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REACCIONES ADVERSAS CON ADALIMUMAB REPORTADAS AL PROGRAMA
MUNDIAL DE FARMACOVIGILANCIA 2001-2017
JEDAIA LIZZETH ROA MÉNDEZ
BRYAN DANILO VARGAS ORTIZ
UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES U.D.C.A.
VICERRECTORÍA DE INVESTIGACIONES
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD - QUÍMICA FARMACÉUTICA
BOGOTÁ D.C., 2017
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REACCIONES ADVERSAS CON ADALIMUMAB REPORTADAS AL PROGRAMA
MUNDIAL DE FARMACOVIGILANCIA 2001-2017
JEDAIA LIZZETH ROA MÉNDEZ
BRYAN DANILO VARGAS ORTIZ
TRABAJO DE GRADO PARA OPTAR AL TITULO DE:
QUÍMICO FARMACÉUTICO
DIRECTOR TRABAJO DE GRADO:
JUAN SEBASTIÁN SABOGAL CARMONA
Químico Farmacéutico; MSc Toxicología
UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES U.D.C.A.
VICERRECTORÍA DE INVESTIGACIONES
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD - QUÍMICA FARMACÉUTICA
BOGOTÁ D.C., 2017
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Nota de aceptación _____________________________________ _____________________________________ _____________________________________ _____________________________________ _____________________________________ _____________________________________
_____________________________ ___________________________ Firma del jurado Firma del jurado
Bogotá D.C., Octubre de 2017
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ABREVIATURAS
AIJ
Artritis idiopática juvenil.
AINE
Antiinflamatorios no esteroideos. anti-CPP Anticuerpos antipéptido cíclico citrulinado. APs Artritis psoriásica.
AR Artritis reumatoide.
ARA
Asociación Americana de Reumatología.
EAM
Evento Adverso a Medicamento EC Enfermedad de Crohn
EII
Enfermedad intestinal inflamatoria. FAMEs Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. FR Factor reumático.
FR Factor reumatoide.
IL-1 Interleuquina-1.
IL-6 IInterluquina-6.
MTX
Metotrexate
OMS
Organización Mundial de la Salud
PCR
La proteína C reactiva.
PPP
Psoriasis pustulosa.
PRM
Problema Relacionado al Medicamento
RAM
Reacción adversa a medicamentos
TNF
Factor de necrosis tumoral.
VSG
Velocidad de sedimentación globular.
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CONTENIDO
ÍNDICE DE ILUSTRACIONES ............................................................................................. 9 ÍNDICE DE GRÁFICAS ......................................................................................................... 9 ÍNDICE DE TABLAS ............................................................................................................ 10
1.
INTRODUCCIÓN .......................................................................................................... 11
2.
OBJETIVOS .................................................................................................................... 15 2.1 GENERAL ......................................................................................................................... 15 2.2 ESPECÍFICOS .................................................................................................................... 15
3.
MARCO TEÓRICO ....................................................................................................... 16 3.1 GLOSARIO ....................................................................................................................... 16 3.2. INMUNOLOGÍA ......................................................................................................... 18 3.2.1 ELEMENTOS HUMORALES ........................................................................................... 19 3.2.2 Clase de anticuerpos ............................................................................................. 20 3.2.3 Autoinmunidad ...................................................................................................... 21
3.3
ENFERMEDADES AUTOINMUNES...................................................................... 22
3.4
REUMATOLOGÍA ........................................................................................................ 22 3.4.1 ARTRITIS REUMATOIDE ............................................................................................. 23 3.4.2 Epidemiologia ....................................................................................................... 24 3.4.3 Pronóstico y gravedad .......................................................................................... 25 3.4.4 Manifestación Clínica ........................................................................................... 27 3.4.5 Esquema de tratamiento ....................................................................................... 27
3.5
ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL .................................................................................. 29 3.5.1 Epidemiologia ....................................................................................................... 29 3.5.2 Pronóstico y gravedad .......................................................................................... 30 3.5.3 Manifestación clínica y esquemas de tratamiento ................................................ 30
3.5.3.1
ARTRITIS SISTÉMICA .............................................................................................. 32
3.5.3.2
Poliartritis ......................................................................................................... 33
3.5.3.3
Oligoartritis ...................................................................................................... 34
3.6
PSORIASIS PEDIÁTRICA EN PLACA .............................................................................. 36 3.6.1 Epidemiologia ....................................................................................................... 36 3.6.2 Pronóstico y gravedad .......................................................................................... 36 3.6.3 Manifestación clínica ............................................................................................ 37
3.6.3.1
PSORIASIS EN PLACA .............................................................................................. 37
3.6.3.2
PSORIASIS EN GOTA ................................................................................................ 37
3.6.3.3
PSORIASIS ERITODÉRMICA...................................................................................... 38
3.6.3.4
PSORIASIS PUSTULOSA ........................................................................................... 38
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3.6.3.5
ARTRITIS PSORIATICA ............................................................................................ 39 3.6.4 Esquema de tratamiento ....................................................................................... 39
3.7
ENFERMEDAD DE CROHN ........................................................................................... 40 3.7.1 Epidemiologia ....................................................................................................... 41 3.7.2 Pronóstico y gravedad .......................................................................................... 41 3.7.3 Manifestación clínica ............................................................................................ 43 3.7.4 Esquemas de tratamiento ...................................................................................... 43
3.8
TERAPIA BIOLÓGICA ............................................................................................ 44 3.8.1 ANTICUERPOS MONOCLONALES ................................................................................. 45
3.8.1.1
Clasificación de medicamentos inmunosupresores (anticuerpos monoclonales) según su mecanismo de acción ............................................................................................. 46
3.9
ADALIMUMAB .......................................................................................................... 47 3.9.1 NOMBRE DEL MEDICAMENTO ..................................................................................... 47 3.9.2 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA .......................................................... 48 3.9.3 FORMA FARMACÉUTICA ............................................................................................. 48 3.9.4 VÍA DE ADMINISTRACIÓN ........................................................................................... 48
3.9.5 PREPARACIÓN Y ADMINISTRACIÓN DE UNA INYECCIÓN DE ADALIMUMAB ................. 48
3.9.6 INDICACIONES TERAPÉUTICAS.................................................................................... 51
3.9.6.1
Artritis idiopática juvenil .................................................................................. 51
3.9.6.2
Artritis reumatoide (AR) ................................................................................... 52
3.9.6.3
Psoriasis pediátrica en placas .......................................................................... 52
3.9.6.4
Enfermedad de Crohn pediátrica...................................................................... 52 3.9.7 POSOLOGÍA ................................................................................................................ 52
3.9.7.1
Artritis reumatoide ............................................................................................ 52
3.9.7.2
Artritis idiopática juvenil poliarticular ............................................................ 52
3.9.7.3
Psoriasis pediátrica en placas .......................................................................... 53
3.9.7.4
Enfermedad de Crohn ....................................................................................... 53 3.9.8 CONTRAINDICACIONES .............................................................................................. 53
3.9.8.1
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO .................................... 53
3.9.8.1.1
Infecciones .................................................................................................... 53
3.9.8.1.2
Infecciones graves ......................................................................................... 54
3.9.8.1.3
Tuberculosis .................................................................................................. 54
3.9.8.1.4
Otras infecciones oportunistas ..................................................................... 54
3.9.8.1.9
Enfermedades malignas ................................................................................ 56 3.9.8.1.10 Vacunas ......................................................................................................... 56
3.9.8.1.16 INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN 57
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3.9.8.1.17 FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA .............................................................. 57 3.9.9 REACCIONES ADVERSAS ............................................................................................. 58
3.9.10
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS .......................................................................... 58 3.9.10.1 Propiedades farmacodinamias ......................................................................... 58
3.9.11
Propiedades farmacocinéticas .......................................................................... 58
3.10
FARMACOVIGILANCIA ......................................................................................... 59 3.10.1 DESCRIPTORES DE LOS EVENTOS ADVERSOS ............................................................... 61 3.10.2 EVALUACIÓN DE SOSPECHAS RAM ............................................................................ 61 3.10.2.1 Gravedad o Seriedad .......................................................................................... 61 3.10.3 Causalidad ........................................................................................................... 62
4
METODOLOGÍA ........................................................................................................... 64
4.1
TIPO DE ESTUDIO ........................................................................................................ 64
4.2
DISEÑO DE INVESTIGACIÓN ........................................................................................ 64
4.3
SELECCIÓN DE LA MUESTRA ....................................................................................... 64 4.3.1 Criterios de selección ........................................................................................... 65 4.3.2 Criterios de inclusión ............................................................................................ 65 4.3.3 Criterios de exclusión. .......................................................................................... 65 4.3.4 Control de sesgo ................................................................................................... 65
5
RESULTADOS Y DISCUSIÓN .................................................................................... 66
5.1
DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA ...................................................................................... 66
5.2
GÉNERO ..................................................................................................................... 69
5.3
EDAD ......................................................................................................................... 71
5.4
AÑO DEL REPORTE ..................................................................................................... 74
5.5
SERIEDAD .................................................................................................................. 77
5.6
CAUSALIDAD ............................................................................................................. 78
5.7
SUBCLASIFICACIÓN WHOART ................................................................................. 79
6
CONCLUSIONES........................................................................................................... 84
7
RECOMENDACIONES ................................................................................................ 85
8
ANEXOS .......................................................................................................................... 86
ANEXO 1:.DISTRIBUCIÓN DEPARTAMENTAL DE NÚMERO DE REPORTES OBTENIDOS DEL
PROGRAMA NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIA EN EL PERIODO DEL AÑO 2001 A JUNIO DE 2017.
................................................................................................................................................... 86
ANEXO 2: NUMERO DE REPORTES DE ADALIMUMAB NOTIFICADOS AL PROGRAMA DE
FARMACOVIGILANCIA MUNDIAL EN EL PERIODO DEL AÑO 2001 A JUNIO DE 2017, CLASIFICADOS
SEGÚN ALTERACIÓN SISTEMA ÓRGANO WHOART- CLASS. .................................................... 86 ANEXO 3: REACCIONES ADVERSAS DEL ADALIMUMAB. ........................................................ 86
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ANEXO 4: 100 PRIMERAS CLASIFICACIONES SUB-WHOART REPORTADAS POR EL USO DE
ADALIMUMAB NOTIFICADOS AL PROGRAMA DE FARMACOVIGILANCIA MUNDIAL EN EL PERIODO
DEL AÑO 2001 A JUNIO DE 2017. ................................................................................................ 86
ANEXO 5: ARTICULO- REACCIONES ADVERSAS POR ADALIMUMAB REPORTADAS AL PROGRAMA
MUNDIAL DE FARMACOVIGILANCIA 2001-2017 .............................................................................. 86 ANEXO 6: PIEZA PUBLICITARIA – ADALIMUMAB ................................................................... 86
9
BIBLIOGRAFÍA............................................................................................................. 87 SELECCIÓN DE LA MUESTRA .................................................................................................. 107 Criterios de selección ..................................................................................................... 107 Criterios de inclusión ..................................................................................................... 108 Todos los reportes de efectos adversos encontrados en el sistema mundial y nacional colombiano de farmacovigilancia atribuidos a la administración de Adalimumab, entre el periodo objeto (2001 al 2017). ........................................................................................... 108 Criterios de exclusión .................................................................................................... 108 Todos aquellos reportes mundiales o nacionales de reacciones adversas diferentes con respecto al uso de Adalimumab, al igual aquellos con información insuficiente en términos de variables de estudio, clasificación y descripción WHOART, y año del reporte. ........... 108 Control de sesgo ............................................................................................................. 108 Para el control del sesgo se trabajó con datos virtuales reales archivados en Uppsala Monitorig Center, datos obtenidos de VigiBase®, de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la base de datos global de ADR. Adicional a esta base se obtuvieron del gobierno digital de Colombia los datos del programa nacional de farmacovigilancia .................... 108 BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................................. 112
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ÍNDICE DE ILUSTRACIONES
Ilustración 1. Estructura del anticuerpo .................................................................................. 20 Ilustración 2. Articulación saludable & Articulación con Artritis Reumatoide ....................... 24 Ilustración 3. Artritis idiopática juvenil ................................................................................... 29 Ilustración 4. Manejo de Paciente con Artritis Idiopática Juvenil ........................................... 31 Ilustración 5. Tratamiento Artritis Idiopática Juvenil Sistémica.............................................. 32 Ilustración 6.Tratamiento Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular .......................................... 34 Ilustración 7. Tratamiento Artritis Idiopática Juvenil Oligoarticular ....................................... 35 Ilustración 8. Tratamiento de Psoriasis .................................................................................... 40 Ilustración 9. Tipos de anticuerpos monoclonales ................................................................... 45 Ilustración 10. Jeringa precargada de Adalimumab ................................................................ 47 Ilustración 11. Preparación para la aplicación del Adalimumab .............................................. 49 Ilustración 12. Zona de aplicación del Adalimumab .............................................................. 50 Ilustración 13. Aplicación, inyección del Adalimumab ........................................................... 51
ÍNDICE DE GRÁFICAS
Gráfica 1 Distribución Geográfica de número de reportes obtenidos del programa mundial de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017................................................ 67 Gráfica 2. Distribución por género de número de reportes obtenidos del programa mundial de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017. ................................................... 69 Gráfica 3. Distribución por género de número de reportes obtenidos del programa nacional colombiano de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017. ........................... 70 Gráfica 4. Clasificación por edades de número de reportes obtenidos del programa mundial de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017. ................................................... 73 Gráfica 5. Clasificación por edades de número de reportes obtenidos del programa nacional colombiano de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017 ............................ 73 Gráfica 6. Clasificación por edades de número de reportes obtenidos del programa nacional colombiano de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017Fuente: Tomado de (Gobierno Digital de Colombia, 2017). ........................................................................................ 77 Gráfica 7. Clasificación por causalidad de Adalimumabnúmero reportados al programa nacional colombiano de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017. ............ 78
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ÍNDICE DE TABLAS
Tabla 1. Clasificación de enfermedades reumáticas ................................................................ 23 Tabla 2. Criterios de diagnóstico para Artritis Reumatoide ..................................................... 25 Tabla 3. Factores pronóstico de evolución desfavorable ......................................................... 26 Tabla 4. Características para diferenciar entre CU y EC ......................................................... 42 Tabla 5.Distribución Geográfica de número de reportes obtenidos del programa mundial de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a Junio de 2017. ................................................... 66 Tabla 6. Distribución Departamental de número de reportes obtenidos del programa nacional de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017................................................ 68 Tabla 7. Número de reportes por Adalimumab obtenidos por año al programa mundial de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017. ................................................... 74 Tabla 8. Número de reportes por Adalimumab obtenidos por año al programa nacional de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017. ................................................... 75 Tabla 9. Numero de reportes de Adalimumab notificados al programa de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017. ................................................................................. 79
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1. INTRODUCCIÓN
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad reumática inflamatoria poliarticular progresiva, crónica destructiva, de naturaleza autoinmune; sin embargo la causa de la enfermedad son desconocidas dado que existen más de 100 tipos diferentes de artritis y enfermedades asociadas. Otro rasgo de (AR) es su asociación con el dolor, la rigidez y la presencia sintomática de cansancio, sensación de malestar, perdida del peso corporal y discapacidad, generando un impacto negativo significativo en la calidad de vida, produciendo pérdida del empleo y actividad social, así como los elevados costos en salud resultantes de la terapia (43).
Según lo reportado por el Fondo Colombiano de Enfermedades de alto costo, para el periodo
2016 con referencia a la población colombiana mayor de 15 años diagnosticada con AR y
estimadas por el DANE, reveló una prevalencia de 0,2 casos por cada 100 habitantes, una incidencia de 10,4 casos por cada 100.000 habitantes y en el caso de mortalidad se representó 0,0 fallecidos por cada 100 habitantes, en donde se destacan los departamentos de Cundinamarca (Bogotá D.C), Córdoba, Meta y departamentos del eje cafetero. Aparte se identificó que una de las principales limitantes en el tratamiento es la utilización de nuevos medicamentos, debido a su alto costo, ya que la terapia biológica puede costar entre 2 y 3 millones de pesos mensuales (alrededor de 1.000 dólares mensuales, en un país donde el 80% de la población recibe un salario mínimo de alrededor de 120 dólares (20).
Colombia cuenta con la cobertura del Plan de beneficios en salud (PBS), para la mayoría de los medicamentos FARMEs (Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad) utilizados en el tratamiento de enfermedades reumáticas. Si bien en el PBS y la guía de práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades reumáticas sugieren el uso de Adalimumab en pacientes mayores de 2 años, solo o en combinación con otros medicamentos, para tratar la artritis reumatoide, la artritis psoriática, la artritis idiopática juvenil, la psoriasis en placa, la espondilitis anquilosante, la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, y la hidradenitis supurativa, con el objetivo de controlar la inflamación y la destrucción articular, desencadenada por la enfermedad, aliviando el dolor y recuperando la funcionalidad de las articulaciones afectadas (36). Se debe adicionar que otra de las enfermedades principales asociadas al uso de Adalimumab es la Artritis Idiopática Juvenil (AIJ), definida como la derivatización de una combinación de factores
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genéticos y ambientales que aparecen por primera vez antes de los 16 años, causando problemas reumáticos crónicos. Estudios revelan que es la es la enfermedad reumática crónica más común en la infancia y causa mucha discapacidad. En los países de altos ingresos, tiene una incidencia anual de 2 a 20 casos por cada 100.000 habitantes y Una prevalencia de 16 a 150 casos por 100.000 habitantes (50).
En la actualidad el reporte de las reacciones adversas que se generar por la administración de Adalimumab es muy alta y se presume que la eficacia del tratamiento se está viendo limitada, debido a la aparición de reacciones desfavorables, dado que este afecta al sistema inmune, dejando expuesto el cuerpo a contraer infecciones, enfermedades oportunistas, cáncer reacciones hematológicas, autoinmunes, etc. en la mayoría de casos, existe una enfermedad de base que puede determinar la aparición de estos eventos no deseados. Más aun cuando el tratamiento dado consiste en la administración de dos o más fármacos (27).
Si se efectuara una identificación de los eventos adversos reportados se podrían descartar los registros que no cumplan con los parámetros del programa de fármacovigilancia, además de identificar la posible causalidad, la seriedad y el tipo de RAM (reacción adversa los medicamentos), esto permitiría verificar las problemáticas existentes en tratamientos antirreumáticos como: adherencia a la terapia, errores en el ajuste de dosis, interacciones medicamentosas más presentadas y por supuesto un debido seguimiento al uso de Adalimumab, con el fin de presentar un informe que comunique al paciente y al personal de salud los cuidados, precauciones y debido uso en la terapia.
En la guía de manejo consulta especializada de reumatología Colombiana de junio del 2012 habla sobre que la AR afecta tanto al sexo femenino como masculino, sin embargo llega a ser más frecuente en el sexo femenino en una proporción 3-4 a 1. Las edades más frecuentes donde se establece esta enfermedad se encuentran entre los 20 y 45 años, y una edad tardía después de los 60-65 años. También nos cuenta que de 2.112 pacientes nuevos se encontraron 298 con AR (14.2%) de los cuales 214 corresponden al sexo femenino (72%) y 84 (28%) al masculino (12). Mundialmente se informa que está enfermedad tiene una afectación del 1%, produciendo limitación parcial en el 80% de los pacientes y limitación total en el 16% después de doce años de
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enfermedad. La capacidad laboral se restringe en ⅓ de los pacientes en un año y en 40% a los tres años. Esto se describe en la guía de tratamiento de la artritis reumatoide temprana en un hospital universitario de Colombia (39).
Por otro lado en un artículo de revisión “Medicamentos biológicos en artritis reumatoide” habla sobre que la AR afecta aproximadamente a 0.8% de todos los adultos del mundo siendo más frecuente en mujeres (3:1) con un inicio más temprano de la enfermedad. El pico de la enfermedad se encuentra entre los 35 y 45 años (38).
