ESTUDIO EXPLORATORIO DE REACCIONES ADVERSAS POR ESTATINAS

REPORTADOS AL PROGRAMA DISTRITAL DE FARMACOVIGILANCIA BOGOTÁ D.C.

2008-2016

PROYECTO TRABAJO DE GRADO

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES – U.D.C.A

VICERRECTORÍA DE INVESTIGACIONES

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

BOGOTÁ D.C 2017

ESTUDIO EXPLORATORIO DE REACCIONES ADVERSAS POR ESTATINAS

REPORTADOS AL PROGRAMA DISTRITAL DE FARMACOVIGILANCIA BOGOTÁ D.C.

2008-2016

Presentado por:

JIMÉNEZ ROJAS RAQUEL CONSTANZA

C.C. 1.024.549.295 Bogotá

HERRERA CASTILLO CRISTIAN IVAN

C.C. 1.130.615.159 Cali

Dirigido por:

SABOGAL CARMONA JUAN SEBASTIAN

Director de Proyecto de Grado

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES – U.D.C.A

VICERRECTORÍA DE INVESTIGACIONES

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

BOGOTÁ D.C. 2017

AGRADECIMIENTOS

Agradezco a Dios por haberme llenado de fortaleza en los momentos difíciles, a mis padres y familiar por todo su apoyo y comprensión incondicional brindado, a mis docentes y en especial al profesor Sabogal por compartir todos sus conocimientos y experiencias para hacerme un profesional y persona integral.

Y en especial a la vida por permitirme culminar este trabajo y mis estudios al lado de la persona que me llena de felicidad y amor a mi vida.

______________________________________ Cristian Ivan Herrera Castillo.

Agradezco infinitamente a Dios por ser mi guía en este camino y permitir culminar mis estudios, a mis padres y hermanos por brindarme siempre su apoyo, a mis docentes por compartir sus conocimientos ayudándome a formarme como profesional ética y moral, y finalmente gracias a la persona que estuvo siempre a mi lado durante la carrera profesional apoyándome y llenándome de alegría y amor.

_________________________________ Raquel Constanza Jiménez Rojas

TABLA DE CONTENIDO

LISTADO DE TABLAS ................................................................................................................................. 6 LISTADO DE GRÁFICOS ............................................................................................................................. 7 LISTADO DE FIGURAS ............................................................................................................................... 8 LISTADO DE ANEXOS ................................................................................................................................ 8

1.

INTRODUCCIÓN ................................................................................................................................ 9

2. OBJETIVOS .......................................................................................................................................... 11

2.1 OBJETIVO GENERAL ............................................................................................................. 11 2.2 OBJETIVOS ESPECIFICOS: .................................................................................................. 11

3. MARCO TEORICO ................................................................................................................................ 12

3.1 ABREVIATURAS ...................................................................................................................... 12 3.2 DEFINICIONES ......................................................................................................................... 12 3.3 DISLIPIDEMIA ........................................................................................................................... 13 3.4 HIPERCOLESTEROLEMIA .................................................................................................... 14 3.5 ESTATINAS ............................................................................................................................... 14 3.6 MECANISMO DE ACCIÓN. .................................................................................................... 17 3.7 FARMACOCINETICA............................................................................................................... 18 3.7.1 ABSORCIÓN ...................................................................................................................... 18 3.7.2 DISTRIBUCIÓN ................................................................................................................. 19 3.7.3 METABOLISMO................................................................................................................. 19 3.7.4 EXCRECIÓN ...................................................................................................................... 20 3.8 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS.............................................................................. 21 3.9 REACCIONES ADVERSAS DE LAS ESTATINAS ............................................................. 22 3.9.1 Efectos musculares: .......................................................................................................... 22 3.9.2 Síntomas sobre el sistema nervioso:.............................................................................. 23 3.10 FARMACOVIGILANCIA......................................................................................................... 24 3.10.1 REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS (RAM) ........................................ 25

3.10.2 PROBLEMAS RELACIONADOS CON EL MEDICAMENTO ................................... 28

3.10.3 FALLO TERAPEUTICO ..................................................................................................... 29

4. MATERIALES Y METODOS ................................................................................................................... 30

4.1 TIPO DE ESTUDIO .................................................................................................................. 30 4.2 DISEÑO DE INVESTIGACIÓN ............................................................................................... 30

4.3 SELECCIÓN DE LA MUESTRA ............................................................................................. 30 4.4 SELECCIÓN DE VARIABLES ................................................................................................ 30 4.5 CRITERIOS DE INCLUSION .................................................................................................. 31 4.6 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ................................................................................................. 31 4.7 PRESENTACIÓN DE RESULTADOS ................................................................................... 31

5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ................................................................................................................ 32

5.1 Año .............................................................................................................................................. 32 5.2 Edad ............................................................................................................................................ 33 5.3 Sexo ............................................................................................................................................ 33 5.4 Número de reportes por fármaco ........................................................................................... 34

5.5 Clasificación por la Terminología de Reacciones Adversas de la Organización

Mundial de la Salud (WHOART) ................................................................................................... 35 5.5.1 alteraciones generales ...................................................................................................... 36 5.5.2 alteraciones del sistema gastrointestinal ........................................................................... 38 5.5.3 Sub Clasificación del sistema nervioso central y periférico ............................................ 39 5.5.4 Alteraciones del sistema musculo-esquelético ................................................................. 40 5.6 Tipo de RAM .............................................................................................................................. 41 5.7 PRM presentados ..................................................................................................................... 42 5.8 Gravedad.................................................................................................................................... 43 5.9 Causalidad ................................................................................................................................. 44 5.10 Categorías de Causalidad del Fallo Terapéutico .............................................................. 44

6. CONCLUSIONES .................................................................................................................................. 48

7. RECOMENDACIONES .......................................................................................................................... 49

8. ANEXOS .............................................................................................................................................. 50

9. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS .......................................................................................................... 69

LISTADO DE TABLAS

Tabla 1. Clasificación de las Estatinas por Potencia .............................................................15 Tabla 2 Valores del colesterol ...............................................................................................17 Tabla 3 Farmacocinética de las estatinas .............................................................................20 Tabla 4 Dosis de las estatinas y reducción del colesterol Cldl y cHDL ..................................24 Tabla 5 Variables de las reacciones adversas ......................................................................31 Tabla 6 Clasificación por terminología de reacciones adversas de la Organización Mundial de la Salud (WHOART) .........................................................................................................36 Tabla 7 Sub Clasificación Whoart Alteraciones Generales ...................................................38 Tabla 8 Sub clasificación Whoart alteraciones del sistema gastrointestinal ..........................38 Tabla 9 Sub Clasificación Whoart Alteraciones del sistema nervioso ....................................39 Tabla 10 3Sub Clasificación Whoart Alteraciones del sistema musculo-esquelético .............40

LISTADO DE GRÁFICOS

Grafica 1 Número de reportes de reacciones adversas con estatinas en Bogotá D.C. por año. ........................................................................................................................................................ 32 Grafica 2 Número de reportes de reacciones adversas con estatinas en Bogotá D.C. por rango de edad. ..................................................................................................................................... 33 Grafica 3 Número de reportes de reacciones adversas con estatinas en Bogotá D.C. por Sexo....................................................................................................................................................... 34 Grafica 4 Número de reportes de reacciones adversas con estatinas en Bogotá D.C. por Fármaco. ............................................................................................................................................... 35 Grafica 5 Porcentaje de la Clasificación por terminología de reacciones adversas estatinas en Bogotá D.C. según la Organización mundial de la salud (WHOART) ................................... 37 Grafica 6 Clasificación de Tipo de RAM con estatinas en Bogotá D.C ...................................... 41 Grafica 7 Clasificación de Problemas Relacionados con el Medicamento (PRM) presentados con estatinas en Bogotá D.C ...................................................................................... 43 Grafica 8 Porcentaje de Gravedad con estatinas en Bogotá D.C ............................................... 43 Grafica 9 Causalidad de RAM presentados con estatinas en Bogotá D.C ................................ 44 Grafica 10 Porcentaje de causalidad Fallo Terapéutico con estatinas en Bogotá D.C ............ 45

LISTADO DE FIGURAS

Figura 1 Mecanismo de acción de las estatinas ............................................................................. 18 Figura 2 Estatinas disponibles en Colombia ................................................................................... 21 Figura 3 Algoritmo de causalidad de la FDA ................................................................................... 28

LISTADO DE ANEXOS

Anexo 1Sub Clasificación Whoart .........................................................................................50 Anexo 2 Pieza comunicativa .................................................................................................53 Anexo 3 Artículo ...................................................................................................................54

1. INTRODUCCIÓN

En la actualidad en Colombia las enfermedades cardiovasculares son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en adultos mayores de 45 años, presentándose un aumento de la prevalencia en un 3,4% por año (S.A Colombiana, 2015)

.

Para disminuir algunas de las enfermedades cardiovasculares se utilizan medicamentos como las estatinas en las cuales se encuentran la (atorvastatina, lovastatina, fluvastatin, pravastatina, simvastatina, y rosuvastatina) (Katzung, Masters, & Trevor, 2010) estos son algunos de los medicamentos más utilizados debido a la acción que ejercen disminuyendo el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares (Osakidetza, 2015); estas estatinas son conocidas como los inhibidores de la acción hepatica HMG-CoA reductasa (3-hidroxi- 3-metilglutaril-coenzima A), ejercen su función disminuyendo los niveles de colesterol plasmático una sustancia adiposa que se puede pegar a las arterias formando una placa e impidiendo el paso de la sangre que el corazón necesita (Dulbecco F. , 2008), y por ende este grupo de medicamentos es muy utilizado para tratar enfermedades tales como la dislipidemia o hipercolesterolemia. (Echeverri D, 2005).

El grupo farmacológico de las estatinas es muy empleado en países desarrollados debido a su eficacia y su coste beneficio que tienen, estas son muy utilizadas para aquellos pacientes que tienden a sufrir enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares observándose una reducción del 85% del colesterol (Turpín F, 2008), este grupo es considerado como el tratamiento de primera línea para la disminución del LDL que es el colesterol asociado a las lipoproteínas de baja densidad considerado como el colesterol malo (Cachofeiro, 2008) Estos medicamentos tienen un beneficio indudable, pero el uso extensivo de las estatinas ha llevado al aumento de algunos efectos no deseados que estan fuertemente contrarrestados por los beneficios, personas que las consumen deben conocer los efectos adversos que pueden llegar a tener, la FDA advierte sobre el riesgo de las estatinas, donde se han presentado informes de perdida de memoria, daño hepatico poco frecuente, posibilidad de daño muscular e incluso riesgo para la diabetes. (Food and Drugs, 2012).

Diversas reacciones adversas a los medicamentos se deben a un efecto terapéutico que pueden ser predecibles o en ocasiones inevitables, estas reacciones adversas se pueden generar por varios factores como dosis inapropiadas, si la persona es muy sensible o alérgica al medicamento, errores de dispensación, o si el medicamento es consumido por un tiempo muy prolongado, (B, 2015), las reacciones adversas a los medicamentos o problemas relacionados disminuyen la calidad de vida de los pacientes que consumen algún medicamento para mejorar su bienestar; las reacciones adversas que se conocen en la fase de pre-comercialización son incompletas con respecto a las posibles reacciones que se puedan llegar a presentar. (Kurokawa, Czarnecki, Darmansjah, Irunde, Lombardo, & Wiholm, 2001) .Por ello el deber ser del Químico farmacéutico es trabajar en pro de mejorar el estado de salud de los pacientes medicados, es así, que con el fin de generar acciones correctivas y preventivas, se realiza la detección de reacciones adversas y problemas relacionados al uso de las estatinas en Bogotá en el periodo de tiempo que comprende del año 2008 al 2016, para ello se tendrá en cuenta la base de datos

reportados en el programa distrital de farmacovigilancia de Bogotá del año 2008 hasta

la primera semana de Diciembre del 2016 por la Secretaria Distrital de Salud.

2. OBJETIVOS

2.1 OBJETIVO GENERAL

Describir las reacciones adversas por estatinas reportados al programa distrital de farmacovigilancia Bogotá D.C. 2008-2016

2.2 OBJETIVOS ESPECIFICOS:

 Analizar los reportes de farmacovigilancia, incluidos la seriedad y la causalidad de los casos relacionados con estatinas reportados al programa distrital de farmacovigilancia de Bogotá D.C. durante el año 2008 a 2016.  Describir las variables de persona, tiempo, lugar y las propias de los eventos reportados.

 Proponer una pieza comunicativa dirigida a los pacientes y a los profesionales de la salud que permita conocer, identificar, prevenir, tratar y reportar las reacciones adversas relacionadas con el uso de estatinas.

 Proponer un artículo científico con los resultados de la investigación para ser sometido a publicación.

3. MARCO TEORICO

3.1 ABREVIATURAS

ECV: Enfermedad cardiovascular ACV: Accidente cerebro vascular LDL-C: Lipoproteína de baja densidad HDL-C: lipoproteína de alta densidad PRM: Problema Relacionado con el Medicamento RAM: Reacción adversa al medicamento FT: Fallo Terapéutico

3.2 DEFINICIONES

Artropatía periférica: estrechamiento de los vasos sanguíneos que llevan sangre a las piernas y a los pies.

Cardiopatía coronaria: Es un estrechamiento de los pequeños vasos sanguíneos que suministran sangre y oxígeno al corazón.

Angina: es un dolor o molestia en el pecho que se siente cuando no hay suficiente irrigación sanguínea al músculo cardiaco.

Miopia: Denominación genérica de las enfermedades del sistema muscular. Ateroma: Lesión de la capa interna de las arterias que se caracteriza por el depósito de grasa en forma de manchas amarillentas.

Xantelasma: Conjunto de manchas que aparecen en el ángulo interno del ojo, en el párpado superior, causado por depósitos intradérmicos de colesterol. Xantomas: Es un depósito de grasa en la piel que se manifiesta como una

inflamación o protuberancia generalmente plana, suave al tacto, de color amarillo y con

bordes claramente definidos.

Neuropatía periférica: afección que se desarrolla como resultado de un daño en el sistema nervioso periférico.

Prurito: Es un hormigueo o irritación de la piel que provoca el deseo de rascarse en la zona. El prurito o picazón puede ocurrir en todo el cuerpo o solamente en un lugar. Colesterolemia: Concentración sanguínea de colesterol Trigliceridemia: Presencia de triglicéridos en la sangre.

