida que se asocia a la aparición de una enfermedad. Condiciones sociales, económicas o biológicas, conductas o ambientes que están asociados con un aumento de la susceptibilidad a una enfermedad específica, una salud deficiente o lesiones, o los causan.

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 Fármaco: Cualquier sustancia administrada a la especie humana para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad o para modificar una o más funciones fisiológicas.

 FARME: Conjunto de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad con diferentes estructuras químicas y mecanismos de acción que retrasan la progresión de la enfermedad, pero no la detienen por completo. Por ser fármacos de acción lenta, puede ser necesario que transcurran de dos a seis meses de tratamiento para obtener una respuesta terapéutica completa, pero se pueden mejorar los síntomas y reducir el proceso inflamatorio.

 Fallo Terapéutico: Falla inesperada de un medicamento en producir el efecto previsto, como lo determinó previamente una investigación científica. El fallo terapéutico es considerado una reacción adversa, si se tiene en cuenta que la falta de eficacia no es deseable, y se la considera un daño, si se tiene en cuenta que no está ejerciendo la acción buscada.  Incidente: Evento o circunstancia que sucede en la atención clínica de un paciente, y que no le genera daño, pero en cuya ocurrencia se incorporan fallas en los procesos de atención.

 Medicamento biológico: Medicamentos derivados de organismos o células vivas o sus partes. Se pueden obtener de fuentes tales como tejidos o células, componentes de la sangre humana o animal como antitoxinas y otro tipo de anticuerpos, citoquinas, factores de crecimiento, hormonas y factores de coagulación, y virus, microorganismos y productos derivados de ellos como las toxinas. Estos productos son obtenidos con métodos que comprenden, pero no se limitan al cultivo de células de origen humano o animal, cultivo y propagación de microorganismos y virus, procesamiento a partir de tejidos o fluidos biológicos humanos o animales, transgénesis, técnicas de ADN recombinante y técnicas de hibridoma. Los medicamentos que resultan de estos 2 últimos métodos se denominan biotecnológicos.

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 Problema relacionado al medicamento (PRM): Aquellas situaciones que, en el proceso de uso de medicamentos, causan o pueden causar la aparición de un resultado negativo asociado a la medicación.  Reacción adversa a medicamentos (RAM): Cualquier reacción nociva no intencionada que aparece con las dosis normalmente usadas en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento, o para modificar funciones fisiológicas.

 Reacción idiosincrática: Reacción que se presenta como consecuencia de una dotación genética determinada, y que conduce a la aparición de reacciones inesperadas.

 Resultados negativos asociados a la medicación (RNM): Se definen como resultados en la salud del paciente que son inadecuados al objetivo de la farmacoterapia y asociados al uso o el fallo en el uso de medicamentos.” La clasificación de los resultados Negativos asociados a la medicación (RNM) son: (1) Necesidad: Problemas de salud no tratados o efecto de medicamento innecesario, (2) Efectividad: Inefectividad no cuantitativa o Inefectividad cuantitativa, y (3) Seguridad: Inseguridad no cuantitativa o Inseguridad cuantitativa.

2. INTRODUCCION

La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune sistémica crónica caracterizada por la destrucción progresiva y simétrica de las articulaciones sinoviales y que se acompaña de manifestaciones extra-articulares como edema, nódulos reumatoides, vasculitis, inflamación ocular, disfunción neurológica, enfermedad cardiopulmonar, linfadenopatía y esplenomegalia. Se caracteriza por la inflamación y el fuerte dolor articular con la consiguiente discapacidad, deterioro en la calidad de vida y prematura mortalidad del paciente con un alto impacto económico, social y en el sistema de salud y es responsable de una alta tasa de inasistencia laboral con la consiguiente pérdida de productividad (1,2). La

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prevalencia de la Artritis Reumatoide aumenta con la edad y las diferencias entre género disminuyen en el grupo de población de edad avanzada. El inicio de la enfermedad es más frecuente durante la cuarta y quinta década de la vida y el pico de incidencia ocurre entre los 35 y 50 años de edad, correspondiendo al 80% de los casos, siendo en las mujeres 6 veces más frecuente que en los hombres (3). La proporción entre mujeres y hombres con la enfermedad es aproximadamente 50:50 entre los pacientes en la primera década de la vida y en los mayores de 60 años de edad. En Colombia la Artritis Reumatoide tiene una prevalencia estimada entre 0,65 y 0,84 por cada 100 habitantes (4, 5).

Según datos de la Cuenta de Alto Costo, en el año 2017 en Colombia 69 entidades reportaron 68.247 casos de Artritis Reumatoide. De estos, el 79% de los pacientes pertenecen al régimen contributivo, el 16% al régimen subsidiado y el 5% restante al régimen de excepción. Aunque todos reciben atención, la mayoría de pacientes no tiene acceso a un tratamiento multidisciplinario que debe incluir, además de la guía del reumatólogo, el acompañamiento de ortopedia, fisioterapia, fisiatría, psicología, enfermería, terapia física - ocupacional, medicina familiar, nutricionista y demás profesionales involucrados (6).

Los objetivos terapéuticos principales para el manejo de la Artritis Reumatoide incluyen prevenir o controlar el daño articular, prevenir la pérdida de la funcionalidad y la disminución del dolor. Los tratamientos utilizados para el manejo sintomático del dolor (AINEs, glucocorticoides) no evitan la progresión de la enfermedad. A diferencia de los anteriores, los FARMEs convencionales retardan la progresión de la enfermedad, pero se caracterizan por tener un inicio lento de acción lo que se considera una desventaja dado que se aumenta la posibilidad de efectos adversos y requieren un seguimiento más estricto (7, 8).

En los últimos años, la situación de los pacientes con Artritis Reumatoide ha cambiado de manera significativa, desde el panorama clínico de la enfermedad y

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desde la visión de la salud pública. Una razón fundamental para este cambio, ha sido la aparición de una serie de agentes biológicos inmunoselectivos efectivos pero altamente costosos, todos ellos producto de una síntesis molecular compleja que se han convertido en una de las principales alternativas terapéuticas que se utilizan actualmente como segunda línea de tratamiento y en algunas guías de práctica clínica se recomiendan como primera línea de tratamiento para los pacientes con mal pronóstico que no han respondido satisfactoriamente a uno o más FARMEs (9). La aparición de los agentes biológicos en el tratamiento de la Artritis Reumatoide representa un verdadero desafío para el sistema de salud desde el punto de vista clínico en la farmacogenética que genera la variabilidad en la respuesta en cada paciente y económico en la asignación eficiente de los recursos para la atención de la Artritis Reumatoide (10,11).

Entre los agentes biológicos de mayor trascendencia en el tratamiento de la Artritis Reumatoide se encuentran los denominados bloqueadores del TNF, identificados como anti-TNF-α (i.e., anticuerpos monoclonales o proteínas de fusión), de los cuales ya hay cinco moléculas activas aprobadas en Europa, América y específicamente en Colombia (infliximab, adalimumab, certolizumab, etanercept y golimumab), con evidencias clínicas y estudios de extensión de su alta efectividad en pacientes con Artritis Reumatoide ya establecida y su eficacia a largo plazo para el control de los síntomas y de la progresión de la enfermedad (12). El TNF-α es una citocina pro-inflamatoria que se produce en macrófagos activados, linfocitos T, células asesinas naturales, mastocitos y neutrófilos así como por células no inmunes que incluyen fibroblastos, astrocitos, miocitos y osteoblastos. Las funciones biológicas del TNF-α son altamente complejas en el sistema inmune pero predominan las relativas a la estimulación de la inflamación, las reacciones de citotoxicidad y la regulación de la adhesión celular e inducción de la caquexia (13).

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El agente biológico Etanercept es una proteína de fusión dimérica resultante de la fusión de la porción extracelular de unión al ligando del receptor humano del TNFα o p75, ligado a la porción Fc de la inmunoglobulina humana 1 (IgG1). Este principio activo está indicado en el tratamiento de Artritis Reumatoide activa, Artritis Idiopática Juvenil, psoriasis, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante. El Etanercept ha demostrado ser muy eficaz en pacientes con Artritis Reumatoide, sin embargo, se han encontrado reportes sobre problemas de variabilidad en la respuesta biológica, lo que conlleva a inefectividad terapéutica y reacciones adversas entre el 30-40% de los pacientes (14).

A pesar de la eficacia y seguridad documentada sobre la utilidad terapéutica del Etanercept, existen reportes de RAM que pueden empeorar la condición clínica del paciente con Artritis Reumatoide. En el año 2009 el INVIMA, ha emitido un comunicado dirigido a los médicos especialistas del área de reumatología y oncología, con el fin de que estos inicien la vigilancia activa de la aparición de enfermedades infecciosas en los pacientes que utilizan bloqueadores del Factor de Necrosis Tumoral entre los cuales se menciona el Etanercept y el reporte de cualquier reacción adversa a la entidad. Lo anterior surge a raíz de los comunicados emitidos por la FDA acerca del reporte de casos de enfermedades infecciosas asociadas al uso de estos medicamentos (histoplasmosis pulmonar diseminada, coccidiomicosis, blastomicosis, entre otras infecciones oportunistas)

(15).

El presente trabajo pretende describir y caracterizar todos los posibles eventos adversos relacionados con el Etanercept reportados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C. en el periodo 2008 – 2017 como fuente de

información para que los profesionales de la salud amplíen sus conocimientos al

momento de prescribir, administrar y vigilar al paciente, teniendo en cuenta el balance riesgo beneficio en el tratamiento de la Artritis Reumatoide con Etanercept.

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3. OBJETIVOS

a. Objetivo general

Caracterizar las reacciones adversas y los problemas relacionados al medicamento Etanercept (ENBREL) reportados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C. en el periodo 2008-2017.

b. Objetivos específicos

 Describir los reportes de reacciones adversas al medicamento Etanercept (ENBREL) reportadas al programa distrital de Farmacovigilancia entre los años 2008 al 2017.

 Identificar los problemas relacionados al medicamento Etanercept (ENBREL) reportados al programa distrital de Farmacovigilancia entre los años 2008 al 2017.

 Evaluar los reportes de farmacovigilancia notificados durante el año 2008

al 2017 en la ciudad de Bogotá D.C

 Plantear una herramienta comunicativa dirigida a pacientes con el fin de

que identifiquen, prevengan, traten y reporten eventos adversos al uso de Etanercept (ENBREL).

 Elaborar un artículo científico a partir de los resultados de la investigación para ser sometido a publicación.

4. MARCO TEORICO

El sistema inmunológico es complejo y la composición y presentación de los antígenos resulta fundamental para la estimulación de la respuesta inmunitaria deseada. La inmunogenicidad viene determinada no sólo por la situación química y física del antígeno, sino también por las características genéticas del individuo

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que debe responder, la situación fisiológica del individuo, ejemplo (edad, nutrición, sexo, gestación, estrés, infecciones, estado inmunitario) y la forma de presentación del antígeno (vía de administración, dosis y presencia de adyuvantes).

4.1 Enfermedades autoinmunes.

Las enfermedades autoinmunes son un conjunto complejo de enfermedades crónicas y potencialmente mortales que se caracterizan por la presencia de abundantes autoanticuerpos y células dendríticas anormales, células T y células B. Los criterios utilizados clínicamente para identificar las enfermedades autoinmunes se basan en sus manifestaciones clínicas combinadas con los resultados de las pruebas de laboratorio, como los niveles séricos de autoanticuerpos y proteínas del complemento. Sin embargo, la variedad de síntomas en cualquiera de estas enfermedades y las similitudes existentes entre diferentes enfermedades crean una zona gris para el diagnóstico y genera en los médicos serias dificultades para buscar un tratamiento. Por ejemplo, el Lupus Eritematoso Sistémico es una enfermedad con un amplio espectro clínico que va desde manifestaciones cutáneas leves, como lupus eritematoso discoide, hasta generar serios daños en órganos mayores, como nefritis y lupus neuropsiquiátrico. Sin biomarcadores sensibles y específicos, el diagnóstico basado en los síntomas podría ser engañoso. Por lo tanto, la identificación de biomarcadores específicos y sensibles para cada enfermedad autoinmune constituye una herramienta crucial en el diagnóstico temprano y en la predicción, ya que la intervención temprana es importante para retrasar la aparición de los síntomas, reducir la mortalidad y limitar el daño a los órganos (16). Dentro de las enfermedades autoinmunes no reumatológicas se encuentran: la diabetes mellitus tipo 1, la enfermedad tiroidea autoinmune, enfermedad celíaca, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, vitíligo, psoriasis, miastenia gravis, pénfigo vulgar, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, etc. Dentro de las enfermedades autoinmunes

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reumatológicas se encuentran: la artritis reumatoide, el Síndrome de Sjogren, el lupus eritematoso sistémico, la esclerodermia, etc. La prevalencia de las enfermedades autoinmunes a nivel mundial se estima entre el 5 y 7% de la población (17).

4.1.1 Artritis Reumatoide.

La Artritis Reumatoide es una enfermedad multifactorial, articular crónica e inflamatoria de carácter autoinmune, con un patrón distintivo simétrico de destrucción ósea y articular si no se lleva a cabo un tratamiento óptimo y oportuno. Adicionalmente, es considerada una patología sistémica con múltiples manifestaciones extra-articulares. La denominación como enfermedad autoinmune se debe a la presencia de anticuerpos como: el factor reumatoide (FR) y anticuerpos contra el péptido anti-citrulina (ACPA) que pueden aparecer muchos años antes de las manifestaciones clínicas de la Artritis Reumatoide (18). Generalmente se presenta con inicio insidioso de poliartritis simétrica de manos, muñecas y pies durante un período de semanas a meses. La auto-inmunidad, las manifestaciones sistémicas y la inflamación articular promueven la progresión destructiva de la enfermedad, sin embargo el daño articular solo se logra evidenciar mediante placas de rayos x convencionales en estados avanzados de la Artritis Reumatoide (19).

La etiología de la Artritis Reumatoide no se conoce completamente, pero se sabe que, como en todas las enfermedades multifactoriales, su desarrollo está fuertemente influenciado por factores genéticos, ambientales e intrínsecos, como la edad, el género y el grupo étnico (Figura 1). Diferentes factores ambientales han sido relacionados en la patogénesis de la Artritis Reumatoide: agentes que disparan la respuesta inmunológica como virus (Epstein-Barr, parvovirus B19), bacterias (Streptococcus, Mycoplasma, Proteus y E. coli), consumo de tabaco, sílice y hormonas sexuales, entre otros. Diferentes células del sistema

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inmunológico innato y adaptativo presentan alteraciones en la expresión de diversos genes que codifican para proteínas, como citocinas, quimiocinas, receptores, moléculas de adhesión y genes que sintetizan ARN no codificantes, específicamente micro-ARN (miARN), los cuales tienen una expresión diferencial en la Artritis Reumatoide (20).

Entre los principales factores genéticos de riesgo para el desarrollo de la Artritis Reumatoide se encuentran diversos alelos de HLA II, PTPN22, STAT4, CTLA4, TRAF1, PADI4, FCRL3, TNFAIP3, TNF-α y miARN, entre otros.

4.1.2 Factores de riesgo de la Artritis Reumatoide

4.1.2.1

Factores genéticos.

Estudios realizados en familias y gemelos han mostrado la importancia que juegan los genes en la Artritis Reumatoide. La prevalencia de la Artritis Reumatoide en familiares de primer grado (donde hay un afectado por la Artritis Reumatoide) es considerablemente mayor que en la población en general. Los estudios de riesgo relativo para hermanos de individuos afectados comparado con la población general (individuos no relacionados) son de 2 – 10 veces mayor. Se ha estimado que la heredabilidad de la Artritis Reumatoide es del 60-70% (21).

Aunque la Artritis Reumatoide ocurre en todas las razas, países y culturas del mundo, en estudios colombianos se ha encontrado que ésta es menos severa en pacientes de raza negra. Esto se debe en parte a que los pacientes no tienen los genes de susceptibilidad que tienen las personas de raza blanca y mestiza.

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Factores etiológicos de la Artritis Reumatoide Figura 1. Interacción de los factores etiológicos y los marcadores genéticos de la Artritis Reumatoide. Fuente: Tomado de N. Eng. J. Med. The Pathogenesis of rheumatoid arthritis; McInnes IB, Schett G; 2011, Dic 8; 365 (23):2205-19.

Entre gemelos, genéticamente idénticos, existe una tasa de correspondencia elevada de artritis reumatoide (12% a 15%) comparada con la observada en gemelos dicigotos y hermanos de individuos afectados (2% a 4%) con quienes cooperan con el 50% del material genético (21).

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Se han asociado diversos genes que codifican proteínas, así como ARN no codificantes (especialmente miARN) y que participan en la respuesta inmunológica innata y adaptativa, en la patogénesis de la Artritis Reumatoide. Entre estos genes se encuentran diversos alelos del HLA de clase I, II y III, citocinas, quimiocinas, moléculas de adhesión y adaptadoras, metaloproteasas, receptores de citocinas, quimiocinas, receptores de tipo Fc, integrinas, transductores de señales (cinasas, entre otros), miR-146a y miR-499, entre otros (22).

El TNF-α es probablemente la citocina multifuncional más importante en la Artritis Reumatoide. Esta proteína es producida por el gen TNF-α, el cual se localiza en la banda citogenética 7p21, región ligada a varias enfermedades autoinmunes. Esta citocina regula diversos efectos biológicos, entre los que se incluyen los siguientes: expresión de diversos genes, como IL-1, IL-6, metaloproteasas y moléculas de adhesión, proliferación, regulación de la apoptosis, activación celular e inducción de anticuerpos, que se asocian con la inflamación, la destrucción del cartílago y la erosión de los huesos en los individuos con Artritis Reumatoide. Los pacientes con Artritis Reumatoide presentan niveles elevados de esta citocina en las células mononucleares, el líquido sinovial, la membrana sinovial, el plasma y el suero, entre otros fluidos, cuando se comparan con individuos sanos (22).

Los estudios de gen candidato han identificado que hay variantes genéticas (polimorfos) localizadas en la región promotora de este gen que se asocian con la susceptibilidad, la gravedad y la respuesta al tratamiento en pacientes con Artritis Reumatoide (22).

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4.1.2.2

Factores no genéticos

4.1.2.2.1 Ambientales – Infecciones

Se ha postulado que las infecciones por diversos virus o bacterias disparan la respuesta inmunológica desencadenando o agravando el curso de la Artritis Reumatoide. Esta teoría se basa en que en algunas ocasiones la Artritis Reumatoide se ha presentado como lo hacen los brotes epidémicos por virus (Epstein-Barr, parvovirus B19), bacterias (Streptococcus, Mycoplasma, Proteus y E. coli), etc, y también en que en décadas pasadas, cuando no se adoptaban tantas medidas higiénicas para prevenir las infecciones, la enfermedad era más frecuente, en particular entre las personas que habían recibido transfusiones sanguíneas. Esta teoría no ha sido demostrada, aunque es probable que en el futuro se encuentre una explicación más consistente al respecto. En cualquier caso, debe quedar claro que la Artritis Reumatoide no es una enfermedad contagiosa que se pueda transmitir directamente de persona a persona (23).

4.1.2.2.2 Ambientales – Tabaquismo y estrés

Se ha encontrado una clara relación estadística entre el hábito de fumar y el estrés, de un lado, y el riesgo de desarrollar Artritis Reumatoide, por otro, sobre todo en las personas que presentan una predisposición genética. Por ejemplo, se ha visto que, en muchas personas, tanto las primeras manifestaciones como los brotes sintomáticos de la Artritis Reumatoide son precedidos por épocas de estrés y/o de incremento de consumo de tabaco.

El tabaquismo está asociado a un incremento del riesgo de artritis reumatoide seropositiva (FR y/o ACPA). Además estudios recientes ponen de manifiesto que el consumo de tabaco puede influir en la expresión clínica de la enfermedad,

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determinar un curso evolutivo más grave y una mayor destrucción articular, aunque no todos los estudios son concordantes (24, 25).

4.1.2.2.3 Intrínsecos - Hormonas femeninas

Al parecer, las hormonas femeninas, en particular los estrógenos, ejercerían una cierta protección frente a la Artritis Reumatoide, pues se ha constatado que tanto el consumo de anticonceptivos como el embarazo disminuyen el riesgo de que se desarrolle la enfermedad e incluso reducen o retrasan sus manifestaciones. En cambio, en el período posterior al parto y en la menopausia, cuando la actividad de estas hormonas disminuye, ocurre lo contrario (26).

4.1.2.2.4 Ambientales - Variación latitudinal

La Artritis Reumatoide presenta una distribución universal con una prevalencia prácticamente constante en todas las latitudes que de forma global ha sido estimada en 1 %. No obstante, en algunas comunidades étnicas como la de ciertos grupos nativos americanos esta prevalencia se encuentra claramente aumentada, mientras que en algunas regiones asiáticas está reducida. Actualmente, las cifras en España y Francia muestran una prevalencia de alrededor del 0,5 %. En América Latina, es de un 0,4 % (27). Esta peculiar variación geográfica sugiere la existencia de un factor ambiental implicado en la génesis de la Artritis Reumatoide. Existen otras teorías que implican a otros factores ambientales como la dieta o el clima, pero son menos consistentes.

4.2 Fisiopatología de la Artritis Reumatoide.

La Artritis Reumatoide se caracteriza por la inflamación de la membrana sinovial y la destrucción progresiva del cartílago articular y del hueso, con alteraciones

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estructurales, dolor y la consiguiente limitación funcional. El proceso inflamatorio está mediado fundamentalmente por la producción de mediadores solubles, en su mayoría citocinas, pero también factores de crecimiento y quimiocinas, cuyo efecto final es la destrucción del cartílago y el hueso subyacente, así como diversas manifestaciones extra-articulares.

Las citocinas son proteínas o glucoproteínas de bajo peso molecular (<30kD) con vida media corta, producidas principalmente por las células del sistema inmunológico, así como también por determinadas células de otros tejidos, y son mediadores fundamentales de la transmisión de señales intercelulares (28).