También la Artritis Reumatoidea juvenil (ARJ) primera causa de artritis crónica en la niñez. Tiene una distribución universal y afecta a todas las razas. En EUA y Europa la incidencia anual fluctúa de 4 a 11 por 100.000 y la prevalencia es de 86,3 casos por 100.000 (30).
Los medicamentos biológicos se caracterizan por ser moléculas de gran tamaño formadas por proteínas que se producen por organismos vivos, por medio de técnicas biotecnológicas. Estas proteínas son las que tratan la afección del paciente. Los fármacos biológicos se diferencian notoriamente de los fármacos de síntesis química tanto en su investigación, su utilización clínica y sus aspectos regulatorios (6). Estos medicamentos están siendo utilizados en ciertas enfermedades como en: Ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares, cáncer, diabetes, esclerosis múltiple, enfermedades autoinmunitarias, etc (6).
El Adalimumab es el primer anticuerpo monoclonal anti-TNF completamente humano, utilizado como tratamiento biológico aprobado por la FDA y la EMEA en enfermedades tales como: artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, psoriasis, artritis crónica juvenil y enfermedad inflamatoria intestinal (15).
Con este trabajo lo que se desea es recoger la información pertinente sobre las reacciones adversas generadas por el medicamento Adalimumab, reportadas al programa mundial de farmacovigilancia del 2001 al 2017, con el fin de analizar el riesgo/ beneficio de este. Esto es de suma importancia ya que al identificar las diferentes reacciones adversas los profesionales de
salud tendrán mejores herramientas para actuar frente a ellas, teniendo en cuenta que lo que se
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quiere es una terapia exitosa en el paciente, mejorando su calidad de vida, reduciendo costos y procedimientos innecesarios.
Las reacciones adversas reportadas al uso de Adalimumab, implican altos costos en el sistema de salud, además se ha reportado una lista de las principales reacciones adversas: “infecciones (nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior y sinusitis), reacciones en el lugar de inyección (eritema, picores, hemorragia, dolor o hinchazón),cefalea y dolor músculo esquelético hematológicas, neurológicas, autoinmunes” (3), entre otras, asociadas a la terapia administrada, teniendo un impacto negativo en la calidad de vida y generando sobrecostos al paciente. Y con este trabajo se quiere realizar un seguimiento de farmacovigilancia, identificando y orientando al profesional de la salud como al paciente en los eventos presentados.
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2. OBJETIVOS
2.1 General
• Caracterizar las reacciones adversas con Adalimumab reportadas al programa mundial
de farmacovigilancia en los años 2001 a 2017.
2.2 Específicos
• Describir los reportes de reacciones adversas con Adalimumab reportados en los
programas de farmacovigilancia mundial por el centro de monitoreo de Uppsala y el programa nacional colombiano INVIMA entre los años 2001 al 31 de julio 2017.
• Proponer una pieza comunicativa dirigida a pacientes y a personal de salud, en
identificación, prevención, tratamiento y reporte de reacciones adversas de Adalimumab.
• Generar un artículo científico con los resultados de la investigación para ser sometido a
publicación.
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3. MARCO TEÓRICO
Con el fin de contribuir y sustentar la propuesta al desarrollo del trabajo, se propone a continuación las referencias y consideraciones teóricas del tema de investigación, basado en antecedentes que de manera directa e indirecta dan aportes al conocimiento científico con enfoque de profundidad y detalle.
3.1 Glosario
• AIJ: Artritis idiopática juvenil: Enfermedad reumática crónica más frecuente en la
infancia. Antes denominada artritis reumatoide juvenil en Norte América y artritis crónica juvenil en Europa (44).
• AIJ sistémica grave: artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, que se presenta con
complicaciones que potencialmente amenazan la vida del paciente y requieren una intervención terapéutica inmediata (ej: síndrome de activación macrofágica, pericarditis con signos de taponamiento) (71).
• Anticuerpos naturales: anticuerpos que se presentan de modo natural, sin necesidad
de exposición antigénica previa o inmunización (vacunación). Estos anticuerpos son las IgM poli-específicas, de baja afinidad, segregadas por células B1 (69).
• Antígeno: es toda estructura que es reconocida por el sistema inmunológico (70).
• Apoptosis: muerte celular programada (69).
• Anticuerpo: proteínas producidas por el sistema inmunológico en respuesta a un
antígeno (70).
• CD (antígeno CD): acrónimo en inglés de “cluster of diferentation”: antígenos que se
expresan en la superficie celular. Se les asigna un número sobre la base de su reactividad a un panel de anticuerpos monoclonales (69).
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• Células B1: subgrupo menor de linfocitos B, que segregan anticuerpos IgM
poliespecíficos de baja afinidad. La mayoría expresan receptores CD5 (69).
• Células B2: grupo principal de linfocitos B, que se desarrollan en la médula ósea a partir
de células pluripotenciales. No expresan en su superficie receptores CD5; y expresan en su superficie anticuerpos altamente específicos, segregando algunos de estos anticuerpos a sangre y linfa. A las células B secretoras de anticuerpos se les denomina células plasmáticas (69).
• Citoquinas: una familia de proteínas solubles de bajo peso molecular involucradas en
la regulación de la actividad celular, principalmente (pero no exclusivamente) del sistema inmune (69).
• Clon: un grupo de células genéticamente idénticas derivadas de una única célula (69).
• Epítopos o determinante antigénico: es la región de una proteína o antígeno que es
reconocida por un anticuerpo y que se une a él para formar el complejo antígenoanticuerpo (69).
• Farmacovigilancia: La ciencia y las actividades relativas a la detección, evaluación,
comprensión y prevención de los efectos adversos de los medicamentos o cualquier otro problema de salud relacionado con ellos (53).
• Isotipos: determinantes antigénicos de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas
(anticuerpos) que definen las cinco clases de inmunoglobulinas (IgA, IgD, IgE, IgG e IgM) (69).
• NK (“Natural Killers”): células de la respuesta innata que reconocen y destruyen
células anormales, tales como células infectadas o tumorales que no expresan en su superficie las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad clase-I (69).
• Reacción adversa a medicamentos (RAM): Reacción nociva y no deseada que se
presenta tras la administración de un medicamento, a dosis utilizadas habitualmente en
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la especie humana, para prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad, o para modificar alguna función biológica (53).
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF): Citoquina pro-inflamatoria liberada por el
sistema inmune, que tiene características reguladoras, inmunitarias, inflarmatorias, antitumorales y que actúa conjunto otras citoquinas como interluquina-1 y el interferón- Ƴ (72).
3.2. INMUNOLOGÍA
Desde el descubrimiento de las inmonoglobulinas en suero y el progreso en la teoría química de los receptores en el campo de la inmunología, se han facilitado nuevos tratamiento eficaces e incluso curativo de enfermedades que anteriormente sólo eran subsidiarias de tratamientos paliativos.
El sistema inmune está formado por linfocitos, granulocitos, monocitos macrófagos, que se forman en la médula ósea a partir de células pluripotentes, a través de un proceso finamente regulado y en el que participan varias citoquinas, que le proporcionan una serie de medios y mecanismos protectores para su defensa (defensa inespecífica o innata).
Los principales elementos implicados son los linfocitos (B y T), que intervienen en la inmunidad adquirida o específica, las células B maduran en la medula ósea y participan en la inmunidad humoral; por otra parte las células T se desarrollan en el timo y actúan en la inmunidad celular. En los órganos linfoides secundarios (bazo, ganglios linfáticos y tejido linfoide asociado a mucosas), los linfocitos toman contacto con los antígenos y es en ellos donde se genera la respuesta inmune específica (células efectoras y de memoria). Una tercera subpoblación de linfocitos, las células NK, participan en la inmunidad innata.
También existe un sistema de complemento formado por las células del sistema Fagocítico Mononuclear (monocitos, macrófagos y células dendríticas) que puede actuar tanto en la inmunidad natural como en la específica y tienen como función fagocitar, por eso la clasificación
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principal está basada en la naturaleza de los componentes que intervienen en el mecanismo, dividiendo el estudio en elementos humorales y celulares.
Todos estos mecanismos de defensa están presentes ante la exposición a microorganismos infecciosos, virus u otras macromoléculas extrañas.
3.2.1 Elementos humorales
Los anticuerpos producidos por las células plasmáticas que representan el estado final de diferenciación de los linfocitos B son mediadores de la respuesta inmune humoral y por lo tanto, responsables de la neutralización y eliminación de diversos antígenos, mediada por la producción de anticuerpos específicos que inicia con la interacción del antígeno con el receptor antigénico de la célula B, es decir la Ig de superficie. Una de las características esenciales de esta respuesta es su carácter específico y heterogéneo; es decir, se sintetizan anticuerpos de distinta clase, avidez y afinidad, capaces de interactuar con epítopos antigénicos según un claro patrón temporal.
La respuesta a la mayoría de antígenos de naturaleza proteica, requiere la colaboración de las células T (antígenos T dependientes). Otros antígenos no requieren la participación de las células T. Hay que tener en cuenta que sólo lo antígenos T dependientes, van a desencadenar respuestas de tipo secundario, que son manifestaciones de la memoria inmunológica (60).
Los anticuerpos o inmunoglobulinas (Ig), son una familia de glicoproteínas estructuralmente relacionadas, presentes en la membrana de linfocitos B y en el suero y fluidos titulares, capaces de unirse de forma específica a un fragmento de antígeno actuando como mediadores de la inmunidad humoral especifica.
No sólo se reconocen sustancias ajenas a nuestro organismo, sino también sustancias endógenas y son siempre reconocidas pero no atacadas, pues existe un sistema de control que permite su protección. En la autoinmunidad, el sistema inmune pierde la tolerancia a determinados antígenos propios de modo que reacciona ante lo propio como si fuera extraño.
La unidad estructural básica de las Inmunoglobulinas (Ig) está dada químicamente por una glucoproteína las partes que son reconocidas de forma específica se denominan epítopos o
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determinantes antigénicos que puede unirse a un receptor específico, o a los anticuerpos secretados. Es decir, los epítopos son las regiones inmunológicamente activas de un antígeno y pueden ser lineales (continuos) o conformacionales (discontinuos).Ver ilustración 1. Las inmunoglobulinas están formadas por cuatro cadenas de aminoácidos, dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, que a su vez determinan la funcionalidad e importancia. Por uno de los extremos se encentra la región hipervariable, que es específica para cada antígeno y por el otro extremo se desarrolla la región Fab (Antigen Binding) y una tercera parte denominada Fc (Fragmento cristalizable), que se une a los receptores de los fagocitos, eosinófilos, mastocitos y las células agresoras naturales, y estimulan sus funciones al unirse al antígeno.
Ilustración 1. Estructura del anticuerpo
Fuente: Tomado de: (“inmunologiaenlinea.es - 11. Regulación sistema inmune,” n.d.).
3.2.2 Clase de anticuerpos
Se reconocen 5 clases y subclases de inmunoglobulinas que difieren en tamaño, carga, composición aminoacídica y contenido de carbohidratos de sus cadenas.
Inmunoglobulina G (IgG), representa el 70-75% de la totalidad de inmunoglobulinas en el organismo, siendo en su mayor parte de la subclase IgG1; esta predominan en la respuesta inmune secundaria, es también importante en la inducción de fagocitosis (opsonización) dado que sus
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dominios CH1 y CH2 pueden unirse a receptores (FcγR) presentes en la superficie celular de monocitos, macrófagos y neutrófilos.
Inmunoglobulina M (IgM), posee una estructura polimérica con 10 a 12 sitios de unión para el antígeno, el 80% de la IgM se encuentra a nivel intravascular, producen una respuesta inmune primaria Es la Ig más eficiente en la fijación de complemento, en las reacciones de lisis celular y en la potenciación de las reacciones de fagocitosis.
Inmunoglobulina A (IgA), representa de 10 a 5% del total de inmunoglobulinas corporales, estructuralmente puede ser monomérica o dimérica, estas ultima se encuentra presente en las secreciones (leche, saliva, lágrimas, y secreciones respiratorias y digestivas), tienen actividad neutralizantes en virus, y activan la ruta de las lectinas, impidiendo la adherencia de bacterianas a la superficie de la mucosas intestinal.
Inmunoglobulina D (IgD), representa menos del 1 % del total de inmunoglobulinas corporales y la mayor parte se encuentra en espacio intravascular. No existe evidencia de su comportamiento, pero se piensa que por encontrarse presente en la membrana de los linfocitos B circulantes, podría estar involucrada en la activación de dichas células como receptor de antígeno.
Inmunoglobulina E (IgE), se encuentra en menos del 1 % de la totalidad de inmunoglobulinas totales, y el 50% de estas se encuentran en espacio intravascular, dicha glicoproteína está presente en la membrana de basófilos y mastocitos, ejerce reacciones de hipersensibilidad inmediata, liberando (histamina, serotonina, triptasa), además de la síntesis de citoquinas (IL-4, IL-5, IL-6, TNF) y de mediadores derivados del ácido araquidónico (leucotrieno C4, prostaglandina D2). (“inmunologiaenlinea.es - 11. Regulación sistema inmune,” n.d.).
3.2.3 Autoinmunidad
Una de las propiedades fundamentales del sistema inmune, radica en la capacidad de discriminar entre antígenos propios y no propios. Es así, como los linfocitos maduros T o B o ambas funcionalmente competentes son capaces de reconocer y responder a antígenos extraños, pero no pueden reconocer o responder a antígenos propios.
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Cuando se pierde la autotolerancia se producen reacciones inmunes contra los antígenos propios, reacciones denominadas de autoinmunidad y las patologías que ellas causan se denominan enfermedades autoinmunes (5).
3.3 ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Las enfermedades autoinmunes se caracterizan por la producción de anticuerpos y de células efectoras inmunes que son autorreactivas. Dado que las respuestas de células B requieren de células T inductoras, la producción de autoanticuerpos implica un desorden del control genético de las células T. Para entender el concepto de autoinmunidad, se debe contemplar las diversas condiciones fisiológicas que derivan los entornos de autoinmunidad y permiten determinar que no todas son patológicas (62).
La primera es la autoinmunidad fisiológica, la cual es saludable para el huésped. Un ejemplo de este tipo es la respuesta antiidiotipo normal, que el huésped realiza para modular la respuesta mediada por anticuerpos cuya función es eliminar residuos del organismo, como ocurre después de una infección aguda.
Una segunda posibilidad es aquella la respuesta inmune contra células transformadas, donde también se ve beneficiado el huésped, (los pacientes que sufren enfermedades malignas o infecciones intracelulares).La tercera posibilidad, es aquella donde la respuesta inmune es patológica en un huésped con anormalidades En estos casos, la respuesta inmune contra las células malignas reacciona con los antígenos normales generando enfermedad autoinmune.
Y como ultima esta la respuesta autoinmune patológica en un huésped previamente sano, como se evidencia en pacientes con LES, hipotiroidismo (5).
3.4 Reumatología
La reumatología es la disciplina de la medicina interna que se ocupa del estudio de las enfermedades del tejido conectivo y de los trastornos médicos del aparato locomotor (14).
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“Las enfermedades reumáticas incluyen al conjunto de dolencias médicas que afectan al aparato locomotor, principalmente las articulaciones, los tendones, los músculos y los ligamentos, las enfermedades del tejido conectivo, también conocidas como colagenosis o enfermedades sistémicas, y las enfermedades metabólicas del hueso” (4).
Las principales enfermedades reumáticas se encuentran a continuación en la siguiente tabla 1. Tabla 1. Clasificación de enfermedades reumáticas Fuente: Tomado de: (Durán, González-Haba, Herranz, & Pernía, 2002)
3.4.1 Artritis Reumatoide
La artritis reumatoide (AR) se caracteriza por ser una enfermedad autoinmune de origen crónico inflamatorio y sistémico. Que va afectando progresivamente diferentes estructuras articulares presentando: rigidez, dolor, tumefacción, deformación y puede llegar a su destrucción. Teniendo Clase Enfermedad Tejidos blandos Fibrositis Lesiones de tejidos y tendones Síndrome de fribrimialgia Enfermedad degenerativa Artrosis Artropatía por depósito de cristales Gota Artritis inflamatoria Artritis reumatoide Espondiloartropatías:
espondilitis anquilosante, psoriática, reactiva, asociada con enfermedad inflamatoria intestinal Vasculares Poliartritis nodosa Enfermedad de Wegener Enfermedad de Churg-Strauss Arteritis temporal, polimialgia reumática Vasculares Enfermedades sistémicas del tejido conectivo Lupus eritematoso sistémico Esclerosis sistémica progresiva Enfermedades óseas Osteoporosis
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como órgano diana principal las articulaciones diartrodiales A través del tiempo pueden afectar diversos órganos y sistemas (extraarticulares). Generando discapacidades físicas y deterioro en la calidad de vida (25).
La artritis reumatoide parece ser, que se genera por medio de un estímulo desconocido desencadenando inflamaciones inespecíficas. Liberando macrófagos, células T (células inflamatorias) en la membrana sinovial, propagando una inflamación sinovial autoinmune. Implicando un incremento de células en la capa sinovial e inflamación perivascular por células mononucleares, posteriormente se extiende hacia el cartílago adyacente y el hueso ocasionando así el daño articular (55).
Ilustración 2. Articulación saludable & Articulación con Artritis Reumatoide
Fuente: Tomado de: (De Salud, De, & Pública, n.d.).
3.4.2 Epidemiologia
A nivel mundial la prevalencia de esta enfermedad se encuentra entre un rango de 0.2% y 5%. En un artículo de epidemiología de la artritis reumatoide, informa que la prevalencia de AR en el mundo, varía muy poco entre países. Sin embargo en Norteamérica, Canadá y Estados Unidos se encuentra una prevalencia entre el 0.8 y 1.1%, pero en los nativos americanos se puede llegar a encontrar en un porcentaje del 5.3% (67).
Por otra parte en Europa, específicamente en países como: Inglaterra, Holanda, Finlandia, Suecia y Dinamarca existe una prevalencia entre el 0,5 y el 1%, en Asia y África es de un 0.15%
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y el 0.35%. También se encuentran estudios realizados de prevalencia en Brasil y Argentina, reportando porcentajes de 0.45% y el 0.9%.
Algunos factores de riesgo que se relacionan a la AR, es la presencia del antígeno de histocompatibilidad HLA de clase II, en la cadena beta DRB1 proteína que esta codificada en el gen HLA DRB1 con expresión de epítope compartido, el tabaquismo, el género femenino (41).
3.4.3 Pronóstico y gravedad
Para el diagnóstico de la AR inicialmente se realiza un interrogatorio y una exploración física. Ya para la confirmación, se realiza un diagnóstico diferencial probando que no sea causado por otras enfermedades similares a la AR.
Para las pruebas de diagnóstico diferencial se realizan análisis de sangre, radiografías. Dentro de las pruebas de análisis de sangre se encuentran:
• Hemograma.
• Velocidad de sedimentación globular (VSG).
• La proteína C reactiva (PCR).
• Factor reumatoide (FR).
• Anticuerpos antipéptido cíclico citrulinado (anti-CPP).
También se definen unos criterios de diagnóstico que fue desarrollado por la Asociación Americana de Reumatología (ARA). Donde se deben de cumplir 4 de los criterios para confirmar la AR. Los cuales se describen en la siguiente tabla:
Tabla 2. Criterios de diagnóstico para Artritis Reumatoide Rigidez matutina de más de una hora de duración durante más de 6 semanas. Artritis en al menos tres áreas articulares, con tumefacción evidente y derrame articular, durante más de 6 semanas.
Artritis en las articulaciones de las manos (muñeca, bases de los dedos y/o base de la segunda falange) durante más de 6 semanas.
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Afectación inflamatoria articular simétrica durante más de 6 semanas. Presencia de nódulos reumatoides (Subcutáneos).
Presencia de cambios radiológicos típicos de la AR (como erosiones u osteoporosis en las muñecas).
Factor reumatoide positivo.
Fuente: Tomado de: (Romero Jurado, Stajnsznajder, Cassan, & Torralba, 2010).