Trombosis venosa profunda: es un coágulo sanguíneo que se forma en una vena profunda en el cuerpo.

Morbilidad: cantidad de personas que se enferman en un sitio y tiempo determinados en relación con el total de la población Mortalidad: Cantidad de personas que mueren en un lugar y en un período de tiempo determinados en relación con el total de la población. Prevalencia: Es la proporción de individuos de una población que presentan el evento en un momento, o periodo de tiempo, determinado.

ALTERACIONES DE LOS LIPIDOS EN LA SANGRE

La OMS establece las enfermedades cardiovasculares (ECV) como un grupo de desórdenes del corazón y de los vasos sanguíneos que se genera por la obstrucción del paso de sangre al corazón o al cerebro en el caso que se trate de un accidente cerebro vascular (ACV); dentro de las ECV se encuentran: la cardiopatia coronaria, las enfermedades cerebrovasculares, las arteriopatías periféricas, las trombosis venosas profundas y embolias pulmonares, dentro de las causas la más frecuente que ocurra alguna de estas enfermedades es la formación de depósitos de grasa en las arterias adhiriéndose a ellas e impidiendo el paso de la sangre (Organización Mundial de la Salud, 2015), otros factores los cuales son los responsables de ocasionar algún tipo de ECV son los malos hábitos alimenticios, el sedentarismo, estrés, depresión, ansiedad, dislipidemia, hipertensión, diabetes, angina, obesidad, consumo de alcohol y cigarrillo (Manzur, 2005), se estima que en el año 2012 fallecieron 17,5 millones de personas por padecer algún tipo de ECV, lo cual representa el 31% de muertes en todo el mundo. En nuestro país estas enfermedades ocupan el primer lugar siendo la causa principal de morbilidad y mortalidad en mayores de 45 años presentándose durante las últimas tres décadas un aumento en la prevalencia de un 3.4% por año (S.A Colombiana, 2015). Para las personas que padecen alguna ECV o tienen alto riesgo vascular es fundamental la detección temprana por medio de servicios de orientación o por la administración de fármacos (Organización Mundial de la Salud, 2015).

3.3 DISLIPIDEMIA

El aumento de los lípidos en sangre o dislipidemias, sobre todo del colesterol (hipercolesterolemia) y los triglicéridos (hipertriglicerolemia), es un factor de riesgo de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares. Se clasifican en primarias o genéticas y

secundarias. Se diagnostican con la determinación de la colesterolemia, trigliceridemia o ambas, además de las lipoproteínas séricas, como las lipoproteínas de alta densidad o HDL, y de baja densidad o LDL (Soca, Dislipidemias, 2009).

Para determinar las dislipidemias se utiliza un pérfil lipídico el cual es una valoración cuyo resultado determina la existencia o no de dislipidemia y de su severidad, que unido al enfoque clínico, permite la aproximación diagnóstica respecto a una dislipidemia primaria, secundaria o primaria con componente secundario adicional. (Echeverry & Melgarejo,

2016)

Las dislipidemias aumentan el riesgo de aterosclerosis porque favorecen el depósito de lípidos en las paredes arteriales, con la aparición de placas de ateromas, y en los párpados (xantelasma) y en la piel con la formación de xantomas. (Soca, El síndrome metabólico: un alto riesgo para individuos, 2009)

3.4 HIPERCOLESTEROLEMIA

Es la elevación de los niveles plasmáticos de colesterol ligado a las proteínas de baja densidad LDL, su importancia varía en la asociación de factores de riesgo que tiene con las enfermedades cardiovasculares (F, 2010). Las dislipidemias pueden clasificarse como primarias o secundarias. Las primarias se pueden producir a una serie de factores como hábitos alimenticios y factores genéticos, mientras la secundaria se debe a diversas patologías como: la diabetes mellitus, tabaco, consumo de alcohol, insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, hepatopatías y la administración de fármacos. (Parada, 2013) 3.5

ESTATINAS

A finales de los 70 Alberts y Cols aislaron de los hongos Aspergillus terreus y Penicillium citrinum las primeras estatinas lovastatina y mevestatina, siendo la lovastatina la primera aprobada para uso humano (Huacuja F, 2006), actualmente en el mercado existen siete estatinas de las que se encuentran: lovastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina, de las cuales se clasifican por potencia como se observa en la Tabla 1 o de acuerdo a su origen natural o sintético (Chegwin-Angarita C, 2012), considerándose las estatinas de origen natural las más potentes al momento de disminuir los valores del colesterol plasmático  Origen Natural: Simvastatina, Lovastatina, Pravastatina  Origen Sintetico: Fluvastatina, Atorvastatina, Rosuvastatina y Pitavastatina

Tabla 1. Clasificación de las Estatinas por Potencia

ALTA POTENCIA

POTENCIA

INTERMEDIA

POTENCIA BAJA

Reducción de CLDL ≥ 50% Reducción de CLDL 30-

50%

Reducción de CLDL ≤

30%

Atorvastatina 80mg Lovastatina 40mg Pravastatina 10-20mg Rosuvastatina 20-40mg Pravastatina 40 mg Simvastatina 10mg

Simvastatina 20-40mg Lovastatina 20mg

Fluvastatina 40-80mg Fluvastatina 20-40mg

Atorvastatina 10mg Pitavastatina 1mg

Rosuvastatina 10mg

Pitavastatina 2-4mg

Tomado de (Bertomeu, 2014) Las estatinas son el tratamiento de elección de la hipercolesterolemia debido a su eficacia y seguridad probada, pero también tiene un papel importante en la prevención primaria y secundaria de las ECV siendo los fármacos que más reducen el colesterol LDL (Jover, 2008), principalmente son empleadas como hipolipemiantes, después de varios estudios clínicos se comprobó que tienen otros efectos beneficiosos que ayudan a la prevención, reducción de complicaciones cardiovasculares y ayudan a una mejor recuperación de distintas formas clínicas de las ECV, este grupo de medicamentos tienen un buen efecto antiinflamatorio a nivel endotelial ocasionando modificaciones en el proceso aterogénico permitiendo que su uso se extienda más allá del tratamiento de las dislipidemias. (Catellanos & Paez, 2013) Diversos ensayos clínicos demuestran que la utilización de las estatinas reduce la tasa de complicaciones coronarias aproximadamente en un

30%,

las complicaciones cerebrovasculares en un 20%, la mortalidad coronaria en un 20%, y la mortalidad por cualquier causa en un 10%, la reducción del colesterol disminuye la tasa de complicaciones cardiovasculares (Mostaza, Lahoz, García, Ruiz, Gonzales, & Laguna, 2011), Este Colesterol se considera una sustancia adiposa que hace parte de las membranas celulares, y se produce en su mayor parte en el hígado (Dulbecco F. , 2008), además es el precursor de otros componentes tales como las sales biliares, hormonas sexuales y las hormonas corticoides por ello el colesterol no es dañino ya que participa en procesos fundamentales del ser humano (Chafeiro, 2009); El colesterol es transportado por el cuerpo por las proteínas, cuando estos dos se combinan se denominan lipoproteínas, dentro de estas se encuentran la LDL-C y la HDL-C. (British Heart Foundation, 2004)

Existen tres tipos de colesterol como La LDL-C considerado como el colesterol de lipoproteína de baja densidad, considerado también como colesterol malo, se encarga de transportar el colesterol desde el hígado a las células que lo necesitan (British Heart Foundation, 2004), esta lipoproteína hace que el colesterol se pegue a las paredes de las arterias. Otro tipo es el HDL-C es el colesterol de lipoproteína de alta densidad considerado como colesterol bueno puesto que ayuda a retirar el colesterol de las arterias llevándolo al hígado para su correcta eliminación, (Comprender y controlar el nivel alto de colesterol, 2014).

Y por último están los triglicéridos son otro tipo de sustancia grasa en la sangre. Como el colesterol LDL (el tipo malo), estos triglicéridos son considerados perjudiciales. Se encuentran en alimentos tales como productos lácteos, carne y aceites de cocina. También se pueden producir en el cuerpo, ya sea por las reservas de grasa del cuerpo o en el hígado (British Heart Foundation, 2004). Estos triglicéridos también pueden obstruir arterias y se pueden aumentar debido a diversos factores como: el sobrepeso, la obesidad, no realizar actividad física, fumar, consumir demasiado alcohol, comer demasiados carbohidratos o padecer diabetes. Los antecedentes familiares de altos niveles de triglicéridos también pueden a aumentar los niveles. (Comprender y controlar el nivel alto de colesterol, 2014).

En la Tabla 2 se pueden evidenciar los valores normales del colesterol.

Tabla 2 Valores normales del colesterol y los trigliceridos

Tomado de (S.A Colombiana, 2015) Una gran cantidad de colesterol suele unirse a sustancias de la sangre ocasionando la acumulación de ateromas que son transportados por medio de la sangre al corazón, estos ateromas causan la destrucción de las arterias denominándose esta enfermedad como una ateroesclerosis lo cual genera que las arterias se vuelvan más ásperas y estrecha las aberturas, a medida que esta enfermedad avanza las arterias se vuelven más rígidas y gruesas dificultando el flujo de la sangre, algunas células de la sangre como las plaquetas se adhieren a las zonas ásperas de la superficie de las paredes de las arterias acumulándose y formando los denominados coágulos de sangre, estos coágulos pueden liberarse y llegar al corazón ocasionando un infarto, o ir al cerebro y ocasionar un accidente cerebrovascular, o incluso generar otras afecciones. (Comprender y controlar el nivel alto de colesterol, 2014)

3.6 MECANISMO DE ACCIÓN.

Las estatinas actúan inhibiendo la producción del colesterol porque inhiben la HMG-CoA reductasa, enzima clave en la síntesis de colesterol, la HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa) reductasa es la enzima que regula la velocidad de síntesis de colesterol en el hígado y en otros tejidos. Su estructura es un tetrámero; los cuatro monómeros que la componen son idénticos, y todos contribuyen al sitio activo de la enzima. El colesterol, y otros productos intermediarios, llamados isoprenoides, ejercen un

TIPO DE LÍPIDO

NIVEL SÉRICO (mg/dl)

CLASIFICACIÓN

< 200 Optimo

200-239

Limítrofe alto > 240 Alto < 100 Optimo

100-129

Limítrofe bajo

130-139

Limítrofe alto

160-189

Alto > 190 Muy Alto < 40 Bajo > 60 Optimo < 150 Normal

150-199

Levemente elevados

200-499

Elevados > 500 Muy elevados Colesterol Total Colesterol LDL Colesterol HDL Triglicéridos

retrocontrol negativo sobre la expresión del gen que codifica la producción de reductasa. (Brown & Goldstein, 1980) Figura 1 Mecanismo de acción de las estatinas

Tomado de (Arguedas, 2002) Debido al parecido entre las estatinas y el HMG-CoA provoca una inhibición de forma competitiva, parcial y reversible en la enzima lo cual origina la disminución del colesterol intrahepatico, al ser interumpida la transformacion del HMG-CoA a mevalonato, que es el precursor de los esteroles celulares, como el colesterol, y tambien de los lipidos isoprenoides. (Lamas & Hernandez, 1998).

3.7 FARMACOCINETICA

Aunque todas las estatinas comparten un mecanismo de acción similar su diferencia está en su estructura química que regula la solubilidad en agua, influyendo en su absorción, distribución, metabolismo y excreción. (Schachter, 2004)

3.7.1 ABSORCIÓN

Todas las estatinas se absorben rápido tras su administración alcanzando las concentraciones máximas plasmáticas [T max] a las 4 horas (Schachter, 2004). Las estatinas son administradas como la forma activa que es la β-hidroxiácida, sin embargo las estatinas como la lovastatina o la simvastatina son profarmacos que cuentan con una

lactona en su estructura química así como se puede observar en la Figura 2 de las estatinas disponibles en Colombia, siendo hidrolizados a la forma β -hidroxiciacidos para tener actividad farmacológica. (Tamargo & Perez, 2009) Los alimentos tras la administración de Lovastatina aumentan la absorción en un 50%, en comparación con el estado en ayunas, en cambio los medicamentos como la Pravastina y Fluvastatina disminuye la biodisponibilidad en un 35%. (Andrés, Lucena, & Juana, 2004) Un estudio realizado por Radulovic y cols demostraron la disminución de la absorción de la atorvastatina con comidas medio grasas realizado en individuos sanos, los participantes recibieron una sola dosis de atorvastatina de 80mg antes del desayuno y después del desayuno, el cual se concluyó que después de las comidas la concentración máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (AUC) bajaban un 47,9% y un 12,7% respectivamente; mientras que para el medicamentos simvastatina los alimentos no influyen en su farmacocinética. (Andrés, Lucena, & Juana, 2004) Las estatinas se administran por via oral y sufren un importante efecto de primer paso en la pared gastrointestinal y el hígado reduciendo la biodisponibilidad (< 5%) en la simvastatina y Lovastatina, mientras la biodisponibilidad de las demás estatinas es superior variando desde el 14% de la atorvastatina al 51% de la pivastatina. (Bertomeu,

2014)

3.7.2 DISTRIBUCIÓN

La simvastatina y la lovastatina al ser profarmacos y contar con una lactona en su estructura química las hace muy lipófilas favoreciendo su paso a la barrera hematoencefalica. La unión de las estatinas liposolubles a proteinas plasmaticas es elevada en más de un 95%, y es menor la de las más hidrofilas pravastatina y rosuvastatina en un 55%. La atorvastatina y la pravastatina utilizan el transportador de aniones organicos tipo 2 (OATP2), mientras que las lactonas de lovastatina y simvastatina penetran por difusión simple. (Prieto, 2011)

3.7.3 METABOLISMO

Todas las estatinas son metabolizadas por el citocromo P450 (CYP450) y las enzimas (CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2) presentes en el hígado y en el intestino. La pravastatina tiene múltiples pasos metabólicos, por lo tanto decrece la posibilidad de cualquier interacción del medicamento con la enzima CYP-2C9. La fluvastatina es predominantemente metabolizada por el citocromo CYP-2C9 y también por CYP-3A4 y CYP-2C8, y el uso de inhibidores CYP-2C9 es raro. La atorvastatina es metabolizada en

parte por CYP-C3A4, pero si el citocromo está inhibido, podrá ser eliminado por la vía de otros pasos metabólicos con la disminución en la velocidad de degradación. La simvastatina y la lovastatina son exclusivamente dependientes de CYP 3A4. Los metabolitos activos de la atorvastatina extienden su efecto sobre la HMGCoA reductasa resultando en tiempos de vida media de 20-30h (Nieto, Chegwin, Atehortua, & Sepulveda,

2013).