La inflamación y la destrucción articular características de la Artritis Reumatoide, son procesos complejos multicelulares, en los cuales se pueden distinguir tres fases más o menos distintivas y muchas veces yuxtapuestas (29). La primera es una fase de Inducción que precede las manifestaciones clínicas. En esta fase, se plantea que causas ambientales, como el tabaco, microorganismos o el estrés actúan sobre el individuo que tiene predisposición genética para iniciar un fenómeno de autoinmunidad, con la aparición de autoanticuerpos como el FR o los anticuerpos ACPA. Se ha descrito que el tabaquismo se asocia con la presencia de péptidos citrulinados en los lavados bronco alveolares y si bien estos péptidos se pueden ver en diversas enfermedades inflamatorias, solo en la Artritis Reumatoide se han descrito anticuerpos contra ellos. Estos autoanticuerpos pueden aparecer años antes de la presentación clínica de la enfermedad. No se conocen los mecanismos por los cuales la tolerancia inmunológica de los linfocitos T y B se rompe y aparecen estos autoanticuerpos. Pareciera existir una alteración de la regulación inmune, posiblemente una aberrante selección tímica o fallida tolerancia periférica. En este ambiente propicio a la autoinmunidad, otros factores, biomecánicos, infecciosos, microvasculares o neurológicos, precipitan la segunda fase, Inflamatoria articular de la enfermedad. En la membrana sinovial que tapiza la superficie articular y las vainas tendinosas, habitualmente hipocelular, se produce una infiltración de diversas células inflamatorias, entre las cuales

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predominan los linfocitos T CD4 Th1, al igual que sinoviocitos, fibroblasto-símiles, macrófagos, linfocitos B, células plasmáticas y células cebadas linfocitos NK. Estas células inflamatorias secretan citocinas pro-inflamatorias potentes como la IL-17, el TNF-α y la IL-1 que interactúan con las células dendríticas activando una cadena de mediadores pro-inflamatorios claves, al igual que interactúan con el endotelio que expresa moléculas de adhesión lo que permite una mayor infiltración y proliferación de linfocitos en la membrana sinovial, generando una verdadera cascada inflamatoria. La magnitud de la infiltración de estas células inflamatorias en la membrana sinovial se correlaciona con los síntomas de la Artritis Reumatoide y en el carácter crónico de la enfermedad. La destrucción tisular de la sinovial lleva a la aparición de neoantígenos, como el colágeno tipo II, constituyente principal del cartílago articular, lo que contribuye a la cronicidad de la inflamación.

La membrana sinovial inflamada, se diferencia en la zona de unión con el cartílago y el hueso, por un tejido de granulación particular denominado Pannus, que es el que va a erosionar al hueso y al cartílago en la tercera fase de Destrucción articular. La persistencia de la inflamación crónica destructiva aumenta las comorbilidades como la enfermedad cardiovascular y la osteoporosis (29).

En las figuras 2 y 3 se puede evidenciar el contraste de cambios que se presentan en una membrana sinovial normal tanto en componentes celulares como en los sitios de destrucción característicos de la Artritis Reumatoide.

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Contraste membrana sinovial normal versus una con Artritis Reumatoide. Figura 2. Cambios de la membrana sinovial normal saludable a una con Artritis Reumatoide. Fuente: Tomado de Atlas of Rheumatoid Arthritis. Emery Paul. Springer Healthcare Communications. London UK, 2015, pp 45.

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Cambios Progresivos de la Artritis Reumatoide

Figura 3. Progresión de la Artritis reumatoide. Fuente: Tomado de N. Eng. J. Med. Cytokine Pathways and Joint Inflammation in Rheumatoid Arthritis; Choy EHS, Panayi GS; 2001, March 22; 344:907-16.

En resumen, desde el punto de vista funcional, hay dos fenómenos patológicos relevantes en la patogenia de la Artritis Reumatoide. Uno es la aparición de autoanticuerpos (FR y ACPA) y el otro es la infiltración celular por linfocitos T CD4 (principalmente Th1) en la membrana sinovial (Ver figuras 2 y 3).

A finales de los años ochenta se observó que las citocinas propias de esta variedad de linfocitos T CD4 Th1, se encontraban presentes en la sinovial reumatoide, pero en mucho menor cantidad que la que se esperaría en un fenómeno autoinmune tan intenso como es la sinovitis reumatoide; en cambio, había gran cantidad de citocinas propias de macrófagos, sinoviocitos y células dendríticas, como el TNF-α y se planteó que lo fundamental era la activación celular de estas estirpes celulares y no de los linfocitos T (29).

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Recientemente sin embargo, se identificó otra población de linfocitos T que producen una citocina pro-inflamatoria potente, la IL-17, al mismo tiempo que se destacaba la relevancia del contacto célula a célula en la activación del sistema inmune, volviendo al linfocito T al centro de la patogenia de esta sinovitis, pero esta vez una población de linfocitos T de ayuda, los Th17, como los fundamentales en la patogenia de la enfermedad, en un sistema complejo de interacciones entre la inmunidad innata, representada por sinoviocitos y macrófagos y la inmunidad adquirida, representada por los linfocitos T (29).

La inflamación crónica de la Artritis Reumatoide lleva a la erosión ósea, por un mecanismo recientemente descrito. La destrucción del hueso es mediada por osteoclastos, que se diferencian a partir de precursores hematopoyéticos, en un proceso dirigido por citocinas. Las citocinas esenciales en este proceso son el ¨ligando del receptor activador del factor de transcripción nuclear kB¨ que se abrevia RANKL y el ¨factor estimulador de colonias de macrófagos¨, el GM-CSF. Ambas son indispensables para la diferenciación de los osteoclastos y la ausencia de cualquiera de ellas, bloquea este proceso (29).

Los fibroblastos sinoviales parecen ser los grandes integradores del cúmulo de señales que llevan al daño articular. Son activados por TNF-α e IL-1 y a su vez producen TNF-α, IL-1 e IL-6 que llevan a la secreción de metaloproteinasas, agrecanasas y catepsinas, enzimas fundamentales en la degradación del cartílago articular. Además, los fibroblastos sinoviales producen factores de crecimiento vascular y promueven la angiogénesis (29). Esto es especialmente relevante en las etapas iniciales de la inflamación sinovial, ya que la neovascularización es fundamental para mantener y desarrollar la hiperplasia sinovial característica de la Artritis Reumatoide.

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Fisiopatología de la Artritis Reumatoide.

Figura 4. Esquema de la fisiopatología de la Artritis Reumatoide. Fuente: Tomado de Biologics for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Van Vollenhoven, Ronald. Adis, Stockolm, Sweden, 2016, pp 40.

4.2.1 Ventana de oportunidad

El concepto de ventana de oportunidad subyace a los fundamentos para el manejo de la Artritis Reumatoide, cuyo objetivo es diagnosticar y tratar la enfermedad lo antes posible para lograr el máximo beneficio. Como se mencionó anteriormente,

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se basa en la creencia de que hay un período crítico durante las primeras etapas de la enfermedad durante el cual el tratamiento es más efectivo que en un periodo de tiempo posterior. Este concepto se apoya en varios estudios. En una cohorte de Artritis Reumatoide, la evaluación de los pacientes con inicio de síntomas inferior a 12 semanas se asoció con un cociente de riesgo de 1.87 para lograr una remisión sin el uso de FARMEs y una tasa de destrucción de la articulación 1.3 veces menor en 6 años, en comparación con la evaluación de inicio de tratamiento en 12 semanas. Un meta-análisis que examina el impacto a largo plazo en la progresión radiográfica de la terapia de FARMEs, se demostró que los pacientes que comenzaron la terapia más temprano (un promedio de 9 meses) tuvieron una reducción del 33% en las tasas de progresión a largo plazo en comparación con los que se trataron más adelante (Ver figura 5) (30).

4.3 Artritis secundarias a otras enfermedades

4.3.1 Artritis Idiopática Juvenil (AIJ)

El término Artritis Idiopática Juvenil (AIJ) agrupa todas las formas de Artritis Reumatoide que comienzan antes de los 16 años de edad, persistiendo por más de 6 semanas y son de causa desconocida. Debido a la inexistencia de un hallazgo patológico o de laboratorio clínico exacto, el diagnóstico de la AIJ se fundamenta en un principio de exclusión que reúne todas las formas de artritis crónica infantil cuya etiología no puede ser identificada (31).

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Alteración del curso de la Artritis Reumatoide

Figura 5. Concepto de ventana de oportunidad. Fuente: Tomado de Atlas of Rheumatoid Arthritis. Emery Paul. Springer Healthcare Communications, London UK, 2015, pp 46.

La AIJ comprende un grupo heterogéneo de enfermedades, que se manifiestan por inflamación articular, pero con diferentes fenotipos clínicos, diferentes cursos de la enfermedad y diferentes resoluciones de la enfermedad y obviamente diferentes trasfondos genéticos y diferente fisiopatología. El diagnóstico de la AIJ es clínico y no se cuenta con alguna prueba diagnóstica que establezca con certeza la presencia de esta condición (31).

4.3.2 Artritis psoriásica

La artritis psoriásica es una variante reumatoide que se clasifica como una de las espondiloartropatías seronegativas, junto con el síndrome de Reiter, la espondilitis anquilosante y la artritis de la enfermedad inflamatoria intestinal. El hallazgo clásico en la psoriasis es una erupción eritematosa y escamosa.

Aproximadamente el 5% de los pacientes con psoriasis tienen algún tipo de artritis

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inflamatoria. En la artritis psoriásica las lesiones cutáneas preceden a los cambios asociados con la artritis en la mayoría de los casos, pero entre el 15 y el 20% de los pacientes las lesiones cutáneas se desarrollan después de la aparición de la artritis. Esta erupción puede ser extensa o localizada en pequeños parches en el cuero cabelludo, la cara o las extremidades. El compromiso directo de la piel puede ocurrir en la mano y complica el tratamiento quirúrgico debido al mayor riesgo de infección (32).

La artritis psoriásica causa deformidades en las manos similares a las observadas en la artritis reumatoide, con varias diferencias típicas, incluidas las lesiones cutáneas psoriásicas. La incidencia de tenosinovitis y rotura del tendón es mucho menor que la observada para la artritis reumatoide (32).

4.3.3 Psoriasis

La psoriasis es una dermatosis eritematoescamosa frecuente (2-3% de la población) de evolución crónica. La lesión típica es una placa inflamatoria de tamaño variable, cubierta por escamas blanquecinas que se desprenden para formar «películas»; puede afectar a cualquier zona cutánea. La lesión suele ser bilateral y más o menos simétrica. Las localizaciones más características son los codos, las rodillas, la región lumbosacra, el cuero cabelludo y las uñas, aunque también puede afectar a los pliegues y las mucosas. Las formas graves son eritrodérmicas, pustulosas o artropáticas (32).

Se la considera una afección inflamatoria cutánea, secundaria al reclutamiento y a la activación anormal de los linfocitos T en la piel de personas genéticamente predispuestas. Entre las lesiones sistémicas de la psoriasis, la lesión articular afecta al 6-42% de los pacientes en el transcurso de la vida. Sin embargo, estas cifras se ven alteradas por la presencia de las artralgias muy comunes en los

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pacientes de edad avanzada y por la ausencia de criterios diagnósticos formales

(32).

4.3.4 Espondilitis Anquilosante

La espondilitis anquilosante es una enfermedad inflamatoria crónica del esqueleto axial, caracterizada por dolor de espalda crónico y rigidez espinal progresiva. El diagnóstico se basa en la presentación clínica del dolor de espalda inflamatorio, las manifestaciones articulares periféricas y extra-articulares y la evidencia de sacroilitis en las radiografías de la pelvis. Generalmente en un paciente menor de

40 años, provoca la destrucción y fusión de las vértebras de la columna vertebral y

las articulaciones sacroilíacas (33).

4.4

Marcadores genéticos de la Artritis Reumatoide

En el diagnóstico de la Artritis Reumatoide los polimorfismos genéticos tienen especial importancia, ya que estos pueden explicar la persistencia, el daño de la enfermedad, así como la efectividad y la toxicidad de los tratamientos. Por ejemplo, la presencia de dos alelos 150V en el gen IL4R puede ser un marcador para la detección temprana con rayos-X de la erosión ósea en pacientes con Artritis Reumatoide, la presencia del alelo V50 tiene un valor predictivo similar al del factor reumatoide o al de un epítope compartido, el polimorfismo TNF-Α-30836 está asociado con una alta progresión radiográfica (34).

Los marcadores de inflamación o de activación de los osteoclastos pueden informar sobre la probabilidad de destrucción articular en pacientes con enfermedad Artritis Reumatoide.

Los anticuerpos contra la citrulina ACPA sirven como marcadores específicos de la enfermedad y aparecen en la sangre antes de los primeros síntomas, de tal

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forma que pueden predecir el desarrollo de Artritis Reumatoide. Adicionalmente, los análisis de proteómica unidos a las pruebas para las citoquinas, permiten establecer la correlación de la generación de autorreactividad con alteraciones inmunológicas funcionales (35).

El ACPA y el FR en conjunto sugieren fuertemente la presencia de Artritis Reumatoide, por lo tanto, esta combinación puede ser útil en el diagnóstico de la Artritis Reumatoide. La presencia de anti- anticuerpos CCP2 durante los primeros

3 años después del diagnóstico de la Artritis Reumatoide se asocia con una mayor

progresión radiográfica de la enfermedad (35).

4.5

Tratamiento de la Artritis Reumatoide.

Los fármacos empleados en el tratamiento de la Artritis Reumatoide pueden agruparse según el objetivo terapéutico. Los objetivos terapéuticos frente a la Artritis Reumatoide son: conseguir la remisión del dolor, disminuir la actividad inflamatoria de tal manera que el paciente experimente una mejoría significativa de sus síntomas, su capacidad funcional y laboral y su calidad de vida y al mismo tiempo retrasar o detener la lesión estructural articular. Aunque no hay cura para la Artritis Reumatoide en el momento actual, varios estudios recientes confirman que un número significativo de pacientes podrían lograr la remisión clínica (ausencia de dolor e inflamación en las articulaciones) después de una terapia antirreumática efectiva (36).

Antes de iniciar el tratamiento en un paciente con Artritis Reumatoide debe evaluarse la actividad de la enfermedad y la extensión de la sinovitis, el daño estructural, el estado funcional y psicosocial, la respuesta a los tratamientos previos, la disponibilidad de medicamentos en el medio del cual procede el paciente, con quién además se deben considerar y discutir los posibles efectos adversos, los riesgos, el monitoreo y los costos del tratamiento seleccionado (36).

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4.5.1 AINES

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINEs) pueden aliviar el dolor y reducir la inflamación. Constituyen el grupo de medicamentos de primera elección para el alivio sintomático del dolor y la inflamación en la Artritis Reumatoide, pero con frecuencia no eliminan por completo su sintomatología (37).

4.5.2 Glucocorticoides.

Los corticoides, como la cortisona y la prednisolona, reducen la inflamación y el dolor y retrasan el daño articular.

Los glucocorticoides son agentes antiinflamatorios más potentes y pueden ser utilizados por vía intraarticular o sistémica en dosis bajas fraccionadas, en cualquier fase de la enfermedad, ya sea que se presente un cuadro clínico refractario oligoarticular o poliarticular, o como terapia puente, es decir aquella que brinda control de síntomas mientras los FARME inician su acción (37).

Los glucocorticoides siguen siendo un pilar fundamental en el tratamiento de la Artritis Reumatoide, a pesar de sus efectos secundarios (osteoporosis, diabetes mellitus, fenotipo cushingoide, aumento de peso corporal y alteraciones menores del estado del ánimo) a dosis bajas. Sin embargo, la prednisona a dosis menores a 7,5 mg día, sus efectos adversos como enfermedad úlcera péptica, hipertensión, dislipidemia, aterosclerosis, miopatía esteroide, y supresión de la secreción de hormonas sexuales presentaron una frecuencia muy baja. Los glucocorticoides con base a su razón de costo-beneficio son utilizados comúnmente en el tratamiento de la Artritis Reumatoide y pueden ayudar a suprimir la actividad de la enfermedad en espera del inicio de los FARMEs (37).

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4.5.3 FARMEs.

Los FARMEs pueden retrasar la evolución de la Artritis Reumatoide y evitar que las articulaciones y demás tejidos sufran daños permanentes. Entre los más comunes, se incluyen el metotrexato, la leflunomida, la hidroxicloroquina y la sulfasalazina. (38).

La terapia con FARMEs ofrece el mejor potencial para cumplir las metas terapéuticas y se asocia con reducción de la morbilidad y la mortalidad en la Artritis Reumatoide. Se recomienda su uso en el paciente con más de seis semanas de inflamación articular, aun sin diagnóstico establecido de Artritis Reumatoide, incluso antes de la aparición de cambios erosivos. Ante una artritis erosiva y/o persistente, se debe siempre iniciar un FARME (39).

En pacientes con diagnóstico reciente, el fármaco básico para el manejo será el metotrexate, Puede ser usado junto con los denominados tratamientos biológicos, combinación que por lo demás muestra tener el mejor efecto terapéutico disponible en la actualidad, tanto para artritis establecida como para artritis temprana. Otros fármacos utilizados en esta línea son la hidroxicloroquina, la leflunomida y la sulfazalina. Para optimizar el control de la enfermedad, la mayoría de los reumatólogos utilizan combinaciones de dos o tres FARMEs, especialmente en aquellos pacientes con respuesta parcial o incompleta a la terapia, o en quienes la enfermedad se ha tornado previamente refractaria a varios FARMEs

(40).

4.5.4 Agentes biológicos.

También conocidos como modificadores de la respuesta biológica, esta clase más nueva de medicamentos biológicos modificadores de la enfermedad Artritis Reumatoide incluyen abatacept, adalimumab, anakinra, certolizumab, etanercept,

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golimumab, infliximab, rituximab, tocilizumab y tofacitinib (41). El rituximab y el abatacept, han sido aceptadas, o están en proceso de aceptación por parte de las entidades reguladoras como la FDA (Food and Drug Administration) en Estados Unidos y el Invima en Colombia, para el manejo de Artritis Reumatoide refractaria

(41).

El ministerio de salud colombiano define medicamentos biológicos como aquellos medicamentos derivados de organismos o células vivas o sus partes. Se pueden obtener de fuentes tales como tejidos o células, componentes de la sangre humana o animal como antitoxinas y otro tipo de anticuerpos, citoquinas, factores de crecimiento, hormonas y factores de coagulación, y virus, microorganismos y productos derivados de ellos como las toxinas. Estos productos son obtenidos con métodos que comprenden, pero no se limitan al cultivo de células de origen humano o animal, cultivo y propagación de microorganismos y virus, procesamiento a partir de tejidos o fluidos biológicos humanos o animales, transgénesis, técnicas de ADN recombinante y técnicas de hibridoma. Los medicamentos que resultan de estos 2 últimos métodos se denominan biotecnológicos. Una característica crucial en la definición de un medicamento biológico es que estos productos, adicional a su producción y extracción a partir de una fuente biológica, necesitan, para su caracterización y determinación de su calidad, una combinación de ensayos fisicoquímicos y biológicos junto con el proceso de producción y su control (42).

En la actualidad, nueve diferentes agentes biológicos han sido aprobados para el tratamiento de la Artritis Reumatoide en los Estados Unidos y en la Unión Europea. Cinco son antagonistas del TNF-α y los cuatro restantes tienen un mecanismo de acción diferente (Ver figura 6).

Las características generales de los cinco agentes biológicos TNF antagonistas aprobados se resumen en la tabla 1.

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Agentes biológicos aprobados para el tratamiento de la Artritis reumatoide. Figura 6. Estructura molecular de los agentes biológicos aprobados para el tratamiento de la Artritis Reumatoide. Fuente: Tomado de Biologics for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Van Vollenhoven, Ronald. Adis, Stockolm, Sweden, 2016, pp 31.

Estos agentes biológicos difieren en estructura, tiempo de vida media, vía de administración, dosis, frecuencia de administración y en otros aspectos prácticos, no obstante son muy similares en eficacia y seguridad.

Tabla 1. Agentes biológicos TNF antagonistas.

Agente biológico Vía de administración Dosis usual Frecuencia de administración Etanercept Subcutánea

50 mg

Una vez a la semana Infliximab Intravenosa

3 mg / Kg

Cada 8 semanas Adalidumab Subcutánea

40 mg

Cada semana Certolizumab Subcutánea

200 mg

Cada semana Golizumab Subcutánea

50 mg

Una vez al mes Fuente: Tomado de Biologics for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Van Vollenhoven, Ronald. Adis, Stockolm, Sweden, 2016, pp 31.

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Así mismo las características generales de los cuatro agentes biológicos restantes cuyo mecanismo de acción es diferente al antagonismo del TNF se resumen en la tabla 2.

Tabla 2. Agentes biológicos con mecanismos de acción no TNF antagonistas. Agente Biológico Mecanismo de acción Vía de administración Dosis usual Frecuencia de administración Anakinra Bloqueo de la IL-1 Subcutánea

100 mg

Diaria Rituximab Reducción de los Linfocitos B Intravenosa

500 –

1000 mg

Dos infusiones cada

6 meses

Abatacept Modulación de los Linfocitos T Intravenosa

500 –

1000 mg

Cada 4 semanas

Subcutánea

125 mg

Una vez a la semana Tocilizumab Bloqueo de la IL-6 Intravenosa

4-8

mg/kg Cada 4 semanas Subcutánea

162 mg

Una vez a la semana Fuente: Tomado de Biologics for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Van Vollenhoven, Ronald. Adis, Stockolm, Sweden, 2016, pp 31.

4.5.4.1

Inhibidores de las citocinas.

4.5.4.1.1 Inhibidores del TNF-α.

El TNF-α es una citocina de importancia central en múltiples procesos inflamatorios. Su descubrimiento se realizó en el campo de la investigación oncológica en donde se descubrió que es capaz de inducir la necrosis de células malignas in vitro, obteniendo así su nombre actual. A mediados de los años 1980, se estableció que el TNF-α y la IL-1 eran las citocinas predominantes en las sinoviales inflamadas de los pacientes con Artritis Reumatoide (43). En un importante experimento, Brennan et al, demostraron que bloqueando al TNF-α in

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vitro en cultivos de sinoviales obtenidas de pacientes con Artritis Reumatoide, se generaba una inhibición no solo del TNF-α sino también de la IL-1. Estos hallazgos sustentaron el primer uso de terapia anti-TNF-α en la Artritis Reumatoide (44).

En la actualidad se emplean a nivel clínico para el tratamiento de la Artritis Reumatoide, cinco agentes biológicos anti-TNF-α (ver Tabla 1), así mismo en Europa un biosimilar anti-TNF-α ha recibido aprobación regulatoria y ya se emplea en varios países y están en desarrollo varios otros biosimilares para los agente anti-TNF-α actuales (42,43).

Los agentes biológicos anti-TNF-α revolucionaron la terapéutica de la Artritis Reumatoide y de otras enfermedades musculo-esqueléticas al ofrecer unos perfiles de eficacia y seguridad sin paralelos. Así mismo generaron nuevos retos desde el punto de vista de la farmacovigilancia debido a la aparición de reacciones adversas inusuales como la reactivación de la Tuberculosis latente, y potencializaron nuevas líneas de investigación clínica de la reumatología incluyendo la ampliación de la expectativa de vida y la farmacoeconomía debido al impacto de los altos costos de esta nueva tecnología en los sistemas de salud

(45).