El pronóstico se define principalmente por el daño articular. Este daño se mide por medio de unos factores pronóstico de evolución desfavorable, que pueden indicar si la enfermedad es altamente destructiva. Que se indican en la siguiente tabla.
Tabla 3. Factores pronóstico de evolución desfavorable Retraso en el diagnóstico Inicio tardío del tratamiento.
Inicio de la enfermedad antes de los 40 años de edad. Afectación de más de 20 articulaciones al inicio de la enfermedad. Afectación de grandes articulaciones (hombros, rodillas, caderas) al inicio de la enfermedad.
Presencia de marcadores sanguíneos de AR (factor reumatoide, proteína C reactiva, anticuerpos anti-CCP.
Elevación persistente de la velocidad de sedimentación globular (VSG). Presencia de ciertas variantes genéticas (HLADR4 y epítope compartido). Detección de cambios radiológicos articulares importantes en las fases iniciales. Incapacidad funcional en las fases iniciales.
Fuente: Tomado de: (Romero Jurado, Stajnsznajder, Cassan, & Torralba, 2010).
Generalmente se analizan estos factores, para poder brindar un diagnóstico individual y para medir la eficacia del tratamiento.
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3.4.4 Manifestación Clínica
La AR afecta a diferentes partes del cuerpo como lo son: Manos y muñecas, hombros, codos, pies y tobillos, rodillas, caderas y columna vertebral, ocasionando diferentes patologías en cada uno de ellas, los síntomas más comunes de la de la enfermedad son: dolor, inflamación articular, rigidez articular, debilidad muscular y atrofia, deformidad articular.
Existen complicaciones que pueden estar directamente relacionadas con la afectación sistémica de la AR, llamadas Manifestaciones extra articulares y comorbilidad. Las comorbilidades no tienen una relación directa pero puede tener relación con el trastorno inflamatorio como afecciones cardiovasculares, infecciones, osteoporosis, cáncer, etc. Se pueden ver afectados los siguientes órganos: Pulmón, piel, corazón, sistema nervioso, órganos hematopoyéticos, ojos, riñón, Músculo, etc. (4).
3.4.5 Esquema de tratamiento
El tratamiento que se dispone actualmente no es un tratamiento curativo, sin embargo es un tratamiento que disminuye los síntomas, e incluso puede detener la actividad inflamatoria. Para el tratamiento de la AR, se debe emplear un tratamiento integral. Por medio de un grupo multidisciplinario, el cual integre un médico reumatólogo.
“Como metas terapéuticas se tiene:
• Aliviar el dolor
• Controlar la inflamación o la actividad de la enfermedad
• Preservar la función para las actividades de la vida diaria y laboral
• Mejorar al máximo la calidad de vida
• Retardar o prevenir el daño articular a través de una intervención temprana que evite la
progresión de la enfermedad.
• Inducirla la remisión completa de la AR” (9).
En el tratamiento de AR se trabajan dos aspectos: Uno no farmacológico y uno farmacológico. Con el tratamiento no farmacológico lo que se quiere lograr es educar al paciente sobre su enfermedad. Darle a conocer los diferentes tratamientos que puede adquirir, y que el paciente tenga
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una mayor adaptación a este. En esta parte también se incluye procedimientos como son la fisioterapia y la terapia ocupacional.
En el tratamiento farmacológico se administra diferentes medicamentos, el cual puede ser de manera combinada, durante un largo periodo. Para el tratamiento sintomático inicial los antinflamatorios no esteroideos (AINE) son los medicamentos de primera elección, para el alivio sintomático del dolor y la inflamación en la AR, no obstante no elimina en totalidad los síntomas, no altera la enfermedad ni previene la progresión del daño articular (9).
Los glucocorticoides son agentes antiinflamatorios más potentes, utilizados en cualquier etapa de la enfermedad y también muy usados como “terapia puente”, transición en la cual los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARMEs) ejercen su acción.
Los Fármacos de segunda línea se encuentran los FARMEs. El inicio de los FARMEs se recomienda en pacientes con más de seis semanas de inflamación articular. Son medicamentos que disminuyen o detienen la progresión de la enfermedad cuando se utilizan como monoterapia o en combinación, se caracterizan por su inicio de acción gradual entre 1 y seis meses. Entre los cuales se encuentra: Metotrexate (MTX), Leflunomida, Sulfasalazina, sales de oro parenterales, Dpenicilamina y la azatriopina. Estos son considerados FARME tradicionales (9).
Se encuentra otra línea que son conocidos como FARMEs biológicos, que se encargan de bloquear sustancias que actúan en los procesos inflamatorios como el factor de necrosis tumoral (TNF), la interluquina-1 (IL-1), anti CD20 o interluquina-6 (IL-6). En los cuales se encuentran:
• TNF: Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Certolizumab pegol y Golimumab.
Indicados en cados de AR moderada a grave, que no han respondido a FARME solos o en combinación después de 12 a 24 semanas de terapia convencional (13).
• Anti CD20: Rituximab indicado en pacientes con AR que han fallado con FARM o anti
TNF, o en pacientes con niveles altos de FR (13).
• Inhibidor de la activación de células T: Indicado en pacientes con AR refractorios a
FARM, y con respuesta inadecuada a anti TNF (13).
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• Anti IL-6: Tocilizumab, indicado en pacientes que han fallado con FARM, con anti TNF
alfa, Rituximab, o abatacept, o en pacientes que se requiera terapia biológica en monoterapia (13).
3.5 Artritis Idiopática Juvenil
La artritis idiopática juvenil (AIJ) no es una enfermedad única, sino un término que abarca todas las formas de artritis que comienzan antes de que un paciente tenga 16 años, considerada una artropatía inflamatoria de origen autoinmune que persisten por más de 6 semanas y son de origen desconocido con pronóstico ampliamente variable (22).
Según lo descrito en el artículo de Reflexión: Prehistoria, historia y arte de la Reumatología “Un error histórico ha sido el de asignarle a Cornil la descripción de la artritis crónica juvenil en 1864, al describir du rheumatisme articulaire chronique en una mujer de veintinueve años, que murió en Salpitriére de insuficiencia cardiopulmonar, cuya enfermedad se le inició a los doce años.”(63). Aunque otro trabajo publicado en 1897 por Sir Frederick Still describe las diversas clasificaciones y da una primera visión de la enfermedad.
Ilustración 3. Artritis idiopática juvenil
Fuente: Tomado de: (SALUD, 2010)
3.5.1 Epidemiologia
Es la enfermedad crónica más común de la infancia, y causa mucha discapacidad a corto y largo plazo. La AIJ tiene distribución mundial y afecta a todas las razas, con algunas variantes regionales
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relacionadas y diferencias en la distribución genotípica de la raza, es más frecuente evidenciar AIJ en niñas que en niños.
En los países de altos ingresos tiene una incidencia anual de 2 a 20 casos por 100.000 habitantes y una prevalencia de 16-150 casos por 100.000 habitantes (50). Otros estudios indican que su prevalencia es variable y oscila entre 86 a 94 casos por millón de niños, con una incidencia estimada desde 1 a 22 por cada 100.000 niños (23).
3.5.2 Pronóstico y gravedad
En la actualidad no se cuenta con una prueba diagnóstica que establezca con certeza AIJ. Sin embargo, se ha documentado el uso de algunos ensayos de laboratorio clínico como el uso de los marcadores biológicos, como la medición de factores reumatoides para apoyar el diagnóstico de
AIJ (32).
El pronóstico para los pacientes con AIJ es bastante variable, dado que en el transcurso de los primeros seis meses, la enfermedad alcanza la mayor actividad y se calcula que más de la mitad de los pacientes con ARJ poliarticular o sistémica están todavía activos después de cinco años de ser diagnosticados (35).
Las complicaciones se aumentan con respecto a la actividad inflamatoria crónica, el grado de destrucción articular, los trastornos locales de crecimiento y el déficit funcional son más frecuentes en pacientes con enfermedad mal controlada o tratada en forma irregular (34).
3.5.3 Manifestación clínica y esquemas de tratamiento
La clasificación de la artritis idiopática juvenil identifica los subtipos, muchos de los cuales parecen representar diferentes enfermedades caracterizados por distintos métodos de presentación, características y, en algunos casos, antecedentes genéticos.
La manifestación básica de estos pacientes es la afectación articular, cuyos síntomas y signos son: irritabilidad, dolor post ejercicio, posiciones antálgicas, cojera, pérdida de interés por el juego,
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rigidez articular matinal, signos de sinovitis: (Indirectos: dolor articular en la palpación y con el movimiento; además, limitación de ese movimiento, directos: derrame articular).
Según la forma de comienzo y la evolución de la enfermedad se clasifican cuatro tipos clínicos y en los seis primeros meses de evolución se define el curso de la misma. Ilustración 4. Manejo de Paciente con Artritis Idiopática Juvenil
Fuente: Tomado de: (Ministerio de salud, 2010).
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3.5.3.1 Artritis sistémica
Se presenta cuando el niño tiene fiebre persistente y manchas en la piel junto con artritis o dolor en las articulaciones (artralgias). No tiene predilección por sexo o edad. Muchas veces este síntomas va acompañado de una erupción en la piel con unas manchas de color rosa salmón de varios tamaños que tienden a desaparecen.
Además se produce un aumento del tamaño de los ganglios, e inflamación del hígado y del bazo. Algunas veces se produce originando pericarditis y pleuritis. Desde el desarrollo de la enfermedad se presenta dolores en los brazos y en las piernas (mialgias) o en las articulaciones (artralgias) que se acentúan cuando la fiebre es alta. Son factores de mal pronóstico: Tener menos de 6 años al momento de diagnóstico, la duración de la enfermedad mayor de 5 años, síntomas sistémicos persistentes (fiebre sostenida o terapia esteroidal prolongada), trombocitosis (> 600.000 plaquetas / mL) en los primeros 6 meses de evolución.
Ilustración 5. Tratamiento Artritis Idiopática Juvenil Sistémica
Fuente: Tomado de: (Ministerio de salud, 2010).
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3.5.3.2 Poliartritis
La artritis poliarticular se encuentra comúnmente en entornos clínicos y tiene múltiples etiologías. El primer paso es distinguir entre el dolor articular verdadero y las afecciones no articulares o periarticulares reconociendo patrones clínicos a través de la historia y el examen físico
(52).
La sospecha de poliartritis debe ser confirmada por los estudios serológicos de FR positivo o negativo o de imagen apropiados en el contexto clínico o en consulta con un subespecialista. La poliartritis con FR negativo es una artritis que afecta cinco o más articulaciones durante los primeros seis meses de la enfermedad, afectando más a las niñas. Los síntomas más relevantes son dolor articular agudo o insidioso con limitación en los movimientos y rigidez matutina. La poliartritis con FR positivo es el subtipo menos frecuente (10%), siendo este un factor presente en la artritis reumatoide de una persona adulta, más frecuente en niñas entre los 11 y 16 años de edad. Principalmente no presentan síntomas, pero rápidamente evoluciona con un daño relevante de las articulaciones; una poliartritis simétrica que afecta pequeñas articulaciones de las manos y el pie, también afectan los tendones de las manos y produce lesiones articulares erosivas por lo que es muy importante que se diagnostique pronto y se utilicen los fármacos más potentes y de larga acción (52).
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Ilustración 6.Tratamiento Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular
Fuente: Tomado de: (Ministerio de salud, 2010).
3.5.3.3 Oligoartritis
La oligoartritis el tipo de artritis más común y afecta entre 2 a 4 articulaciones periféricas (menos de 4). Al igual que la mayoría de enfermedades reumáticas tienen mayor afección en mujeres que en hombres, siendo más frecuente en las niñas menores de 6 años. En la práctica clínica, esta clasificación tiene una relevancia limitada, ya que la mayoría de los casos se inflama
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una articulación (monoartritis). En función de que el tiempo de evolución sea inferior o superior a 6 semanas se clasifica en aguda o crónica, respectivamente.
Las causas más frecuentes de oligoartritis son por artritis microcristalinas, espondiloartropatías, vasculitis. No debe ser manejado como una pauta rígida de actuación, sino como una orientación al enfoque diagnóstico inicial con la valoración de todos los síntomas extra articulares que puedan preceder o acompañar a la artritis (28).
Ilustración 7. Tratamiento Artritis Idiopática Juvenil Oligoarticular
Fuente: Tomado de: (Ministerio de salud, 2010).
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3.6 Psoriasis pediátrica en placa
La psoriasis es una enfermedad crónica eritemato-escamosa de la piel, su etiología es multifactorial y existe evidencia de que tanto factores genéticos como ambientales colaboran en su desarrollo. La psoriasis es más frecuente en edades pediátricas, niños menores de 16 años. Se caracteriza por presentar placas eritémato descamativas (anormal proliferación y diferenciación de queratinocitos), como respuesta a un factor desencadenante, la respuesta inmunitaria innata y adaptativa estimula a las células T, lo que conlleva un aumento de la expresión de citocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α], detectándose anomalías simétricas a ambos lados del cuerpo con aumento de la expresión de factores inflamatorios (interleucina [IL]- 17, IL-23 e interferón gamma) a nivel de la piel (11).
3.6.1 Epidemiologia
Siendo esta la enfermedad cutánea más común en la pediatría dermatológica, representa el 4.1% de todas las dermatosis que ocurren en Europa y Norte América. Tiene una prevalencia estimada mundial de 1-3% y una incidencia de aproximadamente 2%, afectando a cualquier grupo etario en ambos sexos por igual (33).
Estudios reportados demostraron que en 5.600 adultos, un 27% tenía síntomas antes de los 16 años, el10% antes de los 10 años, 6,5% antes de los 5 años y un 2% antes de los 2 años. Estos resultados son semejantes a los descritos por Ferrándiz et al en un estudio de 1.754 pacientes en España, con un 38% de los casos con inicio antes de los 20 años y un 10% antes de los 10 años de edad (19).
3.6.2 Pronóstico y gravedad
Aunque la psoriasis es generalmente benigna, es una enfermedad de por vida con remisiones y exacerbaciones y algunas veces es refractaria al tratamiento. Se avanza a la artritis en aproximadamente 10% de los casos, es decir que afecta aproximadamente 1 de cada 10 pacientes con psoriasis.
La psoriasis puede influir significativamente en la calidad de vida paciente. La discapacidad física y mental experimentada con esta enfermedad puede ser comparable o en exceso de la que se
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encuentra en pacientes con otras enfermedades crónicas tales como cáncer, artritis, hipertensión, enfermedad cardíaca, diabetes, y la depresión. Acerca de 17-55% de los pacientes experimentan remisiones de duración variable (21).
3.6.3 Manifestación clínica
La psoriasis en la infancia y en la adolescencia son muy similares frente al desarrollo clínico en la edad adulta. Las lesiones se manifiestan como placas eritemato–descamativas, que pueden cursar prurito, ardor o dolor. En un intervalo muy variable (7% a 42%), los pacientes pueden cursar con artritis. Sus presentaciones clínicas con mayor frecuencia son las formas en placa, gota, pustulosa palmo-plantar y eritrodérmica (29).
3.6.3.1 Psoriasis en placa
Es la forma más frecuente y representa alrededor del 90% de los casos, se caracteriza por la presencia de placas únicas o múltiples de 0.5 a 30 cm muy bien definidas de color gris plateado. Al retirar la escama por rascado, se observa una superficie húmeda con un piqueteado hemorrágico muy característico (signo del rocío hemorrágico de Auspitz). Las placas se distribuyen simétricamente afectando las superficies de codos, rodillas, cuero cabelludo, tronco, palmas y plantas, pero pueden aparecer en cualquier localización (33)(46).
3.6.3.2 Psoriasis en gota
Esta forma es muy frecuente en niños y adolescentes, representa menos del 2%. Se caracteriza por presentar placas de pequeño tamaño de 0.5 a 1 cm de diámetro con una distribución generalizada afectando tronco, extremidades, cara, cuero cabelludo. Se asocia después de una semana de que el paciente haya presentado un cuadro clínico de infección estreptocócica, como faringitis, tonsilitis o celulitis perianal en un niño predispuesto genéticamente .Algunos casos evolucionan hacia una forma más recalcitrante de psoriasis tipo placa.
Estudios indican que después de una infección, “la activación inmune de células T juega un rol crítico. Los clones de linfocitos T de lesiones psoriáticas liberan factores de crecimiento que
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inducen proliferación de queratinocitos. Los antígenos estreptocócicos parecen estar entre los disparadores de estas reacciones inmunológicas” (33).
3.6.3.3 Psoriasis eritodérmica
Eritroderma se refiere a un enrojecimiento y descamación generalizada de la piel (por lo general > 90%), puede surgir como secundaria a resultado de muchas enfermedades inflamatorias de la piel como edemas, erupciones de fármacos y neoplasias malignas, evolución subaguda o crónica, La psoriasis es la causa más común de eritrodermia en adultos y esta vincula con posibles alteraciones del medio interno, hipovolemia, hipoproteinemia e hiperuricemia. La psoriasis eritrodérmica generalmente ocurre en dos contextos, la primera en la que la enfermedad se presenta en placa crónica, que empeora progresivamente, la segunda por la influencia de infecciones, fármacos o retirada de costicosteroides desarrollando una parte del espectro de la psoriasis inestable (64).
3.6.3.4 Psoriasis pustulosa
También reconocida por las siglas PPP, es una enfermedad rara inflamatoria de la piel en la que aparecen pústulas de color amarillo, en la zona palmar de las manos o pies. Las áreas afectadas pueden volverse rojas, escamosas y engrosadas, y a menudo dolorosa. El líquido en las pústulas no es una infección bacteriana, y las pústulas no son contagiosas.
Existe cierto debate sobre si PPP es una forma de psoriasis, o una condición separada en su propio derecho. Entre el 10% y el 20% de las personas con PPP tienen psoriasis en otras áreas de su cuerpo. La causa de la PPP no se entiende completamente. Se piensa que es una condición autoinmune, lo que parece afectar particularmente a las glándulas sudoríparas ecrinas; esta anomalía puede ocurrir a cualquier edad. La PPP puede afectar a ambos sexos, pero es más común en las mujeres (51).
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3.6.3.5 Artritis psoriatica
Es una artritis inflamatoria con una serie de patrones clínicos. Actualmente no existen métodos serológicos de cribado validados para ayudar en el diagnóstico clínico temprano. La artritis psoriásica se asocia con diferentes grados de discapacidad y un mayor riesgo de mortalidad, especialmente cuando hay un retraso en el diagnóstico. Existen diferencias genéticas distintas entre los pacientes psoriáticos que desarrollan APs y aquellos que permanecen libres de compromiso articular. Esto probablemente produce diferencias en el microambiente de la piel y tejidos sinoviales donde mediadores inflamatorios no son idénticos.
Las opciones de tratamiento incluyen agentes sintomáticos y modificadores de la enfermedad, ya sea individualmente o en combinación. Los agentes terapéuticos beneficiosos para las manifestaciones cutáneas de la psoriasis pueden no ser necesariamente igualmente eficaces para la APs y viceversa. Sin embargo, incluso con los agentes más eficaces todavía hay un porcentaje significativo de fracasos de tratamiento, creando la necesidad de desarrollar más opciones de tratamiento más eficaces y más seguras. Varios medicamentos están actualmente en ensayos clínicos y están mostrando resultados prometedores. Los pacientes con APs deben ser diagnosticados tempranamente y tratados de manera rápida y agresiva con el fin de prevenir la destrucción de las articulaciones y los malos resultados clínicos (31).
3.6.4 Esquema de tratamiento
La decisión inicial para el tratamiento se determina dado al estado del paciente y el desarrollo de la enfermedad, regularmente la psoriasis se presenta leve a moderada o de extensión limitada con tratamiento tópico, mientras que una presentación clínica moderada a severa requiere un tratamiento sistémico. La elección de uno u de otro tratamiento depende de la extensión de la enfermedad, del perfil riesgo- beneficio y de la respuesta al tratamiento. Además se recomienda que exista un buen manejo de higiene en los pacientes, para evitar infecciones secundarias y evitar frotarse de forma áspera, ya que generaría irritación en la piel y cuásar nuevos brotes de la enfermedad.