3.7.4 EXCRECIÓN

Todos los metabolitos de las estatinas a excepción de la pravastatina se eliminan por vía biliar en las heces después de su metabolismo por el hígado en un (75-80%) y en menor proporción (5-20%) por vía renal como en el caso de la pravastatina y la rosuvastatina que se eliminan tanto en el riñón como en el hígado y sus propiedades farmacocinéticas no se alteran en los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. (Parada, 2013) En la Tabla 3 se describe el resumen de la farmacocinética de las estatinas Tabla 3 Farmacocinética de las estatinas

Tomado de (Bertomeu, 2014)

LOVASTATINA PRAVASTATINA

FLUVASTATINA

SIMVASTATINA

ATORVASTATINA ROSUVASTATINA PITAVASTATINA

Biodisponibilidad < 5

17

6

< 5

12

20

> 30 Metabolitos Activos SI NO NO SI SI NO NO Unión a proteínas (%) > 95

50

98

95

≥ 90

89

96

Vida media (H)

2

1-2

4,7

1-2

14

19

11-18

Principal vía de excreción Fecal Fecal Fecal Fecal Fecal Fecal Fecal Excreción renal

(%)

10

10

< 6

13

2

10

2

Metabolización hepática

CYP4503A4

Sulfatación

CYP4502C9

CYP4503A4

CYP4503A4

CYP4502C9 y 2C19

CYP2C9;

CYP2C8

Solubilidad Lipófila Hidrófila Lipófila Lipófila Lipófila Hidrófila Lipófila

CARACTERISTICAS DE LAS ESTATINAS

Figura 2 Estatinas disponibles en Colombia Tomado de (Merck, 2017)

3.8 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Recientemente se ha descrito las interacción potencialmente peligrosas por el uso concomitante de un inhibidor del 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA), como las estatinas y fibratos como el gemfibrozilo, en la actualidad la terapia combinada de estos dos grupos de medicamentos incrementa el riesgo de miopatía en un 0,12%. Al plantearse la necesidad de usar asociaciones de estatina y fibratos para tratar las hiperlipemias mixtas, parece ser que la asociación de fluvastatina y gemfibrozilo es efectiva para reducir las cifras de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia de forma más intensa que si se usa sólo la fluvastatina. (Alvarez, Lopez, Galdón, Garcia, & Naharro, 2003). Otros medicamentos interaccionan con las estatinas perdiendo efecto unas veces y potenciando sus reacciones adversas en otras ocasiones. Los medicamentos

bloqueadores de calcio como amlodipina, diacepam y verapamilo inhiben la metabolización de la simvastatina e incrementan considerablemente sus concentraciones plasmáticas aumentando la incidencia de padecer miopía y rabdomiólisis. Los anticoagulantes cumarinicos como la warfarina compiten con las estatinas por su metabolización por ello pueden incrementar el riesgo de padecer hemorragia en un 30 a 100%. (Ramón, 2013) Otros medicamentos como antimicóticos imidazólicos como (Itraconazol, voriconazol y posaconazol) y ciclosporinas incrementa los niveles plasmáticos de las estatinas, con el consecuente aumento del riesgo de miopatías. (Spalvieri, 2015).

3.9 REACCIONES ADVERSAS DE LAS ESTATINAS

Como grupo, las estatinas son por lo general bien toleradas, excepto por algunos eventos adversos que, aunque no son de alta frecuencia, en algunos casos sí pueden llegar a ser muy graves.

3.9.1 Efectos musculares:

La miopatía es el efecto indeseado más frecuente. Las incidencias de sus d iferentes formas son:

• Mialgia: 190 casos por 100.000 pacientes y año

• Miopatía: 5 casos por 100.000 pacientes y año

• Rabdomiólisis: 1,6 casos por 100.000 pacientes y año.

El riesgo de miopatía tiene relación con la dosis, y es especialmente elevado cuando el paciente toma a la vez otros fármacos que puedan inhibir la metabolización de la estatina (Ramón, 2013) La aparición de rabdomiolisis es una condición considerada rara, pero puede tener una repercusión negativa tan notable que merece una atención particular. La rabdomiolisis es un síndrome que puede ocurrir por diversas causas: tóxicas, metabólicas, inflamatorias, infecciosas, traumáticas o inducida por drogas. Es una destrucción del tejido muscular que puede llegar a ser severa, y se acompaña de mioglubulinemia y mioglobulinuria. La mioglobina causa un cambio del color en el suero y

la orina, pudiendo ocasionar fallo renal y muerte. El fallo renal se produce por efecto tóxico de la mioglobina sobre la célula epitelial del túbulo renal o porque promueve depósitos intratubulares, produciendo hipovolemia y acidosis. Por otro lado, la mioglobina inhibe la producción de óxido nítrico y dispara la vasoconstricción y la isquemia del riñón. (Illnait, 2008).

Aunque en los ensayos clínicos la incidencia de los síntomas musculares es baja (1-5%), en estudios observacionales, registros de pacientes y estudios postcomercialización oscila entre el 7 y el 29% de los pacientes tratados. (Osakidetza, 2015)

3.9.2 Síntomas sobre el sistema nervioso:

El sueño y la cognición pueden ser potencialmente afectados durante el tratamiento con algunas estatinas, ya que aquellas liposolubles atraviesan la barrera hematoencefálica. Estudios realizados en ratas revelan que las estatinas pueden producir cambios en la concentración de los lípidos de las membranas celulares, que pudieran estar relacionados con la génesis de los síntomas neurológicos y mentales que se reportan durante el tratamiento con estatinas. (Illnait, 2008).

La cefalea es uno de los efectos adversos neurológicos más presentados junto con la falta de concentración y la neuropatía periférica. (Jover, 2008).

Otras reacciones adversas presentadas son:

 Lesiones en la piel (Rash)  Hígado: Hepatitis, pérdida del apetito, pérdida de peso, e incremento de las aminotransferasas séricas de 2 a 3 veces del límite superior del rango normal.  Gastrointestinal: Dolor abdominal, náusea, diarrea.

De acuerdo a una investigación publicada en julio de 2007 en el Journal of the American College of Cardiology, indica que los bajos niveles de colesterol malo se asocian con un mayor riesgo de cáncer, los investigadores pretendían averiguar por qué las estatinas usadas para bajar el colesterol producen algunos efectos secundarios, en especial la lesión de las células hepáticas y musculares; encontraron que hay un caso adicional de cáncer por cada 1.000 pacientes con bajos niveles de colesterol HDL, en relación con las personas con niveles de colesterol superiores. Aunque está por demostrar que la

reducción del colesterol produzca cáncer, este estudio plantea al menos algunas dudas sobre el buen uso de las estatinas. (Jover, 2008) Por ello es muy importante administrar la dosis adecuada en un paciente para evitar reacciones adversas ya mencionadas anteriormente. A continuación se describe la dosificación del medicamento Tabla 4 Dosis de las estatinas y reducción porcentual de c-LDL, c-HDL y TG

Tomado de (Bertomeu, 2014)

3.10 FARMACOVIGILANCIA

La OMS define la farmacovigilancia como "la ciencia y las actividades relacionadas con la detección, evaluación, comprensión y prevención de efectos adversos de medicamentos o cualquier otro problema relacionado con los medicamentos (Organization, The importance of pharmacovigilance, 2002) La farmacovigilancia como disciplina médica es crucial para prevenir los efectos adversos medicinales en los seres humanos, promover la seguridad del paciente y el uso racional Medicamento Dosis mg/dL ↓ cLDL % ↑cHDL % ↓TG

20

25

8

10

40

32

7

14

80

40

10

19

10

29

7

13

20

34

6

15

40

41

8

20

10

19

10

8

20

25

6

11

40

30

5

11

20

20

5

10

40

23

2

5

80

27

8

14

10

39

6

19

20

43

9

26

40

50

6

29

80

55

5

37

5

42

8

16

10

46

8

20

20

52

10

24

1

33

9

15

2

38

9

17

4

47

8

21

Atorvastatina Rosuvastatina Pitavastatina Lovastatina Simvastatina Pravastatina Fluvastatina

de los medicamentos (Organization, WHO pharmacovigilance indicators A practical manual for the assessment of pharmacovigilance systems, 2015) Ahora conociendo el concepto de farmacovigilancia se debe tener muy claro como relacionarla con los efectos adversos, el cual se define como cualquier suceso médico desafortunado que puede presentarse durante el tratamiento con un medicamento, pero que no tiene necesariamente una relación causal con dicho tratamiento (RESOLUCIÓN Nº 2004009455 DEL 28 de mayo de 2004) Los principales objetivos de la farmacovigilancia son:

 Velar por el cuidado y seguridad de los pacientes en relación con el uso de medicinas y con todas las intervenciones médicas.

 Mejorar la salud pública y la seguridad en cuanto al uso de los medicamentos.  Detectar los problemas relacionados con el uso de medicamentos y comunica los hallazgos oportunamente.

 Contribuir con la evaluación de los beneficios, daños, efectividad y riesgos de los medicamentos, permitiendo prevenir los daños y maximizando los beneficios.  Fomentar el uso de los medicamentos en forma segura, racional y más eficaz (incluida la efectividad en función del costo).

 Promover la compresión, educación y entrenamiento clínico en materia de farmacovigilancia, y su efectiva comunicación al público. (Salud, 2010)

3.10.1 REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS (RAM)

Con base en lo definido por la Organización Mundial de la Salud (OMS), una reacción adversa a medicamentos es ―cualquier efecto perjudicial no deseado, no intencional de un medicamento que aparece con las dosis habitualmente utilizadas en humanos con fines profilácticos, diagnósticos o terapéuticos. Difieren de la dosificación excesiva accidental o intencionada o de la mala administración de un fármaco.‖ (OMS, 2004) Estas son evaluadas según varias características, entre ellas:  TIPO A: (Augmented) Dosis Dependiente - Son efectos farmacológicos aumentados o exagerados de un fármaco administrado a las dosis habituales. Pueden ser debidas a un efecto colateral, a una interacción medicamentosa, a un efecto citotóxico o simplemente extensión de un efecto farmacológico por una

sobredosis relativa, debidos a cambios farmacéuticos, alteraciones farmacocinéticas o alteraciones farmacodinámicas. El 75% de las reacciones adversas a medicamentos son dosis dependientes.

 TIPO B: (Bizarre) Dosis Independiente - Son reacciones anómalas que no son de esperar a partir de las propiedades farmacológicas de un medicamento, administrado a las dosis habituales. Estas reacciones representan menos del 25% de los casos y se deben a un incremento de la susceptibilidad del paciente. Son efectos independientes de la dosis como la idiosincrasia, la intolerancia, o las alergias. Casi siempre son impredecibles, y difíciles de evitar.  TIPO C: (Chronic) Se refieren a situaciones en las que la utilización del medicamento, a menudo por razones desconocidas, aumenta la frecuencia de una enfermedad "espontánea". Los efectos de Tipo C pueden ser graves y frecuentes (incluyen tumores malignos) y pueden ocasionar efectos acusados en la salud pública. Los efectos de Tipo C pueden ser coincidentes, y a menudo estar relacionados, con efectos prolongados; frecuentemente no hay secuencia temporal sugerente y puede ser difícil de probar la asociación con el fármaco.  TIPO D: (Delayed) - Son poco frecuentes y aparecen un tiempo después de la administración del medicamento. Las más importantes son la carcinogénesis y la teratogénesis pudiendo aparecer por mecanismos genotóxicos e inmunotóxicos.  TIPO E: (End of treatment): Son consecuencia de la supresión brusca de la administración prolongada de un medicamento (efecto rebote).  TIPO F: (Failure): Error inesperado de la terapia causada por las interacciones de dosis e interacciones de medicamento. (Edwards & Aronson, 2000)

3.10.1.1 GRAVEDAD

 Leves: son reacciones menores, no requieren hospitalización, cambio de terapéutica ni antídoto terapia. los síntomas y signos son fácilmente tolerados.

 Moderadas: aquellas que provocan hospitalización o atención en servicio de urgencias. requieren un cambio en el tratamiento farmacológico, aunque no necesariamente requieren la suspensión del medicamento causante de la reacción ni antídoto terapia. hay malestar suficiente que interfiere con la actividad usual.

 Graves: aquellas que causan o prolongan la hospitalización del paciente por amenazar directamente su vida. requieren la suspensión del fármaco causante de la reacción y la administración de un tratamiento específico para contrarrestar la reacción adversa. Acción incapacitante con inhabilidad para trabajar o realizar actividades usuales.

 Letales: Contribuyen directa o indirectamente a la muerte del paciente. (Valsecia,

2001)

3.10.1.2 CAUSALIDAD

Las categorías de causalidad descritas por la Organización Mundial de la Salud y el Centro de Monitoreo Mundial de Uppsala (WHO – UMC) son las siguientes:  Definida: acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal plausible relacionada con la administración del medicamento, y que no puede ser explicado por la enfermedad concurrente ni por otros medicamentos o sustancias. la respuesta a la supresión del medicamento (retirada) debe ser plausible clínicamente. el acontecimiento debe ser definitivo desde un punto de vista farmacológico o fenomenológico, utilizando, si es necesario, un procedimiento de reexposición concluyente.

 Probable: un acontecimiento clínico, o alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en relación con la administración del medicamento, que es improbable que se atribuya a la enfermedad concurrente, ni a otros fármacos o sustancias, y que al retirar el fármaco se presenta una respuesta clínicamente razonable. no se requiere tener información sobre reexposición para asignar esta definición  Posible: un acontecimiento clínico, o alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en relación con la administración del medicamento, pero que puede ser explicado también por la enfermedad concurrente, o por otros fármacos o sustancias. la información respecto a la retirada del medicamento puede faltar o no estar clara.  Improbable: un acontecimiento clínico, o alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal improbable en relación

con la administración del medicamento, y que puede ser explicado de forma más plausible por la enfermedad concurrente, o por otros fármacos o sustancias.  Condicional/no clasificada: un acontecimiento clínico, o alteraciones en las pruebas de laboratorio, notificado como una reacción adversa, de la que es imprescindible obtener más datos para poder hacer una evaluación apropiada, o los datos adicionales están bajo examen.