4.5.4.1.1.1

Enfoques para la Inhibición de TNF.

Varios estudios han demostrado que la inhibición de la vía del TNF se puede lograr utilizando diferentes enfoques, ya sea bloqueando la síntesis de ARNm de TNF-α (a través de inhibidores de la fosfodiesterasa, prostanoides, talidomida u olionucleótidos antisentido), procesamiento post-transduccional (a través de inhibidores de la metaloproteinasa), o bloqueando la activación del TNF-α mediante el bloqueo de sus receptores a través de anticuerpos monoclonales o receptores solubles (46,47). En la figura 7 se pueden observar ambos enfoques. Entre estos, la última estrategia ha demostrado ser generalmente más efectiva y

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segura en el tratamiento de la Artritis Reumatoide moderada a grave, la AIJ, la enfermedad de Crohn, la espondilitis anquilosante, la artritis psoriásica y la psoriasis moderada a grave (46).

En la figura 8 se pueden evidenciar los mecanismos biológicos que poseen los anticuerpos monoclonales y los receptores solubles en la inhibición de las citocinas pro-inflamatorias como el TNF-α.

Aunque los inhibidores del TNF comparten la capacidad de alterar la cascada de citoquinas responsable de perpetuar la inflamación en la Artritis Reumatoide y otras enfermedades inflamatorias, los receptores solubles difieren de los anticuerpos monoclonales en formas sustanciales, no solo en la forma en que se producen, sino también respecto a sus mecanismos de acción. Actualmente, tres inhibidores de TNF están aprobados para su uso en humanos: dos anticuerpos monoclonales (infliximab, adalimumab) y un receptor soluble (etanercept) (46,47).

Enfoques de inhibición del TNF-α.

Figura 7. Inhibidores de TNF: receptor soluble de TNF soluble y anticuerpo monoclonal. Fuente: Tomado de TNF-alpha Inhibitors. Malerich P, Elston DM. Milestone in Drug Therapy, Birkhauser Verlag, Germany, 2006, pp 12.

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Mecanismos biológicos de Inhibición del TNF-α.

Figura 8. Mecanismos biológicos de inhibición del TNF. Fuente: Tomado de N. Eng. J. Med. Cytokine Pathways and Joint Inflammation in Rheumatoid Arthritis; Choy EHS, Panayi GS; 2001, March 22; 344:907-16.

4.5.4.1.2 Inhibidores de la IL-6.

La IL-6 es una citocina con múltiples efectos biológicos sobre la inflamación, el metabolismo celular y las funciones hepáticas. Contribuye a la activación de los linfocitos T y B, la estimulación de los sinoviocitos, la maduración de los osteoclastos y la producción de proteínas de fase aguda. El importante rol de la IL-

6 en el proceso inflamatorio ha conducido a los investigadores a considerar que el

bloqueo de esta citocina puede tener beneficios terapéuticos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias como la Artritis Reumatoide. El primer anticuerpo monoclonal clínicamente efectivo direccionado al bloqueo de la IL-6, tocilizumab, se desarrolló originalmente durante la investigación del rol de la IL-6 en el mieloma múltiple, de allí el nombre original de esta molécula ¨anticuerpo relacionado al mieloma¨ o MRA. En extensos ensayos clínicos fase III en el tratamiento de la

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Artritis Reumatoide se demostró una buena eficacia dosis dependiente y un perfil de seguridad aceptable, hasta la aprobación final del tocilizumab en el tratamiento de la Artritis Reumatoide (48).

4.5.4.1.3 Inhibidores de la IL-1.

La IL-1 fue, como su nombre lo indica, la primera interleukina en ser identificada. Inicialmente se describió como un pirógeno endógeno debido a que es capaz de causar fiebre en modelos animales. Se ha identificado que los monocitos y los macrófagos son las células con mayor capacidad de producir IL-1. Así mismo, se han logrado identificar receptores específicos para la IL-1 al igual que un antagonista específico: el antagonista de receptor IL (IL-1RA). Este antagonista fue clonado y de allí se desarrolló uno de los primeros agentes biológicos anti-IL-1, anakinra (48).

Los estudios de la patología sinovial en Artritis Reumatoide han identificado la presencia de la IL-1 junto con el TNF-α como marcadores que indican la activación de los macrófagos y de los sinoviocitos, y se ha especulado que al bloquear a la IL-1 se puede lograr un beneficio en los pacientes con Artritis Reumatoide. Luego de varios estudios clínicos, anakinra fue aprobada para el tratamiento de la Artritis Reumatoide, no obstante su uso a nivel clínico se ha visto superado por los agentes biológicos anti TNF-α (48).

4.5.4.2

Terapia dirigida a los linfocitos B.

En el ámbito científico se ha postulado que los linfocitos B son de gran importancia en la fisiopatología de la Artritis Reumatoide. De hecho se ha sugerido que una terapia de reducción de los linfocitos B puede romper el círculo vicioso de la inflamación de la Artritis Reumatoide. Teniendo en cuenta esta hipótesis se desarrolló el anticuerpo monoclonal quimérico rituximab direccionado contra la

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molécula CD20, que está presente sobre todos los linfocitos B maduros. Al unirse al CD20, el rituximab genera la muerte celular a través de un mecanismo de citotoxicidad celular mediada por anticuerpos; después de la infusión de rituximab se logra una reducción completa de linfocitos B en el sistema sanguíneo periférico en un lapso de días. Este anticuerpo monoclonal se aprobó originalmente para el tratamiento del linfoma No-Hodgkin y llegó a ser uno de los agentes biológicos más utilizados en hematología. Debido a su desarrollo original en el campo de la hematología se ha empleado en el tratamiento de varias enfermedades autoinmunes. Se ha demostrado una excelente eficacia del Rituximab en el tratamiento de la Artritis Reumatoide cuando es administrado como monoterapia o en combinación con MTX o aún con ciclofosfamida (48).

4.5.4.3

Terapia dirigida a los linfocitos T.

El papel de los linfocitos T en la fisiopatología de la Artritis Reumatoide aún no está del todo claro. Por una parte los linfocitos T son abundantes en las sinoviales inflamadas y en algunos modelos animales los linfocitos T se han identificado como una de las principales células efectoras de la respuesta inflamatoria. Por otro lado, se ha demostrado que la sinovial reumatoide humana inflamada no presenta evidencia suficiente respecto la activación de los linfocitos T. Sin embargo, existen agentes biológicos diseñados específicamente para terminar la activación de los linfocitos T y por tanto la prevención de la inflamación excesiva

(48).

4.5.5 Farmacogenética y Artritis Reumatoide.

La Artritis Reumatoide es una enfermedad muy heterogénea en todos sus aspectos, incluida la respuesta a los fármacos. Entre los pacientes no existe el mismo grado de progresión de la enfermedad como respuesta a los tratamientos farmacológicos incluyendo a los agentes biológicos. Estas variaciones demuestran

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que estos sujetos deben tener diferentes mecanismos de regulación génica. Los polimorfos detectados en las regiones reguladoras no codificantes del sistema inmune y las variaciones genéticas de las enzimas que metabolizan los fármacos demuestran que este tipo de variaciones tiene una importancia funcional y evolutiva, lo que proporciona nuevas pistas para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas, caracterización de los pacientes y definición de cuál puede ser su terapia óptima en particular (10). Así mismo, estas variaciones genéticas propias de cada paciente, pueden llegar a explicar las diferencias observadas en la toxicidad y en las reacciones adversas que manifiesta cada paciente.

4.6 ETANERCEPT (ETN)

Etanercept es uno de los dos primeros tratamientos anti TNF-α aprobados y continua siendo uno de los dos agentes biológicos líderes a nivel mundial para el tratamiento de la Artritis Reumatoide y otras enfermedades autoinmunes. Etanercept no es un anticuerpo monoclonal sino un constructo receptor desarrollado por ingeniería genética acoplando las dos copias del receptor TNF p75 de origen natural, a una estructura de inmunoglobulina G (Ig) G, obteniendo una molécula de ligando TNF bivalente con similitudes a los anticuerpos monoclonales pero también con varias diferencias. Específicamente, Etanercept es derivado de secuencias de péptidos completamente humanas y por lo tanto puede ser menos inmunogénico. Adicionalmente, tiene menor capacidad de activar varias etapas efectoras y se une no solo al TNF sino a la limfotoxina, una citocina diferente que ha sido identificada como TNF-β (48,49).

Etanercept es una proteína de fusión recombinante que consiste en el receptor (p75) extracelular (porción de unión al ligando) del factor de necrosis tumoral humano (TNF) y la porción Fc de un anticuerpo IgG. Esta proteína se une al receptor del TNF e inhibe el proceso de inflamación mediado por TNF (48,49).

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4.6.1 Estructura molecular

El TNF-α ejerce su actividad biológica a través de receptores transmembrana (TNFR) (Ver figura 9). En pacientes con artritis reumatoide se ha evidenciado la presencia de altas concentraciones de receptores transmembrana TNFR en el líquido sinovial, por lo tanto la inestabilidad entre la presencia de citocinas TNF-α y de los receptores TNF-R tiene un valor importante en la fisiopatología y actividad de la enfermedad, incluyendo la destrucción articular (48,49).

El Etanercept es una proteína de fusión soluble dimérica que consta de 2 copias de un ligando extracelular que lo une al receptor p75 del TNF (TNF-R) unido a la fracción constante (Fc) de la inmunoglobulina G1 (Figura 9). La molécula resultante es un TNF-R dimérico soluble que se une tanto al TNF-α como a la linfotoxina (LT) α con una elevada afinidad y especificidad. Los dominios del TNF- R en Etanercept se unen a 2 de los 3 sitios de unión sobre el TNF trimérico, bloqueando de esta manera la capacidad del TNF para interactuar con el TNF-R unido a la célula, lo cual es un prerrequisito para la transducción de la señal. La estructura dimérica de Etanercept le confiere una elevada capacidad de unión para el TNF y, por tanto, inhibe la actividad proinflamatoria inducida por el TNF-α. Los efectos del TNF están mediados a través de la unión a 2 receptores, el p55 y el p75 (proteínas de 55 y 75 kD), los cuales se hallan en la superficie de muchas células. Por ejemplo, los receptores del TNF están presentes en la membrana sinovial y en la unión del cartílago con el pannus. Adicionalmente, se han encontrado concentraciones elevadas de la porción soluble del TNF en el suero y en el líquido sinovial de los pacientes con artritis reumatoide. Dichos receptores solubles sirven de contrarreguladores naturales de la actividad del TNF. No obstante, no es suficiente la cantidad de receptores solubles para el TNF para inactivar la sobreproducción de TNF que ocurre en la artritis reumatoide (49).

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Estructura molecular de Etanercept

Figura 9. Estructura molecular del Etanercept. Fuente: Tomado de TNF-alpha Inhibitors. Malerich P, Elston DM. Milestone in Drug Therapy, Birkhauser Verlag, Germany, 2006, pp 27.

4.6.2 Historia y proceso de obtención.

Etanercept es una proteína de fusión producida por ADN recombinante. Fusiona el receptor de TNF con el extremo constante del anticuerpo IgG1. En la primera etapa del proceso de obtención, los desarrolladores aislaron la secuencia de ADN que codifica el gen humano para el receptor 2 de TNF soluble, que es un receptor que se une al factor de necrosis tumoral alfa TNF-α. En la segunda etapa, aislaron la secuencia de ADN que codifica el gen humano para el extremo Fc de la inmunoglobulina G1 (IgG1). Luego en la tercera etapa, unieron el ADN del receptor 2 de TNF al ADN de IgG1 Fc. Finalmente, expresaron el ADN vinculado

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para producir una proteína que une la proteína para el receptor 2 de TNF a la proteína para Fc de IgG1 (50).

El gen del receptor p75 de TNF se clonó a partir de fibroblastos humanos, mientras que la región Fc de una IgG1, incluidos los dominios CH2 y CH3 pero no CH1, se clonó utilizando la amplificación por PCR y la información publicada sobre la secuencia de nucleótidos. La proteína de fusión se expresa en una línea celular CHO (Ovario de Hámster Chino). El producto forma un homodímero de 150 kDa y se purifica del medio después de la secreción de las células. Al ser un dímero del sTNFR p75 tiene la capacidad de unir dos moléculas de TNF, por lo que tiene la capacidad de generar mayor inhibición comparado con otros receptores. La purificación implica varios pasos cromatográficos, ultrafiltración y procedimientos para eliminar partículas virales. El producto final se presenta en forma liofilizada (25 mg de ingrediente activo por vial) para reconstituirlo antes de la inyección subcutánea y contiene manitol, sacarosa y trometamol como excipientes (50).

La vida útil del producto es de 18 meses cuando se almacena entre 2 y 8 ° C. Se realizan pruebas evaluativas de rutina en el producto final para garantizar su calidad y seguridad.

La proteína prototípica de fusión se sintetizó por primera vez y demostró ser altamente activa e inusualmente estable como una modalidad para el bloqueo del TNF-α in vivo a principios de la década de 1990 por Bruce A. Beutler, y cols, un investigador académico y luego en la Universidad de Texas Southwestern Medical Center en Dallas (48).

Bruce Alan Beutler es un inmunólogo y genetista estadounidense nacido el 29 de diciembre de 1957. Junto con Jules A. Hoffmann, recibió la mitad del Premio Nobel de Medicina en el año 2011, por sus descubrimientos sobre la activación de la inmunidad innata (51).

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Estos investigadores patentaron la proteína, vendiendo todos los derechos de su uso a Immunex, una compañía de biotecnología que fue adquirida por Amgen en el año 2002 (50).

El Etanercept fue aprobado por la FDA el 2 de noviembre de 1998 para el tratamiento de la Artritis Reumatoide. En el año 2000 fue aprobado para la misma indicación terapéutica por la EMEA. El 27 de mayo de 1999 fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la Artritis Idiopática Juvenil. El 15 de enero de 2002 fue aprobado para el tratamiento de la Artritis Psoriásica. El 24 de julio de 2003 fue aprobado para el tratamiento de la Espondilitis Anquilosante. El 30 de abril de

2004 fue aprobado para el tratamiento de la psoriasis en placa y el 4 de noviembre

de 2016 fue aprobado para el tratamiento de la psoriasis pediátrica en placa (48).

4.6.3 Mecanismo de acción.

Etanercept inhibe el factor de necrosis tumoral (TNF-α). El TNF-α, una citoquina producida por macrófagos y células T activadas, desempeña un papel importante en la artritis reumatoide al mediar en las citoquinas que causan inflamación y destrucción de las articulaciones (Ver figura 10). La concentración de TNF se encuentra anormalmente elevada en los fluidos sinoviales de los pacientes con artritis reumatoide. Hay dos tipos de receptores de TNF transmembrana (TNFR); Ambos se encuentran en las superficies celulares y en el plasma como una forma soluble. Son una proteína de 55 kD (p55) y una proteína de 75 kD (p75). La actividad del TNF-α depende de su unión a estos receptores de la superficie celular. Los TNFR solubles actúan como un receptor de señalización para las respuestas inflamatorias (p55) o como un antagonista del TNF (p75). Como un TNFR p75 recombinante unido al fragmento Fc de la IgG 1 humana, el Etanercept se une e inactiva al TNF-α (Ver figuras 11 y 12) pero no afecta la producción de TNF-α o los niveles séricos. El Etanercept tiene una mayor afinidad de unión por el TNF-α y es un inhibidor más potente de la actividad del TNF-α in vitro y en modelos animales que el TNFR p75 soluble natural (52).

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Síntesis y actividad de la citosina TNF-α

Figura 10. Síntesis y actividad pro-inflamatoria del TNF-α. Fuente: Tomado de N. Eng. J. Med. Cytokine Pathways and Joint Inflammation in Rheumatoid Arthritis; Choy EHS, Panayi GS; 2001, March 22; 344:907-16.

Mecanismo de acción de Etanercept

Figura 11. Neutralización del TNF-α mediante el receptor soluble Etanercept. Fuente: Tomado de N. Eng. J. Med. Cytokine Pathways and Joint Inflammation in Rheumatoid Arthritis; Choy EHS, Panayi GS; 2001, March 22; 344:907-16.

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Neutralización de TNF-α por Etanercept.

Figura 12. Neutralización del TNF-α mediante el receptor soluble Etanercept. Fuente: Tomado de N. Eng. J. Med. Cytokine Pathways and Joint Inflammation in Rheumatoid Arthritis; Choy EHS, Panayi GS; 2001, March 22; 344:907-16.

4.6.4 Farmacodinamia.

Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Código ATC: L04AB01.

El factor de necrosis tumoral (TNF-α) es una citoquina dominante en el proceso inflamatorio de la artritis reumatoide. También se han encontrado niveles elevados de TNF en la membrana sinovial y en placas psoriásicas de pacientes con artritis psoriásica y en el suero y el tejido sinovial de pacientes con espondilitis anquilosante. En psoriasis en placas, la infiltración por células inflamatorias incluyendo las células T conduce al incremento de los niveles de TNF-α en lesiones psoriásicas comparadas con los niveles en la piel no involucrada. Etanercept es un inhibidor competitivo de la unión del TNF-α a sus receptores de

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superficie celular, y, por ello, inhibe la actividad biológica del TNF-α. El TNF-α y la linfotoxina son citoquinas proinflamatorias que se unen a dos receptores de superficie diferentes: los receptores del factor de necrosis tumoral (TNF-R) de 55kilodalton (p55) y 75-kilodalton (p75). Ambos TNF-R existen de forma natural unidos a la membrana y en forma soluble. Se cree que los TNF-R solubles regulan la actividad biológica del TNF-α (53).

El TNF-α y la linfotoxina (LT) existen predominantemente como homotrímeros, dependiendo su actividad biológica del entrecruzamiento de los TNF-R de la superficie celular. Los receptores solubles diméricos, tales como etanercept poseen mayor afinidad por el TNF-α que los receptores monoméricos y son inhibidores competitivos considerablemente más potentes de la unión del TNF-α a sus receptores celulares. Además, la utilización de una región Fc de inmunoglobulina como elemento de fusión en la construcción de un receptor dimérico la dota de una vida media sérica más larga (53).

La principal propiedad farmacodinámica del etanercept deriva de su mecanismo de acción, su unión específica al TNF y también a la linfotoxina (LT). Como consecuencia de esta unión, se produce un bloqueo de la interacción del TNF con sus receptores de superficie celular, inhibiendo su actividad biológica y modulando los efectos de otras moléculas inducidas o reguladas por TNF, consiguiéndose prevenir la respuesta inflamatoria celular mediada por TNF (68).

Otra propiedad farmacodinámica importante del etanercept viene derivada de su estructura dimérica, descrita anteriormente. Como consecuencia, el etanercept puede unirse a dos moléculas de TNF, consiguiéndose un mayor efecto neutralizante de la actividad TNF comparado con el receptor de TNF soluble monomérico (68). Este efecto también se ha observado en modelos experimentales en los que, tras administración de dosis letales de lipopolisacárido, la coadministración de etanercept suprime los niveles séricos de TNF y aumenta la

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supervivencia, mientras que el receptor TNF soluble monomérico no muestra este efecto. En la tabla 3 se resumen los efectos farmacodinámicos del etanercept. Tabla 3. Resumen de los efectos farmacodinámicos de etanercept.

Mecanismo de acción:

Se une a TNF--α y TNF-β (linfotoxina - LT) y bloquea la interacción de TNF con los receptores de superficie celular.

Actividad in vitro:

Es 50-1.000 veces más efectivo en la unión a TNF-α que el receptor TNF soluble monomérico. Muestra aproximadamente 6 veces mayor afinidad para TNF--α que infliximab en ensayos en fase sólida y celulares. No lisa las células que expresan TNF transmembrana en la presencia o ausencia de complemento.

En pacientes con artritis reumatoide activa:

Disminuye los niveles séricos de IL-6, MMP-1, MMP-3, VEGF, YKL-40 sérico, anticuerpos contra el péptido anti-citrulina (ACPA) y/o factor reumatoide (FR), correlacionándose con la disminución de los marcadores de inflamación de laboratorio (VSG y PCR) y/o la actividad de la enfermedad. Disminuye el número de células PBMC que secretan TNF-α e IL-1β en relación con controles sanos tras 9 meses de tratamiento. Aumenta los niveles de linfocitos T CXCR3+ en sangre periférica sugiriendo una disminución en el tráfico de linfocitos de tipo Th1 en las articulaciones inflamadas. En el tejido sinovial, disminuye la expresión inmunohistoquímica de células CD3+, células plasmáticas CD38+, VCAM-1 e IL-1β, e induce la apoptosis específica en la población macrofágica/monocítica de la sinovial. Disminuye los valores elevados de COMP, aumenta la formación ósea, disminuye la resorción ósea y aumenta la expresión sinovial de osteoprotegerina. Puede aumentar el colesterol total y los valores de lipoproteínas de alta densidad y disminuir la resistencia a la insulina. No produce una repercusión grave sobre la función inmune global. Formación de anticuerpos:

Puede inducir la formación de anticuerpos no neutralizantes anti-Etanercept. Puede inducir el desarrollo de auto-anticuerpos (antinucleares, anti-ADN y anticardiolipina). COMP: proteína oligomérica de la matriz del cartílago; CXCR3: receptor de quimiocina 3; IL: interleucina; MMP: metaloproteinasa de la matriz; PBMC: células mononucleares de sangre periférica; PCR: proteína C reactiva; TNF: factor de necrosis tumoral; VCAM: molécula de adhesión vascular; VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular; VSG: velocidad de sedimentación globular; YKL-40: glicoproteína 39 del cartílago humano.

Fuente: Tomado de Farmacocinética y mecanismo de acción de etanercept. Gómez- Puerta J.A; Hernández M.V., Reumatol Clin Supl. 2011; 6(1):5-11.

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4.6.5 Farmacocinética

Después de una sola dosis subcutánea de Etanercept, el tiempo de vida media es de aproximadamente 70 horas, y el tiempo para alcanzar la concentración sérica máxima es de 48 horas. Se ha observado que las dosis repetidas dan como resultado un aumento de dos a siete veces en los niveles séricos de Etanercept en algunos pacientes (53).

Los valores séricos de Etanercept se determinaron por un método de Inmunoensayo enzimático ligado a enzimas (ELISA), este método puede detectar productos de degradación de reactivos de ELISA así como el compuesto patrón.