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Ilustración 8. Tratamiento de Psoriasis
Fuente: Tomado de: (Garcia Flor, 2013).
3.7 Enfermedad de Crohn
La enfermedad de Crohn (EC) es considerada como una enfermedad intestinal inflamatoria (EII), que se desarrolla como una afección crónica idiopática.
La EII es un conjunto de afecciones que se dan como inflamación del tubo digestivo. Diferenciándose la enfermedad de Crohn con la colitis ulcerosa, de que este afecta en “cualquier parte del tubo digestivo, puede estar afectada, desde la boca hasta el ano, de forma focal, segmentaria, y discontinua, aunque las partes más habituales son el íleon terminal y diversos segmentos del colon. En esta enfermedad, el proceso inflamatorio puede abarcar todo el espesor
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de la pared del tubo digestivo, desde la mucosa a la serosa, con la consiguiente aparición de fisuras, fístulas o abscesos” (49).
Se piensa que la EII se puede generar por ciertos factores como lo son: el medio ambiente, existe una susceptibilidad genética, alteración en la flora intestinal, una respuesta inmunitaria anormal del intestino y una respuesta inflamatoria crónica (7).
3.7.1 Epidemiologia
En sud américa se encuentra que la incidencia de EC alcanza un promedio de 1-3 por 100.000 y de 3-4 por 100.000 en Brasil en zonas más desarrolladas según el artículo “Incidence and prevalence rates of inflammatory bowel diseases, in midwesterm of Sao Paulo State, Brazil” (65).
En el 2010 se encuentra que en Australia, la incidencia está en 23.5-36.7 por 100.000 por año siendo unas de las más altas, descritas en el artículo “High incidence of inflammatory bowel disease in Australia: a prospective population-based Austalian incidence study” (66).
En un artículo llamado “Consenso Colombiano de Enfermedad Inflamatoria Intestinal” (68) plasma que En Estados Unidos se ha calculado una incidencia de 5-11/100.000 habitantes/año, con una prevalencia de 50/100.000. En el Reino Unido la incidencia es 5-10/100.000 con una prevalencia de 50-100/100.000 habitantes. En Asia y Suramérica se ha publicado una incidencia de 0,5/100.000 habitantes/año.
3.7.2 Pronóstico y gravedad
Para el diagnóstico de la EC inicialmente se realiza un interrogatorio y una exploración física. También se realizan diferentes análisis como endoscopias, biopsias, de sangre, etc., para poder corroborar de que si se trata de la EC.
Para la diferenciación de las enfermedades inflamatorias intestinales como lo son la CU y la EC se tiene en cuenta las siguientes características, que se muestran en la tabla número 4.
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Tabla 4. Características para diferenciar entre CU y EC
Características típicas de CU Características típicas de EC Clínica
• Diarrea frecuente de pequeño
volumen con urgencia
• Predominantemente diarrea
sanguinolenta
• Diarrea acompañada de dolor
abdominal y desnutrición
• Tumoración abdominal
• Lesiones perianales
Endoscópio y radiológico
• Inflamación
colónica superficial difusa
• Compromiso del recto, pero
que puede ser en parches
• Erosiones poco profundas y
úlceras
• Sangrado espontáneo
• Lesiones
asimétricas transmurales discontinuas
• Fundamentalmente
compromete ileo y lado derecho del colón
• Aspecto empedrado
• Úlcera longitudinal
• Fisuras profundas
Histopatológico
• Inflamación
difusa en mucosa o submucosa
• Distorsión de la arquitectura
de las criptas
• Inflamación granulomatosa
• Fisuras o úlceras de aftas
observables, a menudo inflamación transmural Marcadores serológicos Anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos Anti-Saccharomyces cerevisiae y otros anticuerpos contra antígenos microbianos Fuente:Tomado de: (Bernstein, Eliakim, Fedail, Fried, & Gearry, 2015). El pronóstico de la EC, se describe que es una enfermedad crónica que aún no tiene cura. Pero que sin embargo el tiempo de vida para una persona que padece esta enfermedad es equivalente al de la población general. Los que padecen esta enfermedad presentaran síntomas durante periodos intermitentes, donde por temporadas se exacerbaran la sintomatología, periodos de actividad o brotes. Estas personas tienen una mayor probabilidad de padecer cáncer colorrectal, teniendo en cuenta el tiempo de enfermedad que lleve la persona (58).
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3.7.3 Manifestación clínica
Los principales síntomas de la enfermedad son:
• Diarrea
• Estreñimiento
• Tenesmo
• Urgencia en las deposiciones
• Pérdida de peso
• Afectación perianal
• Calambres y dolores abdominales (24).
Como Síntomas generales se puede presentar Fiebre, pérdida de apetito, y sudores nocturnos. Como manifestaciones extra intestinales se incluyen las condiciones musculo esqueléticas (artropatía periférica o axial), condiciones cutáneas (eritema nodoso, pioderma gangrenoso), afecciones oculares (escleritis, episcleritis, uveitis), y condiciones hepatobiliares (24).
3.7.4 Esquemas de tratamiento
El tratamiento que se utiliza para la EC tiene como objetivo, que la enfermedad esté ausente el mayor tiempo posible. Teniendo control en los síntomas, y previniendo posibles complicaciones.
Los tratamientos que se disponen actualmente, es un conjunto entre medicamentos, control de la nutrición y tratamiento quirúrgico si se requiere (24).
Según el “National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (42)” Para el tratamiento farmacológico se tiene el siguiente esquema:
• Aminosalicilatos: Son utilizados en los síntomas leves, donde estos medicamentos
contienen el ácido 5-aminosalicílico (5-ASA), que ayudan a controlar la inflamación. Se incluyen:
Balsalazida. Mesalamina, Olsalazina y Sulfasalazina
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• Corticoesteroides: Son utilizados en síntomas de moderados a severos. Reducen la
actividad del sistema inmunitario y disminuyen la inflamación. Se incluyen: Budesonida, Hidrocortisona, Metilprednisolona y Prednisona
• Inmunomoduladores: Utilizada para entrar en remisión al paciente o si no hay respuesta en
el tratamiento. Reducen la actividad del sistema inmunitario, evitando la inflamación del tubo digestivo. Se incluyen:
6-mercaptopurina, Azatioprina, Ciclosporina y Metotrexato
• Terapias biológicas: Utilizada para entrar en remisión al paciente o si no hay respuesta en
el tratamiento. Estimulan o inhiben el sistema inmunitario. Los inhibidores del TNF modulan la inflamación. Se incluyen:
Adalimumab, Certolizumab, Infliximab y Natalizumab
Pueden estar incluidos otros medicamentos tanto para el control de los síntomas o las complicaciones que puedan generar la enfermedad.
Como: Acetaminofen, Antibióticos y Loperamide
La cirugía se requiere cuando se debe tratar complicaciones o mejorar lo síntomas como cuando se presentan: fístulas, sangrado que pone en peligro la vida, obstrucciones intestinales, etc (42).
3.8 TERAPIA BIOLÓGICA
La terapia biológica es la encargada de estimular o inhibir el sistema inmunitario, con el fin de combatir, infecciones, cáncer, enfermedades, y/o enfermedades autoinmunes (26).
Los medicamentos biológicos se caracterizan por ser moléculas de gran tamaño formadas por proteínas que se producen por organismos vivos, por medio de técnicas biotecnológicas. Estas proteínas son las que tratan la afección del paciente. Los fármacos biológicos se diferencian notoriamente de los fármacos de síntesis química tanto en su investigación, su utilización clínica y sus aspectos regulatorios. Estos medicamentos están siendo utilizados en ciertas enfermedades
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como en: Ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares, cáncer, diabetes, esclerosis múltiple, enfermedades autoinmunitarias, etc. (6).
3.8.1 Anticuerpos monoclonales
Los anticuerpos monoclonales, son glucoproteínas elaboradas, por técnicas especializadas en el laboratorio. Estos anticuerpos son producidos por células B, las cuales son idóneas para reconocer antígenos, siendo específicas para unirse a una sola sustancia.
Los anticuerpos monoclonales están siendo utilizados en diversas áreas de interés a nivel clínico y biotecnológico. Empleados como herramientas de tratamiento de enfermedades, medicamentos, diagnóstico, detección, etc.
Según la clasificación por (Adams-Sánchez & Tobón García, 2016) (2) los anticuerpos monoclonales se ordenan en:
• Anticuerpos murinos (Sufijo: Omab): Son 0% humanos, alto potencial inmunogénico.
• Anticuerpos quiméricos (-ximab): 60% humanos, potencial inmunogénico intermedio.
• Anticuerpos humanizados (-zumab): 90% humanos, potencial inmunogénico muy bajo.
• Anticuerpos humanos (-umab): 100% humanos, potencial inmunogénico muy bajo.(2)
Ilustración 9. Tipos de anticuerpos monoclonales
Fuente: Tomado de:(Adams-Sánchez & Tobón García, 2016).
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3.8.1.1 Clasificación de medicamentos inmunosupresores (anticuerpos monoclonales) según
su mecanismo de acción
• Inhibición de la expresión de citoquinas necesarias para la activación de la respuesta
inmune (IL-2), por medio de la inhibición que activan las células T. Fármacos que se unen a las inmunofilinas. Ej: Ciclosporina, Tacrolimus y Leflunomida, como también glucocorticoides y Sirolimus.
• Interrupción de la señal de activación en la membrana linfocitaria, por bloqueo de
receptores y otras moléculas como la CD3, mediante anticuerpos monoclonares específicos, o anticuerpos policlonales no específicos. Ej: Basiliximab, Daclizumab, Adalimumab, Infliximab, etc.
• Inhibición de la acción de citoquinas y factores de crecimiento de células T y B, así
como de células inmunes, mediante el bloqueo de la replicación del ADN por depleción de purinas y pirimidinas: Son los antimetabolitos, citostáticos y otros fármacos citotóxicos. Ej: Azatioprina, Mizoribina, Micofenolato mofetilo, etc.
• Otros productos producidos por recombinación genética que bloquean algunos
mecanismos implicados en la reacción inmunológica. Ej: Etanercept, Alefacept.
• Corticoesteroides que suprimen la inflamación asociada a la reacción inmunológica
(17).
3.8.2 Medicamentos ANTI-TNF α
El factor de necrosis tumoral (TNF) es una citoquina proinflamatoria, implicada en la respuesta inflamatoria sistémica o autoinmune. Está asociado a diferentes procesos fisiológicos en el que interviene, como es la activación celular, la inducción de citoquinas inflamatorias, y otros procesos.
Los inhibidores del TNF Son muy usados para tratar diferentes enfermedades inflamatorias como lo son: Artritis Juvenil, Artritis reumatoide, Enfermedades inflamatorias intestinales- Enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante, etc.
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De estos inhibidores se encuentran el: Adalimumab, Infliximab, Certolizumab, Golimumab y Etanercept. Los cuales propician una terapia dirigida, sin embargo se debe tener en cuenta que el TNF al tener un importante papel en el sistema inmunitario, puede generar efectos adversos graves
(72).
3.9 ADALIMUMAB
La siguiente información es suministrada por la casa matriz: ABBOTT (1), donde se especifican las condiciones generales del medicamento, su mecanismo farmacológico, farmacodinamia y farmacocinética.
Adalimumab es una sustancia activa, desarrollada como un agente inmunosupresor selectivo.
3.9.1 Nombre del medicamento
• Adalimumab 80 mg en 0,8 mL de solución inyectable en jeringa monodosis precargada.
• Adalimumab 40 mg en 0,8 mL de solución inyectable en jeringa monodosis precargada.
• Adalimumab 40 mg en 0,4 mL de solución inyectable en jeringa monodosis precargada.
• Adalimumab 20 mg en 0,4 mL de solución inyectable en jeringa monodosis precargada.
• Adalimumab 20 mg en 0,2 mL de solución inyectable en jeringa monodosis precargada.
• Adalimumab 10 mg en 0,2 mL de solución inyectable en jeringa monodosis precargada.
• Adalimumab 10 mg en 0,1 mL de solución inyectable en jeringa monodosis precargada.
• Adalimumab 40 mg en 0,8 mL en un vial de vidrio monodosis para uso hospitalario.
Ilustración 10. Jeringa precargada de Adalimumab
Fuente: Tomado de: (ABBOTT, 2014).
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3.9.2 Composición cualitativa y cuantitativa
Una dosis única de 0,8 mL contiene 40 mg de Adalimumab. Adalimumab es un anticuerpo monoclonal humano recombinante expresado en células de ovario de Hámster Chino.
3.9.3 Forma farmacéutica
Solución inyectable, trasparente, incolora
3.9.4 Vía de administración
Vía Subcutánea, se inyecta bajo la piel.
3.9.5 Preparación y administración de una inyección de Adalimumab
Las siguientes instrucciones explican cómo inyectar Adalimumab. Léalas con atención y sígalas paso a paso. Su médico o su enfermero/a le enseñará como ponerse la inyección usted mismo. No intente ponerse la inyección antes de tener la seguridad de haber entendido cómo la debe preparar y administrar. Tras un entrenamiento apropiado, la puede inyectarse usted mismo u otra persona. No se debe mezclar el contenido en la misma jeringa o vial con ningún otro medicamento.
Lávese las manos con detalle, y séqueselas con una toalla limpia. Colocar sobre una superficie limpia los siguientes elementos: jeringa precargada de Adalimumab, verifique la fecha de vencimiento de esta, nunca utilicé el producto después del año y mes indicado en la fecha de caducidad, también necesitara una toalla impregnada de alcohol, (ver ilustración 11).
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Ilustración 11. Preparación para la aplicación del Adalimumab
Fuente: Tomado de: (ABBOTT, 2014).
La elección y preparación de la zona de inyección, se recomienda en el abdomen o los muslos (Ver ilustración 12), cada nueva inyección deberá aplicarse a menos de 3 cm de la última zona de inyección, nunca aplique en zonas donde la piel este enrojecida, contusionada o endurecida, esto podría significar que hay un problema dérmico. Limpie la zona de inyección con la toalla impregnada en alcohol, evite el uso de material algodonado ya que este puede dejar partículas en la zona de aplicación, siguiendo un movimiento circular, no toque nuevamente, ni sople la zona limpia hasta después de la inyección.
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Ilustración 12. Zona de aplicación del Adalimumab
Fuente: Tomado de: (ABBOTT, 2014).
En el momento de la Inyección, no agite o golpee la jeringa, retire el capuchón teniendo cuidado de no tocar la aguja ni dejar que este toque ninguna superficie.
Con la mano, pellizque suavemente la zona de la piel y sujétela con firmeza. Con la otra mano sujete la jeringa formando un ángulo de 45 grados con respecto a la piel y el bisel de la aguja hacia arriba, (ver ilustración 13). Con un movimiento corto y rápido, introduzca toda la aguja en la piel. Suelte la zona de piel que sujetaba con la primera mano. Empuje el embolo para inyectar la solución, puede llevarse de 2 a 5 segundos en vaciar el medicamento; cuando esto allá sucedido retire la aguja de la piel teniendo cuidado de conservar el mismo ángulo que cuando lo introdujo. Usando una toalla limpia, presione sobre el lugar de inyección durante 10 segundos. Puede que sangre un poco. No frotar el lugar de inyección.
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Ilustración 13. Aplicación, inyección del Adalimumab
Fuente: Tomado de: (ABBOTT, 2014).
3.9.6 Indicaciones terapéuticas
Inhibidores del factor de necrosis tumoral, se encuentra aprobado por instituciones mundiales como la Food Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea para Evaluación de Medicamentos (EMEA) para el tratamiento de diferentes enfermedades autoinmunes tales como la Artritis idiopática juvenil, Artritis reumatoide, Artritis psoriática, Psoriasis en placas, y la enfermedad de Crohn.
3.9.6.1 Artritis idiopática juvenil
Adalimumab en combinación con metotrexato está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil (poliarticular) activa en pacientes a partir de 2 años que hayan presentado una respuesta insuficiente a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs). Podrá ser administrado en monoterapia en caso de intolerancia al metotrexato o cuando el tratamiento continuado con metotrexato no sea posible.
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3.9.6.2 Artritis reumatoide (AR)
Adalimumab en combinación con metotrexato, está indicado para tratar la artritis reumatoide activa moderada a grave en pacientes adultos, a partir de 6 años; cuando la respuesta a FAMEs haya sido insuficiente, o son intolerantes, al tratamiento convencional.
3.9.6.3 Psoriasis pediátrica en placas
Indicado para el tratamiento de la psoriasis crónica en placas grave en niños y adolescentes desde los 4 años de edad que hayan presentado una respuesta inadecuada o no sean candidatos apropiados para terapia tópica y fototerapias.
3.9.6.4 Enfermedad de Crohn pediátrica
Indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave en pacientes pediátricos a partir de los 6 años de edad, que han presentado una respuesta insuficiente al tratamiento convencional incluyendo tratamiento nutricional primario y un corticoesteroide y/o un inmunomodulador, o que son intolerantes o tienen contraindicados dichos tratamientos.
3.9.7 Posología
3.9.7.1 Artritis reumatoide
40 mg cada dos semanas, algunos pacientes con AR que no reciban terapia con metrotexato
pueden beneficiarse si se aumenta la frecuencia de la dosis a 40 mg por semana.
3.9.7.2 Artritis idiopática juvenil poliarticular
Edades comprendidas entre 2 y 12 años es de 24 mg/m2 de área de superficie corporal hasta una dosis única máxima de 20 mg de Adalimumab. Para pacientes de entre 2 y 4 años hasta una dosis única máxima de 40 mg de Adalimumab. Pacientes de entre 4 y 12 administrados en semanas alternas. Pacientes a partir de los 13 años de edad, se administrará una dosis de 40 mg en semanas alternas independientemente del área de superficie corporal.
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3.9.7.3 Psoriasis pediátrica en placas
La dosis de Adalimumab recomendada es de 0,8 mg por kg de peso corporal (hasta un máximo de 40 mg por dosis) administrada semanalmente para las dos primeras dosis y en semanas alternas para las dosis siguientes.
3.9.7.4 Enfermedad de Crohn
Activa de moderada a grave es de 40 mg en la Semana 0 seguido de 20 mg en la Semana 2. En caso de que sea necesaria una respuesta más rápida al tratamiento, se puede cambiar la posología a 80 mg.
3.9.8 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes, Insuficiencia cardiaca moderada a grave, tuberculosis activa u otras infecciones graves tales como sepsis e infecciones oportunistas.
3.9.8.1 Advertencias y precauciones especiales de empleo
3.9.8.1.1 Infecciones
Los pacientes que están en tratamiento con antagonistas del TNF son más susceptibles de padecer infecciones graves. La función pulmonar alterada puede incrementar el riesgo de desarrollar infecciones, por lo tanto los pacientes deben ser monitorizados para la detección de infecciones, incluyendo tuberculosis, antes, durante y después del tratamiento, dado que la eliminación de Adalimumab puede tardar hasta cuatro meses.
El tratamiento con Adalimumab no se debe iniciar en pacientes con infecciones activas, incluyendo infecciones crónicas o localizadas, o pacientes que han viajado a áreas de alto riesgo de tuberculosis, micosis, como histoplasmosis, coccidiomicosis o blastomicosis u otras infecciones
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oportunistas hasta que las infecciones estén controladas. Los pacientes que desarrollen una infección durante el tratamiento deben ser monitorizados y se deberá interrumpir la administración del medicamento, además deberán iniciar un tratamiento antimicrobiano o antifúngico apropiado hasta que la infección esté controlada.
No obstante el profesional de la salud deberá indicar y autorizar con precaución el uso de Adalimumab cuando existan antecedentes de infección recurrente o con condiciones subyacentes que puedan predisponer a los pacientes a infecciones, incluido el uso concomitante de medicamentos inmunosupresores.