 No evaluable/inclasificable: una notificación que sugiere una reacción adversa, pero que no puede ser juzgada debido a que la información es insuficiente o contradictoria, y que no puede ser verificada o completada en sus datos. (Invima,

2015)

Figura 3 Algoritmo de causalidad de la FDA

Tomado de (Organización Panamericana de la Salud, 2011)

3.10.2 PROBLEMAS RELACIONADOS CON EL MEDICAMENTO

Se definen como aquellas situaciones que en el proceso de uso de medicamentos causan o pueden causar la aparición de un resultado negativo asociado a la medicación. El Tercer Congreso de Granada ha listado algunos de los PRM como sigue:

• Administración errónea del medicamento.

• Características personales.

• Conservación inadecuada.

• Contraindicación.

• Dosis, pauta o duración inadecuadas.

• Duplicidad.

• Errores en la dispensación.

• Errores en la prescripción.

• Incumplimiento.

• Interacciones.

• Otros problemas de salud que afectan el tratamiento.

• Probabilidad de efectos adversos.

• Problema de salud insuficientemente tratado.

• Otros. (Organización Panamericana de la Salud, 2011)

3.10.3 FALLO TERAPEUTICO

Es considerado una reacción adversa, si se tiene en cuenta que la falta de eficacia no es deseable, y se la considera un daño, si se tiene en cuenta que no está ejerciendo la acción buscada. En la clasificación alfabética son reacciones adversas tipo F. Vaca y sus colaboradores, propusieron un algoritmo para el análisis de fallos terapéuticos, el cual evalúa diferentes causas potenciales de inefectividad terapéutica, que se resumen en 5 categorías de causalidad:

 Posiblemente asociado al uso inadecuado del medicamento.  Posiblemente es la efectividad de la intervención.  Notificación posiblemente inducida.

 Posiblemente asociado a un problema biofarmacéutico (calidad).  No se cuenta con información suficiente para el análisis. (Vaca, Martinez, Lopez, & Sanchez, 2012)

4. MATERIALES Y METODOS

4.1 TIPO DE ESTUDIO

El presente trabajo es un estudio exploratorio descriptivo de corte transversal. La metodología cuantitativa de tipo descriptivo, según Sampiere (Sampieri R, 2006) ―Busca especificar propiedades, características y rasgos importantes de cualquier fenómeno que se analice. Describe tendencias de un grupo o población‖.

4.2 DISEÑO DE INVESTIGACIÓN

En este trabajo se efectuó el análisis de la base de datos provista por la Secretaria Distrital de Salud del año 2008 hasta el 2016, donde se presentan una serie de casos de reacciones adversas asociadas al uso de las estatinas que han sido reportadas por medio del formato (reporte de sospecha de evento adverso a medicamento FOREAM) (Instituto nacional de vigilancia de medicamentos y alimentos, 2012), este formato es diligenciado por personal de la salud como parte de su responsabilidad profesional notificando las reacciones adversas que se presentan.

4.3 SELECCIÓN DE LA MUESTRA

La muestra que se tomó para realizar el estudio fue el total de los casos reportados como reacciones adversas en los años 2008 a 2016 por el Programa de Farmacovigilancia de la Secretaria Distrital de Salud de Bogotá.

4.4 SELECCIÓN DE VARIABLES

En este estudio se tuvieron en cuenta las siguientes variables descriptoras de las reacciones adversas:

Tabla 5 Variables de las reacciones adversas

VARIABLE

DESCRIPCIÓN

Fecha del reporte Año en el que se realizó el reporte de la reacción adversa Datos del paciente Edad y Sexo Tipo de reporte De acuerdo al caso determinar si es una RAM o un PRM

WHOART

Descriptor utilizado para codificación de la información clínica relacionada con reacciones adversas a los medicamentos. Tipo de reacción adversa al medicamento Determinar la clasificación de la RAM desde tipo A hasta tipo F.

Tipo de Problema relacionado con el medicamento Determinar la causa del PRM según lo establecido en el tercer consenso de granada.

Gravedad De acuerdo al análisis de la

RAM

determinar si es Leve, Moderada o Grave Causalidad Empleando el algoritmo de la FDA se determinara la probabilidad de la reacción adversa.

4.5 CRITERIOS DE INCLUSION

Se realizó la inclusión de todos los reportes de reacciones adversas que se presentaron en el programa de farmacovigilancia de la Secretaria Distrital de Salud de Bogotá en los años 2008 a 2016.

4.6 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

Se realizó la exclusión de aquellos reportes en los cuales el medicamento no corresponde al grupo de medicamentos que se está realizando el estudio.

4.7 PRESENTACIÓN DE RESULTADOS

Los datos obtenidos por la Secretaria Distrital de Salud se depuraron de acuerdo a los criterios de inclusión y exclusión; con ayuda de herramientas informáticas como Microsoft Excel 2010 los resultados serán presentados en forma de tablas y graficas permitiendo el fácil análisis de los casos presentados.

5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Los reportes del programa distrital de farmacovigilancia de Bogotá entre los años 2008 al

2016 arrojo una base de datos con un total de 164 casos de los cuales solo se tuvieron en

cuenta 153, la exclusión de estos 11 reportes son en consecuencia a que no corresponden al grupo de medicamentos estudiados. En el análisis de los 153 reportes de trabajo se procede a analizar los siguientes parámetros:

5.1 Año

Al analizar los 153 reportes por uso de estatinas entre los años 2008 a 2016 de acuerdo al Programa Distrital de Farmacovigilancia Bogotá D.C, se determinó que los años 2014 y

2013 fueron los que arrojaron una mayor cantidad de reportes con un 19,61 % y 18,95 %

respectivamente, a diferencia de los años 2008, 2009 y 2010, los cuales arrojaron un valor de 1,96 %, equivalente a solamente 3 reportes. Un estudio realizado en el 2013 el cual evalúa la situación de los programas de farmacovigilancia territoriales a nivel nacional, siendo la región andina la que tiene una mayor participación en los temas de farmacovigilancia (Jimenez, Pedreros, & Martinez, 2013) Grafica 1 Número de reportes de reacciones adversas con estatinas en Bogotá D.C. por año.

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud (2008-2016)

5.2 Edad

Para efectos de nuestro estudio, el rango de edad descrito en los reportes de la Secretaria Distrital de Salud abarca de 24 años hasta los 89 años, edades en las cuales se ha reportado una buena eficacia de las estatinas, lo podemos evidenciar en un estudio realizado en España entre 1988 y 2005 con sujetos de 35-74 años, la mortalidad por cardiopatía isquémica ajustada por edad disminuyó aproximadamente en un 40%. La mitad de este descenso se debió al mejor control de los factores de riesgo durante ese periodo, principalmente del colesterol total (razón de alrededor del 31% en la caída de la mortalidad) y la presión arterial sistólica (alrededor del 15%) (Franco, Cooper, Bilal, & Fuster, 2011) De los 153 reportes analizados se determinó que en mayor cantidad con un 16,9 % el rango de edades entre los 60 y 64 años encabeza mayoritariamente los porcentajes , en similitud con un estudio realizado en España en el 2005 en el cual se incluyó un total a 161 sujetos sin evidencia de enfermedad cardiovascular , con una media de edad de 65 años; el 82,1% tenía hipertensión arterial; el 37,1%, diabetes mellitus; el 17,9% eran fumadores; 48 pacientes recibieron atorvastatina 10 mg; 32, fluvastatina 40 mg; 44, simvastatina 20 mg, y 37, pravastatina 20 mg (Tárraga, y otros, 2006) Grafica 2 Número de reportes de reacciones adversas con estatinas en Bogotá D.C. por rango de edad.

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud (2008-2016)

5.3 Sexo

De estos 153 reportes se determinó que el 62,09 % eran del sexo femenino y que el 37,90 % del sexo masculino, como se puede notar hay una mayor frecuencia en los pacientes

del sexo femenino. Un estudio realizado por la American Medical Association en el 2012 concluye que la terapia con estatinas es una intervención eficaz en la prevención secundaria de eventos cardiovasculares en ambos sexos, pero no hay ningún beneficio en el accidente cerebrovascular y mortalidad en mujeres. (Gutierrez, Ramirez, Rundek, & Sacco, 2012) Si bien este estudio no trabaja la indicación del medicamento, si podemos asociar la prevalencia del uso de este tipo de medicamentos en mujeres siendo que se realizó en 43193 pacientes.

Ahora para evaluar la efectividad de las estatina en ambos sexos nos remontamos a un estudio realizado por la American College or Cardiology Foundation en 2012 el cual concluye que las estatinas disminuyen los eventos cardiovasculares y la mortalidad tanto en mujeres como hombres. El efecto sobre los eventos cardiovasculares es presente en ensayos de prevención primaria y secundaria. Por lo tanto, el tratamiento con estatinas debe usarse en pacientes apropiados sin tener en cuenta el sexo. (Kostis W, 2012) Grafica 3 Número de reportes de reacciones adversas con estatinas en Bogotá D.C. por Sexo.

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud (2008-2016)

5.4 Número de reportes por fármaco

Los reportes obtenidos indican que la atorvastatina es el medicamentos que más eventos adversos presento con un 62,09%, seguido de la Lovastatina con el 28,76%, y la simvastatina con un 6,54%, en estas estatinas es más común que las interacciones medicamentosas sean mayores debido que se metabolizan por la isoenzima 3A4 del citocromo p450, ruta metabólica importante para diversos fármacos empleados

usualmente; a diferencia de la rosuvastatina el cual se presentó el 1,96% y de la pravastatina el 0,65% tienen menos probabilidades de presentar interacciones puesto que la ruta metabólica es diferente del citocromo P450 (Bertomeu, 2014). Dentro del grupo de las estatinas la atorvastatina es la más administrada en todo el mundo tiene diversos estudios que comprueban su efectividad con las ECV (Chacon, 2012), además de ser una de las más efectivas ayudando a la reducción del colesterol plasmático entre un 50 y 58%. (Echeverry & Melgarejo, 2016) Grafica 4 Número de reportes de reacciones adversas con estatinas en Bogotá D.C. por Fármaco.

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud (2008-2016)

5.5 Clasificación por la Terminología de Reacciones Adversas de la Organización

Mundial de la Salud (WHOART) Dentro de los casos reportados al programa de farmacovigilancia en los años 2008-2016 se presentaron una serie de reacciones adversas clasificadas según la terminología de reacciones adversas de la organización mundial de la salud (WHOART), de los cuales las alteraciones generales son las reacciones que más se presentaron con la administración de las estatinas con un 22,87% como se puede observar en el Grafico 5.

De los 153 reportes se asociaron 211 descriptores Anexo 1, los cuales los más reportados fueron: mialgia con 8.53%, respuesta terapéutica disminuida 12%, cefalea, mareo y dolor muscular presentaron el 3.79%, calambres 2.84%, diarrea, nauseas, parestesia y vomito presentaron el 2.37%, debilidad muscular, gastritis y rash 1.9%, adinamia, ardor epigástrico, aumento de transaminasas, dermatitis, malestar general, molestias musculares, prurito y cansancio representaron el 1.42%; estos fueron los descriptores con mayor número de reportes entre los años 2008 hasta la primera semana del mes de Diciembre del 2016, sin embargo en la base de datos se presentó el 11,37% de los casos de errores de medicación correspondientes a los problemas relacionados con el medicamento (PRM) especificados en el apartado 5.7.

Tabla 6 Clasificación por terminología de reacciones adversas de la Organización Mundial de la Salud (WHOART)

CLASIFICACIÓN WHOART

NÚMERO DE

CASOS

Alteraciones generales

43

Alteraciones del sistema gastrointestinal

40

Alteraciones del sistema nervioso central y periférico

38

Alteraciones del sistema musculo-esquelético

34

Alteraciones de la piel y anexos

16

Alteraciones psiquiátricas

5

Alteraciones metabólicas y nutricionales

3

Alteraciones del sistema urinario

3

Alteraciones del ritmo y la frecuencia cardiacas

2

Alteraciones cardiovasculares generales

1

Alteraciones de las plaquetas, el sangrado y la coagulación

1

Alteraciones reproductivas de la mujer

1

Alteraciones auditivas y vestibulares

1

Alteraciones del sistema respiratorio

1

Alteraciones vasculares (extra cardiacas)

1

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud (2008- 2016)

5.5.1 alteraciones generales

La clasificación Whoart de alteraciones generales puede ser ocasionada por las reacciones adversas que presentan algunos medicamentos como los hipolipemiantes. Dentro de estas alteraciones generales se presentaron los siguientes subgrupos (Anexo 1), reacción terapéutica disminuida con un 38% lo cual equivale al fallo terapéutico, seguido de la cefalea que ocupa un 20%, esta reacción se presenta con mayor incidencia, siendo frecuente en pacientes que son tratados con medicamentos como la rosuvastatina

y atorvastatina, poco frecuente en pravastatina y rara en lovastatina y simvastatina; en el 10% de los casos se presentó debilidad muscular uno de los síntomas más comunes, también pueden incluir calambres dolorosos, fasciculaciones, pérdida de masa muscular, degeneración de los huesos, y cambios en la piel, el pelo y las uñas. Estos cambios degenerativos generales también pueden ser el resultado de la pérdida de fibras de los nervios sensoriales o autonómicos. Tabla 7 (Suarez C, 2016) Un estudio clinico de 8755 pacientes realizado por Pfizer de los cuales fueron tratados con Lipitor ® (atorvastatina), el espasmo muscular se presentó en el 16,9% de los pacientes, las cinco reacciones adversas más frecuentes presentadas en este estudio fueron: mialgia, diarrea, nausea, incremento de alanina aminotransferasa, e incremento de la enzima hepática lo cual se puede dar como punto de partida para comparar dos tipos de estudio con diferencias en la cantidad de población analizada. (Pfizer) Grafica 5 Porcentaje de la Clasificación por terminología de reacciones adversas estatinas en Bogotá D.C. según la Organización mundial de la salud (WHOART) Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud (2008- 2016)

Tabla 8 Sub Clasificación Whoart Alteraciones Generales

EVENTOS ADVEROS 2008-2016 SUB CLASIFICACIÓN ALTERACIONES

GENERALES

Subgrupo Número de Casos

%

Respuesta terapéutica disminuida

15

38.46

Cefalea

8

20.51

Debilidad muscular

4

10.26

Adinamia

3

7.69

Astenia

2

5.13

Fatiga

2

5.13

Enfermedad exacerbada

1

2.56

Piernas doloridas

1

2.56

Escalofríos

1

2.56

Precordial, dolor

1

2.56

Palidez

1

2.56

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud (2008- 2016)