4.6.5.1 Absorción y Biodisponibilidad

Tras la administración de una dosis única de 25 mg de Etanercept por vía subcutánea se produce una absorción lenta desde la zona de inyección, alcanzando una concentración sérica máxima (Cmax) mayor y de forma más precoz en voluntarios sanos que en pacientes con artritis reumatoide (Ver Tabla 3). Sin embargo, la administración repetida de Etanercept produce un aumento de su Cmax y un descenso en el tiempo para alcanzar la Cmax (68). Este efecto se observó en pacientes con artritis reumatoide que recibieron tratamiento con Etanercept durante 6 meses en los que la Cmax aumentó más del doble al final de este período de tratamiento, respecto a la Cmax alcanzada tras una dosis única de Etanercept subcutánea. (Ver Tabla 4).

La biodisponibilidad de Etanercept tras su administración subcutánea es del 76%. Con dosis administradas dos veces a la semana, se prevé que las concentraciones en el estado de equilibrio estacionario sean aproximadamente dos veces más elevadas que las observadas después de dosis únicas (53).

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Tabla 4. Propiedades farmacocinéticas de Etanercept en voluntarios sanos y en pacientes con artritis reumatoide.

Parámetro Voluntarios sanos (n=26) Pacientes con artritis reumatoide (n=25) Cmax (mg/l)

1,46

1,1

AUC (mg/h/l)

235

154

tmax (h)

51

69

t1/2 (h)

68

102

CL (l/h)

0,132

0,16

Valores expresados en medias. AUC: área bajo la curva (tiempo-concentración); CL: aclaración; Cmax: concentración sérica máxima; n: número de pacientes; tmax: tiempo para alcanzar Cmax; t1/2: tiempo medio de eliminación. *El valor de AUC en pacientes con Artritis Reumatoide se obtuvo de un estudio en el que pacientes con artritis reumatoide recibían tratamiento con Etanercept 25 mg dos veces a la semana por vía subcutánea durante 6 meses. En esta tabla se muestran los parámetros farmacocinéticos de dos estudios diferentes realizados en voluntarios sanos y en pacientes con artritis reumatoide tras recibir una dosis única de 25 mg. Fuente: Tomado de Farmacocinética y mecanismo de acción de etanercept. Gómez- Puerta J.A; Hernández M.V., Reumatol Clin Supl. 2011; 6(1):5-11.

Tabla 5. Parámetros farmacocinéticos de Etanercept tras la administración de una dosis única y tras dosis repetidas en pacientes con artritis reumatoide. Parámetro Dosis única (n=25) Dosis repetidas (n=23) Cmax (mcg/ml) 1,072 ± 0,635 2,400 ± 0,990 tmax (h) 69,2 ± 33,8 32,1 ± 27,3 t1/2 (h)

102 ± 30

93 ± 18

Valores expresados en media ± desviación estándar.

Cmax: concentración sérica máxima; n: número de pacientes; tmax: tiempo para alcanzar Cmax; t1/2: tiempo medio de eliminación. En esta tabla se muestran los parámetros farmacocinéticos de Etanercept obtenidos tras recibir una dosis única y tras 24 semanas de 2 dosis de 25 mg semanales por vía subcutánea (dosis repetidas).

Fuente: Tomado de Farmacocinética y mecanismo de acción de etanercept. Gómez- Puerta J.A; Hernández M.V., Reumatol Clin Supl. 2011; 6(1):5-11.

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4.6.5.2 Distribución

Estudios realizados en voluntarios sanos y en pacientes con artritis reumatoide sugieren que Etanercept tiene una amplia distribución por el organismo incluyendo hueso, hígado, bazo y riñones, llegando hasta la sinovial. Así, aunque el volumen de distribución de Etanercept sugiere, de forma predominante, una distribución intravascular, cuando se analizó la concentración de Etanercept en líquido sinovial se observaron concentraciones comparables a las séricas, sugiriendo su buena distribución hasta el líquido sinovial. Además, se ha observado que las concentraciones de Etanercept en el líquido sinovial aumentaron tras 4 semanas de tratamiento respecto a los valores basales. Por otro lado, se ha observado una correlación entre las concentraciones de Etanercept sérico libre y la respuesta clínica alcanzada. El volumen central de distribución de Etanercept es 7,6 l, mientras que el volumen de distribución en el estado estacionario es de 10,4 l (53,

68).

4.6.5.3 Metabolismo y Eliminación

Aunque no existen suficientes estudios que analicen la vía de aclaramiento de Etanercept tras su absorción, distribución y unión a TNF se cree que, debido a su estructura proteica, es metabolizado por un proceso proteolítico, probablemente mediado a través de la unión Fc, a nivel del sistema reticuloendotelial. La estructura Ig proporciona al Etanercept una semivida de 3 a 4,8 días. Los subproductos obtenidos tras su proteólisis son reciclados o eliminados por la bilis y/u orina.

En general, la vida media plasmática de los anticuerpos parece estar en gran medida condicionada por su unión a las regiones Fc de los receptores Fc neonatal en las células endoteliales. Aunque las secuencias de aminoácidos de las

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regiones Fc son idénticas, la vida media plasmática más corta de Etanercept frente a los anticuerpos monoclonales IgG1 y otras proteínas de fusión Fc sugiere que la conformación de la región Fc del Etanercept puede ser diferente de los de las regiones Fc de la IgG1. El efecto del dominio glicosilado C-terminal de TNFR2 sobre la estructura y la función de la región adyacente Fc del Etanercept es claro, ya que no hay datos sobre las afinidades de unión de Etanercept para los receptores Fc neonatal u otros receptores Fc (53,68).

Cuando se analiza el aclaramiento de Etanercept, medido por el tiempo medio de eliminación y por la tasa de aclaramiento, se observa que éste es lento y, además, este enlentecimiento es mayor en pacientes con artritis reumatoide que en voluntarios sanos (Ver tabla 4). La combinación de una lenta absorción y una vida media larga permitiría una o dos administraciones del fármaco a la semana (68).

4.6.5.4 Influencia de las características del paciente en la farmacocinética de

Etanercept.

Las propiedades farmacocinéticas de etanercept son similares en hombres y en mujeres con artritis reumatoidea, es decir, no dependen del género y tampoco varían con la raza. En relación con la edad, se han realizado análisis farmacocinéticos en pacientes de 65 a 87 años, obteniendo unos resultados similares a los pacientes menores de 65 años, por lo que en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) no se requiere ajuste de la dosis, y la posología y administración es la misma que la de adultos de 18-64 años de edad. Sin embargo, en pacientes pediátricos (edad de 4 a 17 años) el aclaramiento de etanercept puede estar ligeramente reducido, sobre todo en los niños más pequeños, mientras que en los niños mayores se observan unas concentraciones séricas similares a los adultos. En esta población que presenta una disminución del aclaramiento se observó un aumento del mismo tras su ajuste por peso. Por este motivo, se aconseja que en estos pacientes se administre la dosis de

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etanercept según el peso corporal. Así, en pacientes con un peso inferior a 63 kg la dosis de etanercept aconsejada sería de 0,4 mg/kg dos veces a la semana, o 0,8 mg/kg una vez a la semana, ya que ambas tienen un perfil farmacocinético similar, hasta un máximo de dosis de 50 mg por semana. En los pacientes con un peso igual o superior a 63 kg se aconseja la pauta habitual de adultos (68).

Asimismo, se ha descrito que la respuesta de los pacientes a etanercept puede estar influida por ciertas variaciones genéticas, incluyendo variaciones en los alelos HLA-DRB1 y polimorfismos en los genes LTTNF (linfotoxina-factor de necrosis tumoral).

4.6.6 Indicaciones terapéuticas

4.6.6.1 Artritis reumatoide

Etanercept en combinación con metotrexato, está indicado en el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en adultos, cuando la respuesta a FARMEs, incluido metotrexato (a no ser que esté contraindicado), ha sido inadecuada. Etanercept puede administrarse como monoterapia en caso de intolerancia a metotrexato o cuando el tratamiento continúo con metotrexato no sea apropiado. También está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide progresiva, activa y grave en adultos que no han sido tratados previamente con metotrexato. Ya sea solo o en combinación con metotrexato, ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño de las articulaciones, medido a través de análisis radiológico, así como mejorar la función física (53).

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4.6.6.2 Artritis Idiopática Juvenil

Tratamiento de la poliartritis (con factor reumatoide positivo o negativo) y la oligoartritis extendida en niños a partir de 2 años y adolescentes que han tenido una respuesta inadecuada, o que tienen una intolerancia probada, al metotrexato. Tratamiento de la artritis psoriásica en adolescentes a partir de 12 años que han tenido una respuesta inadecuada, o que tienen una intolerancia probada, al metotrexato. Tratamiento de la artritis relacionada con entesitis en adolescentes a partir de 12 años que han tenido una respuesta inadecuada, o que tienen una intolerancia probada, al tratamiento convencional. Importante, la eficacia y seguridad del Etanercept no han sido estudiadas en niños menores de 2 años

(53).

4.6.6.3 Artritis psoriásica.

Tratamiento de la artritis psoriásica activa y progresiva en adultos cuando la respuesta a una terapia previa con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, ha sido inadecuada. Se ha demostrado que Etanercept mejora la función física en pacientes con artritis psoriásica, y que reduce la tasa de progresión del daño de las articulaciones periféricas, medido a través de análisis radiológico, en pacientes con subtipos poliarticulares simétricos de la enfermedad

(53).

4.6.6.4 Espondilitis anquilosante

Tratamiento de la espondilitis anquilosante activa grave en adultos que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional (53).

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4.6.6.5 Espondiloartritis axial no radiográfica

Tratamiento de la espondiloartritis axial no radiográfica grave en adultos con signos objetivos de inflamación, como elevación de la proteína C-reactiva y/o Imagen por Resonancia Magnética (IRM), que han tenido una respuesta inadecuada a los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) (53).

4.6.6.6 Psoriasis en placas

Tratamiento de adultos con psoriasis en placa de moderada a grave que no han respondido o que tienen contraindicada, o no toleran otra terapia sistémica incluyendo ciclosporina, metotrexato o psoraleno y luz ultravioleta A (PUVA) (54).

4.6.6.7 Psoriasis pediátrica en placas

Tratamiento de psoriasis en placas crónica grave en niños a partir de 6 años y adolescentes que no están controlados adecuadamente o son intolerantes a otras terapias sistémicas o fototerapias (54).

4.6.7 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al Etanercept o a cualquier componente del producto. Sepsis o riesgo de sepsis. El tratamiento con Etanercept no debe ser iniciado en pacientes con infecciones activas serias, incluyendo infecciones crónicas o localizadas. Embarazo, lactancia, niños menores de 2 años en artritis reumatoidea, y niños menores de 6 años en psoriasis (53).

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4.6.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia son reacciones en la zona de inyección (tales como dolor, hinchazón, picor, enrojecimiento y sangrado en el lugar de punción), infecciones (tales como infecciones del tracto respiratorio alto, bronquitis, infecciones vesicales e infecciones cutáneas), reacciones alérgicas, desarrollo de autoanticuerpos, picor y fiebre (55).

Se han notificado también reacciones adversas graves con Etanercept: Los antagonistas de TNF-α, como Etanercept, afectan al sistema inmune, y su utilización puede afectar a las defensas del organismo frente a infecciones y cáncer. Las infecciones graves afectan a menos de 1 de cada 100 pacientes tratados con Etanercept. Las notificaciones incluyen infecciones mortales y potencialmente mortales y sepsis. También se han notificado varias neoplasias con el uso de Etanercept, incluyendo cánceres de mama, pulmón, piel y ganglios linfáticos (linfoma) (55).

Así mismo se han notificado reacciones hematológicas, neurológicas y autoinmunes graves. Estas incluyen casos raros de pancitopenia, y casos muy raros de anemia aplásica. También se han observado casos raros o muy raros de desmielinización central y periférica, respectivamente.

También existen notificaciones de lupus, enfermedades relacionadas con lupus y vasculitis (55).

Las principales reacciones adversas identificadas por órgano o sistema se pueden visualizar en la tabla 6.

4.6.9 Clasificación farmacológica y Registros Sanitarios vigentes en

Colombia

La clasificación farmacológica de Etanercept es el ATC L04AB01.

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Esta clasificación indica lo siguiente:

L:

Indica el grupo principal anatómico:

Agentes Antineoplásicos e Inmunomoduladores.

L04: indica el subgrupo terapéutico de segundo nivel: Inmunosupresores. L04A: indica el subgrupo farmacológico de tercer nivel: Inmunosupresores. L04AB: indica el subgrupo químico de cuarto nivel: Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa.

L04AB01: indica la sustancia química de quinto nivel: Etanercept.

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Tabla 6. Reacciones adversas por órgano o sistema. Órgano o sistema Reacciones adversas Infecciones.

Infección del tracto respiratorio alto, bronquitis, cistitis, infección cutánea. Infecciones graves (incluyendo neumonía, celulitis, artritis bacteriana, sepsis e infecciones parasitarias). Tuberculosis, infección oportunista (incluyendo infecciones fúngicas invasivas, protozoarias, bacterianas, por micobacterias atípicas, infecciones víricas e infección por Legionella). Reactivación de la hepatitis B, infección por Listeria. Neoplasias benignas, malignas y no especificadas.

Cáncer de piel no melanoma. Melanoma maligno, linfoma, leucemia. Carcinoma de células de Merkel.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático.

Trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia.

Pancitopenia. Anemia aplásica. Histiocitosis hematofágica (síndrome de activación macrofágica).

Trastornos del sistema inmunológico.

Reacciones alérgicas. Vasculitis. Reacciones alérgicas / anafilácticas graves (incluyendo angioedema, broncoespasmo), sarcoidosis.

Empeoramiento de los síntomas de dermatomiositis.

Trastornos del sistema nervioso.

Casos de desmielinización del SNC que sugieren esclerosis múltiple o afectación desmielinizante localizada como neuritis óptica y mielitis transversa.

Casos reportados de desmielinización periférica, incluyendo síndrome de Guillain Barré, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, polineuropatía desmielinizante, y neuropatía motora multifocal, convulsiones.

Trastornos oculares Uveítis, escleritis.

Trastornos cardiacos Empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva. Insuficiencia cardiaca congestiva de nueva aparición. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos.

Enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonitis y fibrosis pulmonar).

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Tabla 6. Reacciones adversas por órgano o sistema. Órgano o sistema Reacciones adversas Trastornos hepatobiliares Enzimas hepáticas aumentadas. Hepatitis autoinmune. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Prurito, erupción. Angioedema, psoriasis (incluyendo nueva aparición o empeoramiento y pustular, principalmente en las palmas de las manos y las plantas de los pies), urticaria, erupción psoriasiforme.

Síndrome de Stevens-Johnson, vasculitis cutánea (incluyendo vasculitis por hipersensibilidad) , eritema multiforme. Necrolisis epidérmica tóxica. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Lupus eritematoso cutáneo, lupus eritematoso cutáneo subagudo, síndrome tipo lupus.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Reacciones en la zona de inyección (incluyendo hemorragia, hematomas, eritema, picor, dolor, hinchazón). Pirexia.

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Los registros sanitarios con principio activo Etanercept vigentes en Colombia se describen en la tabla 7.

Tabla 7. Registros Sanitarios de Etanercep en Colombia. Expediente Nombre del Producto Registro Sanitario Forma Farmacéutica Concentración del Principio Activo Titular

19978841

Enbrel 50 mg solución para inyección 2018M-

0007375-

R1 Solución

50 mg

Pfizer S.A.S

19978839

Enbrel 25 mg solución para inyección.

2018M-

0007384-

R1 Solución

25 mg

Pfizer S.A.S

19968208

Biosimilar Etanar 25 mg polvo liofilizado.

2017M-

0006170-

R1 Polvo liofilizado

25 mg

Laboratorios La Sante S.A.

19901547

Enbrel 25 mg polvo y solvente para solución inyectable.

2009M- 013238-R1 Polvo liofilizado

25 mg

Laboratorios Wyeth Inc.

Fuente: Consulta base de datos Registros Sanitarios Invima 2019-04-01 (https://www.invima.gov.co/consultas-registros-sanitarios).

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4.6.10 Inmunogenicidad

La inmunogenicidad se define como la capacidad de una determinada sustancia, en este caso los medicamentos biológicos, para generar respuestas inmunes, por ejemplo eventos adversos o problemas en la efectividad del medicamento. La efectividad puede disminuir cuando se generan anticuerpos frente al medicamento biológico que neutralizan su acción o aceleran su eliminación (56).

Las vacunas producen una inmunogenicidad que es un evento deseado. Es decir que se busca que las vacunas produzcan inmunogenicidad para que el organismo se defienda frente a virus o bacterias que generan una enfermedad específica.

El tratamiento de pacientes con medicamentos biológicos puede resultar en respuestas inmunes variadas en la mayoría los casos inofensivos, como la generación de anticuerpos sin aparente manifestación clínica, pero algunos casos pueden tener efectos adversos graves (56).

En reumatología y en otras especialidades médicas, como dermatología, gastroenterología, neurología e inmunología, las proteínas biológicas derivadas de la biotecnología se utilizan cada vez más como agentes terapéuticos. Estas proteínas, al igual que otros muchos agentes exógenos pueden inducir una respuesta inmunitaria humoral y celular (56).

La respuesta inmunitaria o inmunogenicidad que puede desencadenar una proteína terapéutica se ha propuesto como la causa de posibles acontecimientos clínicos, como reacciones de hipersensibilidad, disminución de la eficacia de la molécula terapéutica e inducción de procesos inmunitarios, incluyendo la formación de anticuerpos frente a la proteína en cuestión. La inmunogenicidad más «temida» en términos clínicos viene dada por los llamados anticuerpos

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antifármaco neutralizantes que, como su nombre indica, tienen la capacidad de unirse al agente (fármaco) y neutralizarlo, evitando que desempeñe su función biológica o terapéutica (56).

Muchos factores pueden influir en la inmunogenicidad de las proteínas terapéuticas, entre ellos los inherentes al paciente, a la propia enfermedad y a los relacionados con el producto en sí.

Los factores condicionantes de inmunogenicidad relacionados con el paciente que pueden predisponer a una respuesta inmunitaria no deseada incluyen enfermedad de base, factores genéticos y el estatus inmunológico basal, incluyendo la terapia inmunomoduladora asociada. Por otro lado, factores relacionados con el producto también influyen en la probabilidad de inducción de una respuesta inmunitaria, por ejemplo, la vía de administración, el tipo de proteína, aspectos relativos al proceso de fabricación, perfil de impurezas o excipientes, formulación y características de estabilidad productos de degradación o agregados, la dosis, el intervalo de administración y la duración del tratamiento (57,58).

El mecanismo de respuesta inmunitaria a moléculas terapéuticas biológicas parece obedecer a una pérdida transitoria de tolerancia inmunológica, en lugar de ser la clásica respuesta inmunitaria a una proteína exógena, ya que si estos agentes se suspenden, los anticuerpos pueden incluso desaparecer. Algunos pacientes pueden desarrollar anticuerpos que neutralizan la actividad biológica del producto terapéutico, mientras que otros pueden desarrollar anticuerpos que se unen al producto, alteran su farmacocinética o farmacodinamia, comprometiendo su eficacia en ambas situaciones, pero con escenarios diferentes (58). La guía EMEA recomienda que la evaluación de la inmunogenicidad se realice utilizando pruebas validadas para la determinación de anticuerpos y la caracterización de la respuesta inmunitaria observada, en relación con la seguridad y eficacia, estableciéndose una correlación entre la presencia de anticuerpos y farmacocinética y farmacodinamia del mismo. Además, se

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recomienda evaluar el papel de la inmunogenicidad en ciertos eventos, tales como la hipersensibilidad, las reacciones infusionales, la autoinmunidad y la pérdida de eficacia, aportando, al mismo tiempo, la información correspondiente de eventos adversos relevantes. Si bien en la guía se exponen brevemente los diferentes métodos que pueden ser utilizados para la evaluación de la inmunogenicidad, no se especifica ninguna metodología en particular (59).

Los anticuerpos producidos por los linfocitos B, específicamente por las células plasmáticas, que son las formas más diferenciadas de este linaje celular, se encuentran en la sangre periférica y también en la linfa. Los anticuerpos generados en respuesta a una sustancia ajena, con la que de alguna manera hemos entrado en contacto, como una bacteria, un virus (tras una vacunación o infección) o una proteína terapéutica, pueden encontrarse en cualquier sitio del organismo. Cuando estos anticuerpos circulantes entran en contacto con el antígeno contra el que se generaron, se unen a él. Esta unión tendrá varios resultados posibles: a. inactivar el antígeno, para que pueda ser más fácilmente destruido por los macrófagos o b. cubrir los lugares de unión del antígeno a la célula diana e impedirle que entre en ella. Si el paciente vuelve a entrar en contacto con este antígeno, el sistema inmunitario daría una mejor respuesta produciendo más anticuerpos específicos, sin apenas percibirlo. Este fenómeno, conocido como memoria inmunológica, que en determinadas ocasiones es beneficioso para el organismo, puede ser responsable del fallo terapéutico de diferentes terapias basadas en proteínas muy útiles en determinadas afecciones

(59).

Las consecuencias clínicas de la formación de anticuerpos antifármaco son extremadamente variables, mientras algunos no tienen ningún efecto clínico relevante, otros tienen efectos adversos que van desde la pérdida de eficacia, reacciones alérgicas de diferente severidad, alteraciones en la farmacocinética hasta, incluso, efectos que pueden poner en peligro la vida del paciente.

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En el tratamiento de la Artritis Reumatoide específicamente, la falta de respuesta, la pérdida de eficacia o las reacciones a la administración en relación con el uso de anticuerpos monoclonales contra el TNF-α soluble o su receptor han sido directamente relacionadas con el desarrollo de anticuerpos antifármaco (antihuman chimeric antibody); HACA y niveles plasmáticos bajos o indetectables del mismo. Si bien el concepto de anticuerpo neutralizante antifármaco no queda demostrado in vivo para este tipo de terapias, la realidad es que un porcentaje de pacientes desarrollan estos anticuerpos asociándose a la pérdida de respuesta o a reacciones infusionales (56).

La inmunogenicidad de los fármacos anti-TNF depende de su estructura, siendo mayor en aquellos de origen murino que en los humanizados o modificados por recombinación genética. En estos últimos, es prácticamente imposible detectar el parátopo donde el epítopo de nuestro antígeno ha de unirse y, por lo tanto, difícil desarrollar técnicas de ELISA para cuantificarlo. La heterogeneidad en las técnicas utilizadas (ELISA, RIA) y los procedimientos no estandarizados no permiten conocer el valor real de la presencia de estos anticuerpos. Discordancias entre presencia de anticuerpos antifármaco, niveles plasmáticos bajos de fármaco y respuesta-efectos secundarios apuntan cada vez más a los niveles plasmáticos de fármaco que al desarrollo en sí de anticuerpos, como la causa principal de pérdida de eficacia (56).