3.9.8.1.2 Infecciones graves
Se han notificado infecciones graves, incluyendo sepsis, de origen bacteriano, mico bacteriano, fúngicas invasivas, parasitarias, virales u otras infecciones oportunistas como listeriosis, legionelosis y pneumocistis. Otras infecciones graves observadas en los ensayos clínicos incluyen neumonía, Pielonefritis, artritis séptica y septicemia dichos casos remitidos a hospitalizaciones o desenlaces mortales asociados a estas infecciones.
3.9.8.1.3 Tuberculosis
Se han notificado casos de tuberculosis, incluyendo reactivación y tuberculosis de nueva aparición, en pacientes en tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento con Adalimumab, se debe evaluar en todos los pacientes la existencia de tuberculosis activa o inactiva (latente).
3.9.8.1.4 Otras infecciones oportunistas
Incluyendo infecciones fúngicas invasivas, en pacientes en tratamiento con Adalimumab. Estas infecciones no se han identificado de forma sistemática en pacientes en tratamiento con antagonistas del TNF lo que ha originado retrasos en el tratamiento apropiado, en ocasiones con consecuencias mortales.
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3.9.8.1.5 Reactivación de Hepatitis B
Se han producido casos de reactivación de la hepatitis B en pacientes que estaban recibiendo antagonistas del TNF (Factor de necrosis tumoral) incluyendo Adalimumab, los cuales son portadores crónicos del virus (por ejemplo, antígeno de superficie positivo), en algunos casos con desenlace mortal. Se debe analizar una posible infección previa con VHB en los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Adalimumab.
3.9.8.1.6 Efectos neurológicos
Adalimumab se asocia en casos raros con la nueva aparición o exacerbación de los síntomas clínicos y evidencia radiográfica de enfermedad desmielinizantes del sistema nervioso central, incluyendo esclerosis múltiple y neuritis óptica, y enfermedad desmielinizantes del sistema nervioso periférico, incluyendo Síndrome de Guillain-Barr.
3.9.8.1.7 Reacciones Hematológicas
Reportes raros de pancitopenia incluyendo anemia aplásica con agentes bloqueadores del TNF. El sistema hematológico, incluyendo citopenia médicamente significativa (por ejemplo, trombocitopenia, leucopenia). Se debe aconsejar a todos los pacientes que busquen atención médica inmediata. Las reacciones adversas de discrasias sanguíneas o infección (p. Ej., Fiebre persistente, moretones, sangrado, palidez) durante el tratamiento, deben considerarse en pacientes con anomalías hematológicas significativas confirmadas.
3.9.8.1.8 Reacciones alérgicas
Las reacciones alérgicas graves asociadas a Adalimumab fueron raras durante los ensayos clínicos. Las reacciones alérgicas no graves asociadas con Adalimumab fueron poco frecuentes durante los ensayos clínicos. Se han recibido notificaciones de reacciones alérgicas graves que incluyeron anafilaxia tras la administración de Adalimumab. Si aparece una reacción anafiláctica u otra reacción alérgica grave, se debe interrumpir inmediatamente la administración.
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3.9.8.1.9 Enfermedades malignas
Los riesgos y beneficios del tratamiento con bloqueador de TNF, incluyendo Adalimumab, deben considerarse antes de iniciar la terapia en pacientes con un tumor maligno conocido que no sea un cáncer de piel o melanoma tratado con éxito o cuando se considere la continuación de un bloqueador de TNF en pacientes que desarrollan una neoplasia maligna.
3.9.8.1.10 Vacunas
Los pacientes en tratamiento con Adalimumab pueden ser vacunados, excepto con vacunas de microorganismos vivos.
3.9.8.1.11 Insuficiencia cardiaca congestiva
En un ensayo clínico con otro antagonista del TNF se ha evidenciado empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva y aumento de la mortalidad debida a esta patología, con decadencia de la insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes tratados con Adalimumab.
3.9.8.1.12 Autoinmunidad
El tratamiento puede resultar en la formación de anticuerpos y, rara vez, en el desarrollo de un síndrome similar al lupus. Si un paciente desarrolla síntomas sugestivos de un síndrome similar al lupus después del tratamiento con Adalimumab, deberá ser interrumpido.
3.9.8.1.13 Administración concomitante de FAMES biológicos o antagonistas del TNF
Ensayos clínicos demuestran infecciones graves con el uso concurrente de Anakinra y otro antagonista del TNF, Etanercept, sin beneficio clínico añadido en comparación con el uso de Etanercept solo.
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3.9.8.1.14 Obstrucción del intestino delgado
Un fallo en la respuesta al tratamiento para la enfermedad de Crohn puede indicar la presencia de estenosis fibróticas establecidas que pueden requerir tratamiento quirúrgico. Los datos disponibles sugieren que Adalimumab no empeora ni causa las estenosis.
3.9.8.1.15 Pacientes de edad avanzada
La frecuencia de infecciones graves en sujetos mayores de 65 años (3,7%) tratados con Adalimumab fue mayor que para aquellos menores de 65 años (1,5%). Algunas de dichas infecciones tuvieron un resultado mortal. Se debe prestar una atención particular en relación al riesgo de infecciones cuando se trate a pacientes ancianos.
3.9.8.1.16 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
La administración de Adalimumab está dada para el tratamiento de AR, AIJ, Psoriasis pediátrica entre otras, tratados junto con Metotrexato de forma concomitante, cuando se administran estos dos activos la formación de anticuerpos fue inferior en comparación con el uso como monoterapia. La administración de Adalimumab sin Metotrexato resultó en un incremento de la formación de anticuerpos, del aclaramiento y redujo la eficacia de Adalimumab
La administración concomitante de Adalimumab y Anakinra no está recomendada.
La administración conjunta de Adalimumab y Abatacept no está recomendada.
El uso concomitante con otros medicamentos biológicos como Abatacept, Etanercept, Certolizumab, Rituximab, Infliximab, Natalizumab y Belimumab, está contraindicado.
3.9.8.1.17 Fertilidad, embarazo y lactancia
Las mujeres en edad fértil se les recomiendan la utilización de un método anticonceptivo adecuado para prevenir el embarazo y continuar su uso durante al menos cinco meses tras el último tratamiento con Adalimumab. Adalimumab puede pasar a través de la placenta al suero de niños nacidos de madres tratadas con Adalimumab durante el embarazo. Se desconoce si Adalimumab
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se excreta en la leche humana o se absorbe sistémicamente tras su ingestión; las mujeres no deben amamantar durante al menos cinco meses tras el último tratamiento con Adalimumab.
3.9.9 Reacciones adversas
Ver Anexo 1, Reacciones adversas del Adalimumab
3.9.10 Propiedades Farmacológicas
3.9.10.1
Propiedades farmacodinamias
3.9.10.2
Grupo fármaco terapéutico Inmunosupresores, inhibidores del Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF- α).
3.9.10.2.1 Mecanismo de acción
Adalimumab se une específicamente al TNF (Factor de necrosis tumoral) y neutraliza su función biológica al bloquear su interacción con los receptores p55 y p75 del TNF en la superficie celular. Adalimumab también modula la respuesta biológica inducida o regulada por el TNF, incluyendo cambios en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración leucocitaria (ELAM-1, VCAM-1, e ICAM-1 con una CI50 de 0,1-0,2 nM).
3.9.11 Propiedades farmacocinéticas
Absorción y distribución: En adultos, la absorción y distribución de Adalimumab tras la administración subcutánea de una dosis única de 40 mg, fue lenta, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas a los 5 días después de la administración. La media de la biodisponibilidad absoluta de Adalimumab fue del 64 %, estimada a partir de tres ensayos con una dosis subcutánea única de 40 mg.
Eliminación: Los análisis farmacocinéticos poblacionales con datos de aproximadamente 1.300 pacientes con AR revelaron una tendencia a una correlación directa entre el incremento aparente del aclaramiento de Adalimumab y el peso corporal. Después de un ajuste según las diferencias de
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peso corporal, se observó que el efecto del sexo y la edad sobre el aclaramiento de Adalimumab era mínimo. Los niveles plasmáticos de Adalimumab libre (no unido a anticuerpos anti- Adalimumab, AAA) eran inferiores en pacientes con AAA cuantificables.
3.10 FARMACOVIGILANCIA
La OMS define la farmacovigilancia como: “La ciencia y las actividades relativas a la detección, evaluación, comprensión y prevención de los efectos adversos de los medicamentos o cualquier otro problema de salud relacionado con ellos” (53).
Con la farmacovigilancia lo que se desea es mejorar la atención al paciente. Realizando un seguimiento, después de la comercialización del medicamento y a su vez una prevención, evaluando la eficacia, las ventajas, los riesgos, fallos terapéuticos etc., de este.
Como objetivos se tienen:
• Velar por el cuidado y seguridad de los pacientes en relación con el uso de medicinas y
con todas las intervenciones médicas.
• Mejorar la salud pública y la seguridad en cuanto al uso de los medicamentos.
• Detectar los problemas relacionados con el uso de medicamentos y comunicar los
hallazgos oportunamente.
• Contribuir con la evaluación de los beneficios, daños, efectividad y riesgos de los
medicamentos, permitiendo prevenir los daños y maximizando los beneficios.
• Fomentar el uso de los medicamentos en forma segura, racional y más eficaz (incluida
la efectividad en función del costo).
• Promover la compresión, educación y entrenamiento clínico en materia de
farmacovigilancia, y su efectiva comunicación al público (53).
Se debe tener en cuenta la siguiente terminología para un correcto manejo de datos.
• Evento adverso a medicamento (EAM): Cualquier episodio médico desafortunado
que puede presentarse durante el tratamiento con un medicamento, pero no tiene relación causal necesaria con ese tratamiento; si bien se observa coincidencia en el tiempo, no se sospecha que exista relación causal (57).
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• Problemas relacionados con medicamentos (PRM): Aquellas situaciones que en
medio del proceso de uso de medicamentos causan o pueden causar la aparición de un resultado negativo asociado a la medicación. El Tercer Congreso de Grana ha listado algunos de los PRM como lo son (57):
✓ Administración errónea del medicamento ✓ Características personales ✓ Conservación inadecuada ✓ Contraindicación ✓ Dosis, pauta o duración inadecuadas ✓ Duplicidad ✓ Errores de dispensación ✓ Errores en la prescripción ✓ Incumplimiento de la terapia ✓ Interacciones medicamentosas ✓ Otros problemas de salud que afectan el tratamiento ✓ Probabilidad de efectos adversos ✓ Problemas de salud insuficientemente tratado ✓ Otros Reacción adversa a medicamentos (RAM): Cualquier reacción nociva no intencionada que aparece con las dosis normalmente usadas en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento, o para modificar funciones fisiológicas (57). Las reacciones adversas de medicamentos (RAM), se ha podido comprobar que se pueden prevenir por medio de la farmacovigilancia, siendo crucial para evitar incrementos en tiempo y costo del tratamiento, en hospitalizaciones innecesarias y a su vez en la promoción de la seguridad del paciente y el uso racional de los medicamentos.
Para poder prevenir o generar un seguimiento, es necesario desarrollar actividades de farmacovigilancia en donde se requiere, “un sistema de notificaciones el cual identifique y detecte las reacciones adversas sospechosas, por parte de los profesionales de la salud en su práctica diaria, y el envío de esta información a un organismo que la centraliza” (53).Como lo es el Centro de Monitoreo Mundial de Uppsala en VigiBase® y el programa nacional de farmacovigilancia, a
Proyecto de Grado
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cargo del INVIMA, los datos se encuentran disponibles en https://www.datos.gov.co/Salud-y- Protecci-n- Social/EVENTOS-ADVERSOS- DE- MEDICAMENTOS/j6tp-csr9.
3.10.1 Descriptores de los eventos adversos
Los descriptores es una herramienta que ayudan a que el reporte que se genera se encuentre categorizado de la misma forma y se unifiquen las descripciones. Para esto se tienen diferentes terminologías para los descriptores de los eventos adversos, en donde los más utilizados son el de MedDRA realizado por la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) y el otro es el WHOART realizado por la Organización Mundial de la Salud (OMS), el cual es el empleado en este trabajo.
“WHOART (World Health Organization-Adverse Reaction Terminology), es una terminología utilizada por países miembros del Programa Mundial de Farmacovigilancia y alrededor del mundo, por compañías farmacéuticas y las organizaciones de investigación clínica, que sirve para codificar información clínica en relación con la farmacoterapia” (57).
3.10.2 Evaluación de sospechas RAM
Después de haber escogido la terminología se realiza una evaluación de las sospechas de las RAMs por medio de ciertas herramientas como lo son: La gravedad, la causalidad, la severidad, etc., para este estudio se utilizaron las dos primeras.
3.10.2.1 Gravedad o Seriedad
La gravedad del evento se puede clasificar en:
• Leve: Manifestaciones clínicas poco significativas o de baja intensidad, que no requieren
ninguna medida terapéutica importante, o no justifican suspender el tratamiento.
• Moderada: Manifestaciones clínicas importantes, sin amenaza inmediata para la vida del
paciente, pero que requieren medidas terapéuticas o la suspensión del tratamiento.
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• Graves: Las que producen la muerte, amenazan la vida del paciente, producen incapacidad
permanente o sustancial, requieren hospitalización o prolongan el tiempo de hospitalización, o producen anomalías congénitas o procesos malignos (57).
3.10.3 Causalidad
La causalidad es una herramienta que busca establecer una relación entre el medicamento administrado y la aparición o desaparición de un episodio o evento definitivo. Este análisis se puede llevar acabo por medio de diferentes algoritmos como el de Naranjo o el de la FDA, para poder clasificarla en las siguientes categorías:
• Definitiva: Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio, que
se manifiesta con una secuencia temporal plausible relacionada con la administración del medicamento, y que no puede explicado por la enfermedad concurrente ni por otros medicamentos o sustancias. El acontecimiento debe ser definitivo desde un punto de vista farmacológico o fenomenológico, utilizando, si es necesario, un procedimiento de reexposición concluyente.
• Probable: Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio, que
se manifiesta con una secuencia temporal razonable respecto a la administración del medicamento; es improbable que se le atribuya a la enfermedad concurrente o a otros medicamentos o sustancias, y al retirar el medicamento se presenta una respuesta clínicamente razonable. No se requiere tener información sobre reexposición para asignar esta definición.
• Posible: Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se
manifiesta con una secuencia temporal razonable en cuanto a la administración del medicamento, pero puede ser explicado también por la enfermedad concurrente o por otros medicamentos o sustancias. La información respecto a la retirada del medicamento puede faltar o no estar clara.
• Improbable: Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas de laboratorio,
que se manifiesta con una secuencia temporal improbable relacionada con la administración del medicamento, y que pude ser explicado de forma más plausible por la enfermedad concurrente o por otros medicamentos o sustancias.
Proyecto de Grado
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• Condicional/ no clasificada: Acontecimiento clínico, incluso alteraciones en las pruebas
de laboratorio, notificado como una reacción adversa, de la que es imprescindible obtener más datos para poder hacer una evaluación apropiada, o cuyos datos adicionales están bajo examen.
• No evaluable/ inclasificable: Notificación que sugiere una reacción adversa, pero no
puede ser juzgada porque la información es insuficiente o contradictoria, y que no puede ser verificada o completada en sus datos (57).
Proyecto de Grado
Página 64
4
METODOLOGÍA
Se realizó un estudio de casos de reacciones adversas reportadas al programa mundial de farmacovigilancia, sistema de información VigiBase®, además de revisar los reportes nacionales en la base colombiana de farmacovigilancia a cargo del INVIMA con una perspectiva cualitativa y cuantitativa analizando la información obtenida de cada reporte de reacciones adversas por el uso de Adalimumab.
4.1 Tipo de estudio
El siguiente trabajo es un estudio de casos descriptivos, basado en los reportes realizados al programa mundial de farmacovigilancia y al programa nacional de Colombia de farmacovigilancia, sobre reacciones adversas de medicamentos desarrolladas por el uso de Adalimumab, determinado por la frecuencia en la que se presentan, las reacciones adversas más comunes y el porqué de su presentación, en el periodo comprendido de los años 2001 a Junio del
2017.
4.2 Diseño de investigación
El estudio se centró en una revisión documental y analítica de los reportes encontrados en el sistema de información de VigiBase® Uppsala, empleando específicamente las variables descritas a continuación: Grupo etario, reacciones Adversas (Clasificación y Termino WHOART), distribución geográfica, sexo del paciente, año de reporte. Por otra parte se empleó la información suministrada por la base nacional colombina de faramcovigilancia donde su usaron las variables anteriores sumadas a otras disponibles como causalidad y seriedad de las reacciones adversas presentadas.
4.3 Selección de la muestra
Para la selección de la muestra se tomó un periodo entre los años 2001 y Junio de 2017, los reportes fueron tomados del sistema de información de Uppsala VigiBase®, y el programa
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nacional de farmacovigilancia, a cargo del INVIMA, y que tenían información respecto al uso de Adalimumab.
4.3.1 Criterios de selección
Dentro de los criterios de selección se tuvieron en cuenta todo los reportes que cumplieran con las variables establecidas para el desarrollo del mismos; La investigación maneo las siguientes variables: Grupo etario, reacciones Adversas (Clasificación y Termino WHOART), distribución geográfica, sexo del paciente, año de reporte.
Adicional a estas se incluyeron las siguientes variables: causalidad y seriedad de las reacciones adversas presentadas en los reportes de la base nacional Colombiana de farmacovigilancia.
4.3.2 Criterios de inclusión
Todos los reportes de efectos adversos encontrados en el sistema mundial y nacional colombiano de farmacovigilancia atribuidos a la administración de Adalimumab, entre el periodo objeto (2001 al 2017).
4.3.3 Criterios de exclusión.
Todos aquellos reportes mundiales o nacionales de reacciones adversas diferentes con respecto al uso de Adalimumab, al igual aquellos con información insuficiente en términos de variables de estudio, clasificación y descripción WHOART, y año del reporte.
4.3.4 Control de sesgo
Para el control del sesgo se trabajó con datos virtuales reales archivados en Uppsala Monitorig Center, datos obtenidos de VigiBase®, de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la base de datos global de ADR. Adicional a esta base se obtuvieron del gobierno digital de Colombia los datos del programa nacional de farmacovigilancia.
Proyecto de Grado
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5 RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Para el estudio de la siguiente investigación se tomaron en cuenta 346011casos reportados por la base de datos Uppsala Monitoring Center a nivel mundial y una cantidad de 171188 reportes obtenidos del programa de farmacovigilancia INVIMA, entre el año 2001 y Junio 2017, casos que cumplen con el criterio de inclusión y se explican a continuación.
5.1 Distribución geográfica
En la tabla siguiente puede observarse el comportamiento de los reportes de farmacovigilancia con el fármaco Adalimumab a nivel mundial, observándose un incremento en los continentes americano y europeo.
Tabla 5.Distribución Geográfica de número de reportes obtenidos del programa mundial de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a Junio de 2017.
Distribución Geográfica Número de reporte Porcentaje (%) África
585
1
América
312989
90
Asia
4955
1
Europa
25064
7
Oceanía
2418
1
Total general
346011
100%
Fuente: Tomado de (Uppsala, 2017).
Proyecto de Grado
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Gráfica 1 Distribución Geográfica de número de reportes obtenidos del programa mundial de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017
Fuente: Tomado de (Uppsala, 2017).
Se evidencio que los continentes con mayor número de reportes entre el año 2001 y Junio de 2017 son los continentes americano y europeo, al realizar el análisis de las cifras encontradas en la base de datos VigiBase® y la variación con respecto a los otros continentes se podría presumir que este incremento se debe a que la población de origen étnico norteamericana que presentan una tasa más elevada de antígeno HLA que les confiere un mayor riesgo a enfermedades autoinmunes, por otra parte un artículo Mexicano reciente revelan la existencia de artritis reumatoide en América desde el año 8000 a. C. y en Europa desde el siglo VII d. C, haciendo énfasis que las enfermedades autoinmunes no son consideradas enfermedades nuevas, sino antiguas (63).