5.5.2 alteraciones del sistema gastrointestinal

Las alteraciones del sistema gastrointestinal son las enfermedades más frecuentes que

suceden con la administración de las estatinas, en los eventos adversos reportados en al programa de farmacovigilancia de la secretaria de salud de Bogotá, la diarrea y el vómito son las enfermedades que mayor número de casos tuvo, presentando el 19,23% Tabla 8, dentro de la literatura encontrada los efectos tales como la dispepsia, estreñimiento, flatulencia (Tuneu, Gastelurrutia, & Llimós), dolor de estómago, vómito y diarrea son los efectos secundarios que se encuentran reportados en el estudio de comercialización de estos medicamentos. (Mendis & Webber, 2005)

Tabla 9 Sub clasificación Whoart alteraciones del sistema gastrointestinal

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud (2008- 2016)

5.5.3 Sub Clasificación del sistema nervioso central y periférico

Dentro de las reacciones adversas el mareo fue el que mayor número de casos presento con un 28,57%, seguido de los calambres con un 21,43%, un estudio determino que dentro de las reacciones adversas más comunes de las estatinas se encuentra dolor de cabeza, náuseas, mareo y calambres lo cual corrobora que los valores referenciados de Colombia son consistentes con otros análisis realizados en otras partes del mundo. (Clearfield M, 2006)

Tabla 10 Sub Clasificación Whoart Alteraciones del sistema nervioso Subgrupo Número de Casos

%

Diarrea

5

19.23

Vómitos

5

19.23

Gastritis

4

15.38

Abdomen, dolor

2

7.69

Abdominal, cólico

2

7.69

Dispepsia

2

7.69

Estreñimiento agravado

2

7.69

Acidez

1

3.85

Emesis

1

3.85

Epigastralgia

1

3.85

Estómago, malestar

1

3.85

EVENTOS ADVERSOS 2008-2016 SUB CLASIFICACIÓN

ALTERACIONES GASTROINTESTINALES

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud (2008- 2016)

5.5.4 Alteraciones del sistema musculo-esquelético

En los eventos adversos reportados en los años 2008-2016, el 60% de los casos presentaron mialgia, según la literatura está establecido que este grupo de medicamentos produce toxicidad muscular como la enfermedad mencionada anteriormente, el riesgo de padecer esta toxicidad aumenta con la dosis y con estatinas más potentes, edad avanzada, hipotiroidismo no controlado, enfermedad renal, e interacción con fibratos, eritromicina y antifúngicos azólicos (Garcia, Montero, & Sierra, 2015). La mialgia se produce por la destrucción de los miocitos evidenciada por mioglobinemia y mioglobinuria, asociada a una elevación de (CK) al menos 10 veces sobre el límite normal superior (Prieto, 2011), dentro de signos clínicos se encuentra la debilidad muscular, dolor, rigidez y calambres musculares. (Stoll, Zelarayán, & Gambogi, 2013).

Tabla 11 3Sub Clasificación Whoart Alteraciones del sistema musculo-esquelético Subgrupo Número de Casos

%

Mareo

8

28.57

Calambres

6

21.43

Vértigo

2

7.14

Nauseas

5

17.86

Parestesia

5

17.86

Migraña

2

7.14

EVENTOS ADVERSOS 2008-2016 SUB CLASIFICACIÓN

DE LAS ALTERACIONES DEL SISTEMA NERVIOSO

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud (2008- 2016) Las sub clasificaciones Whoart mencionadas anteriormente fueron las más representativas en los casos reportados del programa distrital de farmacovigilancia de Bogotá entre los años 2008 al 2016.

5.6 Tipo de RAM

Los casos presentados en la base de datos del programa de farmacovigilancia de Bogotá en los años 2008-2016, son reacciones adversas y problemas relacionados con el medicamento que se han presentado con el uso de las estatinas; dentro de la clasificación de las RAM se presentó que el 66,67% de las reacciones adversas reportadas, son RAM de tipo A las cuales son consideradas como previsibles o las reacciones más frecuentes que suceden con la administración de este grupo de medicamentos y que se encuentran reportadas en la etapa de comercialización del medicamento, mientras que el 16,28% pertenece a reacciones tipo B consideradas como poco frecuentes e impredecibles; en cuanto a la notificación de aquellos casos que representaron un fallo terapéutico el 9,30% pertenecen a las reacciones tipo F siendo el fallo inesperado a la terapia, dentro de los medicamentos que presentaron mayor reporte se encuentra la atorvastatina con un 4,6%, la simvastatina con un 1,15%, y la lovastatina con un 1,15%, las razones para entender el por qué se ocasiona un fallo terapéutico es complejo puesto que hay varios factores que se pueden presentar como la inadecuada utilización del medicamento, la polimedicación de los pacientes generando una falta de adherencia al tratamiento. (Diaz, Serrano, Fierro, Rodriguez, Garcia, & Lopez, 2001).

En los casos reportados el 7,75% corresponde a casos que no cumplen debido a la falta de información por parte del personal de la salud que reporta, no es clara la información es inconclusa para determinar si es una RAM o un PRM.

Grafica 6 Clasificación de Tipo de RAM con estatinas en Bogotá D.C

Subgrupo Número de Casos

%

Mialgia

18

60

Músculo, dolor

8

26.67

Molestia muscular

3

10

Músculo, calambre

1

3.33

EVENTOS ADVERSOS 2008-2016 ALTERACIONES DEL

SISTEMA MÚSCULO - ESQUELETICO

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud (2008- 2016)

5.7 PRM presentados

Durante los años 2008-2016 se reportó un total de 11,37% errores de medicación del grupo de las estatinas correspondientes a los problemas relacionados con los medicamentos, para la clasificación de estos reportes se tuvo en cuenta lo establecido en el Tercer Congreso de Granada.

Se logró determinar que en el 33,33% de los casos reportados las interacciones medicamentosas fueron las que mayor número de casos tuvieron, del cual 2 de los 8 casos son interacciones presentadas con lovastatina con medicamentos como la amoxacilina que puede aumentar el riesgo de daño hepático o provocar rabdomiólisis, y otro medicamento como la warfarina el cual el efecto de toxicidad puede aumentarse (Franco H. Y., 2013), mientras los otros 6 casos son interacciones presentadas de atorvastatina con gemfibrozilo aumentando el riesgo de miopía en un 0,12% (Gutierrez, Torres, Galdón, Garcia, & Naharro, 2003).

En cuanto al 29,17% de los casos presentaron errores de prescripción, los cuales se generaron por equivocación en la dosis de la atovastatina por parte del personal de la salud, confundiendo las concentraciones de 20 y 40 mg. El otro 29,17% pertenece al incumplimiento de la terapia, el cual los pacientes reportaron dejar de tomar el medicamento por incumplimiento por parte de la EPS a la hora de entregar los medicamentos, mientras el 4,17% pertenece a los errores de dispensación donde el personal de servicios farmacéuticos despacha una atorvastatina de 20mg en cambio de una de 10mg.

Grafica 7 Clasificación de Problemas Relacionados con el Medicamento (PRM) presentados con estatinas en Bogotá D.C

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud (2008- 2016)

5.8 Gravedad

El 60,13% de los casos son gravedad de tipo moderado lo que implica que estos casos tienen manifestaciones clínicas importantes que requieren ser tratadas o si es necesario suspender el medicamento como lo ocurrido en el 1,83% de los casos en el cual el medicamento atorvastatina fue suspendido por los efectos adversos que presento, mientras que el 33,99 % son casos con reacciones adversas leves que no requirieron intervención del personal de salud puesto que fueron de manera pasajera sin causar daño alguno a los pacientes. Grafica 8 Porcentaje de Gravedad con estatinas en Bogotá D.C

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud (2008- 2016)

5.9 Causalidad

El 57,26 % de los pacientes analizados presento una causalidad de RAM posible, la cual

según el algoritmo de causalidad de la FDA significa un Acontecimiento clínico, incluso

alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en cuanto a la administración del medicamento, pero puede ser explicado también por la enfermedad concurrente o por otros medicamentos o sustancias. La información respecto a la retirada del medicamento puede faltar o no estar clara (Organización Panamericana de la Salud, 2011) En diciembre de 2010, fue realizado un estudio en el Hospital Base Valdivia Chile, el cual comparo dos métodos de evaluación de causalidad de sospechas de reacciones adversas a medicamentos entre el 2003 al 2009, el cual con los 180 reportes obtuvo un 59,2 % la causalidad Posible analizadas con el algoritmo de la OMS. (Kyonen, Folatre, & Lagos,

2015)

Grafica 9 Causalidad de RAM presentados con estatinas en Bogotá D.C

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud (2008- 2016)

5.10 Categorías de Causalidad del Fallo Terapéutico

De los 153 reportes se presentaron 12 correspondientes al fallo terapéutico de los cuales se realizó la clasificación según el algoritmo de FT propuesto por Vaca y Col (Vaca, Martinez, Lopez, & Sanchez, 2012), el 66,67% de los casos de FT no cuentan con la información suficiente para realizar un análisis, para los que se les realizo, el 25% de los casos son notificaciones posiblemente inducidas puesto que los reportes de los pacientes

afirman que al cambiar el medicamento de marca comercial Lipitor® por el genérico Atorvastatina presentaron mayores efectos adversos. Un estudio realizado en el Hospital Germans Trias de Barcelona tomaron dos grupos de personas las cuales se les administrava simvastatina marca comercial y simvastatina genérica los resultado para estos dos grupo en la disminución de dislipidemias fue igual, sin embargo se presentó mayor desconfianza en los pacientes tratados con simvastatina comercial, cuando el medico les cambia su formulación a simvastatina a genérica. (Sicras & Ruth, 2010). El 8.33% de los casos correspondieron a la posible asociación al uso inadecuado del medicamento, puesto que para que se muestren resultados de la disminución del colesterol en sangre las estatinas al ser consumidas tienen que ir acompañadas de una dieta alimenticia rica en frutas, verduras, leguminosas, cereales con grano entero y frutos secos. (Colciencias, 2014) Tabla 12 Causalidad Fallo Terapéutico

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud (2008- 2016)

Grafica 10 Porcentaje de causalidad Fallo Terapéutico con estatinas en Bogotá D.C

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud (2008- 2016)

CAUSALIDAD FALLO TERAPEUTICO

CANTIDAD

%

No se cuenta con información suficiente para análisis

8

66.67

Notificación posiblemente inducida

3

25

Posible asociado al uso inadecuado del medicamento

1

8.33

Teniendo en cuenta los resultados obtenidos en el presente trabajo, se decide realizar una cartilla de fácil entendimiento para pacientes y personal de la salud donde se entrega información acerca de las estatinas y un artículo científico que exponga a la comunidad científica los resultados obtenidos en cuanto a las diversas reacciones adversas que se pueden presentar por el consumo de las estatinas.

6. CONCLUSIONES

 Durante el año 2008 al 2016 se reportaron un total de 153 eventos adversos y problemas relacionados con el uso estatinas, se logró determinar que de estos reportes 117 son reacciones adversas, 24 problemas relacionados con medicamentos y 12 fallos terapéuticos.

 Respecto a la causalidad de los reportes, un porcentaje del 49.67%, equivalente a

75 reportes fueron determinados como posible en la clasificación de causalidad de

las RAM y en términos de serieradad el 56.74 % equivalente a 80 reportes fue no serio moderada.

 De los 153 reportes analizados el sexo femenino presento 95 reportes frente a 58 del sexo masculino, siendo el rango de edades entre los 60 y 65 años en el que más se demostraron reportes y el año 2014 fue el que señalo mayor cantidad de reportes con un total de 30.

 La elaboración de una pieza comunicativa de fácil comprensión tanto para pacientes como a personal de la salud, propone una ayuda en la divulgación de la información pertinente al uso de estatinas.

 El artículo científico elaborado con los resultados de la investigación brinda a la comunidad científica un precedente acerca de los estudios en farmacovigilancia en la ciudad de Bogotá.

7. RECOMENDACIONES

 Los centros de salud deben garantizar que las farmacias cuenten con suficiente stock de medicamentos para evitar inconvenientes a la hora de entregar el medicamento al paciente.

 Es necesario que los centros de atención de salud realicen obligatoriamente monitorización de la creatinfosfokinasa (CPK). Si los niveles de CPK son normales y los síntomas musculares tolerables se pueden continuar el tratamiento.  La pravastatina al ser administrada con los alimentos reduce su biodisponibilidad por ello se recomienda espaciar su administración respecto a las comidas al menos 4 horas.

 Para los pacientes que sufren de dislipidemias y estén tomando estatinas se sugiere el consumo de dietas ricas en futas, verduras, leguminosas, cereales con grano entero y frutos secos., acompañado de ejercicio físico de resistencia cardiovascular.

 Invitar a todos los profesionales de salud a diligenciar correctamente el formato FOREAM, para tener una mejor información en cuanto a las reacciones adversas presentadas.

 Dar la información adecuada a los pacientes respecto a las posibles reacciones adversas que se pueden presentar con el uso de las estatinas y la importancia de mencionárselas siempre al profesional de la salud.

 Teniendo en cuenta que las estatinas son uno de los medicamentos más utilizados para prevenir eventos cardiovasculares, es importante que los farmacéuticos estén realizando un seguimiento responsable a los pacientes que consumen este tipo de medicamentos, con el fin de informar las eventualidades que se pueden llegar a presentar.