4.6.10.1 Inmunogenicidad en Etanercept.

La frecuencia de anticuerpos contra el Etanercept en pacientes con Artritis Reumatoide en tratamiento se ha estimado desde el 0% hasta el 5.6%, lo cual es un porcentaje bajo comparado con otros medicamentos anti-TNF-α, de hecho, el Etanercept se considera como en medicamento anti- TNF menos inmunogénico.

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No obstante, en todos los casos en los que se detectaron anticuerpos contra Etanercept, éstos eran no neutralizantes. Adicionalmente, no se observó una relación significativa entre la presencia de estos anticuerpos con los niveles valle de Etanercept en sangre, con la respuesta clínica del paciente ni con la frecuencia de eventos adversos en los diferentes estudios clínicos (60).

.

4.6.11 Biosimilares

Los productos biológicos constituyen un gran avance en el tratamiento de la artritis reumatoide, la espondiloartritis y la artritis psoriásica. Su alto costo, sin embargo, supone una gran carga para los sistemas de salud.

Aunque los productos biológicos se introdujeron en la década de 1990, su uso en todas las especialidades combinadas ahora cuesta 100 mil millones de euros cada año en todo el mundo, y la tasa anual de progresión supera el 6%. En términos de costo actual y crecimiento de costos predicho, la oncología está a la cabeza, seguida por la diabetes y luego la reumatología (61).

La reumatología tiene el mayor uso de productos biológicos dispensados fuera de los hospitales y administrados por vía subcutánea. Entre estos productos biológicos, el Etanercept y el Adalimumab se encuentran entre los cinco medicamentos más costosos del costo total de los antagonistas del TNF-α, el 67% es aportado por el Adalimumab y el 25% por el Etanercept. El Infliximab se encuentra entre los tres medicamentos más costosos utilizados en los hospitales. Estos tres antagonistas del TNF-α pronto perderán su exclusividad, debido a que los biosimilares ya están disponibles en el mercado para el Infliximab y el Etanercept. Los biosimilares cuestan entre un 15 y un 30% menos que sus contrapartes originales, por lo tanto, en el campo de la reumatología, la introducción de biosimilares constituye una oportunidad importante (61).

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Un biosimilar es un agente terapéutico que es similar a un biológico original aprobado que ha perdido exclusividad y, por lo tanto, puede copiarse. Esta definición sugiere cierta medida de ambigüedad, ya que usar el término similar en lugar de idéntico implica una diferencia con el medicamento original. Sin embargo, esta ambigüedad está relacionada con la naturaleza de los productos biológicos, que son compuestos complejos producidos por células u organismos vivos y, por lo tanto, están sujetos a cierto grado de variabilidad. Los productos biológicos se producen al insertar un fragmento de ADN que codifica la molécula de interés en una célula viva. El fragmento de ADN se traduce en ARN, que a su vez se traduce en cadenas peptídicas. Estas cadenas adquieren su configuración terciaria dentro de la célula antes de sufrir una variedad de cambios pos-transduccionales, como la fosforilación, la metilación y la glicosilación (61).

Por lo tanto, la uniformidad completa no es alcanzable ni para los productos biológicos originadores ni para los biosimilares. Otro punto de interés es que la mayoría de los productos biológicos comercializados actualmente han sido el foco de mejoras en los procesos de producción que fueron lo suficientemente importantes como para justificar la presentación de informes a las agencias de registro de medicamentos (62). Para el Infliximab, por ejemplo, se informaron 50 cambios entre 1998 y 2016. Por lo tanto, se ha sugerido que algunos de estos productos biológicos modificados son en realidad biosimilares en sí mismos.

La patente del primer medicamento cuyo principio activo es Etanercept (Enbrel) originalmente debía expirar el 23 de octubre de 2012, pero en los Estados Unidos se ha otorgado una segunda patente, que otorga exclusividad por otros 16 años. Antes de la extensión parecía poco probable que hubiera un genérico disponible. Como producto biológico, el Etanercept está sujeto a leyes diferentes de las aplicables a las formulaciones químicas. Actualmente muchos países no permiten la fabricación de productos biológicos genéricos. Sin embargo, la Unión Europea y

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los Estados Unidos tienen un sistema para aprobar productos biológicos genéricos (denominados biosimilares) que requieren pruebas clínicas obligatorias y revisiones periódicas (42).

En abril de 2013, la farmacéutica india Cipla hizo el anuncio sobre el lanzamiento del primer biosimilar de Etanercept en la India con el nombre de marca Etacept para el tratamiento de la artritis reumatoide. El comunicado de prensa de la compañía del 17 de abril de 2013 afirmaba que el biosimilar costaría un 30% menos en comparación con el innovador (42).

En enero de 2015, la empresa conjunta Samsung Bioepis de Samsung y Biogen presentó con éxito Benepali, una versión biosimilar del medicamento, para su revisión a la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA), y anunció que también buscará aprobaciones regulatorias en otros países. Más tarde, ese mismo año, la Agencia Europea de Medicamentos aceptó la solicitud de Sandoz para revisar su Etanercept biosimilar Erelzi, que será comercializado por Novartis a nivel mundial

(42).

En los EE. UU., Sandoz presentó una solicitud de licencia de productos biológicos (BLA) para el producto de Etanercept GP2015 propuesto para lanzamiento en julio de 2016. Tras la aceptación del primer proceso de solicitud, la FDA de EE. UU, revisó los datos de los ensayos clínicos europeos y las investigaciones bioanalíticas, demostrando la biosimilaridad de GP2015 a la licencia Enbrel de EE. UU. En 2009, Sandoz intentó invalidar las patentes de Hoffman-La Roche / Immunex y otorgó licencias exclusivas a Amgen, pero las perdió en un tribunal federal. Sandoz fue luego contrademandado por Amgen por infracciones de patentes relacionadas con los métodos de tratamiento de la psoriasis y / o la artritis psoriásica. El caso aún está pendiente por resolución (42).

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4.6.12 Farmacovigilancia

La Organización Mundial de la Salud la define como la ciencia y actividades relacionadas con la detección evaluación, entendimiento y prevención de los efectos adversos o cualquier otro problema relacionado con los medicamentos. La farmacovigilancia busca supervisar los fármacos según se usan en la práctica diaria y así identificar cambios que no se reconocieron durante su investigación de los efectos adversos, igualmente evaluar los riesgos y beneficios de los fármacos con el objetivo de determinar qué acción, si es procedente, es la mejor para mitigarlos (63).

La farmacovigilancia es un proceso crítico que garantiza que es seguro utilizar todos los medicamentos, incluidos los medicamentos biológicos, mediante el monitoreo de los efectos adversos en los pacientes. Una vez que un medicamento se aprueba y se pone a disposición de los pacientes, aún está la necesidad de monitorear los efectos de este medicamento. Este procedimiento se conoce como vigilancia posterior a la comercialización o farmacovigilancia. Esto es necesario porque es posible que algunas reacciones adversas al medicamento (RAM) o efectos adversos solo se pongan de manifiesto cuando el medicamento se utiliza a lo largo de un período prolongado en una cantidad mayor de pacientes. Esto puede deberse a que los pacientes en los ensayos clínicos son seleccionados y su cantidad es limitada, las condiciones de uso difieren de aquellas de la práctica clínica, y la duración de los ensayos también es limitada. Se les requiere a todas las empresas farmacéuticas contar con sistemas de farmacovigilancia para cada fármaco que fabrican. Se han implementado varios sistemas en todo el mundo para monitorear las reacciones adversas al medicamento, tanto durante los ensayos clínicos como una vez que se hayan comercializado los medicamentos

(63).

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La farmacovigilancia incluye el estudio de los daños o lesiones relacionadas al uso de los medicamentos y la realización de recomendaciones de advertencia o retiro del mercado de los mismos. Abarca la detección, evaluación, comprensión y prevención de reacciones adversas al medicamento (RAM). Además de preservar la seguridad y la calidad de vida del paciente, la farmacovigilancia puede representar un ahorro de costos para el paciente y la institución de atención médica. Al informar sobre las reacciones adversas conocidas o sospechosas, los farmacéuticos, otros profesionales de la salud y los pacientes pueden ayudar a identificar patrones y tendencias, lo que puede conducir a un mayor control regulatorio o incluso a la retirada de medicamentos que no tienen una relación de riesgo-beneficio favorable (69).

4.6.12.1 Farmacovigilancia en Colombia

El INVIMA, a través del Programa Nacional de Farmacovigilancia (PNFV), trabaja en pro del uso seguro de los medicamentos, con abordaje interinstitucional y regional. El PNFV tiene como objetivos principales recibir, analizar y retroalimentar a los participantes de la red nacional; consolidar y transmitir al Centro Internacional de Monitoreo de Uppsala información relacionada con reacciones adversas a medicamentos y asuntos conexos, así como socializar información relevante para el uso adecuado de los medicamentos en Colombia mediante la gestión del riesgo (66).

El PNFV constituye el nodo central de la Red Nacional de Farmacovigilancia, la cual cuenta con dos grupos de actores:

 Personas (pacientes, cuidadores y profesionales de la salud: médicos, odontólogos, enfermeros, químicos farmacéuticos, entre otros)  Instituciones (hospitales, clínicas, autoridades seccionales de salud, laboratorios farmacéuticos, importadores y comercializadores de medicamentos, direcciones territoriales de salud, INVIMA).

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En el entendido del funcionamiento, en forma de red, del programa distrital, nacional y mundial de farmacovigilancia, los nodos informadores primarios revisten especial interés, por cuanto sus funciones no son únicamente el envío de información, sino también, gestionar la información recibida, de una manera autónoma que permita la posible toma de decisiones en su interior, al igual que su autosuficiencia, y compartiendo, obviamente, sus experiencias (reportes) con el resto de la red, en pro de posibilitar la generación de señales y actividades de gestión del riesgo (66).

Las Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud y las Empresas Administradoras de Planes de Beneficios, deberán contar con un programa institucional de farmacovigilancia, con una perspectiva especialmente clínica/individual que permita establecer y prevenir problemas relacionados con la indicación, efectividad y seguridad de los medicamentos.

El Programa Distrital de Farmacovigilancia (PDFV) de Bogotá, D. C., liderado por la Dirección de Salud Pública de la SDS, como centro local de farmacovigilancia, se ha venido fortaleciendo a lo largo de los últimos años desde la construcción del protocolo, en 1998. Este programa recibe, principalmente, reportes de eventos adversos de las IPS, los establecimientos farmacéuticos y la comunidad general, según la reglamentación vigente en Colombia. El programa cuenta con reportes de eventos adversos y PRM, para así responder a la definición de farmacovigilancia.

4.6.12.2 Evaluación de reportes de Farmacovigilancia.

El análisis de los reportes de farmacovigilancia debe identificar si se trata de una RAM o de un PRM, lo cual tiene especial relevancia dado que en la construcción a modo de red, el centro internacional de monitoreo de Uppsala vigila las RAM,

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aquellas que pueden ser atribuibles al fármaco / medicamento y no al proceso de uso (como ocurre con los PRM) (67).

La evaluación correcta de los reportes de farmacovigilancia exige la definición de descriptores apropiados estandarizados o unificados, que se puedan categorizar y jerarquizar, permitiendo el análisis correcto de los reportes recibidos y la generación de señales en el programa de farmacovigilancia. Así mismo, el programa debe utilizar la misma terminología para el análisis de los reportes de tal forma que se garantice la uniformidad en los análisis. Uno de los descriptores de las reacciones adversas universalmente utilizados es la terminología de reacciones adversas de la Organización Mundial de la Salud WHOART, que permite codificar información clínica con relación a la farmacoterapia (67).

Los descriptores WHOART cubre la mayoría de los términos médicos, necesarios para el reporte de reacciones adversas. La lógica estructural del WHOART, se basa en el inicio jerárquico de la clasificación inicial por el nivel de sistema-órgano del cuerpo (clasificación), y el término preferido (subclasificación), que permiten la precisa identificación del problema (67).

4.6.12.3 Evaluación de seriedad de las Reacciones Adversas

El análisis de la RAM debe iniciar por el análisis de la seriedad del caso, pues se deben priorizar los de carácter más serio. Grave y serio se consideran palabras sinónimas en este contexto (67).

La seriedad del evento reportado, se puede clasificar según las siguientes categorías:

No serio – leve: manifestaciones clínicas poco significativas o de baja intensidad, que no requieren ninguna medida terapéutica importante o que no justifican suspender el tratamiento.

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No serio – moderado: manifestaciones clínicas importantes, sin amenaza inmediata para la vida del paciente, pero que requieren medidas terapéuticas o la suspensión del tratamiento.

Serio – grave: las que producen la muerte, amenazan la vida del paciente, producen incapacidad permanente o sustancial, requieren hospitalización o prolongan el tiempo de hospitalización, producen anomalías congénitas o procesos malignos.

La seriedad es importante, porque en Colombia, la periodicidad del reporte hacia las entidades territoriales y el Invima, debe ser de 72 horas después de conocido el evento, para los eventos serios (67).

4.6.12.4 Evaluación de severidad de las Reacciones Adversas

La severidad de una reacción adversa hace relación a la intensidad, en la cual, se presenta la reacción adversa y no es considerada sinónimo de la seriedad (67). Las reacciones adversas pueden ser clasificadas por severidad en las siguientes categorías:

Triviales: representan únicamente una molestia.

Leves: generan alguna interferencia con la función del paciente. Moderadas: los síntomas son marcados, pero el compromiso de órganos vitales es moderado; hay interferencia con las actividades.

Severas: son fatales o amenazan la vida.

4.6.12.5 Evaluación de causalidad de las Reacciones Adversas

Aunque varios factores desencadenantes ayudan a identificar las posibles reacciones adversas, la determinación de si los síntomas de un paciente o los resultados anormales de laboratorio son causados por un medicamento u otra

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condición subyacente puede ser difícil. Una evaluación de causalidad, realizada para cada reacción adversa potencial, puede ayudar a determinar futuras opciones de terapia con medicamentos (70).

Se han desarrollado varios métodos para asignar la probabilidad de causalidad de las reacciones adversas a los medicamentos, no obstante ninguno ha podido producir una estimación definitiva de la probabilidad de relación. En cualquier caso, la evaluación de la causalidad es una práctica de rutina en farmacovigilancia. Aunque la evaluación de la causalidad no puede convertir la posibilidad en certeza, puede proporcionar un grado de probabilidad a la relación entre un medicamento y una reacción adversa. Uno de los esquemas más utilizados a nivel mundial es el esquema de Categorías de Causalidad de la Organización Mundial de la Salud - Centro de Monitoreo de Uppsala (OMS-UMC), descrito en la Tabla 8.

El sistema OMS-UMC se ha desarrollado en consulta con los Centros Nacionales que participan en el Programa para el Monitoreo Internacional de Medicamentos y está pensado como una herramienta práctica para la evaluación de informes de casos (70). Básicamente es una evaluación combinada que toma en cuenta los aspectos clínico-farmacológicos de la historia clínica y la calidad de la documentación de la observación. Dado que la farmacovigilancia está especialmente relacionada con la detección de reacciones adversas desconocidas e inesperadas, otros criterios, como el conocimiento previo y la posibilidad estadística juegan un papel menos prominente en el sistema. Este método proporciona una guía para los argumentos generales que deben utilizarse para seleccionar una categoría sobre otra (70).

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Tabla 8. Categorías de Causalidad OMS-UMC.

Definida

• Anomalía de prueba clínica o de laboratorio que se produce en un tiempo plausible en relación con la

administración de medicamentos.

• No se puede explicar por una enfermedad concurrente subyacente u otros medicamentos o productos

químicos.

• La respuesta a la retirada del fármaco es clínicamente plausible.

• El evento es definitivo farmacológicamente o fenomenológicamente (un objetivo, un trastorno médico

específico o un fenómeno farmacológico reconocido).

• Si es necesario, un nuevo desafío (re-exposición) es satisfactorio.

Probable

• Anomalía de prueba clínica o de laboratorio que se produce en un tiempo razonable en relación con la

administración del medicamento.

• Es poco probable que se atribuya a una enfermedad concurrente subyacente u otros medicamentos o

productos químicos.

• La respuesta a la retirada del fármaco es clínicamente razonable.

• Un nuevo desafío (re-exposición) no es necesario.

Posible

• Anomalía de prueba clínica o de laboratorio que se produce con un tiempo razonable en relación con la

administración del fármaco.

• También podría explicarse por una enfermedad concurrente subyacente u otros medicamentos o productos

químicos.

• La información sobre la abstinencia al medicamento puede faltar o ser poco clara.

Improbable

• Evento clínico o anormalidad de prueba de laboratorio con un tiempo a la administración de medicamentos

que hace improbable una relación, pero no imposible.

• Enfermedades concurrentes subyacentes u otros medicamentos o productos químicos proporcionan

explicaciones plausibles No Clasificado / Condicional

• Evento clínico o anormalidad en la prueba de laboratorio.

• Reportado como una reacción adversa.

• Se necesitan más datos para una evaluación adecuada o se están examinando datos adicionales

No evaluable / No clasificable

• Informe que sugiere una reacción adversa.

• No se puede juzgar debido a información insuficiente o contradictoria.

• Los datos no pueden ser complementados o verificados.

Fuente: Tomado de World Health Organization (WHO). The Use of the WHO-UMC System for Standardised Case Causality Assessment. Geneva: WHO, 2014.

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El método de evaluación de causalidad de la OMS-UMC incluye los siguientes cuatro criterios:

a) Relaciones de tiempo entre el consumo del medicamento y la reacción adversa.

b) Ausencia de otras causas en competencia (medicamentos, proceso de la

enfermedad en sí).

c) Respuesta a la retirada del fármaco o reducción de la dosis (desafío).

d) Respuesta a la readministración del medicamento (desafío).

El nivel de asociación causal se encuentra a tientas en seis categorías que se basan en el cumplimiento de varios de los criterios anteriores. La categoría causal es "definida" cuando se cumplen los cuatro criterios. Es "probable" cuando se cumplen los criterios a, b y c. Cuando solo se cumple el criterio a, el evento se clasifica como "posible" y es "improbable" cuando no se cumplen los criterios a y b (Ver Tabla 9). Además de estas cuatro categorías, la reacción adversa también puede clasificarse en "No clasificado / Condicional" o "No evaluable / No clasificable" en la evaluación de causalidad de la OMS-UMC (70).

El término "No clasificado / Condicional" se aplica cuando se necesitan más datos y se están buscando o ya se están examinando. Finalmente, cuando la información en un informe es incompleta o contradictoria y no puede ser complementada o verificada, el veredicto es 'no evaluable / no clasificable'.

Pocas reacciones adversas son definidas o no evaluables / no clasificables porque la mayoría corresponden a una de las categorías intermedias.

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Tabla 9. Método para evaluar la causalidad de las Reacciones Adversas

OMS-UMC.

Categorías Secuencia de tiempo Otros medicamentos / enfermedades descartadas Retirada (Desafío) Readministración (desafío) Definida Si Si Si Si Probable Si Si Si No Posible Si No No No Improbable No No No No Fuente: Tomado de World Health Organization (WHO). The Use of the WHO-UMC System for Standardised Case Causality Assessment. Geneva: WHO, 2014.

Determinar la causa de una reacción adversa sospechosa es un proceso complejo. Debido a que muchos pacientes toman más de un medicamento, a menudo puede ser difícil distinguir qué agente causó la reacción adversa. Además, la sospecha de reacción adversa puede de hecho ser una manifestación del estado de enfermedad subyacente del paciente. Un paso importante para identificar una reacción adversa y determinar la causalidad es obtener una lista precisa de medicamentos que utiliza el paciente. Esta no solo es una oportunidad para detectar reacciones adversas que podrían haber conducido a la hospitalización, sino que mantener un historial de medicamentos actualizado y preciso para cada paciente también puede ayudar a prevenir futuras reacciones adversas (70).

La retirada es la decisión clínica de retirar / interrumpir un tratamiento farmacológico después de que haya ocurrido una posible reacción adversa. Un desafío es "positivo" o "sugestivo" si la reacción disminuye, parcial o

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completamente cuando se retira el medicamento y se considera "negativo" o "en contra" si la reacción no disminuye cuando se detiene el tratamiento.

La readministración no es más que la administración deliberada o involuntaria de una o más dosis del mismo medicamento a una persona que haya experimentado previamente un evento adverso / reacción adversa al medicamento que pueda estar relacionada con el medicamento. Un fallo del producto, cuando es readministrado, para producir signos y síntomas similares a los observados cuando se introdujo previamente el fármaco sospechoso implica un nuevo desafío negativo, mientras que la reaparición de signos y síntomas similares al reintroducir el producto sospechoso implica un nuevo desafío positivo (70).

4.6.12.6 Clasificación alfabética de las Reacciones Adversas.

Las RAM han sido tipificadas, según la clasificación clásica de Park y Coleman, que proponen 4 categorías: A, B, C, D, modificada por Edwards y Aronson, incluyendo las categorías E y F, de acuerdo con la inicial de la palabra inglesa, que define cada tipo de reacción (Ver Tabla 10).

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Tabla 10. Clasificación de las Reacciones Adversas al Medicamento (RAM). Tipo de Reacción Características Ejemplos Manejo A:

Dosis relacionadas (Aumentada) Común.

Relacionado con la acción farmacológica del fármaco respuesta farmacológica exagerada.

Previsible.

Baja mortalidad Boca seca con antidepresivos tricíclicos, depresión respiratoria con opioides, sangrado con warfarina, síndrome de serotonina con SSRI (Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), toxicidad por digoxina. Reducir la dosis o retener el medicamento.

Considerar los efectos de la terapia concomitante.

B:

No relacionadas con la dosis (Bizarras) Poco común.

No relacionada con la acción farmacológica del fármaco. Impredecible.

Alta mortalidad.

Reacciones inmunológicas: Anafilaxia a la penicilina. Reacciones idiosincrásicas: Hipertermia maligna con anestesia general.

Retener y evitar en el futuro C: Dosis y tiempo relacionadas (Crónica) Poco común.

Relacionada con la dosis acumulativa.

Supresión del eje hipotalámicohipofisario-suprarrenal por los corticosteroides, Osteonecrosis de la mandíbula con bifosfonatos.

Reducir la dosis o retener; la retirada puede tener que ser prolongada D:

Tiempo relacionada (Retrasada) Poco común.

Generalmente relacionado con la dosis.

Ocurre o se hace evidente en algún momento después de usar el medicamento.

Carcinogénesis.

Discinesia tardía.

Teratogénesis.

Leucopenia con lomustina. A menudo intratable.

E: Retirada (Fin de uso) Poco común.