En el territorio colombino se cuanta con una población de 49291609 persona, siendo los departemostos de Bogotá D.C, Antioquia, y Valle del cauca, los departamentos con mayor población, 8080734, 6613118, 4708262, respectivamente. En la tabla 6 se muestran los resusltados de reacciones advesas presentadas por la administración de Adlimumab, por departamento. Se registro un total de 92369 casos equivalentes al 54% en la ciudad de Bogotá, seguida de el
585
312989
4955
25064
2418
1
90
1
7
1
1
10
100
1000
10000
100000
1000000
África América Asia Europa Oceanía Número de reportes Ubicación Geográfica Número de reporte Porcentaje (%)
Proyecto de Grado
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departamento de Antioquia con 28611 (17%) casos. En colombia no se encuentra información segura a cerca de la incidencia y prevalencia de enfermedades autoinmunes a nivel departamental, ver Anexo 1.
Tabla 6. Distribución Departamental de número de reportes obtenidos del programa nacional de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017 Departamento Número de reportes Porcentaje % Bogota d.c
92369
54
Antioquia
28611
17
No reporta
14041
8
Valle del cauca
7823
5
Atlantico
7017
4
Bolivar
2658
2
Risaralda
2400
1
Nariño
2018
1
Santander
2014
1
Quindio
1476
1
Tolima
1467
1
Caldas
1268
1
Cundinamarca
1167
1
Cauca
943
1
Sucre
839
0
Huila
809
0
Norte de santander
805
0
Cordoba
761
0
Boyaca
705
0
Cesar
354
0
Meta
348
0
Magdalena
333
0
Caquetá
204
0
Casanare
191
0
La guajira
Proyecto de Grado
Página 69
Choco
115
0
Arauca
82
0
Guaviare
70
0
Vichada
68
0
Amazonas
58
0
Putumayo
17
0
San adres
9
0
Vaupés
8
0
Dato anómalo
1
0
Fuente: Tomado de (Gobierno Digital de Colombia, 2017).
5.2 Género
Gráfica 2. Distribución por género de número de reportes obtenidos del programa mundial de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017.
Fuente: Tomado de (Uppsala, 2017).
226797
107535
11679
66
31
3
1
10
100
1000
10000
100000
1000000
Femenino Masculino Desconocido Número de reportes Género Número de reportes Porentaje (%)
Proyecto de Grado
Página 70
Gráfica 3. Distribución por género de número de reportes obtenidos del programa nacional colombiano de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017.
Fuente: Tomado de (Gobierno Digital de Colombia, 2017).
A continuación, se describe la frecuencia de los casos por género. Se encontró que el 66% (n=226797), de los casos corresponden al género femenino y el 31% (n=107535) al género masculino a nivel mundial. En cuanto a nivel nacional se obtuvieron resultados similares donde la mayor población fue mujeres con un 59% (n= 101700) seguido de los hombres con 39% (n=
66857).
Esto puede explicarse basándose en la hipótesis de Kathryn Sandberg, director del Centro para el Estudio de las Diferencias de Género en Salud, de la Universidad Georgetown de que la mujer tiene un sistema inmune más robusto, frente a los hombres con respecto a vacunas e infecciones, ya que hay una mayor producción de anticuerpos, pero puede llegar hacer contraproducente hablando de enfermedades autoinmunes (54).
También se encuentra otro parámetro que puede contribuir al desarrollo de estas enfermedades, como es el factor hormonal, este factor es dependiente de la concentración ya que puede beneficiar o contrarrestar la aparición de patologías autoinmunes como la AR, el
101700
66857
2669
59
39
2
1
10
100
1000
10000
100000
1000000
FEMENINO
MASCULINO
NO REPORTA
Número de reporte Porcentaje
Proyecto de Grado
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Lupus reumatoide, y la EC, entre otras. Estudios, de hecho, indican que las hormonas femeninas (estrógeno y prolactina) estimulan el crecimiento de células que producen anticuerpos, también se estima que los cromosomas sexuales, específicamente el cromosoma X, pueden influir en la aparición. Siendo estos factores más frecuentes en mujeres, sobre todo en mujeres en edad fértil y entre las edades de 40-65 años.
Otro factor reportado en el último año es el factor genético, el artículo titulado “A gene network regulated by the transcription factor VGLL3 as a promoter of sex-biased autoimmune diseases” habla de cómo también se encuentra un componente genético donde el 80% de personas afectadas con enfermedades autoinmunes son mujeres. Esto se debe a que se encontró un factor de transcripción (VGLL3), como una vía inflamatoria regulada por esta proteína, el cual tiene una fuerte expresión en las mujeres y está asociado a la susceptibilidad de enfermedades autoinmunes
(30).
Por último, se encontraron 2 casos en los que no se diligencio completamente la información correspondiente al sexo, esto deja dudas sobre el compromiso de los profesionales de la salud a la hora de llenar este tipo de reportes y más aún en datos tan importantes como el sexo el cual es uno de los más importantes y a tener en cuenta a la hora de hacer estudios sobre el impacto que tienen los medicamentos sobre una comunidad o población.
5.3 Edad
Con respecto a la edad en las gráficas 4 y 5 se encontró similitud tanto a nivel mundial como nacional, dado que la autoinmunidad puede ser considerada un factor de alto riego para el desarrollo enfermedades autoinmunes en personas de edad avanzada, originando células y restos celulares que no son depurados y que pueden dar origen a respuestas autoinmunes. Igualmente, el aumento de anticuerpos participa en el deterioro progresivo asociado al envejecimiento (48).
Se puede evidenciar que un porcentaje no despreciable del 48% equivalente a 157132 y un 30% equivalente a 50815 casos reportados a nivel mundial y nacional respectivamente se encuentran sin dato de edad, dato fundamental y necesario a la hora de realizar estudios epidemiológicos de enfermedades de alto impacto y alto costo, como son as enfermedades autoinmunes en la población
Proyecto de Grado
Página 72
(artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil, psoriasis, enfermedad de Crohn) además que este dato sirve como base principal para intervenir la población más afectada con el fin de educar, prevenir, tratar y/o rehabilitar.
A nivel nacional se encontró un total de 171226 reportes, en el cual las enfermedades diagnosticadas con mayor prevalencia son: artritis reumatoide con un 69% seguida de enfermedad de Crohn 31%, psoriasis 2% y la artritis idiopática juvenil presenta un porcentaje de 0,23. Según lo mencionado anteriormente las edades más vulnerables en cuanto a la artritis reumatoide es el rango de 40-65 años. En cuanto al rango de edad 18-44 años se puede atribuir la presencia de enfermedades autoinmunes como la psoriasis y la enfermedad de Crohn, esta última enfermedad es poco frecuente en edades pediátricas, siendo más frecuente en la adolescencia por factores ambientales, componentes en la dieta, hábitos higiénicos, infecciones que pueden llegar alterar la respuesta del sistema inmunológico (40).
La psoriasis afecta por igual a varones que a mujeres, esta se desarrolla a cualquier edad, aunque estudios demuestran que tiene un predominio entre la segunda y cuarta década de la vida, adquirida la mayor de las veces pro herencia, siendo esta la primera enfermedad inflamatoria o no inflamatoria benigna en la cual se encuentra alteraciones en el genoma.
Proyecto de Grado
Página 73
Gráfica 4. Clasificación por edades de número de reportes obtenidos del programa mundial de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017.
Fuente: Tomado de: (Uppsala, 2017).
Gráfica 5. Clasificación por edades de número de reportes obtenidos del programa nacional colombiano de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017 Fuente: Tomado de (Gobierno Digital de Colombia, 2017).
157132
87238
62149
24906
9446
3817
1253
70
45
25
18
7
3
1
0,5
0,5
Desconocido
45 - 64 años
18 - 44 años
65 - 74 años
Mayores de
75 años
12 - 17 años
2-11 años
28 días a 23
meses Número de reportes Grupo etario Número de reportes Porcentaje
58295
46796
25077
20094
8799
7057
4976
1342
34
28
15
11
5
4
3
1
1
10
100
1000
10000
100000
45 - 64 años 18 - 44 años 65 - 74 años Mayores de
75 años
2-11 años Desconocido 12 - 17 años 28 días a 23 meses Número de reporte Grupo etario Número de reportes Porcentaje
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5.4 Año del reporte
Tabla 7. Número de reportes por Adalimumab obtenidos por año al programa mundial de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017. Año de reporte Número de reporte Porcentaje %
2016
85385
25
2014
73258
21
2015
48331
14
2012
27714
8
2017
24627
7
2011
21441
6
2009
19122
6
2010
16471
5
2008
8587
2
2013
7750
2
2005
7640
2
2006
5036
1
2004
527
0
2007
79
0
2003
40
0
2002
2
0
2001
1
0
Fuente: Tomado de: (Uppsala, 2017).
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Tabla 8. Número de reportes por Adalimumab obtenidos por año al programa nacional de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017. Año Número de reporte Porcentaje %
2016
62647
37
2017
49368
29
2015
14996
9
2009
7528
4
2008
6698
4
2011
6555
4
2012
5856
3
2006
5364
3
2007
4264
3
2005
2720
2
2014
2454
1
2013
1455
1
2010
1406
1
No reporta
41
0
Fuente: Tomado de (Gobierno Digital de Colombia, 2017).
En la tabla anteriores se puede observarse el comportamiento de los reportes de farmacovigilancia nivel mundial (Tabla 7) y nacional (Tabla 8) del uso en terapias de Adalimumab, observándose un aumento significativo con el transcurso de los años.
Basados en estos datos de la tabla 7 se evidencia que en el año 2003, hubo un incremento del 95% de casos reportados respecto al año anterior, esto dado por la aprobación de la FDA para el tratamiento de artritis reumatoide, de igual manera ese mismo año la Comisión Europea que otorgó una autorización de comercialización válida en toda la Unión Europea para Adalimumab a partir del el 8 de septiembre de 2003.
En los próximos 10 años se evidencia un aumento progresivo dado el consentimiento por la Comision Europea y la Agencia de Medicamentos y Alimentos Americana, para nuevas indicaciones en reumatología, gastroenterología y dermatología: artritis psoriásica (2005),
Proyecto de Grado
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espondilitis anquilosante (2006), enfermedad de Crohn (2007) (Sandborn et al., 2007), psoriasis (2007), artritis idiopática juvenil (2008) (Gerhardt et al., 2008), colitis ulcerosa (2012), enfermedad de Crohn pediátrica (2012) y espondiloartritis axial no radiográfica (2012). Adicional a esto en el año 2014 la OMS en la asamblea número 67, resolución (EB134.R19) aprueba el acceso a este tipo de medicamentos biotecnológicos, biosimilares en más de 87 países, contando las regiones de centro y sur américa, países africanos y el oriente de continente asiático (45).
En el año 2005 se empezó a reportar en el programa de farmacovigilancia nacional de Colombia la aparición de reacciones adversas por el uso de Adalimumab, sin embargo el INVIMA declara la aprobación de uso y comercialización de este activo a partir del año 2006, esto se puede explicar basándose en la nota periodística titulada “Alarma por el lucrativo negocio de falsificar medicamentos” donde mencionan que en el periodo del año 2003 al 2005 el aumento en el contrabando de medicamentos anticonceptivos, analgésicos narcóticos y productos biotecnológicos como el Adalimumab aumento drásticamente (18).
Se analiza que en los años 2006 y 2007 el Adalimumab estaba indicado para el tratamiento de enfermedades como la artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y Psoriasis principalmente, evidenciándose un aumento de 6856 reportes por apariciones de reacciones adversas. En el 2008 como se indicó anteriormente, se incluye Adalimumab como tratamiento para artritis idiopática juvenil con su posterior inclusión en el año 2014 en la guía de práctica clínica para la detección temprana, diagnóstico y tratamiento de la artritis idiopática juvenil, Ministerio de salud Colombiana.
El gobierno Colombiano para el año 2014 anuncia la inclusión de Adalimumab en el plan obligatorio de salud (POS), adicional a esto se da la regulación de precios para más de 33 medicamentos incluyendo este en todas sus presentaciones comerciales, dado que estos medicamentos son fabricados por un conjunto muy estrecho de empresas multinacionales, generando monopolios y sobrecostos en el mercado de medicamentos, al mismo tiempo afectando la economía colombiana, lo cual incrementa la aparición y reporte de reacciones adversas para el periodo 2014-2017 por el uso de Adalimumab.
Proyecto de Grado
Página 77
5.5 Seriedad
Los reportes encontrados en la base de datos del programa nacional de farmacovigilancia a cargo del INVIMA, nos muestran que la variable predominante son las notificadas como No serias con un total de 93596 casos (55%), las cuales pueden ser clasificadas como manifestaciones clínicas poco significativas o importantes, que no requieren la suspensión del tratamiento. En cuanto a la variable de Seriedad se obtuvo un registro de 68548 casos, equivalente al 40%, este tipo de manifestación clínica hace necesario una revisión más exhaustiva en cuanto al tratamiento, ya que estos tipos de reacciones adversas pueden comprometer la vida del paciente o generar algún tipo de incapacidad, etc. Por otro lado 9082 casos en los cuales no se reporta el tipo de seriedad, representada en la siguiente gráfica.
Gráfica 6. Clasificación por seriedad de número de reportes obtenidos del programa nacional colombiano de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017 Fuente: Tomado de (Gobierno Digital de Colombia, 2017).
93596
68548
9082
55
40
5
1
10
100
1000
10000
100000
NO SERIA
SERIA
NO REPORTA
Número de reportes Seriedad Cuenta de FechaReporte Porcentaje %
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5.6 Causalidad
Según la gráfica 7, se observan 113207 reportes correspondientes al 66% se clasificaron como una causalidad posible, este dato se obtiene ya que en la mayoría de casos los pacientes presentaron una reacción esperada o razonable respecto a la enfermedad tratada o a la administración del Adalimumab
Gráfica 7. Clasificación por causalidad de Adalimumabnúmero reportados al programa nacional colombiano de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017. Fuente: Tomado de (Gobierno Digital de Colombia, 2017).
26343 reportes correspondientes al 15% de casos son clasificados como probable, esto apunta a que los eventos presentados en los pacientes no se le atribuyen a la enfermedad ni a la administración de otros medicamentos, pero si a la administración de Adalimumab.
A continuación se reportan los datos obtenidos para las variables de inclasificable, condicional, improbable, y definitiva, 11.096, 9.122, 8.460, 1.049 respectivamente.
113207
26343
11096
9122
8460
1049
1949
66
15
6
5
5
1
1
1
10
100
1000
10000
100000
1000000
POSIBLE
PROBABLE
INCLASIFICABLE
CONDICIONAL
IMPROBABLE
DEFINITIVA
NO REPORTA
Número de reportes Causalidad Cuenta de FechaReporte Porcentaje %
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5.7 Subclasificación WHOART
Mediante el análisis que se hizo en la clasificación de los SUB-WHOART se lograron identificar 918.512 descriptores correspondientes a las reacciones adversas que se presentaron en los 918.484 reportes, en la siguiente tabla se presentan los primeros 15 SUB-WHOART es decir el 25% de reacciones presentadas en pacientes que estuvieron expuestos al tratamiento con Adalimumab, el resto de SUB-WHOART se encuentran en el anexo 2. Tabla 9. Numero de reportes de Adalimumab notificados al programa de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017.
SUB- WHOART
Número de reporte Porcentaje % Dolor en el lugar de inyección
38398
4,18
Medicamento ineficaz
35287
3,84
Artralgia
16838
1,83
Fatiga
14770
1,61
Dosis incorrecta administrada
13700
1,49
Dolor
13640
1,49
Dolor de cabeza
13018
1,42
Psoriasis
12239
1,33
Eritema en el lugar de inyección
11787
1,28
Náuseas
11505
1,25
Diarrea
9924
1,08
Enfermedad de Crohn
9497
1,03
Nasofaringitis
9308
1,01
Rash
8969
0,98
Pirexia
8623
0,94
Otras (8854)
691009
75,23
Total
918512
100,00
Fuente: Tomado de (Uppsala, 2017).
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En la clasificación SUB-WHOART se detallan las reacciones adversas más presentadas en pacientes con tratamiento con Adalimumab están debidamente notificadas y soportadas por la literatura y que estas son las más comunes a las que pueden estar expuestos los pacientes.
Dolor en el lugar de la inyección Presento un total de número de casos de 38398. No se encontró evidencia contundente que responda la pregunta clínica en su totalidad y que justifique el uso de esta vía, pero dado a que está vía este indicada en aquellas circunstancias en las que el paciente no puede tomar la medicación por vía oral o cuando los síntomas no están suficientemente controlados por esta vía o se pueda alterar la composición del medicamento.
Medicamento Ineficaz La práctica clínica está basada en la teoría de biológica que explica, que no hay dos seres exactamente iguales. Y se pueden originar variaciones individuales tras la administración de una misma dosis habitual de un medicamento, estas variaciones pueden ser bien en igualdad de dosis, en donde los pacientes presentan respuestas esperadas, excesivas o una insuficiencia en la respuesta farmacológica dado a que se alcanzan diferentes concentraciones del fármaco biodisponible o también que el paciente puede mediar respuestas diferentes. (73) Artralgia Aunque está indicado como poco frecuente, esta aparición se puede entender dado a que los inhibidores del TNF pueden producir anticuerpos antinucleares y anti ADN, y enfermedades autoinmunes. El tratamiento con Adalimumab se han detectado anticuerpos antinucleares en un 4% de los pacientes con artritis reumatoide y anti ADN en un 12,5%. (74) Reacciones infusionales: Fatiga, Dolor de cabeza
Pueden ser agudas o retardadas. Las agudas mejoran disminuyendo la velocidad de infusión y para las retardadas (enfermedad del suero, rash, dolor de articulaciones, mialgia, fatiga,
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fiebre) se recomienda premedicación con antihistamínicos y paracetamol. Algunos pacientes pueden presentar dolor de cabeza y náuseas. (67)
Dosis incorrecta Frente al sistema de seguridad de medicamentos, esta es de las menos concurrentes, aunque diversos estudios manifiestan que esta falta puede llevar a la morbilidad o mortalidad de los pacientes, quienes más comenten este tipo de error son los auxiliares de farmacia y quienes más detectan es el personal de enfermería. El seguimiento farmacoterapéutico constituyó una actividad importante en la detección anticipada de errores de medicación.
Eritema en el lugar de inyección
Para la subcategoría “Eritema en el lugar de inyección” se presentaron 11.787 Sub-Whoart de
un total de 918.512 casos de RAMs, esta subcategoría pertenece a la clase sistema/órgano de trastornos generales y condiciones del lugar de administración, este tipo de reacción adversa según la ficha técnica subministrada por la casa matriz (ABBOT) (1) es un tipo de reacción muy frecuente, que puede ser presentada por una posible hipersensibilidad al principio activo o algunos
de los excipientes, También puede ser atribuido a una inadecuada administración por falta de
entrenamiento y conocimiento apropiado del uso del Adalimumab, generando un enrojecimiento e inflamación de la piel.
Náuseas Las náuseas hacen parte de la clase sistema/órgano de trastornos gastrointestinales con un número de reportes de 11.505 de Sub-Whoart siendo una reacción adversa muy frecuente según su ficha técnica (ABBOT) (1). Este tipo de reacción puede ser atribuida a un estímulo, generado por el medicamento Adalimumab, que es mediada en la zona gatillo quimiorreceptora, en donde se pueden encontrar diversos receptores que propician la sensación inminente de vomitar, generalmente es un mecanismo de defensa del cuerpo para protegerse de sustancias que no hacen parte del organismo (37).