8. ANEXOS

Anexo 1Sub Clasificación Whoart

SUB-WHOART

NÚMERO DE

CASOS

%

Error de medicación

24

11.37

Mialgia

18

8.53

Respuesta terapéutica disminuida

12

5.69

Cefalea

8

3.79

Mareo

8

3.79

Musculo, dolor

8

3.79

Calambres

6

2.84

Diarrea

5

2.37

Nauseas

5

2.37

Parestesia

5

2.37

Vómitos

5

2.37

Debilidad muscular

4

1.90

Gastritis

4

1.90

Rash

4

1.90

Adinamia

3

1.42

Ardor epigástrico

3

1.42

Aumento de transaminasas

3

1.42

Dermatitis

3

1.42

Malestar general

3

1.42

Molestia muscular

3

1.42

n/c

3

1.42

Prurito

3

1.42

Cansancio

3

1.42

Abdomen, dolor

2

0.95

Abdominal, cólico

2

0.95

Astenia

2

0.95

Disnea

2

0.95

Dispepsia

2

0.95

Erupción cutánea

2

0.95

Erupcion eritematosa

2

0.95

Estreñimiento agravado

2

0.95

fatiga

2

0.95

Insomnio

2

0.95

palpitaciones

2

0.95

Temblor

2

0.95

Urticaria

2

0.95

Vértigo

2

0.95

Migraña

2

0.95

Depresión

2

0.95

Acidez

1

0.47

Bilirrubina

1

0.47

Cabeza, dolor

1

0.47

Emesis

1

0.47

Enfermedad exacerbada

1

0.47

Epigastralgia

1

0.47

Epistaxis

1

0.47

Estómago, malestar

1

0.47

Faringitis

1

0.47

Gas

1

0.47

Hepática, lesión

1

0.47

Hiperplasia de mama

1

0.47

Hipertensión arterial

1

0.47

Liquen

1

0.47

Musculo, calambre

1

0.47

Piernas doloridas

1

0.47

Sequedad de boca

1

0.47

Tiempo coagulación aumentado

1

0.47

Artralgia

1

0.47

Creatin fosfoquinasa aumentada

1

0.47

Escalofríos

1

0.47

Lípidos séricos aumentados

1

0.47

Marcha, dificultad

1

0.47

Nerviosismo

1

0.47

Pecho, opresión

1

0.47

Precordial, dolor

1

0.47

Tinnitus

1

0.47

Anomalía vascular

1

0.47

Calor

1

0.47

Glucosa en sangre anormal

1

0.47

Hematuria

1

0.47

Incontinencia urinaria

1

0.47

Orina, cambio de color

1

0.47

Pirosis

1

0.47

somnolencia

1

0.47

Palidez

1

0.47

TOTAL

211

100.00

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud (2008- 2016)

Anexo 3 Artículo

ESTUDIO EXPLORATORIO DE REACCIONES ADVERSAS POR ESTATINAS

REPORTADOS AL PROGRAMA DISTRITAL DE FARMACOVIGILANCIA BOGOTÁ D.C.

2008-2016

Raquel Jimenez-Rojasa, Cristian Herrara-Castilloa a Universidad de Ciencias aplicadas y ambientales UDCA, estudiantes de química farmacéutica.

Resumen Fundamento y objetivos. Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de mortalidad y morbilidad en adultos mayores de 45 años, estas enfermedades se pueden generar por el aumento de lípidos en la sangre como el colesterol LDL y los triglicéridos; para disminuir estos lípidos en sangre se utilizan medicamentos como las estatinas, estos medicamentos tienen un beneficio indudable, pero el uso extensivo de las estatinas ha llevado al aumento de algunos efectos no deseados que estan fuertemente contrarrestados por los beneficios. Este estudio pretende describir las reacciones adversas por estatinas reportados al programa distrital de farmacovigilancia Bogotá D.C.

2008-2016.

Materiales y métodos. Estudio exploratorio descriptivo de corte transversal, donde se efectuó el análisis de la base de datos provista por la Secretaria Distrital de Salud del año

2008 hasta el 2016, en el cual se presentan una serie de casos de reacciones adversas

asociadas al uso de las estatinas que han sido reportadas por medio del formato (reporte de sospecha de evento adverso a medicamento FOREAM).

Resultados. Durante el año 2008 al 2016 se reportaron un total de 153 eventos adversos y problemas relacionados con el uso estatinas, se logró determinar que de estos reportes

117 son reacciones adversas, 24 problemas relacionados con medicamentos y 12 fallos

terapéuticos.

Palabras clave Dislipidemia, LDL, HDL, Triglicéridos, Estatinas, farmacovigilancia, PRM, RAM, Fallo terapéutico, ECV.

Summary Basis and objectives. Cardiovascular diseases are the leading cause of mortality and morbidity in adults over 45, these diseases can be generated by the increase of blood lipids such as LDL cholesterol and triglycerides; To lower these lipids in blood medications such as statins are used, these drugs have undoubted benefit, but the extensive use of statins has led to the increase of some unwanted effects that are heavily counteracted by the benefits. This study aims to describe adverse reactions from statins reported to the district pharmacovigilance program Bogotá D.C. 2008-2016.

Materials and methods. Descriptive cross-sectional exploratory study, where the analysis of the database provided by the District Health Secretariat from 2008 to 2016 was carried out, in which a series of cases of adverse reactions associated with the use of statins

Have been reported through the format (report of suspected adverse drug event

FOREAM).

Results. During the year 2008 to 2016, a total of 153 adverse events and problems related to the use of statins were reported. One of the reports was 117 adverse reactions, 24 drug related problems and 12 therapeutic failures.

Keywords Dyslipidemia, LDL, HDL, Triglycerides, Statins, Pharmacovigilance, PRM, RAM, Therapeutic failure, ECV.

Introducción

En la actualidad en Colombia las enfermedades cardiovasculares son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en adultos mayores de 45 años, presentándose un aumento de la prevalencia en un 3,4% por año (S.A Colombiana, 2015) .

Para disminuir algunas de las enfermedades cardiovasculares se utilizan medicamentos como las estatinas en las cuales se encuentran la (atorvastatina, lovastatina, fluvastatin, pravastatina, simvastatina, y rosuvastatina) (Katzung, Masters, & Trevor, 2010) estos son algunos de los medicamentos más utilizados debido a la acción que ejercen disminuyendo el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares (Osakidetza, 2015); estas estatinas son conocidas como los inhibidores de la acción hepatica HMG-CoA reductasa (3hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A), ejercen su función disminuyendo los niveles de colesterol plasmático una sustancia adiposa que se puede pegar a las arterias formando una placa e impidiendo el paso de la sangre que el corazón necesita (Dulbecco F. , 2008), y por ende este grupo de medicamentos es muy utilizado para tratar enfermedades tales como la dislipidemia o hipercolesterolemia.

El grupo farmacológico de las estatinas es muy empleado en países desarrollados debido a su eficacia y su coste beneficio que tienen, estas son muy utilizadas para aquellos pacientes que tienden a sufrir enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares observándose una reducción del 85% del colesterol (Turpín F, 2008), este grupo es considerado como el tratamiento de primera línea para la disminución del LDL que es el colesterol asociado a las lipoproteínas de baja densidad considerado como el colesterol malo (Cachofeiro, 2008) El uso extensivo de las estatinas ha llevado al aumento de algunos efectos no deseados que estan fuertemente contrarrestados por los beneficios, personas que las consumen deben conocer los efectos adversos que pueden llegar a tener, la FDA advierte sobre el riesgo de las estatinas, donde se han presentado informes de perdida de memoria, daño hepatico poco frecuente, posibilidad de daño muscular e incluso riesgo para la diabetes. (Food and Drugs,

2012).

Diversas reacciones adversas a los medicamentos se deben a un efecto terapéutico que pueden ser predecibles o en ocasiones inevitables, estas reacciones adversas se pueden generar por varios factores como dosis inapropiadas, si la persona es muy sensible o alérgica al medicamento, errores de dispensación, o si el medicamento es consumido por un tiempo muy prolongado, (B, 2015), las reacciones adversas a los medicamentos o problemas relacionados disminuyen la calidad de vida de los pacientes que consumen algún medicamento para mejorar su bienestar; las reacciones adversas que se conocen en la fase de pre-comercialización son incompletas con respecto a las posibles reacciones que se puedan llegar a presentar. (Kurokawa, Czarnecki, Darmansjah, Irunde, Lombardo, & Wiholm, 2001) .Por ello el deber ser del Químico farmacéutico es trabajar en pro de mejorar el estado de salud de los pacientes medicados, es así, que con el fin de generar acciones correctivas y preventivas, se realiza la detección de reacciones adversas y problemas relacionados al uso de las estatinas en Bogotá en el periodo de tiempo que comprende del año 2008 al 2016, para ello se tendrá en cuenta la base de datos reportados en el

programa distrital de farmacovigilancia

de Bogotá del año 2008 hasta la primera

semana de Diciembre del 2016 por la Secretaria Distrital de Salud.

MATERIALES Y METODOS

Tipo de estudio. El presente trabajo es un estudio exploratorio descriptivo de corte transversal.

Diseño de investigación. En este trabajo se efectuó el análisis de la base de datos provista por la Secretaria Distrital de Salud del año 2008 hasta el 2016, donde se presentan una serie de casos de reacciones adversas asociadas al uso de las estatinas que han sido reportadas por medio del formato (reporte de sospecha de evento adverso a medicamento FOREAM) (Instituto nacional de vigilancia de medicamentos y alimentos, 2012), este formato es diligenciado por personal de la salud como parte de su responsabilidad profesional notificando las reacciones adversas que se presentan.

Selección de la muestra La muestra que se tomó para realizar el estudio fue el total de los casos reportados como reacciones adversas en los años 2008 a 2016 por el Programa de Farmacovigilancia de la Secretaria Distrital de Salud de Bogotá.

Selección de variables En este estudio se tuvieron en cuenta las siguientes variables descriptoras de las reacciones adversas:

Tabla 1 Variables de las reacciones

VARIABLE

DESCRIPCIÓN

Fecha del reporte Año en el que se realizó el reporte de la reacción adversa Datos del paciente Edad y Sexo Tipo de reporte De acuerdo al caso determinar si es una RAM, PRM o FT

WHOART

Descriptor utilizado para codificación de la información clínica relacionada con reacciones adversas a los medicamentos.

Tipo de reacción adversa al medicamento Determinar la clasificación de la RAM desde tipo A hasta tipo F.

Tipo de Problema relacionado con el medicamento Determinar la causa del

PRM

según lo establecido en el tercer consenso de granada.

Gravedad De acuerdo al análisis de la RAM determinar si es Leve, Moderada o Grave Causalidad Empleando el algoritmo de la

FDA

se determinara la probabilidad de la reacción adversa.

Criterios de inclusión Se realizó la inclusión de todos los reportes de reacciones adversas que se presentaron en el programa de farmacovigilancia de la Secretaria Distrital de Salud de Bogotá en los años 2008 a

2016.

Criterios de exclusión Se realizó la exclusión de aquellos reportes en los cuales el medicamento no corresponde al grupo de medicamentos que se está realizando el estudio. Presentación de resultados Los datos obtenidos por la Secretaria Distrital de Salud se depuraron de acuerdo a los criterios de inclusión y exclusión; con ayuda de herramientas informáticas como Microsoft Excel 2010 los resultados serán presentados en forma de tablas y graficas permitiendo el fácil análisis de los casos presentados.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Los reportes del programa distrital de farmacovigilancia de Bogotá entre los años 2008 al 2016 arrojo una base de datos con un total de 164 casos de los cuales solo se tuvieron en cuenta 153, la exclusión de estos 11 reportes son en consecuencia a que no corresponden al grupo de medicamentos estudiados. En el análisis de los 153 reportes de trabajo se procede a analizar los siguientes parámetros:

AÑO. Al analizar los 153 reportes por uso de estatinas entre los años 2008 a 2016 de acuerdo al Programa Distrital de Farmacovigilancia Bogotá D.C, se determinó que los años 2014 y 2013 fueron los que arrojaron una mayor cantidad de reportes con un 19,61 % y 18,95 % respectivamente, a diferencia de los años 2008, 2009 y 2010, los cuales arrojaron un valor de 1,96 %, equivalente a solamente 3 reportes. Un estudio realizado en el 2013 el cual evalúa la situación de los programas de farmacovigilancia territoriales a nivel nacional, siendo la región andina la que tiene una mayor participación en los temas de farmacovigilancia (Jimenez, Pedreros, & Martinez, 2013)

Grafica 11 Número de reportes de reacciones adversas con estatinas en Bogotá D.C. por año.

Fuente:

Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud

(2008-2016)

Edad. Para efectos de nuestro estudio, el rango de edad descrito en los reportes de la Secretaria Distrital de Salud abarca de

24 años hasta los 89 años, edades en las

cuales se ha reportado una buena eficacia de las estatinas, lo podemos evidenciar en un estudio realizado en España entre

1988 y 2005 con sujetos de 35-74 años, la

mortalidad por cardiopatía isquémica ajustada por edad disminuyó aproximadamente en un 40%. La mitad de este descenso se debió al mejor control de los factores de riesgo durante ese periodo, principalmente del colesterol total (razón de alrededor del 31% en la caída de la

mortalidad) y la presión arterial sistólica (alrededor del 15%) (Franco, Cooper, Bilal, & Fuster, 2011) De los 153 reportes analizados se determinó que en mayor cantidad con un 16,9 % el rango de edades entre los 60 y 64 años encabeza mayoritariamente los porcentajes , en similitud con un estudio realizado en España en el 2005 en el cual se incluyó un total a 161 sujetos sin evidencia de enfermedad cardiovascular, con una media de edad de 65 años; el 82,1% tenía hipertensión arterial; el 37,1%, diabetes mellitus; el 17,9% eran fumadores; 48 pacientes recibieron atorvastatina 10 mg; 32, fluvastatina 40 mg; 44, simvastatina 20 mg, y 37, pravastatina 20 mg (Tárraga, y otros, 2006).

Grafica 12 Número de reportes de reacciones adversas con estatinas en Bogotá D.C. por rango de edad.

Fuente:

Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud

(2008-2016)

Sexo. De estos 153 reportes se determinó que el 62,09 % eran del sexo femenino y que el 37,90 % del sexo masculino, como se puede notar hay una mayor frecuencia en los pacientes del sexo femenino. Un estudio realizado por la American Medical Association en el 2012 concluye que la terapia con estatinas es una intervención eficaz en la prevención secundaria de eventos cardiovasculares en ambos sexos, pero no hay ningún beneficio en el accidente cerebrovascular y mortalidad en mujeres. (Gutierrez, Ramirez, Rundek, & Sacco, 2012) Si bien este estudio no trabaja la indicación del medicamento, si podemos asociar la prevalencia del uso de este tipo de medicamentos en mujeres siendo que se realizó en 43193 pacientes.

Ahora para evaluar la efectividad de las estatina en ambos sexos nos remontamos a un estudio realizado por la American College or Cardiology Foundation en 2012 el cual concluye que las estatinas disminuyen los eventos cardiovasculares y la mortalidad tanto en mujeres como hombres. El efecto sobre los eventos cardiovasculares es presente en ensayos de prevención primaria y secundaria. Por lo tanto, el tratamiento con estatinas debe usarse en pacientes apropiados sin tener en cuenta el sexo. (Kostis W, 2012)

Grafica 13 Número de reportes de reacciones adversas con estatinas en Bogotá D.C. por Sexo.