Ocurre pronto después de la retirada del medicamento. Síndrome de abstinencia con opiáceos o benzodiacepinas (por ejemplo, insomnio, ansiedad). Reintroducir el medicamento y retirarlo lentamente.

F:

Falla inesperada de la terapia.

(Fracaso) Común.

Dosis relacionadas.

A menudo causada por interacciones de medicamentos.

Dosis inadecuada de un anticonceptivo oral cuando se usa con un inductor de enzimas. Resistencia a los agentes antimicrobianos.

Aumentar la dosificación.

Considerar los efectos de la terapia concomitante.

Fuente: Tomado de Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. Edwards IR, Aronson JK. Lancet 2000; 356: 1255-9.

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4.6.12.7 Evento Adverso Esperado / Inesperado.

En el análisis descriptivo de las reacciones adversas se incluye la evaluación de esperado o no; una reacción adversa, que por su naturaleza, severidad, especificidad o desenlace no es consistente con los términos o descripciones utilizados en el etiquetado local / regional del producto debe ser considerada inesperada. Cuando un titular de registro sanitario no cuenta con certeza de si la Reacción Adversa es esperada o inesperada debe ser tratada como inesperada

(67).

Una RAM con desenlace fatal debe ser considerada inesperada, a menos que el etiquetado local / regional del producto establezca que la RAM puede estar asociada con el desenlace fatal (67).

4.6.12.8 Farmacovigilancia en medicamentos biológicos.

Para los medicamentos biológicos, la farmacovigilancia es esencial porque (64):  Los medicamentos biológicos son muy sensibles, los cambios en los métodos de producción o las impurezas pueden afectar su probabilidad de provocar una respuesta inmunitaria, lo que hace difícil predecir las reacciones adversas al medicamento.

 Los efectos adversos pueden presentarse solo después de que el paciente haya estado tomando el medicamento durante un período de tiempo prolongado.

Todo medicamento biológico y biosimilar debe contar con un plan de farmacovigilancia y un plan para gestionar los riesgos. Un plan para gestionar los riesgos debería incluir:

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 Información de farmacovigilancia sobre qué se sabe actualmente de la seguridad del medicamento.

 Cómo se recolectará la información sobre la seguridad una vez que el medicamento se ponga a disposición de los pacientes.

 Cómo se manejarán los riesgos en caso de presentarse un efecto adverso.

Dado que todos los medicamentos biológicos pueden cambiar con el tiempo, por ejemplo, debido a cambios de fabricación o ambientales, los fabricantes deben monitorear cuidadosamente sus medicamentos para controlar los cambios de manera eficaz a lo largo del tiempo.

El concepto de riesgo en salud es relativamente nuevo, surge en el lenguaje epidemiológico británico en los inicios del siglo xx y es definido por la OMS como la probabilidad de un resultado sanitario adverso, o la presencia de un factor que aumenta esa probabilidad. La gestión del riesgo se define, a su vez, como el proceso de identificar, analizar y cuantificar las probabilidades de pérdidas y efectos secundarios que se desprenden de los actos en salud, así como de las acciones preventivas, correctivas y reductivas correspondientes que deben emprenderse. La gestión del riesgo es un proceso gerencial estructurado que tiene por objetivo identificar los principales riesgos en salud de la población o del individuo. Los riesgos identificados son intervenidos mediante estrategias coordinadas que buscan disminuir su ocurrencia (64).

Partiendo del mecanismo de acción de los medicamentos biológicos es previsible un importante potencial riesgo del desarrollo de enfermedades infecciosas. Con su uso, otros efectos secundarios se han podido identificar. Es por esta razón que es imperativo para todo profesional que prescriba, controle o monitoree la terapia biológica, conocer los potenciales riesgos de su uso y cómo evitarlos o disminuirlos (64).

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La selección adecuada del paciente, el asesoramiento y la educación a pacientes, cuidadores y personal de la salud son medidas necesarias para el uso exitoso de esta terapia inmunosupresora. Una historia clínica detallada que permita detectar las contraindicaciones de esta terapia y el desarrollo de guías de seguimiento con su respectiva implementación son pasos importantes para disminuir el riesgo inherente a la administración de los agentes biológicos (64).

Los medicamentos biológicos presentan serias diferencias respecto los medicamentos de síntesis química tradicional. Las diferencias más importantes se pueden resumir en los siguientes aspectos (65):

 Procesos de producción y purificación complejos: empleo de tecnologías de ADN-recombinante, al igual que líneas celulares vivas para la producción de las moléculas.

 Tamaño y configuración molecular: la mayoría corresponde a proteínas o péptidos con configuraciones estructurales tridimensionales complejas.  Datos pre-clínicos con un bajo valor predictivo: en los mismos no aplican los conceptos tradicionales de relación estructura actividad (QSAR).  Inmunogenicidad: debido a sus características biológicas existe siempre el riesgo de generación de auto-anticuerpos que afecten a la eficacia de los agentes biológicos.

 Formulaciones galénicas diferentes: la mayoría de los medicamentos biológicos están diseñados para administración parenteral, debido a sus características es prácticamente imposible su administración por vía oral.

Teniendo en cuenta estas diferencias, la gestión de la farmacovigilancia para los medicamentos biológicos debe concentrarse en los siguientes aspectos específicos (65):

 Variabilidad en el proceso de obtención: para ello es preciso que el fabricante realice pruebas de comparabilidad que garanticen la calidad, la

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seguridad y la eficacia del medicamento elaborado a pesar de los cambios realizados en el proceso de obtención. Este criterio es crítico en el caso de los denominados medicamentos biológicos biosimilares.  Estabilidad y cadena de frio: debido a su carácter de proteínas o péptidos de alto peso molecular, a la trascendencia de su configuración terciaria y cuaternaria, estos medicamentos requieren condiciones especiales de conservación en temperaturas de 2 – 8º C, para uso parenteral previa atemperación.

 Trazabilidad del medicamento: pueden existir diferencias importantes entre los lotes y entre las presentaciones comerciales, en cuanto a excipientes, conservantes, adyuvantes, émbolos, etc.  Inmunogenicidad: como cualquier medicamento, su perfil de seguridad se puede establecer por sus propiedades farmacológicas directas e indirectas, incluyendo inmunogenicidad, propiedades particulares de la sustancia activa (exagerada inmunomodulación), de los excipientes, de impurezas del proceso (proteínas de células huésped), susceptibilidad de la enfermedad, etc.

4.6.12.9 Fallo terapéutico.

Es considerado una reacción adversa, teniendo en cuenta que la falta de eficacia no es deseada y se considera un daño, ya que no está ejerciendo la acción buscada. En la clasificación alfabética son reacciones adversas tipo F.

Investigadores colombianos han desarrollado un algoritmo para la evaluación de los fallos terapéuticos que permite, a través de la respuesta a diez preguntas, clasificarlos en una de las siguientes categorías (67):  Posiblemente asociado al uso inadecuado del medicamento.

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 Posiblemente asociado a respuesta idiosincrática u otras razones no establecidas que pudieran explicar el FT; si ninguna otra justificación explica el FT y se han descartado problemas biofarmacéuticos.  Notificación posiblemente inducida.

 Posiblemente asociado a un problema biofarmacéutico (calidad).  No se cuenta con información suficiente para el análisis. El análisis de causalidad del Fallo Terapéutico resulta fundamental en la definición de planes de acción que promuevan el uso seguro del medicamento.

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Tabla 11. Algoritmo de evaluación del fallo terapéutico. Adaptado de: (González et al., 2012).

Factor Pregunta Categoría de causalidad Farmacocinética

1. ¿El FT se refiere a un fármaco de

cinética compleja?

Posiblemente asociado al uso inadecuado del medicamento. (Esta categoría está relacionada a los factores afirmativos 1, 2, 3 y 4).

Condición clínica del paciente

2. ¿El paciente presenta condiciones

clínicas que alteren la farmacocinética? Uso del medicamento

3. ¿El medicamento se prescribió de

manera inadecuada?

4. ¿El medicamento se usó de manera

inadecuada?

5. ¿El medicamento requiere un método

específico de administración que requiere entrenamiento en el paciente? Interacciones

6. ¿Existe potenciales interacciones?

Competencia comercial

7. ¿La notificación de FT se refiere

explícitamente al uso de un medicamento genérico o una marca comercial específica?

Notificación posiblemente inducida por intereses comerciales: el reporte se refiere explícita y exclusivamente al uso de un medicamento genérico y/o hay reportes similares concernientes al mismo medicamento. Preguntas 1, 2, 3, 4 son afirmativas.

Calidad de manufactura

8. ¿Existe algún problema

biofarmacéutico estudiado?

Posiblemente asociado a un problema biofarmacéutico (calidad).

9. ¿Existen deficiencias en los sistemas

de almacenamiento del medicamento? Factor idiosincrático u otros no establecidos

10. ¿Existen otros factores asociados

que pudieran explicar el FT? Posiblemente asociado a respuesta idiosincrática u otras razones no establecidas que pudieran explicar el FT; si ninguna otra justificación explica el FT y se han descartado problemas biofarmacéuticos.

Información insuficiente No hay suficiente información para el análisis. Si el informe TF tiene información insuficiente para el análisis.

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5

METODOLOGÍA.

5.1 Tipo de estudio:

Estudio descriptivo de corte transversal.

5.2 Diseño de investigación:

Se realizó la revisión y análisis de los reportes de reacciones adversas con etanercept en Bogotá

2008

al

2017

del Programa Distrital de Farmacovigilancia de la ciudad de Bogotá D.C.

5.3 Selección de la muestra:

Se tomó el total de reportes de Eventos Adversos al Medicamento por uso de Etanercept en Bogotá 2008 a 2017 al Programa de Farmacovigilancia de la Secretaria de Salud Distrital de Bogotá.

5.4 Selección de variables:

Se describieron variables específicas ya determinadas en el formato de la Secretaria Distrital de Salud.

5.5 Variables descriptoras de las reacciones adversas:

Se incluyeron dentro del estudio las siguientes variables:  Rango de Edad  Año  Sexo  Tipo de Reporte  Tipo de RAM  Seriedad  Esperado / Inesperado  Causalidad  Whort Class  Whort Sub

5.6 Fuentes de información:

Los datos de los eventos adversos al medicamento fueron obtenidos a través de la base del Programa de Farmacovigilancia reportados a la Secretaría de

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Salud Distrital de Bogotá D. C. durante los años 2008 a 2017, obtenidas del Sistema de vigilancia en salud pública de Bogotá D.C.

5.7 Criterios de inclusión:

Se incluyeron todos los reportes de eventos adversos por etanercept en Bogotá 2008 al 2017.

5.8 Criterios de exclusión:

Se excluyeron los reportes de EAM de otros medicamentos diferentes a etanercept, así como los reportes duplicados y aquellos que no son de la ciudad de Bogotá D.C.

5.9 Control del sesgo:

El estudio descriptivo se abordó teniendo como base la información real de la Secretaria Distrital de Salud, en la cual se pueden presentar sesgos que influyan en el análisis final.

6 RESULTADOS Y DISCUSIÓN

En el presente estudio se identificó una población total de 198 reportes de pacientes que presentaron eventos adversos con el medicamento sospechoso Etanercept, el cual es prescrito para pacientes que presentan diagnóstico de artritis reumatoide, los cuales fueron reportados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C. entre los años 2008 y 2017, de los cuales se tomaron el total de las notificaciones para realizar el respectivo análisis. Del total de reportes se identificaron 183 correspondientes a Reacciones Adversas por el uso de Etanercept (Enbrel) y 15 reportes correspondientes a problemas relacionados con el medicamento, los cuales se describen en la siguiente sección correspondiente al análisis descriptivo por tipo de reporte. El análisis descriptivo se realizó de manera específica a las reacciones adversas al medicamento, por lo tanto, la evaluación de las variables se realizó sobre los 183 reportes correspondientes a reacciones adversas al medicamento. Dentro de los reportes identificados como PRM se logró establecer un caso en el cual se administraron

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dos medicamentos biológicos en el esquema de administración primero de infliximab e inmediatamente después etanercept (enbrel), generando una posible interacción fármaco – fármaco.

La evaluación de los reportes de farmacovigilancia para Etanercept tuvo en cuenta las siguientes variables:

6.1 Tipo de Reporte.

Acorde con la Gráfica No. 1, del total de 198 reportes se identificaron 183 correspondientes a reacciones adversas al medicamento Etanercept, correspondientes al 92,42%. Así mismo, se identificaron 15 reportes de problemas relacionados al medicamento (PRM) correspondientes al 7,58%.

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud.

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La incidencia de un 7,58% de problemas relacionados al uso del medicamento etanercept, constituye un indicador importante de la necesidad de acentuar la educación del cuerpo médico y del paciente respecto al uso correcto del medicamento.

6.2 Año.

Sobre los 183 reportes identificados como reacciones adversas se realizó el análisis de todas las variables restantes definidas en la metodología del estudio. En la Gráfica No. 2 se observa la clasificación por año de los reportes de reacciones adversas por el uso de Etanercept notificados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C., en el periodo comprendido entre 2008 al 2017. Se incluyó un reporte del año 2018 que fue suministrado por la base de datos en el momento de la consulta pero que no representa el total de reportes del año

2018. A partir del año 2013 se observa un incremento importante en los reportes

(14,75%), atribuible a una mayor cultura del reporte, a una mayor exigencia por parte de las autoridades regulatorias y a un mejor uso de la plataforma de reporte. Se estima que la Artritis Reumatoide tiene una prevalencia en Colombia estimada entre 0,65 y 0,84 por cada 100 habitantes (4,5), independiente de la raza y ubicación geográfica. La prevalencia de la Artritis Reumatoide en la ciudad de Bogotá es actualmente desconocida. Las cifras de prevalencia en Colombia son particularmente altas si se comparan con los diferentes países de Latinoamérica, Europa y Norteamérica (5). En Europa, las tasas de incidencia informadas de Artritis Reumatoide varían entre 0,009-0,045%; en Norteamérica varían entre 0,024-0,075% en población caucásica y entre 0,09 y 0,89% en población india americana (5).

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Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud.

6.3 Sexo.

En la Gráfica No. 3 se observa la clasificación por sexo de los reportes de Reacciones Adversas por el uso de Etanercept notificados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C., en el periodo comprendido entre 2008 al 2017., identificando un mayor impacto en la población femenina con 152 notificaciones (83%), frente a 31 notificaciones (17%) en la población masculina. Es decir, se evidencia que la población femenina presenta mayor prevalencia de Reacciones Adversas al Medicamento que la población masculina. Este hallazgo se puede correlacionar con los datos de prevalencia de la enfermedad que indican una prevalencia tres a cuatro veces mayor en la población femenina que en la masculina.

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La mayor prevalencia de la enfermedad en la población femenina aún no tiene una explicación científica, aunque se ha relacionado con el factor hormonal (71).

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud.

6.4 Rango de Edad.

En la Gráfica No. 4 se observa la clasificación por rango de edades de los reportes de Reacciones Adversas por el uso de Etanercept notificados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C., en el periodo comprendido entre 2008 al 2017., se evidencia la mayor prevalencia en las edades comprendidas entre 56 y 60 años con 31 reportes notificados correspondientes al 16,9% y en las edades comprendidas entre 51 y 55 años con 27 reportes correspondientes al 14,8%. Es preciso indicar que acorde con los rangos de edad presentados, el Etanercept se administra tanto en niños como en adultos debido a que la Artritis Reumatoide se puede manifestar a cualquier edad, aumentando la prevalencia hacia la séptima década de la vida.

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Acorde con datos epidemiológicos mundiales el pico de la Artritis Reumatoide esta entre los 50 y 75 años de edad y el 80% de los pacientes inician la enfermedad entre los 35 y 50 años de edad, por lo tanto es coherente que el mayor número de Reacciones Adversas al Medicamento se presenten en estas edades (5). Adicionalmente en edades avanzadas los cambios fisiológicos pueden producir modificaciones en la farmacocinética de los medicamentos y son más susceptibles de presentar interacciones medicamentosas y variabilidad entre las concentraciones que requieren para que se produzca un efecto farmacológico

(68).

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud.

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6.5 Seriedad de la RAM.

En el Gráfico No. 5 se observa la clasificación por Seriedad de los 183 reportes de Reacciones Adversas por el uso de Etanercept notificados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C., en el periodo comprendido entre 2008 al 2017., identificando 172 reportes como No Serio - Moderado correspondientes al 93,99% del total de reportes, 10 reportes como No Serio – Leve correspondientes al 5,46% del total de reportes y 1 reporte como Serio - grave correspondiente al 0,55% del total de casos.

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud.

Acorde con la caracterización por seriedad, se evidencia que los reportes de reacciones adversas No Serias - moderadas predominan de manera importante con un 93,99% del total de reportes. Este tipo de reacciones adversas No serias – moderadas se caracterizan porque aunque los eventos o incidentes son de importancia clínica, no representan un peligro para la vida del paciente, sin embargo se deben tomar medidas preventivas como suspender el medicamento o

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utilizar medicación para detener la reacción adversa presentada. En orden de incidencia, continúan los reportes de reacciones adversas al medicamento categorizadas como No Serias – leves con un 5,46%, las cuales están relacionados con reacciones adversas de poca intensidad, las cuales no necesitan una intervención terapéutica y se puede continuar con el tratamiento. Luego encontramos un único reporte clasificado como Serio – grave con un 0,55% los cuales hacen alusión a aquellos reportes donde se presentó muerte del paciente y aquellos en los que la vida del paciente se ve comprometida generando o prolongando una hospitalización.

Acorde con los resultados se puede evidenciar un alto porcentaje de eventos de importancia médica, incluyendo infecciones graves, problemas respiratorios, inflamaciones en la zona de la inyección, etc, que son de especial atención, ya que los pacientes que presenten predisposición a estos eventos pueden provocar el empeoramiento de su condición clínica y de los eventos adversos reportados por el medicamento.

En la investigación se logró identificar un único caso en el que se reportó la muerte de una paciente de sexo femenino de 57 años de edad que manifestó un cuadro de neumonía asociado temporalmente a la administración de etanercept. La paciente había sido diagnosticada de cáncer de seno y artritis reumatoide. Debemos tener en cuenta que las reacciones adversas notificadas, reportadas y conocidas de etanercept se atribuyen esencialmente a su actividad como antagonista de la citocina TNF-α que afecta al sistema inmune favoreciendo la aparición de infecciones del tracto respiratorio, así mismo existen reportes relacionados a trastornos de la sangre y del sistema linfático como trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia entre otros.

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6.6 Causalidad de la RAM.

En el Gráfico No. 6 se observa la clasificación por Causalidad de los 183 reportes de Reacciones Adversas por el uso de Etanercept notificados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C., en el periodo comprendido entre 2008 al 2017., identificando 8 reportes (4,37%) en la categoría Posible y 175 reportes (95,63%) en la categoría Probable. Se puede evidenciar la gran prevalencia de la causalidad ¨Probable¨, situaciones en las que los eventos presentados son improbables de atribuir a la enfermedad o administración de otros fármacos y al retirar el fármaco se presenta una respuesta clínicamente razonable (67). Con una menor incidencia se encuentran las reacciones adversas con causalidad posible, categorizadas así por lo que pueden ser explicadas por la enfermedad concomitante artritis reumatoide, adicional a que pueden ser causadas por la medicación adicional que tenga el paciente (67). Adicionalmente, la mayoría de los casos ocurrieron durante la infusión del medicamento, por lo tanto no depende de la dosis como tal sino de otros factores inherentes al paciente (67). Acorde con los resultados no se identificaron reacciones adversas de la categoría “definitiva”, correspondientes a aquellas en las que los pacientes son expuestos al fármaco y pueden sufrir un evento adverso que a la retirada del mismo existe una respuesta satisfactoria pero que al ser expuestos nuevamente a las dosis recomendadas se presenta de nuevo el evento (67).

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Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud.

6.7 Tipo de RAM

En el Gráfico No. 7 se observa la clasificación por Tipo de RAM de los 183 reportes de Reacciones Adversas por el uso de Etanercept notificados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C., en el periodo comprendido entre 2008 al 2017. Se puede evidenciar un predominio importante de las reacciones adversas tipo B no relacionadas con la dosis con 108 reportes correspondientes al 59,01%. Así mismo se evidencia un importante número de reportes de reacciones adversas tipo F correspondientes a fallos terapéuticos con

40 reportes correspondientes al 21,86%. Este hallazgo lo consideramos de crucial

importancia dentro de la investigación debido a las consideraciones específicas de farmacovigilancia que aplican a los medicamentos biológicos. Este importante número de reportes de fallo terapéutico exige la realización de un análisis de causalidad específico mediante el algoritmo de vacca, con el propósito identificar los factores que posiblemente pueden generar la ineficacia terapéutica del

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medicamento y generar estrategias apropiadas para el uso correcto del medicamento.

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud. Otro hallazgo importante en el análisis de la clasificación por Tipo de RAM es la incidencia observada de reacciones adversas tipo A con 30 reportes correspondientes al

16,39%.

Este tipo de reacciones adversas están estrechamente relacionadas con la acción farmacológica del fármaco y se caracterizan por una exacerbación del efecto farmacológico. 6.7.1 Análisis de causalidad de los fallos terapéuticos.

En cada uno de los 40 reportes de Reacciones Adversas identificados como posible fallo terapéutico se realizó el análisis de causalidad empleando el Algoritmo de evaluación del fallo terapéutico propuesto por Vacca que permite determinar la categoría de la causalidad del fallo: Farmacocinética, Condiciones clínicas del paciente, uso del medicamento, interacciones, competencia comercial, problema biofarmacéutico (calidad), respuesta idiosincrática u otras razones no establecidas que pudieran explicar la reacción adversa, información insuficiente. Del total de 40 reportes de Reacciones Adversas tipo F por el uso de Etanercept

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se identificaron 32 en la categoría ¨no hay suficiente información para el análisis¨, correspondiente al 80%. Luego se identificaron 5 reportes correspondientes al 12,5% en la categoría ¨posiblemente asociado a un problema biofarmacéutico (calidad) (Ver Gráfico No. 8).

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud. Estos resultados del análisis de causalidad de las reacciones adversas identificadas como fallos terapéuticos al uso de Etanercept encuentran posible explicación en varios aspectos: inicialmente se pueden atribuir a los polimorfismos genéticos de la enfermedad artritis reumatoide, ya que estos pueden explicar la persistencia, el daño de la enfermedad, así como la efectividad y la toxicidad de los tratamientos en cada individuo particular; así mismo, se pueden asociar a fenómenos de inmunogenicidad que puede generar problemas en la efectividad del medicamento. Se ha logrado evidenciar que la efectividad de medicamentos biológicos como Etanercept puede disminuir e incluso desaparecer cuando se generan anticuerpos frente al medicamento biológico que neutralizan su acción o aceleran su eliminación (56).