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Diarrea La clasificación clase sistema/órgano de la diarrea se encuentra como trastornos gastrointestinales, en este estudio se presentaron 9.924 Sub-Whoart. La diarrea desde el punto de vista farmacológico es la reacción adversa que más se presenta después de la administración del medicamento, esto puede ser causado por el principio activo o por los excipientes en su formulación, estos excipientes a pesar de ser considerados inofensivos, en un número de personas con características específicas, puede generar este tipo de reacción adversa. Generalmente los polialcoholes presentan propiedades osmóticas, con acumulación de agua y electrolitos en la luz intestinal generando evacuación de heces más líquidas, el Adalimumab contiene un polialcohol llamado manitol, al que se le puede atribuir lo anteriormente explicado (56).
Nasofaringitis Con 9.308 Sub-Whoart se presenta la nasofaringitis, perteneciente a la clase sistema/órgano infecciones e infestaciones. Categorizada como una reacción adversa muy frecuente según su ficha técnica (ABBOT) (1). El Adalimumab al ser un inmunosupresor del TNF, disminuye las reacciones inmunitarias, el mecanismo de defensa del cuerpo, permitiendo una mayor exposición a agentes infecciosos, virus, a enfermedades oportunistas. La nasofaringitis se genera principalmente por un agente viral, considerada como un resfriado común que causa inflamación en las vías respiratorias superior (fosas nasales faringe y laringe), presenta síntomas como fiebre, tos, cefalea, etc. (10).
Rash El Rash se clasifica en la clase sistema/órgano como “De la piel y del tejido subcutáneo”, en este estudio se presentó con un total de 8.969 Sub-Whoart, Clasificada como una reacción adversa muy frecuente según su ficha técnica (ABBOT) (1). La administración del Adalimumab es por vía subcutánea, vía empleada para que la absorción del fármaco sea lenta y constante. “Las lesiones elementales de la piel se dividen en primarias y secundarias. Las lesiones primarias son las que aparecen sobre la piel previamente sana, mientras que las lesiones secundarias se producen por una agresión externa sobre la piel, como consecuencia de la evolución de las primarias, este conjunto de lesiones elementales, se les denomina rash” (59). El Rash puede hacer su aparición
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debido a diversos factores, uno de ellos puede ser atribuido a la hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes generando una reacción inflamatoria de la piel (8).
Pirexia La reacción febril puede presentarse por diferentes factores: microorganismos infectantes, complejos agentes inductores como son: polen, vacunas, proteínas etc., estos agentes inductores estimulan la producción inmunitarios u otras causas de inflamación. Este tipo de reacción se puede iniciar por diferentes de pirógenos endógenos como lo son las citoquinas con acción pirogénica donde se encuentra la IL-1, IL-6, TNF etc., sin embargo se pueden encontrar otros factores que no solo estén influenciados por estos mediadores (76).
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6 CONCLUSIONES
• Entre los años de 2001 hasta junio del 2017 se presentaron 346.011casos reportados por
la base de datos Uppsala Monitoring Center a nivel mundial y una cantidad de 171.188 reportes obtenidos del programa nacional de farmacovigilancia, a cargo del INVIMA por el uso de Adalimumab, representando un 49.5 % de los reportes a nivel mundial. Se observo que los continentes con mayor número de reportes fueron el americano y el europeo. La mayoría de los pacientes con eventos adversos reportados con Adalimumab, fueron entre 40 a 65 años de edad.
• En Colombia los departamentos con mayor número de reportes por Adalimumab,
presentados al programa nacional de farmacovigilancia, entre el año 2001 y junio de 2017, fueron, la ciudad de Bogotá y el departamento de Antioquia.
• Las reacciones adversas por Adalimumab, que más se reportaron a nivel mundial
fueron: Dolor en el lugar de la inyección, Medicamento ineficaz, Artralgia, Fatiga, Dosis incorrecta administrada, Dolor, Dolor de cabeza, Psoriasis, Eritema en el lugar de inyección, Náuseas, Diarrea, Enfermedad de Crohn, Nasofaringitis, Rash y Pirexia con un porcentaje de 24,77 de los casos reportados.
• Se encuentra una cantidad significativa de reportes que no fueron llenados de manera
correcta tanto para las variables de género, edad, seriedad y causalidad. Dejando en evidencia la falta de compromiso de los profesionales de la salud frente a los reportes de farmacovigilancia, siendo datos de alta relevancia.
• Se desarrolló una pieza comunicativa en forma de Póster dirigida a pacientes y al
personal de salud en cuanto a la identificación, prevención y tratamiento de las reacciones adversas presentadas por Adalimumab.
• Se realizó un artículo científico para ser sometido a publicación con los resultados de la
investigacion.
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7 RECOMENDACIONES
• Se sugiere realizar capacitaciones al personal de la salud, en cuanto al correcto
diligenciamiento e importancia de los programas de farmacovigilancia garantizando optimizar los procesos en cuanto a las reacciones adversas de los pacientes.
• Se deberían realizar estudios epidemiológicos enfocados a enfermedades autoinmunes
a nivel departamental, que permitan establecer la prevalencia e incidencia de enfermedades, ya que servirían como punto de partida para nuevos estudios.
• Se evidencia la necesidad de realizar estudios de utilización, y evaluación económica
frente al comportamiento evidenciado en el periodo 2008-2014, dado que se presentó una variación del uso de Adalimumab.
• Se propone realizar estudios de farmacovigilancia mundial sobre el uso de
biosimilares (Amjevita), con el fin de caracterizar y comparar los resultados.
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8 ANEXOS
Anexo 1:.Distribución Departamental de número de reportes obtenidos del programa nacional de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017.
Anexo 2: Numero de reportes de Adalimumab notificados al programa de farmacovigilancia mundial en el periodo del año 2001 a junio de 2017, clasificados según alteración sistema órgano
WHOART- CLASS.
Anexo 3: Reacciones adversas del Adalimumab.
Anexo 4: 100 primeras clasificaciones SUB-WHOART reportadas por el uso de Adalimumab notificados al programa de farmacovigilancia mundial en el periodo del año 2001 a junio de
2017.
Anexo 5: Articulo- Reacciones Adversas por Adalimumab reportadas al programa mundial de farmacovigilancia 2001-2017
Anexo 6: Pieza publicitaria – Adalimumab
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ANEXOS
Anexo 1. Distribución Departamental de número de reportes obtenidos del programa nacional de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017
Fuente: Tomado de (Gobierno Digital de Colombia, 2017)
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Anexo 2.
Número de reportes de Adalimumab notificados al programa de farmacovigilancia mundial en el periodo del año 2001 a junio de 2017, clasificados según alteración sistema órgano WHOART
CLASS.
WHOART
Número de reportes Trastornos generales y condiciones del lugar de administración
251534
Infecciones e infestaciones
84809
Trastornos gastrointestinales
92579
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
83039
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos
69761
De la piel y del tejido subcutáneo
71298
Trastornos del sistema nervioso
53387
Respiratorios, torácicos y mediastínicos
46140
Exámenes médicos
32812
Trastornos psiquiátricos
17172
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)
14516
Problemas Producto
11381
Trastornos vasculares
10419
Los procedimientos quirúrgicos y médicos
10507
Trastornos oculares
11424
Trastornos cardíacos
10267
Trastornos del metabolismo y nutrición
8765
Trastornos renales y urinarios
7707
La sangre y del sistema linfático
6347
Trastornos del sistema inmunológico
5542
Trastornos del aparato reproductor y mama
5416
Trastornos hepatobiliares
4025
Trastornos del oído y del laberinto
3443
El embarazo, el puerperio y condiciones perinatales
2489
Circunstancias sociales
1847
Proyecto de Grado
Página 95
Trastornos endocrinos
975
Trastornos congénitos, familiares y genéticos
883
Total de reportes
918484
Anexo 3. Reacciones Adversas del Adalimumab Sistema de clasificación de órganos Frecuencia Reacciones adversas Infecciones e infestaciones* Muy frecuentes
Frecuentes
Poco frecuentes infecciones del tracto respiratorio (incluyendo infecciones respiratorias del tracto inferior y superior, neumonía, sinusitis, faringitis, nasofaringitis y neumonia por herpesvirus)
infecciones sistémicas (incluyendo sepsis, candidiasis y gripe), infecciones intestinales (incluyendo gastroenteritis viral), infecciones de la piel y tejidos blandos (incluyendo paroniquia, celulitis, impétigo, fascitis necrotizante y herpes zoster), infección de oidos, infecciones orales (incluyendo herpes simple, herpes oral e infecciones dentales), infecciones del tracto reproductor (incluyendo infección micótica vulvovaginal), infecciones del tracto urinario (incluyendo pielonefritis), infecciones fúngicas, infección de las articulaciones
infecciones neurológicas (incluyendo meningitis viral), infecciones oportunistas y tuberculosis (incluyendo coccidiomicosis, histoplasmosis, infecciones por el complejo mycobacterium avium),
Proyecto de Grado
Página 96
infecciones bacterianas, infecciones oculares, diverticulitis1) Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)* Frecuentes
Poco frecuentes
Raras
No conocidas cáncer de piel excluido el melanoma (incluyendo carinoma de células basales y carcinoma de células escamosas), neoplasia benigna.
linfoma**, neoplasia de órganos sólidos (incluyendo cáncer de mama, neoplasia pulmonar y neoplasia tiroidea), melanoma**
leucemia1)
linfoma hepatoesplénico de células T1) carcinoma de células de Merkel (carcinoma neuroendocrino de la piel)1) Trastornos de la sangre y del sistema linfático* Muy frecuentes
Frecuentes
Poco frecuentes
Raras leucopenia (incluyendo neutropenia y agranulocitosis),anemia
leucocitosis, trombocitopenia
púrpura trombocitopénica idiopática
pancitopenia Trastornos del sistema inmunológico* Frecuentes
Poco frecuentes
Raras hipersensibilidad, alergias (incluyendo alergia estacional)
sarcoidosis1), vasculitis
anafilaxia1) Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes
Frecuentes incremento de lípidos
hipopotasemia,
Proyecto de Grado
Página 97
incremento de ácido úrico, sodio plasmático anormal, hipocalcemia, hiperglucemia, hipofosfatemia, deshidratación Trastornos psiquiátricos Frecuentes Cambios de humor (incluyendo depresión) ansiedad,insomnio Trastornos del sistema nervioso* Muy frecuentes
Frecuentes
Poco frecuentes
Raras cefalea
parestesias, (incluyendo hipoestesia), migraña, compresión de la raíz nerviosa
accidente cerebrovascular1),temblor, neuropatía
esclerosis múltiple, trastornos desmielinizantes (por ejemplo neuritis óptica, síndrome de Guillain-Barré) 1) Trastornos oculares Frecuentes
Poco frecuentes alteración visual, conjuntivitis, blefaritis, hinchazón de ojos
diplopia Trastornos del oído del laberinto Frecuentes
Poco frecuentes vértigo
sordera, tinnitus Trastornos cardiacos* Frecuentes
Poco frecuentes
Raras taquicardia,
infarto de miocardio1), arritmia, insuficiencia cardiaca congestiva
paro cardiaco Trastornos vasculares Frecuentes
Poco frecuentes hipertensión, rubor, hematomas
Proyecto de Grado
Página 98
aneurisma aórtico, oclusión vascular arterial, trombloflebitis Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos* Frecuentes
Poco frecuentes
Raras asma, disnea, tos
embolia pulmonar1), enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neumonitis, efusión pleural1)
fibrosis pulmonar1) Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes
Frecuentes
Poco frecuentes
Raras dolor abdominal, náuseas y vómitos
hemorragia gastrointestinal, dispepsia, enfermedad de reflujo gastroesofágico, síndrome del ojo seco
pancreatitis, disfagia, edema facial
perforación intestinal1) Trastornos hepatobiliares* Muy frecuentes
Poco frecuentes
Raras
incremento de enzimas hepáticas
colecistitis y colelitiasis, esteatosis hepática, incremento de la bilirrubina
Hepatitis, reactivación de la hepatitis B1), hepatitis autoinmune1)
Proyecto de Grado
Página 99
No conocida fallo hepático1) Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes
Frecuentes
Poco frecuentes
Raras
No conocida rash (incluyendo rash exfoliativo),
empeoramiento de la psoriasis existente o psoriasis de nueva aparición (incluyendo psoriasis pustulosa palmoplantar) 1), urticaria, aumento de moratones (incluyendo púrpura), dermatitis (incluyendo eccema), onicoclasis, hiperhidrosis alopecia1), prurito.
sudores nocturnos, cicatrices
eritema multiforme1), síndrome de Stevens-Johnson1), angioedema1), vasculitis cutánea1)
empeoramiento de los síntomas de la dermatomiositis1) Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy frecuentes
Frecuentes
Poco frecuentes
Raros dolor musculoesquelético
espasmos musculares (incluyendo incrementos plasmáticos de la creatina fosfoquinasa)
rabdomiolisis, lupus eritematoso sistémico
síndrome similar al lupus1) Trastornos renales y urinarios Frecuentes
Poco frecuentes insuficiencia renal, hematuria,
nocturia Trastornos del aparato Poco frecuentes Disfunción eréctil
Proyecto de Grado
Página 100
reproductor y de la mama Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración* Muy frecuentes
Frecuentes
Poco frecuentes reacción en el lugar de inyección (incluyendo eritema en el lugar de inyección)
dolor de pecho, edema, pirexia1)
inflamación Exploraciones complementarias* Frecuentes alteraciones en la coagulación y el sangrado (incluyendo prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada), presencia de autoanticuerpos (incluyendo anticuerpos de
ADN
bicatenario), incremento de la lactato deshidrogenasa plasmática Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones procedimentales.
Frecuentes alteraciones de la cicatrización *se incluye información adicional en las secciones 4.3, 4.4 y 4.8 **incluyendo los estudios de extensión abierta
1) incluyendo datos de notificaciones espontáneas
Para mayor información ver Ficha técnica o resumen de las características Adalimumab Tomado de: ABBOT. Ficha técnica o resumen de las características Adalimumab. Recuperado el 5 de Octubre de 2017, de 1https://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2017/20170303137257/anx_137257_ es.pdf
Proyecto de Grado
Página 101
Anexo 4. 100 primeras clasificaciones SUB-WHOART reportadas por el uso de Adalimumab notificados al programa de farmacovigilancia mundial en el periodo del año 2001 a junio de 2017. Sub-WHOART Número de reportes
1
Dolor en el lugar de inyección
38398
2
Medicamento ineficaz
35287
3
Artralgia
16838
4
Fatiga
14770
5
Dosis incorrecta administrada
13700
6
Dolor
13640
7
Dolor de cabeza
13018
8
Psoriasis
12239
9
Eritema en el lugar de inyección
11787
10
Náuseas
11505
11
Diarrea
9924
12
Enfermedad de Crohn
9497
13
Nasofaringitis
9308
14
Rash
8969
15
Pirexia
8623
16
Dolor en las extremidades
8507
17
Hemorragia en el lugar de inyección
8386
18
Omisión dosis de Medicamento
7978
19
Tos
7551
20
Técnica incorrecto en el proceso de uso del producto
7504
21
Hematoma en el lugar de inyección
7391
22
Prurito en el lugar de inyección
7390
23
Dolor abdominal
7074
24
Malestar
7009
25
Sinusitis
6671
26
Hinchazón en lugar de inyección
6439
27
Artritis reumatoide
6233
28
Prurito
6100
29
Neumonía
5995
Proyecto de Grado
Página 102
30
Vómitos
5950
31
Mareos
5833
32
Disnea
5813
33
Eventos no evaluables
5191
34
Dolor de espalda
5099
35
Cuestión de dispositivos
5033
36
Hinchazón de las articulaciones
5020
37
Horario inapropiado de la administración del fármaco
4820
38
Mal funcionamiento del dispositivo
4811
39
Astenia
4719
40
Dolor orofaríngea
4340
41
Caida
4006
42
Reacción en el lugar de inyección
3980
43
Efecto disminuido del fármaco
3931
44
Parestesia
3858
45
Hipoestesia
3807
46
Peso disminuido
3799
47
Infección del tracto urinario
3524
48
Alopecia
3462
49
Edema periférico
3441
50
Bronquitis
3433
51
Infección
3390
52
Dolor abdominal superior
3367
53
Eritema
3214
54
Artritis
3135
55
Urticaria
3111
56
Sentirse raro
3081
57
Influenza
2997
58
Dolor de pecho
2918
59
Efecto del fármaco incompleto
2840
60
Peso aumentado
2801
61
Espasmos musculares
2702
Proyecto de Grado
Página 103
62
Trastornos de la marcha
2700
63
Enfermedad de tipo gripal
2683
64
Erupción en el lugar de inyección
2635
65
Contusión
2629
66
Ansiedad
2622
67
Escalofríos
2593
68
Rigidez musculoesquelética
2563
69
Urticaria en el lugar de inyección
2560
70
Hinchazón periférica
2536
71
Hematoma en el lugar de inyección
2501
72
Condición agravada
2467
73
infección del tracto respiratorio superior
2434
74
Rinorrea
2417
75
Herpes zoster
2408
76
Mialgia
2383
77
Rash pruriginosa
2372
78
Irritación en el lugar de inyección
2344
79
Hipersensibilidad
2327
80
Insomnia
2310
81
Disminución del apetito
2216
82
Congestión nasal
2113
83
Colitis ulcerosa
2108
84
Calor en el lugar de inyección
2079
85
Dolor musculoesquelético
2022
86
Obstrucción intestinal
2013
87
Depresión
2003
88
Pápula lugar de la inyección
1941
89
Hipertensión
1926
90
Distensión abdominal
1909
91
Hematoquecia
1898
92
Artropatía psoriásica
1875
93
Inflamación local
1847
Proyecto de Grado
Página 104
94
Hiperhidrosis
1811
95
Rash papular
1806
96
Uso de la etiqueta Off Label
1770
97
Disminución de la movilidad
1732
98
Enzima hepática aumentada
1694
99
Deshidratación
1685
100
Congestión de las vías respiratorias
1657
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Anexo 5. Articulo- Reacciones Adversas por Adalimumab reportadas al programa mundial de farmacovigilancia 2001-2017
Reacciones Adversas por Adalimumab reportadas al programa mundial de farmacovigilancia 2001-2017 Jedaia Lizzeth Roa Méndez, Bryan Danilo Vargas Ortiz Facultad Ciencias de la Salud, Universidad de Ciencias Aplicadas y ambientales UDCA Bogotá,Colombia Bvargas@udca.edu.co Jeroa@udca.edu.co
Abstract— Este documento describe los eventos adversos por Adalimumab reportados al programa mundial de farmacovigilancia entre los años 2001 y 2017, empleando específicamente las variables como lo son: Grupo etario, reacciones adversas (Clasificación y termino WHOART), distribución geográfica, género del paciente, año de reporte. El Adalimumab un inmunosupresor, inhibidor del factor de necrosis tumoral, se encuentra aprobado para el tratamiento de diferentes enfermedades autoinmunes tales como la Artritis idiopática juvenil, Artritis reumatoide, Artritis psoriática, Psoriasis en placas, y la enfermedad de Crohn.
INTRODUCCIÓN
El Adalimumab un inhibidor del factor de necrosis tumoral, se encuentra aprobado por instituciones mundiales como la Food Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea para Evaluación de Medicamentos (EMEA) para el tratamiento de diferentes enfermedades autoinmunes tales como la Artritis idiopática juvenil, Artritis reumatoide, Artritis psoriática, Psoriasis en placas, y la enfermedad de Crohn. “Las enfermedades autoinmunes surgen cuando el organismo desencadena una respuesta inmunitaria contra sí mismo porque no diferencia entre los tejidos y células propias y los antígenos extraños. Generando la activación de linfocitos T y B autorreactivos que generan respuestas celulares o humorales inmunitarias contra autoantígenos. Esta reactividad ocasiona
algunas enfermedades autoinmunes” (1).
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OBJETIVOS
General -Caracterizar las reacciones adversas con Adalimumab reportadas al programa mundial de farmacovigilancia en los años 2001 a 2017.
Específicos -Describir los reportes de reacciones adversas con Adalimumab reportados al programa mundial de farmacovigilancia entre los años 2001 al de junio 2017 al centro de monitoreo de Uppsala.