Fuente:

Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud

(2008-2016)

Número de reportes por fármaco. Los reportes obtenidos indican que la atorvastatina es el medicamentos que más eventos adversos presento con un 62,09%, seguido de la Lovastatina con el 28,76%, y la simvastatina con un 6,54%, en estas estatinas es más común que las interacciones medicamentosas sean mayores debido que se metabolizan por la isoenzima 3A4 del citocromo p450, ruta metabólica importante para diversos fármacos empleados usualmente; a diferencia de la rosuvastatina el cual se presentó el 1,96% y de la pravastatina el 0,65% tienen menos probabilidades de presentar interacciones puesto que la ruta metabólica es diferente del citocromo P450 (Bertomeu, 2014).

Dentro del grupo de las estatinas la atorvastatina es la más administrada en todo el mundo tiene diversos estudios que comprueban su efectividad con las ECV (Chacon, 2012), además de ser una de las más efectivas ayudando a la reducción del colesterol plasmático entre un 50 y 58%. (Echeverry & Melgarejo, 2016) Grafica 14 Número de reportes de reacciones adversas con estatinas en Bogotá D.C. por Fármaco

Fuente: Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud

(2008-2016)

Clasificación por la Terminología de Reacciones Adversas de la Organización Mundial de la Salud

(WHOART).

Dentro de los casos reportados al programa de farmacovigilancia en los años 2008-2016 se presentaron una serie de reacciones adversas clasificadas según la terminología de reacciones adversas de la organización mundial de la salud (WHOART), de los cuales las alteraciones generales son las reacciones que más se presentaron con la administración de las estatinas con un 22,87% como se puede observar en el Grafico 5.

De los 153 reportes se asociaron 211 descriptores Anexo 1, los cuales los más reportados fueron: mialgia con 8.53%, respuesta terapéutica disminuida 12%, cefalea, mareo y dolor muscular presentaron el 3.79%, calambres 2.84%, diarrea, nauseas, parestesia y vomito presentaron el 2.37%, debilidad muscular, gastritis y rash 1.9%, adinamia, ardor epigástrico, aumento de transaminasas, dermatitis, malestar general, molestias musculares, prurito y cansancio representaron el 1.42%; estos fueron los descriptores con mayor número de reportes entre los años 2008 hasta la primera semana del mes de Diciembre del 2016, sin embargo en la base de datos se presentó el 11,37% de los casos de errores de medicación correspondientes a los problemas relacionados con el medicamento (PRM) especificados más adelante.

Tabla 2 Clasificación por terminología

Alteraciones generales La clasificación Whoart de alteraciones generales puede ser ocasionada por las reacciones adversas que presentan algunos medicamentos como los hipolipemiantes.

Dentro de estas alteraciones generales se presentaron los siguientes subgrupos (Anexo 1), reacción terapéutica disminuida con un 38% lo cual equivale al fallo terapéutico, seguido de la cefalea que ocupa un 20%, esta reacción se presenta con mayor incidencia, siendo frecuente en pacientes que son tratados con medicamentos como la rosuvastatina y atorvastatina, poco frecuente en pravastatina y rara en lovastatina y simvastatina; en el 10% de los casos se presentó debilidad muscular uno de los síntomas más comunes, también pueden incluir calambres dolorosos,

fasciculaciones, pérdida de masa muscular, degeneración de los huesos, y cambios en la piel, el pelo y las uñas. Estos cambios degenerativos generales también pueden ser el resultado de la pérdida de fibras de los nervios sensoriales o autonómicos. Tabla 13 (Suarez C, 2016).

Un estudio clinico de 8755 pacientes realizado por Pfizer de los cuales fueron tratados con Lipitor ® (atorvastatina), el espasmo muscular se presentó en el

16,9%

de los pacientes, las cinco reacciones adversas más frecuentes presentadas en este estudio fueron: mialgia, diarrea, nausea, incremento de alanina aminotransferasa, e incremento de la enzima hepática lo cual se puede dar como punto de partida para comparar dos tipos de estudio con diferencias en la cantidad de población analizada. (Pfizer)

CLASIFICACIÓN WHOART

NÚMERO DE

CASOS

Alteraciones generales

43

Alteraciones del sistema gastrointestinal

40

Alteraciones del sistema nervioso central y periférico

38

Alteraciones del sistema musculo-esquelético

34

Alteraciones de la piel y anexos

16

Alteraciones psiquiátricas

5

Alteraciones metabólicas y nutricionales

3

Alteraciones del sistema urinario

3

Alteraciones del ritmo y la frecuencia cardiacas

2

Alteraciones cardiovasculares generales

1

Alteraciones de las plaquetas, el sangrado y la coagulación

1

Alteraciones reproductivas de la mujer

1

Alteraciones auditivas y vestibulares

1

Alteraciones del sistema respiratorio

1

Alteraciones vasculares (extra cardiacas)

Sub Clasificación del sistema nervioso central y periférico Dentro de las reacciones adversas el mareo fue el que mayor número de casos presento con un 28,57%, seguido de los calambres con un 21,43%, un estudio determino que dentro de las reacciones adversas más comunes de las estatinas se encuentra dolor de cabeza, náuseas, mareo y calambres lo cual corrobora que los valores referenciados de Colombia son consistentes con otros análisis realizados en otras partes del mundo. (Clearfield M,

2006)

Alteraciones del sistema musculoesquelético. En los eventos adversos reportados en los años 2008-2016, el 60% de los casos presentaron mialgia, según la literatura está establecido que este grupo de medicamentos produce toxicidad muscular como la enfermedad mencionada anteriormente, el riesgo de padecer esta toxicidad aumenta con la dosis y con estatinas más potentes, edad avanzada, hipotiroidismo no controlado, enfermedad renal, e interacción con fibratos, eritromicina y antifúngicos azólicos (Garcia, Montero, & Sierra, 2015). La mialgia se produce por la destrucción de los miocitos evidenciada por mioglobinemia y mioglobinuria, asociada a una elevación de (CK) al menos 10 veces sobre el límite normal superior (Prieto, 2011), dentro de signos clínicos se encuentra la debilidad muscular, dolor, rigidez y calambres musculares. (Stoll, Zelarayán, & Gambogi, 2013).

Las sub clasificaciones Whoart mencionadas anteriormente fueron las más representativas en los casos reportados del programa distrital de farmacovigilancia de Bogotá entre los años 2008 al 2016.

Tipo de RAM Los casos presentados en la base de datos del programa de farmacovigilancia de Bogotá en los años 2008-2016, son reacciones adversas y problemas relacionados con el medicamento que se han presentado con el uso de las estatinas; dentro de la clasificación de las RAM se presentó que el 66,67% de las reacciones adversas reportadas, son RAM de tipo A las cuales son consideradas como previsibles o las reacciones más frecuentes que suceden con la administración de este grupo de medicamentos y que se encuentran reportadas en la etapa de comercialización del medicamento, mientras que el 16,28% pertenece a reacciones tipo B consideradas como poco frecuentes e impredecibles; en cuanto a la notificación de aquellos casos que representaron un fallo terapéutico el 9,30% pertenecen a las reacciones tipo F siendo el fallo inesperado a la terapia, dentro de los medicamentos que presentaron mayor reporte se encuentra la atorvastatina con un 4,6%, la simvastatina con un 1,15%, y la lovastatina con un 1,15%, las razones para entender el por qué se ocasiona un fallo terapéutico es complejo puesto que hay varios factores que se pueden presentar como la inadecuada utilización del medicamento, la polimedicación de los pacientes generando una falta de adherencia al tratamiento.

(Diaz, Serrano, Fierro, Rodriguez, Garcia, & Lopez, 2001). En los casos reportados el

7,75%

corresponde a casos que no cumplen debido a la falta de información por parte del personal de la salud que reporta, no es clara la información es inconclusa para determinar si es una RAM o un PRM.

Grafica 5 Clasificación de Tipo de RAM con estatinas en Bogotá D.C

PRM presentados Durante los años 2008-2016 se reportó un total de 11,37% errores de medicación del grupo de las estatinas correspondientes a los problemas relacionados con los medicamentos, para la clasificación de estos reportes se tuvo en cuenta lo establecido en el Tercer Congreso de Granada.

Se logró determinar que en el 33,33% de los casos reportados las interacciones medicamentosas fueron las que mayor número de casos tuvieron, del cual 2 de los 8 casos son interacciones presentadas con lovastatina con medicamentos como la amoxacilina que puede aumentar el riesgo de daño hepático o provocar rabdomiólisis, y otro medicamento como la warfarina el cual el efecto de toxicidad puede aumentarse (Franco H. Y., 2013), mientras los otros

6

casos

son interacciones presentadas de atorvastatina con gemfibrozilo aumentando el riesgo de miopía en un 0,12% (Gutierrez, Torres, Galdón, Garcia, & Naharro, 2003).

En cuanto al 29,17% de los casos presentaron errores de prescripción, los cuales se generaron por equivocación en la dosis de la atovastatina por parte del personal de la salud, confundiendo las concentraciones de 20 y 40 mg. El otro 29,17% pertenece al incumplimiento de la terapia, el cual los pacientes reportaron dejar de tomar el medicamento por incumplimiento por parte de la EPS a la hora de entregar los medicamentos, mientras el 4,17% pertenece a los errores de dispensación donde el personal de servicios farmacéuticos despacha una atorvastatina de 20mg en cambio de una de 10mg.

Grafica 6 Clasificación de Problemas Relacionados con el Medicamento (PRM) presentados con estatinas en Bogotá D.C

Fuente:

Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud

(2008- 2016)

Gravedad El 60,13% de los casos son gravedad de tipo moderado lo que implica que estos casos tienen manifestaciones clínicas importantes que requieren ser tratadas o si es necesario suspender el medicamento como lo ocurrido en el 1,83% de los casos en el cual el medicamento atorvastatina fue suspendido por los efectos adversos que presento, mientras que el 33,99 % son casos con reacciones adversas leves que no requirieron intervención del personal de salud puesto que fueron de manera pasajera sin causar daño alguno a

los pacientes.

Grafica 7 Porcentaje de Gravedad con estatinas en Bogotá D.C

Fuente:

Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud

(2008- 2016)

Causalidad El 57,26 % de los pacientes analizados presento una causalidad de RAM posible, la cual según el algoritmo de causalidad de la FDA significa un Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en cuanto a la administración del medicamento, pero puede ser explicado también por la enfermedad concurrente o por otros medicamentos o sustancias.

La información respecto a la retirada del medicamento puede faltar o no estar clara (Organización Panamericana de la Salud,

2011)

En diciembre de 2010, fue realizado un estudio en el Hospital Base Valdivia Chile, el cual comparo dos métodos de evaluación de causalidad de sospechas de reacciones adversas a medicamentos entre el 2003 al 2009, el cual con los 180 reportes obtuvo un 59,2 % la causalidad Posible analizadas con el algoritmo de la OMS. (Kyonen, Folatre, & Lagos, 2015)

Grafica 8 Causalidad de RAM presentados con estatinas en Bogotá D.C

Fuente:

Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud

(2008- 2016)

Categorías de Causalidad del Fallo Terapéutico De los 153 reportes se presentaron 12 correspondientes al fallo terapéutico de los cuales se realizó la clasificación según el algoritmo de FT propuesto por Vaca y Col (Vaca, Martinez, Lopez, & Sanchez, 2012), el 66,67% de los casos de FT no cuentan con la información suficiente para realizar un análisis, para los que se les realizo, el 25% de los casos son notificaciones posiblemente inducidas puesto que los reportes de los pacientes afirman que al cambiar el medicamento de marca comercial Lipitor® por el genérico Atorvastatina presentaron mayores efectos adversos. Un estudio realizado en el Hospital Germans Trias de Barcelona tomaron dos grupos de personas las cuales se les administrava simvastatina marca comercial y simvastatina genérica los resultado para estos dos grupo en la disminución de dislipidemias fue igual, sin

embargo se presentó mayor desconfianza en los pacientes tratados con simvastatina comercial, cuando el medico les cambia su formulación a simvastatina a genérica. (Sicras & Ruth, 2010).

El 8.33% de los casos correspondieron a la posible asociación al uso inadecuado del medicamento, puesto que para que se muestren resultados de la disminución del colesterol en sangre las estatinas al ser consumidas tienen que ir acompañadas de una dieta alimenticia rica en frutas, verduras, leguminosas, cereales con grano entero y frutos secos. (Colciencias,

2014)

Grafica 9 Porcentaje de causalidad Fallo Terapéutico con estatinas en Bogotá D.C

Fuente:

Programa Distrital de Farmacovigilancia. Secretaria Distrital de Salud

(2008- 2016)

Teniendo en cuenta los resultados obtenidos en el presente trabajo, se decide realizar una cartilla de fácil entendimiento para pacientes y personal de la salud donde se entrega información acerca de las estatinas y un artículo científico que exponga a la comunidad científica los resultados obtenidos en cuanto a las diversas reacciones adversas que se pueden presentar por el consumo de las estatinas.

CONCLUSIONES

 Durante el año 2008 al 2016 se reportaron un total de 153 eventos adversos y problemas relacionados con el uso estatinas, se logró determinar que de estos reportes

117 son reacciones adversas, 24

problemas relacionados con medicamentos y

12

fallos terapéuticos.

 Respecto a la causalidad de los reportes, un porcentaje del 49.67%, equivalente a 75 reportes fueron determinados como posible en la clasificación de causalidad de las

RAM

y en términos de serieradad el 56.74 % equivalente a

80

reportes fue no serio moderada.

 De los 153 reportes analizados el sexo femenino presento

95

reportes frente a 58 del sexo masculino, siendo el rango de edades entre los 60 y 65 años en el que más se demostraron reportes y el año 2014 fue el que señalo mayor cantidad de reportes con un total de 30.

 La elaboración de una pieza comunicativa de fácil comprensión tanto para pacientes como a personal de la salud, propone una ayuda en la divulgación de la información pertinente al uso de estatinas.

RECOMENDACIONES

 Los centros de salud deben

garantizar que las farmacias cuenten con suficiente stock de medicamentos para evitar inconvenientes a la hora de entregar el medicamento al paciente.