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6.8 Reacción Adversa Esperada / Inesperada.

Continuando el análisis descriptivo, las reacciones adversas pueden ser categorizadas acorde a su carácter de ser esperadas o inesperadas. De esta manera se clasificaron los 183 reportes de Reacciones Adversas por el uso de Etanercept notificados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C., en el periodo comprendido entre 2008 al 2017., logrando identificar 143 reportes de reacciones adversas esperadas correspondientes al 78,14% y 40 reportes de reacciones adversas inesperadas correspondientes al 21,86% (Ver Grafica No.

9).

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud.

6.9 Variables WHOART SUB.

Al realizar la clasificación por Whoart Sub de los 183 reportes de Reacciones Adversas por el uso de Etanercept notificados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C., en el periodo comprendido entre 2008 al 2017.,

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se logró evidenciar que a partir de los 183 reportes se identificaron un total de

229 descriptores whoart sub, los cuales se ordenaron en orden ponderal de

incidencia y en la Tabla 12 se exponen los 19 descriptores con mayor cantidad de reportes. Los descriptores Whoart sub restante se encuentran relacionados en el anexo 3 del presente trabajo. Acorde con estos resultados existe una clara preponderancia de reportes de reacciones adversas tipo Lack of Effect con un total de 24 casos correspondientes al 10,48%, hallazgo importante que se puede correlacionar con los resultados observados en el análisis de la variable tipo de RAM en el cual se identificó igualmente un importante número de reacciones adversas tipo F. Este resultado del descriptor whoart sub corrobora en gran medida la importancia que se debe dar a la farmacovigilancia direccionada de manera específica a los medicamentos biológicos, esto en virtud a que tratándose de medicamentos de alto costo para el sistema de salud resulta altamente contraproducente que el paciente y el cuerpo médico perciban durante su uso importantes hallazgos de ineficacia terapéutica.

En el segundo lugar de incidencia de la Tabla 12 encontramos 13 reportes de reacciones adversas tipo cefalea, correspondientes al 5,67%. Este tipo de reacción adversa que no ha sido ampliamente documentada previamente en la literatura corresponde a una reacción adversa inesperada. Los descriptores subsiguientes de la tabla 12 hacen referencia a la incidencia de reacciones adversas que se desarrollan en el sitio de la inyección como prurito, eritema, reacción en la zona de la inyección, erupción cutánea, enrojecimiento de la piel., reacciones adversas que son esperadas y que acorde con la revisión bibliográfica presentan una alta frecuencia de aparición. Así mismo se evidencian reacciones adversas que involucran el sistema inmunológico como alergias y fiebre.

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Tabla 12. Reportes de Reacciones Adversas por el uso de Etanercept notificados al programa distrital de Farmacovigilancia en Bogotá D.C., durante los años 2008 a 2017 clasificados por Whoart Sub.

WHOART_1SUB

CANTIDAD

PORCENTAJE (%)

Lack of effect

24

10,48

Cefalea

13

5,67

Prurito

12

5,24

Infección vías urinarias

9

3,93

Prurito agravado

8

3,49

Rash pruritic

8

3,49

Eritema

7

3,05

Droga inefectiva

6

2,62

Reacción zona de inyección

6

2,62

Herpes zoster

5

2,18

Erupción cutánea

4

1,74

Infección respiratoria alta

4

1,74

Caída Cabello

3

1,31

Dolor Torácico

3

1,31

Enrojecimiento Piel

3

1,31

Fiebre

3

1,31

Prurito en la zona de aplicación

3

1,31

Tuberculosis Reactiva

3

1,31

Alergia

2

0,87

Finalmente se evidencian varios reportes de reacciones adversas relativas a trastornos del sistema inmunológico como la aparición de infecciones de las vías urinarias e infecciones del tracto respiratorio, herpes zoster,

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tuberculosis., reacciones adversas que son esperadas acorde con las reacciones adversas ya documentadas para Etanercept.

Teniendo en cuenta los resultados obtenidos en el análisis de las variables Whoart Sub, resulta de crucial importancia generar protocolos o guías de administración del medicamento biológico Etanercept que ayuden a la correcta administración del medicamento, su vigilancia y monitoreo de las reacciones adversas que puedan llegar a presentarse.

6.10 Variables WHOART CLASS.

A partir de los 183 reportes de farmacovigilancia por Etanercept notificados en Bogotá D.C., durante los años 2008 a 2017 se analizaron los 229 descriptores whoart identificados, los cuales se clasificaron de acuerdo a las categorías whoart class y se ordenaron en orden ponderal de incidencia. En la Tabla 13 se exponen los descriptores con su respectivo número de reportes.

Los descriptores de mayor incidencia son: Alteraciones de la piel y anexos: 56 reportes (24,45%); Alteraciones generales: 56 reportes (24,45%); Alteraciones del sistema gastrointestinal: 23 reportes (10,04%); Alteraciones del sistema nervioso central y periférico: 21 reportes (9,17%); Alteraciones en el sitio de administración: 17 reportes (7,42%); Alteraciones del sistema respiratorio: 16 reportes (6,98%); Alteraciones del sistema hepato-biliar: 12 reportes (5,24%); Alteraciones del sistema urinario: 11 reportes (4,80%); Alteraciones de los mecanismos de resistencia: 5 reportes (2,18%); Alteraciones de la visión: 4 reportes (1,74%); Alteraciones del ritmo y la frecuencia cardiacas: 2 reportes (0,87%); Alteraciones vasculares (extra-cardiacas): 2 reportes (0,87%); Alteraciones auditivas y vestibulares: 1 reporte (0,43%); Alteraciones cardiovasculares generales: 1 reporte (0,43%).

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Acorde con la caracterización y clasificación de los descriptores WHOART, las alteraciones de la piel y anexos, alteraciones generales y alteraciones del sistema gastrointestinal son los sistemas más incidentes y frecuentes por el uso de Etanercept.

Los resultados obtenidos reflejan claramente los sistemas del organismo que presentaron las mayores alteraciones desde el punto de vista clínico, confirmando datos de reacciones adversas que ya han sido reportadas al Centro Internacional de Monitoreo de Uppsala, como las relativas al descriptor de trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Así mismo, es importante destacar el importante número de reacciones adversas relacionadas al descriptor de trastornos del sistema gastrointestinal, sistema del cual no se tiene información previa ya reportada en la literatura que indique la trascendencia de las reacciones adversas que afectan este sistema. Este hallazgo es importante en la medida en la que las reacciones adversas que afecten al sistema gastrointestinal deben ser tenidas en cuenta durante la elaboración de los protocolos clínicos para el correcto manejo del medicamento Etanercept y se deben incluir como una de las posibles reacciones adversas a monitorear durante el uso del medicamento por parte del personal de salud y por parte del paciente para poder realizar un manejo apropiado.

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Tabla 13. Reportes de Reacciones Adversas por el uso de Etanercept notificados al programa distrital de Farmacovigilancia en Bogotá D.C., durante los años 2008 a 2017 clasificados por Whoart Class.

WHOART_1CLAS

CANTIDAD

PORCENTAJE (%)

Alteraciones de la piel y anexos

56

24,45

Alteraciones Generales

56

24,45

Alteraciones del sistema gastrointestinal

23

10,04

Alteraciones del sistema nervioso central y periférico

21

9,17

Alteraciones en el sitio de administración

17

7,42

Alteraciones del sistema respiratorio

16

6,98

Alteraciones del sistema hepato-biliar

12

5,24

Alteraciones del sistema urinario

11

4,80

Alteraciones de los mecanismos de resistencia

5

2,18

Alteraciones de la visión

4

1,74

Alteraciones del ritmo y la frecuencia cardiacas

2

0,87

Alteraciones vasculares (extra cardiacas)

2

0,87

Alteraciones auditivas y vestibulares

1

0,43

Alteraciones cardiovasculares generales

1

0,43

Alteraciones mio-endo-pericardicas y valvulares

1

0,43

Alteraciones reproductivas de la mujer

1

0,43

Total

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7 CONCLUSIONES

 En la investigación se identificó una población total de 198 reportes de pacientes que presentaron eventos adversos con el medicamento Etanercept (ENBREL), realizados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C. entre los años 2008 y 2017, de los cuales se clasificaron

183 correspondientes a Reacciones Adversas por el uso de Etanercept

(ENBREL) y 15 reportes como Problemas Relacionados al Medicamento. El análisis descriptivo de las variables definidas en la metodología se realizó sobre los 183 reportes correspondientes a Reacciones Adversas al Medicamento. A partir del año 2013 se observa un incremento importante en los reportes (14,75%), Así mismo se logra evidenciar una mayor prevalencia e impacto de las reacciones adversas al medicamento Etanercept (ENBREL) en la población femenina con 152 notificaciones (83%), frente a 31 notificaciones (17%) en la población masculina. Adicionalmente se evidencia una mayor prevalencia de reacciones adversas al medicamento en las edades comprendidas entre 51 y 60 años.  Dentro de los reportes identificados como PRM se logró establecer un caso en el cual se administraron dos medicamentos biológicos en el esquema de administración primero de infliximab e inmediatamente después etanercept (enbrel), generando una posible interacción fármaco – fármaco.  En la clasificación por Seriedad de las RAM se caracterizó el 93,99% de los reportes como No Serio – Moderado, el 5,46% de los reportes como No Serio – Leve y un único reporte como Serio – grave que corresponde a la muerte de una paciente de sexo femenino.

 En la clasificación por Causalidad de las RAM se caracterizó el 95,63% en la categoría de causalidad Probable y el 4,37% en la categoría de causalidad Posible.

 En la clasificación por Tipo de RAM se categorizó un predominio importante de las reacciones adversas tipo B con el 57,92% de los reportes. Así mismo

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se evidenció un 21,86% de reacciones adversas tipo F correspondientes a fallos terapéuticos. Así mismo, un 16,39% de reportes de reacciones adversas tipo A.

 El análisis de causalidad de los reportes de fallos terapéuticos se identificaron 32 en la categoría ¨no hay suficiente información para el análisis¨, correspondiente al 80% y 5 reportes correspondientes al 12,5% en la categoría ¨posiblemente asociado a un problema biofarmacéutico (calidad).

 En la clasificación por Reacción Adversa Esperada / Inesperada se categorizó el 78,14% como reacciones adversas esperadas y el 21,86% como reacciones adversas inesperadas.

 En la clasificación WHOART SUB, a partir de los 183 reportes se identificaron un total de 229 descriptores whoart sub, los cuales se ordenaron en orden ponderal de incidencia permitiendo evidenciar una clara preponderancia de reportes de reacciones adversas tipo Lack of Effect con un 10,48%.

 Teniendo en cuenta los resultados de los descriptores obtenidos en la investigación, resulta de crucial importancia generar una herramienta comunicativa dirigida a los pacientes con el fin de que identifiquen, prevengan, traten y reporten eventos adversos al uso de Etanercept

(ENBREL).

 Los resultados obtenidos en la investigación de las reacciones adversas y los problemas relacionados al medicamento Etanercept (ENBREL) reportados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C. en el periodo 2008-2017 serán sometidos a publicación mediante la presentación del artículo anexo, como punto de partida para futuras investigaciones.

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Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance, 2nd ed. Sudbury, MA: Jones & Bartlett, 2012:4-5.

70. World Health Organization (WHO). The Use of the WHO-UMC System for

Standardised Case Causality Assessment. Geneva: WHO, 2014.

71. H. T. Scott DL, Wolfe F, “Rheumatoid arthritis.,” Lancet, vol. 376, pp. 1094–1108,

2010

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Anexo 1. Herramienta comunicativa dirigida a pacientes con el fin de que

identifiquen, prevengan, traten y reporten eventos adversos al uso de Etanercept.

El cubo Yoshimoto es un poliedro inventado en 1971 por Naoki Yoshimoto. Está formado por ocho cubos interconectados y es capaz de doblarse, desdoblarse y duplicarse. Se puede transformar en dos dodecaedros rómbicos a través del proceso de estalación, y a partir de ellos en dos cubos...del mismo tamaño que el original.

Teniendo en cuenta que el objetivo de esta pieza es informar de una manera llamativa y amable para que el mensaje sea recibido correctamente por su alta importancia, hemos ideado esta forma de presentarlo.

En las ocho caras exponemos los aspectos más relevantes que debe saber el paciente. Indicando como proceder ante dudas o situaciones de incertidumbre con respecto al fármaco.

ETANERCEPT

¿Para qué sirve este medicamento?

Etanercept es un medicamento biológico para el tratamiento de varias enfermedades de tipo inflamatorio como diferentes tipos de artritis, artritis

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reumatoide, artritis idiopática juvenil (AIJ), artritis psoriásica, psoriasis y espondilitis anquilosante.

Las personas con estas enfermedades tienen concentraciones plasmáticas y sinoviales elevadas de la citocina pro-inflamatoria del sistema inmune denominada TNF-α, y Etanercept es un fármaco que inhibe y neutraliza a esta citocina, que bloqueando las cadenas inflamatorias de la enfermedad reumática. ¿Qué es un medicamento biológico?

Los medicamentos biológicos son aquellos que son obtenidos mediante la utilización de un organismo vivo. Se extrae, purifica y modifica mediante procesos tecnológicos avanzados de alto costo. Se diferencian de los medicamentos químicos, en que, al ser obtenidos de un organismo vivo, presentan estructuras y funciones más complejas. La producción de este tipo de medicamentos surgió en busca de cura a las enfermedades que no se conseguían detener con los fármacos tradicionales. En la actualidad se están obteniendo buenos resultados en el tratamiento de enfermedades crónico-degenerativas.

¿Cómo debo conservar etanercept?

Mantenga este medicamento en su envase, bien cerrado y fuera del alcance de los niños. Guárdelo en la nevera, preferentemente NO en la puerta. No lo congele. Para viajar, guárdelo en la nevera portátil con hielo y no lo exponga a la luz. ¿Cuándo y cómo debe administrarse etanercept?

Deben administrarle el medicamento según la indicación médica. Siguiendo el tratamiento de manera continuada hasta cuando le indique su médico tratante. La administración es SC (vía subcutánea). Verifique que antes de administrárselo se cumplan las siguientes instrucciones:

1. Que se saque el etanercept de la nevera 15 minutos antes de su administración.

2. El lavado de manos y desinfección de la piel con un algodón o gasa con alcohol.

3. Que se forme un pliegue cutáneo entre el índice y el pulgar, sin oprimir.

4. Que le inserten la aguja en un ángulo de 45º- 90º.

5. Que se empuje muy lentamente y regularmente el émbolo hasta que la jeringa

esté vacía.

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6. Que se retire la aguja de la piel, se ponga algodón sobre el área y se presione

durante 10 segundos, pero no se frote la zona de aplicación. Los lugares adecuados para inyectar el etanercept son:

a) Parte superior de los muslos

b) Abdomen (evitando la cintura y el ombligo)

c) Parte posterior de los brazos.

Permita que se use un área distinta para cada inyección. No permita que se lo inyecten donde tenga dolor, enrojecimiento o hinchazón.

¿Qué debe hacer si se le olvida una dosis de etanercept? Deben administre la dosis que olvidó tan pronto como lo recuerde y continúe con su pauta habitual a partir de esta última dosis administrada. No se administre una dosis doble para compensar la que se olvidó.

Alerta Si presentar alguna reacción después de la administración de etanercept como: Molestias en la zona de inyección (tales como dolor, hinchazón, picor, enrojecimiento y sangrado en el lugar de punción), cefalea, infecciones (tales como infecciones del tracto urinario, tracto respiratorio alto, bronquitis, infecciones vesicales e infecciones cutáneas), alteraciones del sistema gastrointestinal, reacciones alérgicas, picor y fiebre u otro malestar. Consulte a su médico.

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Anexo 2. Clasificación por Descriptores WHOART SUB de los reportes notificados al programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá D.C. por uso de Etanercept entre 2008-2017.

Descriptores

WHOART SUB

Número de Reportes Porcentaje

(%)

Descriptores

WHOART SUB

Número de Reportes Porcentaje

(%)

Falta de efecto

24

10,48

Disfagia

1

0,43

Cefalea

13

5,67

Disfonía

1

0,43

Prurito

12

5,24

Disnea

1

0,43

Infección vías urinarias

9

3,93

Dolor de espalda

1

0,43

Prurito agravado

8

3,49

Efecto inesperado Terapéutico

1

0,43

Rash pruritic

8

3,49

Encefalopatía

1

0,43

Eritema

7

3,05

Sangrado Endometrial

1

0,43

Droga inefectiva

6

2,62

Eritema en la zona de aplicación

1

0,43

Reacción zona de inyección

6

2,62

Erupción eritematosa

1

0,43

Herpes zoster

5

2,18

Erupción macular

1

0,43

Erupción cutánea

4

1,74

Exantema

1

0,43

Infección respiratoria alta

4

1,74

Faringitis

1

0,43

Caída Cabello

3

1,31

Habones

1

0,43

Dolor Torácico

3

1,31

Helicobacter Pylori

1

0,43

Enrojecimiento Piel

3

1,31

Hinchazón Zona de inyección

1

0,43

Fiebre

3

1,31

Hiperqueratosis

1

0,43

Prurito en la zona de aplicación

3

1,31

Hipersensibilidad

1

0,43

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Descriptores

WHOART SUB

Número de Reportes Porcentaje

(%)

Descriptores

WHOART SUB

Número de Reportes Porcentaje

(%)

Tuberculosis Reactiva

3

1,31

Hipertensión arterial

1

0,43

Alergia

2

0,87

Infarto de miocardio

1

0,43

Boca seca

2

0,87

Inflamación en la zona de inyección

1

0,43

Calor en la zona de aplicación

2

0,87

Irritación ocular

1

0,43

Celulitis

2

0,87

Neumonía

1

0,43

Cistitis

2

0,87

Parestesia

1

0,43

Conjuntivitis

2

0,87

Piernas doloridas

1

0,43

Dolor

2

0,87

Psoriasis

1

0,43

Dolor Abdomen

2

0,87

Queratitis

1

0,43

Dolor en la zona de inyección

2

0,87

Rash

1

0,43

Emesis

2

0,87

Reacción Penfigoide

1

0,43

Fotofobia

2

0,87

Rinorrea

1

0,43

Gastroenteritis

2

0,87

Sinusitis

1

0,43

Infección

2

0,87

Temblor

1

0,43

Malestar Epigástrico

2

0,87

Toxicodermia

1

0,43

Malestar general

2

0,87

transaminasas aumentadas

1

0,43

Mareo

2

0,87

Trastorno de la piel

1

0,43

Piel seca

2

0,87

Trastorno Vomito

1

0,43

Rash aggravated

2

0,87

Trastornos Pulmonares

1

0,43

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Descriptores

WHOART SUB

Número de Reportes Porcentaje

(%)

Descriptores

WHOART SUB

Número de Reportes Porcentaje

(%)

Respuesta terapéutica disminuida

2

0,87

Ulceración Mucosas

1

0,43

Sensación de Calor

2

0,87

Urticaria

1

0,43

Taquicardia

2

0,87

Uveítis

1

0,43

Ulceración Varicosa

2

0,87

Vértigo

1

0,43

Xeroderma

2

0,87

Vómitos

1

0,43

Absceso

1

0,43

TOTAL

229

100

Adinamia

1

0,43

Alopecia

1

0,43

Amigdalitis

1

0,43

Ampollas

1

0,43

Astenia

1

0,43

Bronconeumonía

1

0,43

Bronquitis

1

0,43

Bronquitis

1

0,43

Colapso pulmonar

1

0,43

Colelitiasis

1

0,43

Debilidad

1

0,43

Dental disorder nos

1

0,43

Dermografismo

1

0,43

Despigmentación cutánea

1

0,43

Diarrea

1

0,43

Dificultad para Respirar

1

0,43

Discinesia

1

0,43

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Anexo 3. Artículo de reacciones adversas y problemas relacionados al medicamento Etanercept reportados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C. en el periodo 2008-2017.

ESTUDIO DESCRIPTIVO DE REACCIONES ADVERSAS Y PROBLEMAS

RELACIONADOS AL MEDICAMENTO ETANERCEPT (ENBREL)

REPORTADOS EN BOGOTA D.C. DEL 2008 AL 2017.

DESCRIPTIVE STUDY OF ADVERSE AND PROBLEMS RELATED TO THE

MEDICAMENT ETANERCEPT (ENBREL) REPORTED IN BOGOTÁ D.C. FROM

2008 TO 2017.

Autores: Pérez Pedraza Irma Patricia, Tecnólogo en Regencia de Farmacia; Medina Alba María, Tecnólogo en Regencia de Farmacia; Sabogal Carmona Juan Sebastián, Químico Farmacéutico Magister en Toxicología. Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales, UDCA, Facultad de Ciencias. Química Farmacéutica, Avenida Boyacá No. 66 A – 61, Teléfono: 668 4700 Bogotá D.C., Colombia.

Correo electrónico: irperez@udca.edu.co; albmedina@udca.edu.co

RESUMEN

Introducción: La proteína de fusión dimérica Etanercept está indicada en el tratamiento de Artritis Reumatoide activa, Artritis Idiopática Juvenil, psoriasis, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante. Aunque esta terapia biológica ha demostrado ser muy eficaz en pacientes con Artritis Reumatoide, se han encontrado reportes sobre problemas de variabilidad en la respuesta biológica y eventos adversos, lo que conlleva a inefectividad terapéutica y reacciones adversas los pacientes.

Objetivo: Caracterizar las reacciones adversas y los problemas relacionados al medicamento Etanercept (Enbrel) reportados en Bogotá D.C. en el periodo 2008-

2017.

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Metodología: Investigación de tipo no experimental, exploratoria descriptiva retrospectiva de corte transversal, con variables independientes, haciendo uso de herramientas y bases de datos donde se analiza y se evalúan los criterios de exclusión e inclusión para el tratamiento de los datos.

Resultados: En el periodo comprendido del estudio entre los años 2008 – 2017 el programa distrital de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá recibió un total de 198 reportes donde se considera como medicamento sospechoso el Etanercept (Enbrel). De los 198 reportes, 15 reportes fueron identificados como problemas relacionados al medicamento y 183 reportes como reacciones adversas al medicamento.

Conclusión: A partir de los 183 reportes de reacciones adversas se identificaron un total de 229 descriptores whoart, los cuales permitieron evidenciar una clara preponderancia de reportes de reacciones adversas tipo falta de efecto terapéutico con un 10,48%. Así mismo, se evidencio un número importante de reportes de reacciones adversas tipo cefalea al igual que reacciones adversas que se desarrollan en el sitio de la inyección, las que involucran al sistema inmunológico e infecciones de las vías urinarias y del tracto respiratorio.