-Evaluar los reportes de farmacovigilancia a cargo del INVIMA, analizando variables como grupo etario, género del paciente y año del reporte.
MARCO TEÓRICO
“Las enfermedades autoinmunes surgen cuando el organismo desencadena una respuesta inmunitaria contra sí mismo porque no diferencia entre los tejidos y células propias y los antígenos extraños. Generando la activación de linfocitos T y B autorreactivos que generan respuestas celulares o humorales inmunitarias contra autoantígenos. Esta reactividad ocasiona
algunas enfermedades autoinmunes” (1).
La artritis reumatoide (AR) se caracteriza por ser una enfermedad autoinmune de origen crónico inflamatorio y sistémico. Que va afectando progresivamente diferentes estructuras articulares presentando:
rigidez, dolor, tumefacción, deformación y puede llegar a su destrucción. Teniendo como órgano diana principal las articulaciones diartrodiales A través del tiempo pueden afectar diversos órganos y sistemas (extraarticulares).
Generando discapacidades físicas y deterioro en la calidad de vida (8).
La artritis idiopática juvenil (AIJ) no es una enfermedad única, sino un término que abarca todas las formas de artritis que comienzan antes de que un paciente tenga 16 años, considerada una artropatía inflamatoria de origen autoinmune que persisten por más de 6 semanas y son de origen desconocido con pronóstico ampliamente variable
(9).
La psoriasis es una enfermedad crónica eritematoescamosa de la piel, su etiología es multifactorial y existe evidencia de que tanto factores genéticos como ambientales colaboran en su desarrollo (10).
La enfermedad de Crohn (EC) es considerada como una enfermedad intestinal inflamatoria (EII), que se desarrolla como una afección crónica idiopática. La enfermedad de Crohn puede afectar “cualquier parte del tubo digestivo aunque las partes más habituales son el íleon terminal y diversos segmentos del colon. En esta enfermedad, el proceso inflamatorio puede abarcar todo el espesor de la pared del tubo digestivo, desde la mucosa a la serosa, con la consiguiente aparición de fisuras, fístulas o abscesos” (11).
Adalimumab
Farmacodinamia Inhibidores del factor de necrosis tumoral, se encuentra aprobado por instituciones mundiales como la Food Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea para Evaluación de Medicamentos (EMEA) para el tratamiento de diferentes enfermedades autoinmunes tales como la Artritis idiopática juvenil, Artritis reumatoide, Artritis psoriática, Psoriasis en placas, y la enfermedad de Crohn
(13).
Adalimumab se une específicamente al TNF (Factor de necrosis tumoral) y neutraliza su función biológica al bloquear su interacción con los receptores p55 y p75 del TNF en la superficie celular. Adalimumab también modula la respuesta biológica inducida o regulada por el TNF, incluyendo cambios en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración leucocitaria (ELAM- 1, VCAM-1, e ICAM-1 con una CI50 de 0,1-0,2 nM) (13)
Farmacocinética Absorción y distribución: En adultos, la absorción y distribución de Adalimumab tras la administración subcutánea de una dosis única de 40 mg, fue lenta, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas a los
5 días después de la administración. La media de la
biodisponibilidad absoluta de Adalimumab fue del 64 %, estimada a partir de tres ensayos con una dosis subcutánea única de 40 mg.
Proyecto de Grado
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Eliminación: Los análisis farmacocinéticos poblacionales con datos de aproximadamente 1.300 pacientes con AR revelaron una tendencia a una correlación directa entre el incremento aparente del aclaramiento de Adalimumab y el peso corporal. Después de un ajuste según las diferencias de peso corporal, se observó que el efecto del sexo y la edad sobre el aclaramiento de Adalimumab era mínimo. Los niveles plasmáticos de Adalimumab libre (no unido a anticuerpos anti-Adalimumab, AAA) eran inferiores en pacientes con AAA cuantificables (13).
Farmacovigilancia La OMS define la farmacovigilancia como: “La ciencia y las actividades relativas a la detección, evaluación, comprensión y prevención de los efectos adversos de los medicamentos o cualquier otro problema de salud relacionado con ellos” (12).
Con la farmacovigilancia lo que se desea es mejorar la atención al paciente. Realizando un seguimiento, después de la comercialización del medicamento y a su vez una prevención, evaluando la eficacia, las ventajas, los riesgos, fallos terapéuticos etc., de este.
Como objetivos se tienen:
• Velar por el cuidado y seguridad de los pacientes en relación con el uso de medicinas y con todas las intervenciones médicas. • Mejorar la salud pública y la seguridad en cuanto al uso de los medicamentos.
• Detectar los problemas relacionados con el uso de medicamentos y comunicar los hallazgos oportunamente.
• Contribuir con la evaluación de los beneficios, daños, efectividad y riesgos de los medicamentos, permitiendo prevenir los daños y maximizando los beneficios.
• Fomentar el uso de los medicamentos en forma segura, racional y más eficaz (incluida la efectividad en función del costo). • Promover la compresión, educación y entrenamiento clínico en materia de farmacovigilancia, y su efectiva comunicación al público (12).
MATERIALES Y
METODOS
El estudio se centró en una revisión documental y analítica de los reportes encontrados en el sistema de información de VigiBase® Uppsala, empleando específicamente las variables descritas a continuación: Grupo etario, reacciones Adversas (Clasificación y Termino WHOART), distribución geográfica, sexo del paciente, año de reporte. Por otra parte se empleó la información suministrada por la base nacional colombina de faramcovigilancia donde su usaron las variables anteriores sumadas a otras disponibles como causalidad y seriedad de las reacciones adversas presentadas.
Selección de la muestra Para la selección de la muestra se tomó un periodo entre los años 2001 y Junio de 2017, los reportes fueron tomados del sistema de información de Uppsala VigiBase®, y el programa nacional de farmacovigilancia, a cargo del INVIMA, y que tenían información respecto al uso de Adalimumab.
Criterios de selección Dentro de los criterios de selección se tuvieron en cuenta todo los reportes que cumplieran con las variables establecidas para el desarrollo del mismos; La investigación maneo las siguientes variables: Grupo etario, reacciones Adversas (Clasificación y Termino WHOART), distribución geográfica, sexo del paciente, año de reporte. Adicional a estas se incluyeron las siguientes variables: causalidad y seriedad de las reacciones adversas presentadas en los reportes de la base nacional Colombiana de farmacovigilancia.
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Criterios de inclusión Todos los reportes de efectos adversos encontrados en el sistema mundial y nacional colombiano de farmacovigilancia atribuidos a la administración de Adalimumab, entre el periodo objeto (2001 al 2017). Criterios de exclusión Todos aquellos reportes mundiales o nacionales de reacciones adversas diferentes con respecto al uso de Adalimumab, al igual aquellos con información insuficiente en términos de variables de estudio, clasificación y descripción WHOART, y año del reporte.
Control de sesgo Para el control del sesgo se trabajó con datos virtuales reales archivados en Uppsala Monitorig Center, datos obtenidos de VigiBase®, de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la base de datos global de ADR. Adicional a esta base se obtuvieron del gobierno digital de Colombia los datos del programa nacional de farmacovigilancia
RESULTADOS Y
DISCUSIÓN
Para el estudio de la siguiente investigación se tomaron en cuenta 346011casos reportados por la base de datos Uppsala Monitoring Center a nivel mundial y una cantidad de
171188
reportes obtenidos del programa de farmacovigilancia INVIMA, entre el año 2001 y Junio 2017, casos que cumplen con el criterio de inclusión y se explican a continuación.
DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA
En la siguiente Tabla1. Se puede observar el comportamiento de los reportes de farmacovigilancia con el fármaco Adalimumab a nivel mundial, observándose un incremento en los continentes americano y europeo.
Tabla 1.Distribución Geográfica de número de reportes obtenidos del programa mundial de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a Junio de 2017.
Fuente: Tomado de (Uppsala, 2017) Se evidencio que los continentes con mayor número de reportes entre el año 2001 y Junio de 2017 son los continentes americano y europeo, al realizar el análisis de las
cifras encontradas en la base de datos VigiBase® y la variación con respecto a los otros continentes se podría presumir que este incremento se debe a que la población de origen étnico norteamericana que presentan una tasa más elevada de antígeno HLA que les confiere un mayor riesgo a enfermedades autoinmunes, por otra parte un artículo Mexicano reciente revelan la existencia de artritis reumatoide en América desde el año 8000 a. C. y en Europa desde el siglo VII d. C, haciendo énfasis que las enfermedades autoinmunes no son consideradas enfermedades nuevas, sino antiguas (2).
Tabla 2. Distribución Departamental de número de reportes obtenidos del programa nacional
de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017 Departamento Número de reportes Porcentaje
%
Bogotá D.C
92369
54
Antioquia
28611
17
No reporta
14041
8
Valle del cauca
7823
5
Atlántico
7017
4
Bolívar
2658
2
Risaralda
2400
1
Nariño
2018
1
Santander
2014
1
Quindío
1476
1
Tolima
1467
1
Caldas
1268
1
Cundinamarca
1167
1
Cauca
943
1
Sucre
839
0
Huila
809
0
Norte de Santander
805
0
Córdoba
761
0
Distribución Geográfica Número de reporte Porcentaje
(%)
África
585
1
América
312989
90
Asia
4955
1
Europa
25064
7
Oceanía
2418
1
Total general
346011
100%
Proyecto de Grado
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Boyacá
705
0
Cesar
354
0
Meta
348
0
Magdalena
333
0
Caquetá
204
0
Casanare
191
0
La guajira
177
0
Choco
115
0
Arauca
82
0
Guaviare
70
0
Vichada
68
0
Amazonas
58
0
Putumayo
17
0
San adres
9
0
Vaupés
8
0
Dato anómalo
1
0
Fuente: Tomado de (Gobierno Digital de Colombia,
2017).
En el territorio colombino se cuanta con una población de 49.291.609 persona, siendo los departemostos de Bogotá D.C, Antioquia, y Valle del cauca, los departamentos con mayor población,
8.080.734,
6.613.118,
4.708.262,
respectivamente. En la tabla 2 se muestran los resusltados de reacciones advesas presentadas por la administración de Adlimumab, por demartamento. Se registro un total de 92.369 casos equivalentes al 54% en la ciudad de Bogotá, seguida de el departamento de Antioquia con 28.611 (17%) casos. En colombia no se encuentra información segura a cerca de la incidencia y prevalencia de enfermedades autoinmunes a nivel departamental.
GÉNERO
A continuación, se describe la frecuencia de los casos por género. Se encontró que el 66% (n=226797), de los casos corresponden al género femenino y el 31% (n=107535) al género masculino a nivel mundial. En cuanto a nivel nacional se obtuvieron resultados similares donde la mayor población fue mujeres con un 59% (n= 101700) seguido de los hombres con 39% (n= 66857).
Esto puede explicarse basándose en la hipótesis de Kathryn Sandberg, director del Centro para el Estudio de las Diferencias de Género en Salud, de la Universidad Georgetown de que la mujer tiene un sistema inmune más robusto, frente a los hombres con respecto a vacunas e infecciones, ya que hay una mayor producción de anticuerpos, pero puede llegar hacer contraproducente hablando de enfermedades autoinmunes (3).
Otro factor reportado en el último año es el factor genético, el artículo titulado “A gene network regulated by the transcription factor VGLL3 as a promoter of sex-biased autoimmune diseases” habla de cómo también se encuentra un componente genético donde el 80% de personas afectadas con enfermedades autoinmunes son mujeres. Esto se debe a que se encontró un factor de transcripción (VGLL3), como una vía inflamatoria regulada por esta proteína, el cual tiene una fuerte expresión en las mujeres y está asociado a la susceptibilidad de enfermedades autoinmunes (4). Por último, se encontraron 2 casos en los que no se diligencio completamente la información correspondiente al sexo, esto deja dudas sobre el compromiso de los profesionales de la salud a la hora de llenar este tipo de reportes y más aún en datos tan importantes como el sexo el cual es uno de los más importantes y a tener en cuenta a la hora de hacer estudios sobre el impacto que tienen los medicamentos sobre una comunidad o población.
EDAD
Con respecto a la edad se encontró similitud tanto a nivel mundial como nacional, dado que la autoinmunidad puede ser considerada un factor de alto riego para el desarrollo enfermedades autoinmunes en personas de edad avanzada, originando células y restos celulares que no son depurados y que pueden dar origen a respuestas autoinmunes. Igualmente, el aumento de anticuerpos participa en el deterioro progresivo asociado al envejecimiento (5). El rango de edades en donde mayor se reportaron reacciones adversas comprende entre 45-64 años, edades en las que es más vulnerable de presentarse enfermedades como lo son: artritis reumatoide, seguida de enfermedad de Crohn, psoriasis y la artritis idiopática juvenil. Seguido de las edades de 18-44 años que se le atribuye a enfermedades como: psoriasis y la enfermedad de Crohn.
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AÑO DEL REPORTE
Tabla 3. Número de reportes por Adalimumab obtenidos por año al programa mundial de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017.
Año de reporte Número de reporte Porcentaje
%
2016
85385
25
2014
73258
21
2015
48331
14
2012
27714
8
2017
24627
7
2011
21441
6
2009
19122
6
2010
16471
5
2008
8587
2
2013
7750
2
2005
7640
2
2006
5036
1
2004
527
0
2007
79
0
2003
40
0
2002
2
0
2001
1
0
Fuente: Tomado de: (Uppsala, 2017).
Tabla 4. Número de reportes por Adalimumab obtenidos por año al programa nacional de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017.
Año Número de reporte Porcentaje
%
2016
62647
37
2017
49368
29
2015
14996
9
2009
7528
4
2008
6698
4
2011
6555
4
2012
5856
3
2006
5364
3
2007
4264
3
2005
2720
2
2014
2454
1
2013
1455
1
2010
1406
1
No reporta
41
0
Fuente: Tomado de (Gobierno Digital de Colombia,
2017).
En la tabla anteriores se puede observarse el comportamiento de los reportes de farmacovigilancia nivel mundial (Tabla 3) y nacional (Tabla 3) del uso en terapias de Adalimumab, observándose un aumento significativo con el transcurso de los años.
Desde el 2015 se ve un aumento considerable de reacciones adversas presentadas por Adalimumab tanto a nivel mundial como nacional, año en el que la OMS aprueba el acceso a medicamentos biotecnológicos y el gobierno Colombiano incluye en el plan obligatorio de salud (POS) el Adalimumab.
SUBCLASIFICACIÓN WHOART
Mediante el análisis que se hizo en la clasificación de los SUB-WHOART se lograron identificar 918512 descriptores. En la siguiente tabla 5. Se presentan los primeros 15 SUB-WHOART es decir el equivalente al 25% de reacciones presentadas en pacientes que estuvieron expuestos al tratamiento con Adalimumab.
Tabla 5. Numero de reportes de Adalimumab notificados al programa de farmacovigilancia en el periodo del año 2001 a junio de 2017.
SUB-
WHOART
Número de reporte Porcentaje
%
Dolor en el lugar de inyección
38398
4,18
Medicamento ineficaz
35287
3,84
Artralgia
16838
1,83
Fatiga
14770
1,61
Dosis incorrecta administrada
13700
1,49
Dolor
13640
1,49
Dolor de cabeza
13018
1,42
Psoriasis
12239
1,33
Eritema en el lugar de inyección
11787
1,28
Náuseas
11505
1,25
Diarrea
9924
1,08
Enfermedad de Crohn
9497
1,03
Proyecto de Grado
Página 111
Nasofaringitis
9308
1,01
Rash
8969
0,98
Pirexia
8623
0,94
Otras (8854)
691009
75,23
Total
918512
100,00
Fuente: Tomado de (Uppsala, 2017)
NACIONAL
En cuanto a nivel nacional se tomaron en cuenta dos variables más como son: Seriedad y Cuasalidad.
SERIEDAD
Los reportes encontrados en la base de datos de la secretaria de salud Colombiana nos muestran que la variable predominante son las notificadas como: No serias con un total de 93.596 casos (55%), las cuales pueden ser clasificadas como manifestaciones clínicas poco significativas o importantes, que no requieren la suspensión del tratamiento. En cuanto a la variable de Seriedad se obtuvo un registro de 68.548 casos, equivalente al 40%, este tipo de manifestación clínica hace necesario una revisión más exhaustiva en cuanto al tratamiento, ya que estos tipos de reacciones adversas pueden comprometer la vida del paciente o generar algún tipo de incapacidad, etc. Por otro lado 9.082 casos en los cuales no se reporta el tipo de seriedad.
CAUSALIDAD
Se encontraron 113.207 reportes correspondientes al 66%, se clasificaron como una causalidad posible, se puede decir que en la mayoría de casos los pacientes presentaron una reacción esperada o razonable respecto a la enfermedad tratada o a la administración del Adalimumab.
26.343 reportes correspondientes al 15% de casos son
clasificados como probable, esto apunta a que los eventos presentados en los pacientes no se le atribuyen a la enfermedad ni a la administración de otros medicamentos, pero si a la administración de Adalimumab. A continuación se reportan los datos obtenidos para las variables de inclasificable, condicional, improbable, y definitiva, 11.096, 9.122, 8.460, 1.049 de reportes respectivamente.
CONCLUSIONES
• Entre los años de 2001 hasta junio del 2017 se presentaron 346.011casos reportados por la base de datos Uppsala Monitoring Center a nivel mundial y una cantidad de 171.188 reportes obtenidos del programa nacional de farmacovigilancia, a cargo del INVIMA por el uso de Adalimumab.
• Los continentes con mayor número de reportes por Adalimumab, presentados por el programa de farmacovigilancia a nivel mundial Uppsala Monitoring Center, entre el año 2001 y junio 2017, fueron el americano y el europeo. • Los departamentos con mayor número de reportes por Adalimumab, presentados por el programa nacional de farmacovigilancia, entre el año 2001 y junio 2017, fueron, la ciudad de Bogotá y el departamento de Antioquia. • El género que más reacciones adversas presentó por Adalimumab, entre el año 2001 y junio del 2017 tanto los programas de farmacovigilancia Uppsala Monitoring Center a nivel mundial como el programa nacional a cargo del INVIMA, fue el género femenino. • Los reportes de las reacciones adversas presentadas por Adalimumab, según la edad, son de 40-65 años para artritis reumatoide. • Se ve un aumento de reacciones adversas desde el 2015 por Adalimumab, tanto a nivel mundial como nacional.
• Es importante que el gobierno o los entes encargados intervengan en las políticas de regulación de los medicamentos de alto costo para que sean asequibles a la población. • Para la variable de seriedad empleada a nivel nacional se obtuvo 93.596 casos (55%) notificados como No serios.
• Para la variable de causalidad empleada a nivel nacional se obtuvo 113.207 casos (66%)
Proyecto de Grado
Página 112
clasificados como una causalidad posible por Adalimumab.
• Las reacciones adversas por Adalimumab, que más se reportaron a nivel mundial fueron: Dolor en el lugar de la inyección, Medicamento ineficaz, Artralgia, Fatiga, Dosis incorrecta administrada, Dolor, Dolor de cabeza, Psoriasis, Eritema en el lugar de inyección, Náuseas, Diarrea, Enfermedad de Crohn, Nasofaringitis, Rash y Pirexia con un porcentaje de 24,77 de los casos reportados. • Se encuentra una cantidad significativa de reportes que no fueron llenados de manera correcta tanto para las variables de género, edad, seriedad y causalidad. Dejando en evidencia la falta de compromiso de los profesionales de la salud frente a los reportes de farmacovigilancia, siendo datos de alta relevancia
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Anexo 6. Pieza publicitaria
Cita: Roa Méndez, Jedaia Lizzeth, Vargas Ortiz, Bryan Danilo (2017), Reacciones adversas con Adalimumab reportadas al Programa Mundial de Farmacovigilancia 2001-2017, Universidad de Ciencias Aplicadas y Ambientales, p. N. https://repository.udca.edu.co/handle/11158/858