 Es necesario que los centros de atención de salud realicen obligatoriamente monitorización de la creatinfosfokinasa (CPK). Si los niveles de CPK son normales y los síntomas musculares tolerables se pueden continuar el tratamiento.  La pravastatina al ser administrada con los alimentos reduce su biodisponibilidad por ello se recomienda espaciar su administración respecto a las comidas al menos 4 horas.  Para los pacientes que sufren de dislipidemias y estén tomando estatinas se sugiere el consumo de dietas ricas en futas, verduras, leguminosas, cereales con grano entero y frutos secos., acompañado de ejercicio físico de resistencia cardiovascular.  Invitar a todos los profesionales de salud a diligenciar correctamente el formato FOREAM, para tener una mejor información en cuanto a las reacciones adversas presentadas.  Dar la información adecuada a los pacientes respecto a las posibles reacciones adversas que se pueden presentar con el uso de las estatinas y la importancia de mencionárselas siempre al profesional de la salud.  Teniendo en cuenta que las estatinas son uno de los medicamentos más utilizados para prevenir eventos cardiovasculares, es importante que los farmacéuticos estén realizando un seguimiento responsable a los pacientes que consumen este tipo de medicamentos, con el fin de informar las eventualidades que se pueden llegar a presentar.

9. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. British Heart Foundation. (2004). Recuperado el 28 de Diciembre de 2016, de

https://www.bhf.org.uk/heart-health/risk-factors/high-cholesterol

2. Tercer Consenso de Granada sobre Problemas Relacionados con Medicamentos

(PRM) y Resultados Negativos asociados a la Medicación (RNM). (2007). España.

3. Food and Drugs. (28 de Febero de 2012). Recuperado el 6 de Noviembre de 2016,

de FDA: http://www.fda.gov/ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm293980.htm

4. Instituto nacional de vigilancia de medicamentos y alimentos. (Enero de 2012).

Recuperado el

6

de Noviembre de

2016,

de Invima:

https://www.invima.gov.co/index.php?option=com_content&view=article&id=753:repor te-de-reacciones-adversas&catid=191:farmacovigilancia&Itemid=335

5. American Heart Association. Comprender y controlar el nivel alto de colesterol.(2014).

Estados Unidos.

6. Organización Mundial de la Salud. (Enero de 2015). Recuperado el 18 de Diciembre

de 2016, de http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/es/

7. Alvarez, J., Lopez, J., Galdón, P., Garcia, E., & Naharro, F. (2003). Pharmacological

interactions of statins. (Elsevier, Ed.) Atención Primaria, 31(4).

8. Andrés, S., Lucena, A., & Juana, P. (2004). Interacciones entre los alimentos y las

estatinas. Servicio de Farmacia. Hospital Severo Ochoa. Leganés., 1-7.

9. Arguedas, J. (2002). La Farmacología de las Estatinas: Primera Parte. Revista

Costarricense de Cardiologia.

10. B, J. (2015). Manual Merk. Recuperado el 5 de Noviembre de 2016, de Tipos de

reacciones adversas a los farmacos:

http://www.merckmanuals.com/espr/hogar/f%C3%A1rmacos/reacciones-adversas-a-los-f%C3%A1rmacos/tipos-dereacciones-adversas-a-los-f%C3%A1rmacos

11. Bertomeu, V. (2014). Tratamiento con estatinas en pacientes de alto riesgo

cardiovascular en las guías europeas frente a las guías norteamericanas como base del tratamiento de la dislipemia. (S. Elsevier España, Ed.) Sociedad Española de Cardiologia(2).

12. Brown, M., & Goldstein, L. (1980). Multivalent feedback regulation of HMG CoA

reductase, a control mechanism coordinating isoprenoid synthesis and cell growth. Journal of Lipid Research, 21.

13. Cachofeiro, V. (2008). Alteraciones del Colesterol y enfermedad cardiovascular.

Madrid.

14. Catellanos, J., & Paez, S. (2013). Las estatinas en prevención y tratamiento de las

enfermedades cardiovasculares. Revista Federeacion Argentina de Cardiología(42),

96-101.

15. Chacon, G. (2012). Estatinas. Fundacion Española del Corazón.

16. Chafeiro, V. (2009). Alteraciones del colesterol y enfermedad cardiovascular. En Libro

de salus cardiovascular. Madrid.

17. Chegwin-Angarita C, N. I. (2012). Las estatinas: Actividad biológica y producción

biotecnológica. Revista Colombiana de Biotecnológia.

18. Clearfield M, A. J. (2006). Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin 10

mg and atorvastatin 20 mg in high-risk patients with hypercholesterolemia Prospective study to evaluate the Use of Low doses of the Statins Atorvastatin and Rosuvastatin . BioMed Central, 3-11.

19. Colciencias, M. d. (2014). Guía de práctica clínica para la prevención, detección

temprana, diagnóstico, tratamiento y seguimiento de las dislipidemias en la población mayor de 18 años.

20. Colombiana, F. m. (2011). Boletin Informatica y salud. Recuperado el 16 de Febrero

de

2017,

de Bolein del consumidor de medicamentos:

http://www.medinformatica.net/BIS/BisBcm35de2011_29ago04sep11.htm

21. DANE. (1 de Mayo de 2005). Resultados y proyecciones (2005-2020) del censo

2005.

22. Decrero 2200 de 2005. (s.f.). Recuperado el 20 de Febrero de 2017, de por el cual se

reglamenta el servicio farmacéutico y se dictan otras disposiciones:

http://www.alcaldiabogota.gov.co/sisjur/normas/Norma1.jsp?i=16944

23. Diaz, A., Serrano, A., Fierro, D., Rodriguez, L., Garcia, J., & Lopez, I. (2001).

Pitavastatina: una nueva alternativa en el tratamiento de la dislipidemia. Clinica e investigación en arterioesclerosis.

24. Dulbecco, F. (2008). Comprenda el colesterol. California Pacific Medical Center.

25. Echeverri D, B. L. (2005). Efectos pleiotrópicos de las estatinas, Características

farmacológicas útiles en la prevención, tratamiento y regresión de la enfermedad cardiovascular. Revista Colombiana de Cardiología, XII(3).

26. Echeverry, D., & Melgarejo, E. (2016). Hipercolesterolemia familiar: artículo de

revisión. Revista Colombiana de Cardiologia, 23, 1-14.

27. Edwards, R., & Aronson, J. (2000). Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and

management. 356, 1255–1259.

28. F, A. (2010). Hipercolesterolemia. Centro de Salud Moreda en Aller.

29. Franco, H. Y. (2013). Interacciones medicamentosas de agentes hipolipemiantes:

Aproximación para establecer y valorar su relevancia clínica. Farmacia Hospitalaria,

37, 539-557.

30. Franco, M., Cooper, R., Bilal, U., & Fuster, V. (2011). Control de los factores de

riesgo coronarios y terapias basadas en la evidencia: esfuerzos coordinados para la prevención cardiovascular en España. Revista Española de Cardiologia, 64(12).

31. Garcia, A., Montero, J., & Sierra, S. (2015). Estatinas: eficacia, seguridad e

individualización del tratamiento. Junta de Castilla y León.

32. Gutierrez, J., Ramirez, G., Rundek, T., & Sacco, R. (2012). Statin Therapy in the

Prevention of Recurrent Cardiovascular Events. American Medical Association,

172(12).

33. Gutierrez, J., Torres, D., Galdón, P., Garcia, E., & Naharro, F. (2003). Interacciones

farmacológicas de las estatinas.

34. Huacuja F, G. M. (2006). Efecto de las estatinas más allá del colesterol. Revista de

Endocrinología y Nutrición , 14(2).

35. Illnait, J. (2008). Estatinas, uso racional en el tratamiento de la dislipoproteinemia. La

Habana.

36. Invima. (2015). Guía para determinar la causalidad de RAMS. Recuperado el 19 de

Febrero de 2017, de https://www.invima.gov.co/images/stories/formatotramite/IVC- VIG-GU001.pdf

37. Jimenez, I., Pedreros, I., & Martinez, C. (2013). Diagnostico comparativo de los

programas de farmacovigilancia nacional, distrital y en una institucion de regimen especial de la ciudad de Bogotá.

38. Jover, J. (2008). Las estatinas y su uso en personas con dislipidemia. Revista

Scientifica(6).

39. Katzung, B., Masters, S., & Trevor, A. (2010). Farmacología basica y clinica. Mc Graw

Hill.

40. Kostis W, C. J. (2012). Meta-analysis of statin effects in women versus men.

American College of Cardiology Foundation.

41. Kurokawa, T., Czarnecki, A., Darmansjah, I., Irunde, H., Lombardo, G., & Wiholm, B.

(2001). Vigilancia de la seguridad de los medicmanentos. the Uppsala Monitoring Centre.

42. Kyonen, M., Folatre, I., & Lagos, M. (2015). Comparación de dos métodos de

evaluación de causalidad de sospechas de reacciones adversas a medicamentos (RAM). 2003-2009. Revista medica Chile, 880-886.

43. Lamas, S., & Hernandez, O. (1998). Disfunción endotelial en la aterosclerosis: papel

protector de las estatinas. NEFROLOGIA, VXIII.

44. Manzur, F. (Septiembre de 2005). Estudio sociologico y del conocimiento de los

factores de riesgo de as enfermedades cardiovasculares en la Costa Caribe Colombiana (estudio Caribe. (122-128, Ed.) Revista Colombiana de Cardiología,

12(3).

45. Mendis, S., & Webber, D. (2005). Evite los infartos de miocardio y los accidentes.

Organización Mundial de la salid.

46. Merck, S. &. (2017). The Merck Index. Recuperado el 18 de Febrero de 2017, de

https://www.rsc.org/Merck-Index/

47. Mostaza J, L. C. (2011). Uso de las estatinas en prevención primaria . Sistema

Nacional de Salud, 35(2).

48. Mostaza, J., Lahoz, C., García, F., Ruiz, J., Gonzales, T., & Laguna, F. (2011). Uso

de las Estatinas en prevención primaria. Sistema Nacional de Salud, 35(2).

49. Nieto, I., Chegwin, C., Atehortua, L., & Sepulveda, L. (2013). Las estatinas: Quimica,

Tecnicas analiticas, Biosintesis y Farmacocinetica. Revista de la Facultad de Quimica Farmaceutica.

50. OMS. (2004). Efectos adversos e Interacciones.

51. Organización

Panamericana de la Salud,

(2011).

Buenas Prácticas de Farmacovigilancia para las Américas. Red Panamericana de Armonización de la Reglamentación Farmacéutica Red PARF Documento Técnico(5).

52. Organization, W. H. (2002). The importance of pharmacovigilance. United Kingdom.

53. Organization, W. H. (2015). WHO pharmacovigilance indicators A practical manual for

the assessment of pharmacovigilance systems. France.

54. Orgaz M, H. S. (2007). Guía del paciente con transtornos lipídicos. Ministerio de

sanidad y consumo, Instituto nacional de gestión sanitaria.

55. Osakidetza (Ed.). (2015). Efectos adversos de las estatinas. Infac, 23.

56. Parada, L. (2013). Principales reacciones adversas e interacciones, de las estatinas

descritas durante el tratamiento de la hipercolesterolemia.

57. Pfizer.

(s.f.).

Lipitor.

Recuperado el

12

de Febrero de

2017,

de https://www.pfizerpro.com.pe/sites/g/files/g10034106/f/201510/LLD-atorvastatincalcium-Lipitor.pdf

58. Prieto, J. (Noviembre de 2011). El perfil de seguridad de las estatinas. Revista

medica de Chile.

59. Ramón, J. (2013). Estatinas: la otra cara de la moneda. Fundació Institut Català de

Farmacologia, 26(4), 119-129.

60. RESOLUCIÓN Nº 2004009455 DEL 28 de mayo de 2004. (s.f.). Recuperado el 20 de

Febrero de 2017, de ―Por la cual se establece el reglamento relativo al contenido y periodicidad de los reportes, de que trata el artículo 146 del decreto 677 de 1995‖: https://www.invima.gov.co/index.php?option=com_content&view=article&id=312:resol ucion-2004009455-mayo-28-de-2004&catid=147:resoluciones-medicamentos- &Itemid=203

61. S.A Colombiana, d. S. (2015). Guia de atención en medicina familiar. Hiperlipidemia.

Colombia.

62. Salud, O. P. (2010). Buenas Prácticas de Farmacovigilancia para las Américas. Red

Panamericana de Armonización.

63. Sampieri R, F. C. (2006). Metodologia de la Investigación (Cuarta ed.). (I. N, Ed.)

Mexico: Mc Graw Hill.

64. Schachter, M. (2004). Chemical, pharmacokinetic andpharmacodynamic properties of

statins:an update. Fundamental & Clinical Pharmacology, 117–125.

65. Sicras, A., & Ruth, N. (2010). Influencia de la sustitución de medicamentos de marca

por genéricos en el cumplimiento terapéutico de la hipertensión arterial y la dislipidemia. 473-482.

66. Soca, P. (2009). Dislipidemias. ACIMED, 265-273.

67. Soca, P. (2009). El síndrome metabólico: un alto riesgo para individuos. ACIMED.

2009.

68. Spalvieri, M. (2015). Incidencia de efectos adversos de las estatinas. Sociedad

Iberoamericana de Información Científica.

69. Stoll, M., Zelarayán, M., & Gambogi, R. (2013). Estatinas seguras. Tendencias en

medicina, 57-68.

70. Suarez C, S. P. (2016). Uso y abuso de las estatinas.

71. Tamargo, J., & Perez, F. (2009). Farmacos hipolipemiantes. En M. A. Lorenzo P,

Velázquez Farmacología Básica y Clínica (18 ed., págs. 455-475). Medical Panamericana.

72. Tárraga, P., Celada, A., Cerdán, M., Solera, J., Ocaña, J., Lopez, C., y otros. (2006).

A pharmacoeconomic evaluation of statins in the treatment of hypercholesterolaemia in the primary care setting in Spain.

73. Tuneu, L., Gastelurrutia, M., & Llimós, F. (s.f.). Guía Seguimiento Farmacoterapeutico

sobre dislipidemias.

74. Turpín F, M. P. (2008). Estatinas y patología neuromuscular. Revista de Neurología,

46-51.

75. Vaca, C., Martinez, R., Lopez, J., & Sanchez, R. (2012). Algorithm for the evaluation

of therapeutic failure reports—proposal. pharmacoepidemiology and drug safety.

76. Valsecia, M. (2001). Farmacovigilancia y mecanismos de reacciones adversas a

medicamentos. 13.