Palabras clave: Etanercept, Enbrel, Farmacovigilancia, Medicamentos Biológicos, Eventos Adversos, Reacciones Adversas, Problemas Relacionados con el Medicamento, Artritis Reumatoide.

SUMARY

Introduction: The dimeric fusion protein Etanercept is indicated in the treatment of active rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, psoriasis, psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis. Although this biological therapy has proven to be very effective in patients with rheumatoid arthritis, reports have been found on problems of variability in biological response and adverse events, which leads to therapeutic ineffectiveness and adverse reactions in patients.

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Objetivo: Characterize adverse reactions and problems related to the drug Etanercept (Enbrel) reported in Bogotá D.C. in the period 2008-2017. Metodología:

Non-experimental, cross-sectional, descriptive, exploratory descriptive research, with independent variables, using tools and databases where the exclusion and inclusion criteria for the treatment of the data are analyzed and evaluated.

Resultados: In the period covered by the study between the years 2008 - 2017, the district pharmacovigilance program of the health secretary of Bogotá received a total of 198 reports where Etanercept is considered a suspicious drug. Of the 198 reports, 15 reports were identified as problems related to the medication and 183 reports as adverse reactions to the medication.

Conclusión: From the 183 reports of adverse reactions, a total of 229 whoart descriptors were identified, which allowed to show a clear preponderance of reports of adverse reactions of a lack of therapeutic effect with 10.48%. Likewise, an important number of reports of headache type adverse reactions was evidenced as well as adverse reactions that develop at the site of the injection, those that involve the immune system and infections of the urinary tract and respiratory tract.

Palabras clave: Etanercept, Pharmacovigilance, Biological Drugs, Adverse Events, Adverse Reactions, Medication-Related Problems, Rheumatoid Arthritis. ____________________________________________________________

INTRODUCCIÓN

En los últimos años, la situación de los pacientes con Artritis Reumatoide ha cambiado de manera significativa, desde el panorama clínico de la enfermedad y desde la visión de la salud pública. Una razón fundamental para este cambio, ha sido la aparición de una serie de agentes biológicos inmunoselectivos efectivos pero altamente costosos, todos ellos producto de una síntesis molecular compleja que se han convertido en una de las principales alternativas terapéuticas que se

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utilizan actualmente como segunda línea de tratamiento. La aparición de los agentes biológicos en el tratamiento de la Artritis Reumatoide representa un verdadero desafío para el sistema de salud desde el punto de vista clínico en la farmacogenética que genera la variabilidad en la respuesta en cada paciente y económico en la asignación eficiente de los recursos para la atención de la Artritis Reumatoide (1,2).

Entre los agentes biológicos de mayor trascendencia en el tratamiento de la Artritis Reumatoide se encuentran los denominados bloqueadores del TNF-α, de los cuales la proteínas de fusión Etanercept fue pionera en el mercado con evidencias clínicas y estudios de extensión de su alta efectividad en pacientes con Artritis Reumatoide ya establecida y su eficacia a largo plazo para el control de los síntomas y de la progresión de la enfermedad. A pesar de la eficacia y seguridad documentada sobre la utilidad terapéutica del Etanercept, existen reportes de RAM que pueden empeorar la condición clínica del paciente con Artritis Reumatoide (3).

A pesar de la eficacia y seguridad documentada sobre la utilidad terapéutica del Etanercept, existen reportes de RAM que pueden empeorar la condición clínica del paciente con Artritis Reumatoide. En el año 2009 el INVIMA, ha emitido un comunicado dirigido a los médicos especialistas del área de reumatología y oncología, con el fin de que estos inicien la vigilancia activa de la aparición de enfermedades infecciosas en los pacientes que utilizan bloqueadores del Factor de Necrosis Tumoral entre los cuales se menciona el Etanercept y el reporte de cualquier reacción adversa a la entidad. Lo anterior surge a raíz de los comunicados emitidos por la FDA acerca del reporte de casos de enfermedades infecciosas asociadas al uso de estos medicamentos (4).

El presente artículo pretende describir y caracterizar todos los posibles eventos adversos relacionados con el Etanercept reportados al programa distrital de

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farmacovigilancia en Bogotá D.C. en el periodo 2008 – 2017 como fuente de

información para que los profesionales de la salud amplíen sus conocimientos al

momento de prescribir, administrar y vigilar al paciente, teniendo en cuenta el balance riesgo beneficio en el tratamiento de la Artritis Reumatoide con Etanercept.

METODOLOGÍA

Se realiza una investigación de tipo no experimental, exploratoria descriptiva retrospectiva de corte transversal, con variables independientes, haciendo uso de herramientas y bases de datos donde se analiza y se evalúan los criterios de exclusión e inclusión para el tratamiento de los datos.

La selección de la muestra se tomará de los reportes de eventos adversos y problemas relacionados con Etanercept obtenidos del programa de farmacovigilancia de la secretaria distrital de salud de Bogotá D.C. en el periodo

2008 – 2017, en el cual se obtuvo una serie de reportes que fueron diligenciados

en el FOREAM (Formato sospecha de eventos adversos a medicamentos) realizado por profesionales de la salud. Los descriptores de las reacciones adversas que se tuvieron en cuenta fueron: Rango de Edad, Año, Sexo, Tipo de Reporte, Tipo de RAM, Seriedad, Esperado / Inesperado, Causalidad, Whort Class, Whort Sub.

Los criterios de inclusión fueron todos los reportes de eventos adversos por etanercept en Bogotá 2008 al 2017.

Los criterios de exclusión fueron los reportes de Eventos Adversos de otros medicamentos diferentes a Etanercept (Enbrel), así como los reportes duplicados y aquellos que no son de la ciudad de Bogotá D.C.

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RESULTADOS Y DISCUSIÓN

En la investigación se identificó una población total de 198 reportes de pacientes que presentaron eventos adversos con el medicamento sospechoso Etanercept (Enbrel), el cual es prescrito para pacientes que presentan diagnóstico de artritis reumatoide, los cuales fueron reportados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C. entre los años 2008 y 2017, de los cuales se tomaron el total de las notificaciones para realizar el respectivo análisis. Del total de reportes se identificaron 183 correspondientes a Reacciones Adversas por el uso de Etanercept (Enbrel) y 15 reportes correspondientes a problemas relacionados con el medicamento, los cuales se describen en la siguiente sección correspondiente al análisis descriptivo por tipo de reporte. El análisis descriptivo se realizó de manera específica a las reacciones adversas al medicamento, por lo tanto, la evaluación de las variables se realizó sobre los 183 reportes correspondientes a reacciones adversas al medicamento. Esto en virtud a que los problemas relacionados al medicamento no son objeto de análisis de causalidad ni existen herramientas metodológicas para su descripción.

La evaluación de los reportes de farmacovigilancia para Etanercept (Enbrel) tuvo en cuenta las siguientes variables:

Tipo de Reporte.

Del total de 198 reportes se identificaron 183 correspondientes a reacciones adversas al medicamento Etanercept (Enbrel), correspondientes al 92,42%. Así mismo, se identificaron 15 reportes de problemas relacionados al medicamento (PRM) correspondientes al 7,58%., como se describe en el Gráfico No. 1.

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Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud.

Año.

En la Gráfica No. 2 se observa la clasificación por año de los reportes de reacciones adversas por el uso de Etanercept (Enbrel) notificados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C., en el periodo comprendido entre

2008 al 2017. Se incluyó un reporte del año 2018 que fue suministrado por la base

de datos en el momento de la consulta pero que no representa el total de reportes del año 2018. A partir del año 2013 se observa un incremento importante en los reportes (14,75%).

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Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud.

Sexo.

En la Gráfica No. 3 se observa la clasificación por sexo de los reportes de Reacciones Adversas por el uso de Etanercept (Enbrel) notificados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C., en el periodo comprendido entre

2008 al 2017., identificando un mayor impacto en la población femenina con 152

notificaciones (83%), frente a 31 notificaciones (17%) en la población masculina.

La mayor prevalencia de la enfermedad en la población femenina aún no tiene una explicación científica, aunque se ha relacionado con el factor hormonal (5).

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Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud.

Rango de Edad.

En la Gráfica No. 4 se observa la clasificación por rango de edades de los reportes de Reacciones Adversas por el uso de Etanercept (Enbrel) notificados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C., en el periodo comprendido entre 2008 al 2017., se evidencia la mayor prevalencia en las edades comprendidas entre 56 y 60 años con 31 reportes notificados correspondientes al 16,9% y en las edades comprendidas entre 51 y 55 años con 27 reportes correspondientes al 14,8%.

Acorde con datos epidemiológicos mundiales el pico de la Artritis Reumatoide esta entre los 50 y 75 años de edad y el 80% de los pacientes inician la enfermedad entre los 35 y 50 años de edad, por lo tanto es coherente que el mayor número de Reacciones Adversas al Medicamento se presenten en estas edades (6).

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Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud.

Seriedad de la RAM

En el Gráfico No. 5 se observa la clasificación por Seriedad de los 183 reportes de Reacciones Adversas por el uso de Etanercept (Enbrel) notificados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C., en el periodo comprendido entre

2008 al 2017., identificando 172 reportes como No Serio - Moderado

correspondientes al 93,99% del total de reportes, 10 reportes como No Serio – Leve correspondientes al 5,46% del total de reportes y 1 reporte como Serio grave correspondiente al 0,55% del total de casos.

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Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud.

Acorde con la caracterización por seriedad, los reportes de reacciones adversas No Serias - moderadas se caracterizan porque aunque los eventos o incidentes son de importancia clínica, no representan un peligro para la vida del paciente, sin embargo se deben tomar medidas preventivas como suspender el medicamento o utilizar medicación para detener la reacción adversa presentada.

Los reportes de reacciones adversas al medicamento categorizadas como No Serias – leves están relacionados con reacciones adversas de poca intensidad, las cuales no necesitan una intervención terapéutica y se puede continuar con el tratamiento (7).

En la investigación se identificó un único reporte clasificado como Serio – grave que hace alusión a aquellos reportes donde se presentó muerte del paciente y aquellos en los que la vida del paciente se ve comprometida generando o prolongando una hospitalización.

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En la investigación se logró identificar un único caso en el que se reportó la muerte de una paciente de sexo femenino de 57 años de edad que manifestó un cuadro de neumonía asociado temporalmente a la administración de etanercept (enbrel). La paciente había sido diagnosticada de cáncer de seno y artritis reumatoide. Debemos tener en cuenta que las reacciones adversas notificadas, reportadas y conocidas de etanercept se atribuyen esencialmente a su actividad como antagonista de la citocina TNF-α que afecta al sistema inmune favoreciendo la aparición de infecciones del tracto respiratorio, así mismo existen reportes relacionados a trastornos de la sangre y del sistema linfático como trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia entre otros.

Causalidad de la RAM.

En el Gráfico No. 6 se observa la clasificación por Causalidad de los 183 reportes de Reacciones Adversas por el uso de Etanercept (Enbrel) notificados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C., en el periodo comprendido entre

2008 al 2017., identificando 8 reportes (4,37%) en la categoría Posible y 175

reportes (95,63%) en la categoría Probable. Se puede evidenciar la gran prevalencia de la causalidad ¨Probable¨, situaciones en las que los eventos presentados son improbables de atribuir a la enfermedad o administración de otros fármacos y al retirar el fármaco se presenta una respuesta clínicamente razonable

(7).

Con una menor incidencia se encuentran las reacciones adversas en la categoría de causalidad posible, categorizadas así porque pueden ser explicadas por la enfermedad concomitante artritis reumatoide, adicional a que pueden ser causadas por la medicación adicional que tenga el paciente (7).

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Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud.

Tipo de RAM.

En el Gráfico No. 7 se observa la clasificación por Tipo de RAM de los 183 reportes de Reacciones Adversas por el uso de Etanercept (Enbrel) notificados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C., en el periodo comprendido entre 2008 al 2017. Se puede evidenciar un predominio importante de las reacciones adversas tipo B no relacionadas con la dosis con 106 reportes correspondientes al 57,92%. Así mismo se evidencia un importante número de reportes de reacciones adversas tipo F correspondientes a fallos terapéuticos con

40 reportes correspondientes al 21,86%. Este importante número de reportes de

fallo terapéutico exige la realización de un análisis de causalidad específico mediante el algoritmo de vacca, con el propósito identificar los factores que posiblemente pueden generar la ineficacia terapéutica del medicamento y generar estrategias apropiadas para el uso correcto del medicamento.

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Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud.

Otro hallazgo importante en el análisis de la clasificación por Tipo de RAM es la incidencia observada de reacciones adversas tipo A con 30 reportes correspondientes al

16,39%.

Este tipo de reacciones adversas están estrechamente relacionadas con la acción farmacológica del fármaco y se caracterizan por una exacerbación del efecto farmacológico. Análisis de Causalidad de los Fallos Terapéuticos.

En cada uno de los 40 reportes identificados como posible fallo terapéutico se realizó el análisis de causalidad empleando el Algoritmo de evaluación del fallo terapéutico propuesto por Vacca que permite determinar la categoría de la causalidad del fallo. Del total de reportes se identificaron 32 en la categoría ¨no hay suficiente información para el análisis¨, correspondiente al 80%. Luego se identificaron 5 reportes correspondientes al 12,5% en la categoría ¨posiblemente asociado a un problema biofarmacéutico (calidad) (Ver Gráfica No. 8).

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Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud. Estos resultados del análisis de causalidad de las reacciones adversas identificadas como fallos terapéuticos encuentran posible explicación en varios aspectos: inicialmente se pueden atribuir a los polimorfismos genéticos de la enfermedad artritis reumatoide, ya que estos pueden explicar la persistencia, el daño de la enfermedad, así como la efectividad y la toxicidad de los tratamientos en cada individuo particular; así mismo, se pueden asociar a fenómenos de inmunogenicidad que puede generar problemas en la efectividad del medicamento. Se ha logrado evidenciar que la efectividad de medicamentos biológicos como etanercept puede disminuir e incluso desaparecer cuando se generan anticuerpos frente al medicamento biológico que neutralizan su acción o aceleran su eliminación (8).

Reacción Adversa Esperada / Inesperada.

Continuando el análisis descriptivo, las reacciones adversas pueden ser categorizadas acorde a su carácter de ser esperadas o inesperadas. De esta

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manera se clasificaron los 183 reportes de Reacciones Adversas por el uso de Etanercept (Enbrel) notificados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C., en el periodo comprendido entre 2008 al 2017., logrando identificar

143 reportes de reacciones adversas esperadas correspondientes al 78,14% y 40

reportes de reacciones adversas inesperadas correspondientes al 21,86% (Ver Grafica No. 9).

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud.

Variables WHOART SUB.

Al realizar la clasificación por Whoart Sub de los 183 reportes de Reacciones Adversas por el uso de Etanercept (Enbrel) notificados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C., en el periodo comprendido entre 2008 al 2017., se logró evidenciar que a partir de los 183 reportes se identificaron un total de

229 descriptores whoart sub, los cuales se ordenaron en orden ponderal de

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incidencia y en la Tabla 1 se exponen los 19 descriptores con mayor cantidad de reportes.

Tabla No. 1. Reportes de Reacciones Adversas por el uso de Etanercept (Enbrel) notificados al programa distrital de Farmacovigilancia en Bogotá D.C., durante los años 2008 a 2017 clasificados por Whoart Sub.

WHOART_1SUB

CANTIDAD

PORCENTAJE (%)

Lack of effect

24

10,48

Cefalea

13

5,67

Prurito

12

5,24

Infección vías urinarias

9

3,93

Prurito agravado

8

3,49

Rash pruritic

8

3,49

Eritema

7

3,05

Droga inefectiva

6

2,62

Reacción zona de inyección

6

2,62

Herpes zoster

5

2,18

Erupción cutánea

4

1,74

Infección respiratoria alta

4

1,74

Caída Cabello

3

1,31

Dolor Torácico

3

1,31

Enrojecimiento Piel

3

1,31

Fiebre

3

1,31

Prurito en la zona de aplicación

3

1,31

Tuberculosis Reactiva

3

1,31

Alergia

2

0,87

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Acorde con estos resultados existe una clara preponderancia de reportes de reacciones adversas tipo Lack of Effect con un total de 24 casos correspondientes al 10,48%, hallazgo importante que se puede correlacionar con los resultados observados en el análisis de la variable tipo de RAM en el cual se identificó igualmente un importante número de reacciones adversas tipo F. En el segundo lugar de incidencia encontramos 13 reportes de reacciones adversas tipo cefalea, correspondientes al 5,67%. Luego identificamos la incidencia de reacciones adversas que se desarrollan en el sitio de la inyección como prurito, eritema, reacción en la zona de la inyección, erupción cutánea, enrojecimiento de la piel. Finalmente se evidenciaron reacciones adversas que involucran al sistema inmunológico como la aparición de infecciones de las vías urinarias e infecciones del tracto respiratorio, herpes zoster, tuberculosis.

Variables WHOART CLASS.

A partir de los 183 reportes de farmacovigilancia por Etanercept (Enbrel) notificados en Bogotá D.C., durante los años 2008 a 2017 se analizaron los 229 descriptores whoart identificados, los cuales se clasificaron de acuerdo a las categorías whoart class y se ordenaron en orden ponderal de incidencia. En la Tabla 2 se exponen los descriptores con su respectivo número de reportes. Los descriptores de mayor incidencia son: Alteraciones de la piel y anexos: 56 reportes (24,45%); Alteraciones generales: 56 reportes (24,45%); Alteraciones del sistema gastrointestinal: 23 reportes (10,04%); Alteraciones del sistema nervioso central y periférico: 21 reportes (9,17%); Alteraciones en el sitio de administración: 17 reportes (7,42%); Alteraciones del sistema respiratorio: 16 reportes (6,98%); Alteraciones del sistema hepato-biliar: 12 reportes (5,24%); Alteraciones del sistema urinario: 11 reportes (4,80%); Alteraciones de los mecanismos de resistencia: 5 reportes (2,18%); Alteraciones de la visión: 4

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reportes (1,74%); Alteraciones del ritmo y la frecuencia cardiacas: 2 reportes (0,87%); Alteraciones vasculares (extra-cardiacas): 2 reportes (0,87%); Alteraciones auditivas y vestibulares: 1 reporte (0,43%); Alteraciones cardiovasculares generales: 1 reporte (0,43%).

Tabla No. 2. Reportes de Reacciones Adversas por el uso de Etanercept (Enbrel) notificados al programa distrital de Farmacovigilancia en Bogotá D.C., durante los años 2008 a 2017 clasificados por Whoart Class.

WHOART_1CLAS

CANTIDAD

PORCENTAJE (%)

Alteraciones de la piel y anexos

56

24,45

Alteraciones Generales

56

24,45

Alteraciones del sistema gastrointestinal

23

10,04

Alteraciones del sistema nervioso central y periférico

21

9,17

Alteraciones en el sitio de administración

17

7,42

Alteraciones del sistema respiratorio

16

6,98

Alteraciones del sistema hepato-biliar

12

5,24

Alteraciones del sistema urinario

11

4,80

Alteraciones de los mecanismos de resistencia

5

2,18

Alteraciones de la visión

4

1,74

Alteraciones del ritmo y la frecuencia cardiacas

2

0,87

Alteraciones vasculares (extra cardiacas)

2

0,87

Alteraciones auditivas y vestibulares

1

0,43

Alteraciones cardiovasculares generales

1

0,43

Alteraciones mio-endo-pericardicas y valvulares

1

0,43

Alteraciones reproductivas de la mujer

1

0,43

Total

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CONCLUSIONES

 En la investigación se identificó una población total de 198 reportes de pacientes que presentaron eventos adversos con el medicamento Etanercept (Enbrel), realizados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C. entre los años 2008 y 2017, de los cuales se clasificaron 183 correspondientes a Reacciones Adversas por el uso de Etanercept (Enbrel) y 15 reportes como Problemas Relacionados al Medicamento. El análisis descriptivo de las variables definidas en la metodología se realizó sobre los

183 reportes correspondientes a Reacciones Adversas al Medicamento. A

partir del año 2013 se observa un incremento importante en los reportes (14,75%), Así mismo se logra evidenciar una mayor prevalencia e impacto de las reacciones adversas al medicamento Etanercept (Enbrel) en la población femenina con 152 notificaciones (83%), frente a 31 notificaciones (17%) en la población masculina. Adicionalmente se evidencia una mayor prevalencia de reacciones adversas al medicamento en las edades comprendidas entre 51 y 60 años.

 En la clasificación por Seriedad de las RAM se caracterizó el 93,99% de los reportes como No Serio – Moderado, el 5,46% de los reportes como No Serio – Leve y un único reporte como Serio – grave que corresponde a la muerte de una paciente de sexo femenino.

 En la clasificación por Causalidad de las RAM se caracterizó el 95,63% en la categoría de causalidad Probable y el 4,37% en la categoría de causalidad Posible.

 En la clasificación por Tipo de RAM se categorizó un predominio importante de las reacciones adversas tipo B con el 57,92% de los reportes. Así mismo se evidenció un 21,86% de reacciones adversas tipo F correspondientes a fallos terapéuticos. Así mismo, un 16,39% de reportes de reacciones adversas tipo A.

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 El análisis de causalidad de los reportes de fallos terapéuticos se identificaron 32 en la categoría ¨no hay suficiente información para el análisis¨, correspondiente al 80% y 5 reportes correspondientes al 12,5% en la categoría ¨posiblemente asociado a un problema biofarmacéutico (calidad).

 En la clasificación por Reacción Adversa Esperada / Inesperada se categorizó el 78,14% como reacciones adversas esperadas y el 21,86% como reacciones adversas inesperadas.

 En la clasificación WHOART SUB, a partir de los 183 reportes se identificaron un total de 229 descriptores whoart sub, los cuales se ordenaron en orden ponderal de incidencia permitiendo evidenciar una clara preponderancia de reportes de reacciones adversas tipo Lack of Effect con un 10,48%.

 Teniendo en cuenta los resultados de los descriptores obtenidos en la investigación, resulta de crucial importancia generar una herramienta comunicativa dirigida a los pacientes con el fin de que identifiquen, prevengan, traten y reporten eventos adversos al uso de Etanercept (Enbrel).

 Los resultados obtenidos en la investigación de las reacciones adversas y los problemas relacionados al medicamento Etanercept (Enbrel) reportados al programa distrital de farmacovigilancia en Bogotá D.C. en el periodo 2008-2017 serán sometidos a publicación mediante la presentación del artículo anexo, como punto de partida para futuras investigaciones.

DECLARACIONES DE INTERÉS: Ninguna.

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http://www.invima.gov.co/Invima/general/docs_popup/informacion_reumatologos.pdf.

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